CZ437098A3 - Deriváty thiazolu - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky použitelné soli a estery, ve kletýchmáR1, R2 aR3 specifickývýznam, inhibují navázání adhezivních proteinů napovrch buněk různého typu a ovlivňují takvzájemné reakce buňka-buňka abuňka matrice. Tyto sloučeniny mohou být použity ve íbrmě farmaceutických přípravků určených pro kontrolu nebo prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulámí degenerace, restenózy po vaskulámímzákroku, lupenky, artritidy, fihrázy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi.

Description

Deriváty thiazolu

Oblast techniky

Vynález se týká nových thiazolových derivátů. Tyto deriváty inhibuji navázáni adhezivnich proteinů k povrchu různých typů buňky ovlivněním interakcí buňka-buňka a buňka-matrice.

Podstata vynálezu

Vynález se týká zejména thiazolových derivátů obecného vzorce I

R (I) ve kterém R¹ znamená

N— nebo nebo

R₇HN

RgHN

R² znamená

(NH), (II) • ·

01-2832-98 Ho ·..· ..·

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkyl-OC0- skupinu nebo aralkyl-O-CO- skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovo skupinu;

R⁵ a R⁶ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo R⁷ a R⁸ společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh, který může být substituován alkylovou skupinou;

R⁹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu;

R¹⁰ znamená arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R¹⁰ znamená karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkyl-O-COskupinu, aralkyl-O-CO- skupinu, alkyl-CO- skupinu, aralkyl-CO- skupinu, heteroarylalkyl-CO- skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo heteroarylsulfonylovou skupinu a k znamená 0, nebo R¹⁰ znamená α-aminokyselinu navázanou přes aminoskupinu a 1 znamená 0 a k znamená 1;

A znamená karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;

B znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu;

a až m znamenají 0 nebo celé kladné číslo, přičemž a znamená 0 až 2 ale neznamená 0, pokud R¹ znamená « ·

01-2832-98 Ho aminoskupinu; b znamená 0 až 4; c, d, f, g, k, 1 a m každé nezávisle znamenají 0 nebo 1, přičemž c, f a g neznamenají současně 0 a m neznamená 0, pokud f nebo g znamená 1; i znamená 0 nebo 1, přičemž kal znamenají rovněž 0, pokud i znamená 0; e znamená 0 až 3; h znamená 0 až 5; j znamená 0 až 2; a součet e, h a j znamená 2 až 7;

a jejich farmaceuticky použitelných solí a esterů.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery jsou nové a mají hodnotné farmaceutické vlastnosti. Výhodná je zejména jejich schopnost inhibovat navázání adhezivních proteinů, jakými jsou například fibrinogen, vitronectin, von Willebrandův faktor, fibronectin, thrombospondin a osteopontin na receptory vitronectinu (například α_νβ₃, α_νβ₅, α_νβ₆, α_νβ₈ atd.) na povrch různých typů buněk. Uvedené sloučeniny tedy ovlivňují interakce buňka-buňka a buňka-matrice. Lze je použít jako antagonizující činidla vitronectinového receptorů při prevenci nebo při léčení novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, fibrózy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich již zmíněné soli a estery jako takové a jejich použití jako terapeuticky účinných látek, způsob výroby uvedených sloučenin, jejich meziproduktů, farmaceutických kompozic, léčiv obsahujících tyto sloučeniny, jejich soli nebo estery, použití těchto sloučenin, solvátů a solí pro prevenci a/nebo léčbu chorob, například při léčbě nebo • ·

01-2832-98	• Ho •	.. · ·· ·· ·· ·· • ·· ...... · J • · ···· ···· · ·· · ···· ··· ··· • · · · · · · ...... ·· ·· ·· ··
prevenci	novotvarů,	4 nádorových	metastáz, osteoporózy,
Pagetovy	choroby,	diabetické	retinopatie, makulární

degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, fibrózy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi, a použití uvedených sloučenin a solí a/nebo esterů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci například novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, fibrózy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi.

V popisu vynálezu výraz „alkylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady alkylových skupin s přímým a větveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc.butylová skupina, pentylové isomery, hexylové isomery, heptylové isomery a oktylové isomery, výhodně methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terč.-butylová skupina a pentylová skupina.

Výraz „cykloalkylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje cykloalkylový kruh se 3 až 8 atomy uhlíku, výhodně cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku. Příklady cykloalkylových kruhů se 3 až 8 atomy uhlíku jsou cyklopropylová skupina, methylcyklopropylová skupina, dimethylcyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, methylcyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, • · • ·

01-2832-98 Ho .:.. .:. ·..· methylcyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, methylcyklohexylová skupina, dimethylcyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, výhodně cyklopropylová skupina a zvláště výhodně cyklopentylová skupina.

Výraz „alkoxyskupina, samotný nebo v kombinaci, označuje skupinu obecného vzorce alkyl-O- (alkyletherovou skupinu), ve které má výraz „alkyl stejný význam jako již definovaný výraz „alkylová skupina. Příklady alkyletherové skupiny jsou například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina a terč.-butoxyskupina, přičemž výhodné jsou methoxyskupina a ethoxyskupina.

Výraz „alkoxyalkoxyskupina, samotný nebo v kombinaci, označuje již definovanou „alkoxyskupínu, ve které je jeden atom vodíku nahrazen alkoxyskupinou. Příkladem alkoxyalkoxyskupiny jsou methoxymethoxyskupina a methoxyethoxyskupina, výhodně 2-methoxyethoxyskupina.

Výraz „arylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která případně nese jeden nebo více substituentů, které se nezávisle na sobě zvolí z množiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxyskupínu, atom halogenu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu apod. Výraz „arylová skupina zahrnuje například fenylovou skupinu, p-tolylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-terc.-butoxyfenylovou skupinu, 4-fluorofenylovou skupinu, 2-chlorofenylovou skupinu, 3-chlorofenylovou skupinu, 4-chlorofenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu a 2-naftylovou skupinu, přičemž výhodné jsou fenyly • · • · ·

01-2832-98 Ho .

a chlorofenyly a zvláště výhodné jsou fenylová skupina, alkoxyfenylová skupina, 2-hydroxy-3,5-dichlorofenylová skupina, chlorofenylová skupina, nitrofenylová skupina a aminofenylová skupina a zejména fenylová skupina a ortho-, meta- a paramonochlorofenyly, zejména para- a metachlorofenyl a para- a metamethoxyfenyl.

Výraz „aryloxyskupina, samotný nebo v kombinaci, označuje skupinu obecného vzorce aryl-O- (aryletherovou skupinu), ve které má výraz „arylová skupina již výše definovaný význam. Příkladem této aryloxyskupiny je například fenyloxyskupina.

Výraz „aralkylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje již definovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, ve které je jeden atom vodíku nahrazen již definovanou arylovou skupinou, například benzylovou skupinou, 2-fenylethylovou skupinou apod., přičemž výhodná je benzylová skupina.

Výraz „aralkoxyskupina, samotný nebo v kombinaci, označuje již definovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, ve které je jeden atom vodíku nahrazen již definovanou arylovou skupinou. Výhodným příkladem aralkoxyskupiny je benzyloxyskupina.

Výraz „arylenová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje fenylenovou nebo naftylenovou skupinu, které případně nesou jeden nebo více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxysekupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu a akloxyalkoxyskupinu, výhodně alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu, chloroskupinu a alkoxyalkoxyskupinu. Příkladem • ·

01-2832-98 Ho arylenové skupiny jsou ortho-, meta- nebo parafenyleny, tolyleny, methoxyfenyleny, terč.-butoxyfenyleny, fluorofenyleny, chlorofenyleny, hydroxyfenyleny, naftyleny, benzyloxyfenyleny atd. Výhodnými jsou meta- a parafenyleny, se substituenty fenylenu danými definicí R², které se nacházejí ve vzájemné meta- nebo para- poloze, a dalším jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, aryloxyskupinu a alkoxyalkoxyskupinu, které se případně nacházejí na arylenovém kruhu. Zvláště výhodné jsou meta- a parafenylen, které dále nesou substituent zvolený z alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, chloroskupiny a alkoxyalkoxyskupiny, zejména methoxyfenylen, benzyloxyfenylen a 2-methoxyethoxyfenylen. Ještě výhodnější jsou meta- a parafenylen.

Výraz „heterocyklická skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje nasycenou, částečně nasycenou nebo aromatickou pěti- až desetičlennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Pokud je to žádoucí, lze jeden nebo více atomů uhlíku substituovat atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, oxoskupinou atd. a/nebo na sekundárním atomu dusíku (tj. -NH-) alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, alkanoylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, nebo na terciálním atomu dusíku (tj . =N-) atomem kyslíku, přičemž výhodné jsou atom halogenu, aikylová skupina, cykloalkylové skupina a alkoxyskupina. Příklady takových heterocyklických skupin jsou pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová • · • ·

01-2832-98 Ho skupina, thiomorfolinylová skupina, pyrazoylová skupina, imidazolylová skupina (např. imidazol-4-ylová skupina a l-benzyloxykarbonylimidazol-4-ylová skupina), pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, hexahydropyrimidinylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, indolylová skupina (např. 2-indolylová skupina), chinolylová skupina (např. 2-chinolylová skupina, 3-chinolylová skupina a l-oxido-2-chinolylová skupina), isochinolylová skupina (např. 1-isochinolylová skupina a 3-isochinolylová skupina), tetrahydrochinolylová skupina (např. 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolylová skupina), 1,2,3,4tetrahydroisochinolylová skupina (např. 1,2,3,4-tetrahydro1-oxo-isochinolylová skupina) a chinoxalinylová skupina. Výhodné jsou pěti- nebo šestičlenné kruhy a zejména piperidylová skupina a pyridylová skupina.

Výraz „heteroarylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje aromatické sloučeniny, které spadají pod definici „heterocyklická skupina a které mohou nést popsané substituenty. Výhodnými heteroarylovými skupinami jsou skupiny s pěti- a šestičlennými kruhy, přičemž zvláště výhodná je pyridylová skupina.

Výraz „aminoskupina, samotný nebo v kombinaci, označuje primární, sekundární nebo terciální aminoskupinu navázanou přes atom dusíku, přičemž sekundární aminoskupina nese alkylový nebo cykloalkylový substituent a terciální aminoskupina nese dva podobné nebo odlišné alkylové nebo cykloalkylové substituenty nebo dva substituenty na atomu dusíku společně tvoří kruh, jako například NH₂, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylethylaminoskupina,

• · · · · · • · · • · ♦ · · • · ·

01-2832-98 Ho * *

1-pyrrolidinylová skupina nebo piperidinoskupina atd. Výhodnou aminoskupinou je aminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina, zejména primární aminoskupina.

Výraz „halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor nebo brom a zvláště výhodně chlor.

Příklady „α-aminokyselin navázaných přes aminoskupinu jsou α-aminokyseliny, které mají L- nebo D-konfiguraci, jejichž karboxylové skupina může být případně derivátizována jako ester nebo amid. Příklady takových α-aminokyselin jsou L-valin, L-fenylalanin, L-leucin, L-isoleucin, L-serin, L-threonin, 3-(1-naftyl)-L-alanin, 3-(2-naftyl)-L-alanin, N-isopropylglycin, β-cyklohexyl-Lalanin, L-fenylglycin a L-prolin. Výhodnými a-aminokyselinami jsou alanin, valin, fenylalanin, leucin, β-cyklohexylalanin a fenylglycin, přičemž zvláště výhodnými α-aminokyselinami jsou fenylglycin a valin.

Výraz „karboxyskupina, samotný nebo v kombinaci, označuje skupinu -COOH.

Výraz „karboxyalkylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje již definovanou alkylovou skupinu, ve které je jeden atom vodíku nahrazen karboxylovou skupinou. Výhodnou karboxylovou skupinou je karboxymethylová skupina.

Výraz „alkyl-O-CO- skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje alkylesterovou skupinu s již definovanou alkylovou skupinou. Výhodnými skupinami jsou methylesterová skupina, ethylesterová skupina, isomerní propylesterová skupina a isomerní butylesterová skupina. Zvláště výhodnými jsou

01-2832-98 Ho methylesterová skupina, ethylesterová skupina butylesterová skupina.

a terc.Výraz „alkyl-CO- skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje alkylkarbonylovou skupinu, ve které má alkyl již definovaný význam. Příkladem alkyl-CO- skupiny jsou methylkarbonylová skupina, ethylkarbonylová skupina a isomerní propylkarbonylová skupina a butylkarbonylová skupina. Zvláště výhodnou skupinou je ethylkarbonylová skupina.

Výraz „aralkyl-O-CO- skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje aralkylesterovou skupinu, ve které má aralkyl již definovaný význam. Zvláště výhodná je benzylesterová skupina.

Výraz „heterocyklická skupina substituovaná alkylovou skupinou, samotný nebo v kombinaci, označuje již definovanou alkylovou skupinu, ve které je jeden atom vodíku nahrazen heterocyklickou skupinou. Příkladem takové skupiny jsou pyridylmethylová skupina a piperidylmethylová skupina.

Výraz „heteroarylalkylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje již definovanou alkylovou skupinu, ve které je jeden atom vodíku nahrazen heteroarylovou skupinou. Výhodnými heteroarylalkylovými skupinami jsou například 2-pyridylmethylová skupina a 3-pyridylmethylová skupina.

• *

01-2832-98 Ho .U. Λ. »« ·· »·

Výraz „alkylsulfonylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje

O alkyl —S—

II

O skupinu, ve které má alkyl již definovaný význam. Výhodnými alkylsulfonylovými skupinami jsou methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina a zejména propylsulfonylová skupina.

Výraz „arylsulfonylová skupina, kombinaci, označuje samotný nebo v aryl

skupinu, ve které má aryl již definovaný význam. Výhodnými arylsulfonylovými skupinami jsou fenylsulfonylová skupina,

1- naftylsulfonylová skupina, p-toluensulfonylová skupina a

2- naftylsulfonylová skupina.

Výraz „heteroarylsulfonylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje heteroaryl —

skupinu, ve které má heteroaryl již definovaný význam. Výhodnými heteroarylsulfonylovými skupinami jsou 2-thiofensulfonylová skupina a 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonylová skupina.

• · · · • · ·

01-2832-98 Ho

Příklady fyziologicky použitelných solí sloučenin obecného vzorce I jsou soli s fyziologicky slučitelnými minerálními kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou; nebo s organickými kyselinami, například s kyselinou methansulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluorooctovou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou sukcinovou nebo kyselinou salicylovou. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají volnou karboxyskupinu, mohou rovněž tvořit soli s fyziologicky slučitelnými bázemi. Příklady těchto solí jsou soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin, amonné soli a alkylamonné soli, například sodné, draselné, vápenaté nebo tetramethylamonné soli. Sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž existovat ve formě zwitterionů.

V názvosloví použitém v popisu vynálezu budou atomy thiazolového kruhu číslovány následujícím způsobem:

přičemž substituent R¹ je navázán v poloze 2 a substituent R² je navázán v poloze 4 a substituent R³ je navázán v poloze 5:

♦ · · · · · · · ···· c « ···· ··«· • · ·· · ···· ··· · · ·

01-2832-98 Ho

nebo je substituent R² navázán v poloze 5 a substituent R³ je navázán v poloze 4 thiazolového kruhu:

R³

Vynález tedy zahrnuje farmaceuticky vhodné deriváty sloučenin obecného vzorce I, například sloučeniny ve kterých jsou karboxylové skupiny R² esterifikovány. Příklady vhodných esterů jsou alkylester a aralkylester. Výhodnými estery jsou methylester, ethylester, propylester, butylester, benzylester a (R/S)-1-((isopropoxykarbonyl)oxy)ethylester. Zvláště výhodné jsou methylestery, ethylestery a terč.-butylestery.

Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž solvátovat, například hydratovat. Solvatace může být způsobena během výrobního procesu nebo k ní může docházet díky hygroskopickým vlastnostem výchozí bezvodé sloučeniny obecného vzorce I (hydratace).

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat několik asymetrických středů a mohou existovat ve formě opticky čistých enantiomerů, směsí enantiomerů, racemátů, opticky čistých diastereoisomerů, směsí diastereoisomerů, diastereoisomerických racemátů nebo směsí diastereoisomerních racemátů.

01-2832-98 Ho

Výhodné provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém f a g neznamenají současně 1.

Další výhodné provedení zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém f a g nejsou stejné.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou rovněž sloučeniny, ve kterých R² znamená |⁹ ?

—(cO-N^arylen -(N)pA^N4^CH₂-)^c4-(^CH2-)r^COOH ('co)_k (NH), (III) a zvláště ty, ve kterých R² znamená

C—N— arylen —a—NH (CH^h-(CH),— (CH^j—COOH (C=O)_k (IVa) (N-H), _R1°

Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R² znamená ?^{9 0} —C—N— arylen ——_NH—-(CH^h-(CH); — (CH^j—COOH ° _(c=o,_k (N-H), _R10

01-2832-98 Ho

Podobně výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R² znamená

B

(CO)_k

WH), (V)

Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je R² navázáno v poloze 5 a R³ je navázáno v poloze 4 thiazolového kruhu. Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých je R² definován obecným vzorcem III, IVa, IVb nebo V a je navázán v poloze 5 thiazolového kruhu a R³ je navázán v poloze 4 thiazolového kruhu.

Podobně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R² znamená

(Via)

01-2832-98 Ho • · · · nebo r⁹\ c—Ň-y^-(CH2)e-A—(νη|—(CH^h(CH)i—(CHáj-COOH (C=O)_k (N-H),

R¹⁰ (VIb) ve kterém g znamená 1, pokud c znamená 0.

Rovněž výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R² znamená ⁰ ?⁹1

-C-N-i-tCHd, ? , V._

C—(NH 1—(CH^h (CH)j — (CH^j—COOH ' ' o | (C=O)k (N-H), r10 (VÍC) a ve kterých g znamená 1, pokud c znamená 0.

Podobně výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R² znamená

R⁹ —CO-Ň—j-CH^A—N—(οΗ₂-}ρ-(-ο4ϊ4^ΟΗ24γ^ΟΟΟΗ (CO)k

WH), (Vid) • · • ·

01-2832-98 Ho .:. ·..· ..· ..

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R² znamená sloučeninu obecného vzorce Vid, A znamená karbonylovou skupinu a R² je navázán v poloze 4 thiazolového kruhu. Ještě výhodnější jsou sloučeniny, ve kterých R² znamená sloučeninu obecného vzorce Vid, A znamená karbonylovou skupinu, e znamená 1 a R² je navázán v poloze 4 thiazolového kruhu.

Rovněž výhodné je provedení vynálezu, ve kterém jak substituent f tak substituent g sloučeniny obecného vzorce I znamená 1, R² odpovídá sloučenině obecného vzorce V, A znamená karbonylovou skupinu a B znamená atom vodíku.

Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých c znamená 1, d znamená 0, jak f tak g znamená 0 a A znamená karbonylovou skupinu.

Podobně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém c znamená 1, d znamená 1 a f, gam znamenají 0.

Výhodnými výše popsanými sloučeninami jsou sloučeniny, ve kterých arylen znamená fenylen nebo substituovaný fenylen, který může být substituován jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, atom zejména benzyloxyskupinu. sloučeniny, ve kterých halogenu, araloxyskupinu a Zvláště výhodnými jsou arylen znamená meta- nebo parafenylen nebo substituovaný meta- nebo parafenylen, ve kterých leží substituenty fenylenu, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce R², ve vzájemné meta- nebo para- poloze, ve kterých substituovaný fenylen nese na kruhu další jeden nebo více substituentů zvolených z množiny zahrnující • · ·

01-2832-98 Ho • · ·· · · · · · ··· • · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, atom halogenu nebo araloxyskupinu a zejména benzyloxyskupinu.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých arylen znamená meta- nebo parafenylen nebo substituovaný metanebo parafenylen, jehož substítuenty znamenají sloučeniny obecného vzorce R² a leží ve vzájemné meta- nebo parapoloze a ve kterých substituovaný fenylen nese na svém kruhu další substituent zvolený z množiny zahrnující alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, atom halogenu nebo aralkoxyskupinu a zejména benzyloxyskupinu. Zvláště výhodné substítuenty na fenylenu znamenají methoxyskupinu, 2methoxyethoxyskupinu, atom chloru a benzyloxyskupinu.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých arylen znamená meta- nebo parafenylen.

K výše popsaným výhodným sloučeninám patří sloučeniny, ve kterých R¹ znamená

N—

R⁵ O R⁶ nebo ^R4~ (CHáb-N-Č-N—

R₇HN:C=N—

R₇HN_x nebo R8^hn^ nebo ^RsN :c-NH—

Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená

R⁵ O R⁶ _R u_N RyHN , i ll i ^R7HNC=c=n— „ _m^c-nh—

R‘- (CHib-N-C-N— ReHN ^v _nebo R_SN^ nebo • ·

01-2832-98 Ho

Rovněž výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkyl-O-COskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovaná fenylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty, výhodně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené atomem halogenu, nitroskupinou a aminoskupinou a výhodně nitroskupinou a/nebo aminoskupinou. Zvláště výhodnými významy R³ jsou atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terc.butylová skupina, pentylová skupina, methyl-O-CO- skupina, skupina, cyklopentylová karboxyskupina, fenylová skupina, nitrofenylová skupina a aminofenylová skupina.

Skupina výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu. Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo 2-pyridinylovou skupinu.

Do skupiny výhodných sloučenin obecného vzorce I rovněž patří ty sloučeniny, ve kterých R⁵ a R⁶ znamenají atom vodíku nebo pyridylovou skupinu, výhodně atom vodíku, a R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku nebo jak R⁵ tak R⁶ znamená atom vodíku nebo pyridylovou skupinu, výhodně atom vodíku a R⁷ a R⁸ společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, zejména imidazolidinový nebo hexahydropyrimidinový kruh. Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁷ a R⁸ společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří imidazolidinový

01-2832-98 Ho kruh. Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku.

Rovněž výhodná je skupina sloučenin obecného vzorce I, ve které R⁹ znamená atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých R⁹ znamená atom vodíku nebo cyklopropylovou skupinu. Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné sloučeniny, ve kterých R⁹ znamená atom vodíku.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R¹⁰ znamená piperidylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu, atom vodíku nebo případně substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž v případě substituované fenylové skupiny tvoří substituenty jeden nebo více substituentů zvolených z množiny zahrnující atom halogenu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo R¹⁰ znamená alkyl-O-CO-methylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkyl-CO- skupinu, benzyl-O-CO- skupinu nebo alkyl-O-CO- skupinu, přičemž k znamená 0.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále ty sloučeniny, ve kterých R¹⁰ znamená a-aminokyselinu navázanou přes aminoskupinu, přičemž 1 znamená 0 a k znamená 1 a zvláště ty sloučeniny, ve kterých R¹⁰ znamená L-valin, L-fenylalanin, L-fenylglycin, L-leucin, L-isoleucin, L-serin, L-threonin, 3-(1-naftyl)-L-alanin, 3—(2— naftyl)-L-alanin, N-isopropylglycin, β-cyklohexyl-L-alanin nebo L-prolin a zejména L-valin nebo L-fenylglycin a 1 znamená 0 a k znamená 1.

01-2832-98 Ho • · · ·

Výhodné provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A znamená karbonylovou skupinu.

Další výhodné provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená sulfonylovou skupinu a R² odpovídá sloučenině obecného vzorce Via. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A znamená sulfonylovou skupinu, R² odpovídá sloučenině obecného vzorce Via, d znamená 1 a e znamená 0.

Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a zejména ty, ve kterých B znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu. Ve zvláště výhodném provedení B znamená atom vodíku.

Skupina výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých R¹ znamená

RgHN nebo

• · · · · · • · ·

01-2832-98 Ho

(CH)j—UJUn

R² znamená (arylen )_ď(CH^_e- (NH)f—A“ (NH)_g— (CHá_h— (C=O)_k (N-H)i W r1°

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovo skupinu;

R⁵, R^s, R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, nebo R⁷ a R⁸ společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh, který může být substituován jednou nebo více alkylovými skupinami;

R⁹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu;

R¹⁰ znamená arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu nebo R¹⁰ znamená a-aminokyselinu navázanou přes aminoskupinu a 1 znamená 0 a k znamená 1;

A znamená karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu; a až 1 znamenají 0 nebo celé kladné číslo, přičemž a znamená 0 až 2 ale neznamená 0, pokud R¹ znamená aminoskupinu, b znamená 0 až 4, c, d, f, g, kal každé nezávisle znamenají 0 nebo 1 a c, f, a g všechny současně neznamenají 0, i znamená 0 nebo 1, přičemž k a • ·

01-2832-98 Ho • · · · znamenají rovněž 0, pokud i znamená 0, e znamená 0 až 3, h znamená 0 až 5, j znamená 0 až 2 a součet e, h a j znamená 2 až 7;

a jejich farmaceuticky použitelné soli a estery.

Další skupina výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých R¹ znamená

RvHN

R₇HN nebo RsHN

R² znamená substituent definovaný obecným vzorcem III, IVa, IVb, V, Via, VIb, Víc nebo Vid, přičemž v obecných vzorcích VIb a Víc g znamená 1, pokud c znamená 0;

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyl-O-CO- skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovaná fenylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu a/nebo aminoskupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu;

R⁵ a R^s znamenají atom vodíku nebo pyridylovou skupinu, výhodně atom vodíku a R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku, nebo R⁵ a R⁶ každý znamenají atom vodíku nebo pyridylovou skupinu a R⁷ a R⁸ společně s atomy dusíku, na které jsou » · ·

01-2832-98 Ho ···· ···· · • · · « · · · • · ·· · · · · ř · » I • · · » * ···· · · · · · ·· · * navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, zejména imidazolidinový nebo hexahydropyrimidinový kruh;

R⁹ znamená atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu;

R¹⁰ znamená piperidylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu, atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovaná fenylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo R¹⁰ znamená alkyl-O-CO-methylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkyl-CO- skupinu, benzyl-OC0- skupinu nebo alkyl-O-CO-O- skupinu, přičemž k znamená 0, nebo R¹⁰ znamená α-aminokyselinu navázanou přes aminoskupinu, přičemž 1 znamená 0 a k znamená 1 a zvláště výhodně R¹⁰ znamená L-valin, L-fenylalanin, L-fenylglycin, L-leucin, L-isoleucin, L-serin,

L-threonin, 3-(1-naf-tyl)-L-alanin, 3-(2-naftyl)-Lalanin, N-isopropylglycin, β-cyklohexyl-L-alanin nebo Lprolin a 1 znamená 0 a k znamená 1;

B znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu; a arylen znamená fenylen nebo substituovaný fenylen, přičemž fenylen je případně substituován jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, atom halogenu nebo araloxyskupinu.

Skupina zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých

01-2832-98 Ho

R¹ znamená

R⁵ O R⁶

R⁴- (CH2)_bN— C-N— nebo

R₇HN\

RsHN ^u nebo

R₇HN_v r₈n• C-NH—

R² znamená substituenty definované obecným vzorcem III, IVa, IVb, V, Via, VIb, Víc nebo Vid, přičemž v obecných vzorcích VIb a Víc g znamená 1, pokud c znamená 0;

R³ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, methyl-O-CO- skupinu, karboxyskupinu, fenylovou skupinu, nitrofenylovou skupinu nebo aminofenylovou skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo 2-pyridinylovou skupinu;

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku;

R⁹ znamená atom vodíku nebo cyklopropylovou skupinu;

R¹⁰ znamená piperidylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu, atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovaná fenylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo R¹⁰ znamená alkyl-O-CO-methylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkyl-CO- skupinu, benzyl-OC0- skupinu nebo alkyl-O-CO- skupinu, přičemž k znamená 0, nebo R¹⁰ znamená L-valin nebo L-fenylglycin a 1 znamená 0 a k znamená 1;

01-2832-98 Ho *

«· · tt* ·· ·» «··· · · · tt · · • · · » « * ® t · · · f » * · · · · • » · · · * • tttttt · · · ·· « * *·

B znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a arylen znamená meta- nebo parafenylen nebo substituovaný meta- nebo parafenylen, přičemž substituenty fenylenu jsou dány definicí R² a stojí ve vzájemné meta- nebo para- poloze a substituovaný fenylen nese na svém kruhu další substituent zvolený z množiny zahrnující alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, atom halogenu a aralkoxyskupinu.

Výhodný substituční vzor na thiazolovém kruhu zahrnuje výše uvedené sloučeniny, ve kterých je substituent R² navázán v poloze 5 a substituent R³ je navázán v poloze 4 thiazolových kruhů. To lze aplikovat zejména v případě, že R² reprezentuje substituent obecného vzorce III, IVa, IVb nebo V.

Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou:

ethyl 3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]propionylamino]propionát, hydrochlorid kyseliny 3-[3-[ (2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)amino]propionylamino]propionové, ethyl 3—[3—[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]propionylamino ]propionát, hydrochlorid kyseliny 3-[3-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]propionylamino]propionové, trifluoroacetát kyseliny 3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]propionové, ethyl rac 3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-3-fenylpropionát, • ·

01-2832-98 Ho • · · · · hydrochlorid kyseliny rac 3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-3-fenylpropionové, ethyl rac 3-[2-[(2-guanidinothiazol-5-karbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, hydrochlorid kyseliny rac 3-[2-[(2-guanidinothiazol-5karbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionové, ethyl rac-6-{ [2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}3-fenylhexanoát, kyselina rac-6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-3-fenylhexanová, ethyl rac-6-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]-3-fenylhexanoát, kyselina rac-6-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]-3fenylhexanová, ethyl rac-3-{3-[ (2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]benzoylamino }-3-fenylpropionát, kyselina rac-3-{3-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]benzoylamino}-3-fenylpropionová, trifluoroacetát kyseliny 3-[3-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]benzoylamino]propionové, terč.-butyl 3-[3-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]benzoylamino]propionát,

1-N-fenylamid kyseliny (S)-N-2-{2-[(2-guanidinothiazol-4karbonyl)amino]acetyl}aspartové,

01-2832-98 Ho • · • · · · · · • · · · · · ·

ethyl rac-3-[2-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, hydrochlorid kyseliny rac-3-[2-[(2-guanidinothiazol-4karbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionové, ethyl rac-3-[3-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]propionylamino]-3-fenylpropionát, kyselina rac-3-[3-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]propionylamino]-3-fenylpropionová, ethyl rac-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]propionylamino]-3-fenylpropionát, kyselina rac-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]propionylamino]-3-fenylpropionová, [2-guanidinothiazol-4-karbonyl]-Gly-Asp-Val-OH hydrochlorid, ethyl 3-[2-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetylamino ]propionát, kyselina 3-[2-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetylamino] propionová, monoamid kyseliny N-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenyl]sukcinamové, monoamid kyseliny N-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenyl]sukcinamové, kyselina rac 4-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, • · · ·

01-2832-98 Ho kyselina rac 4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, methyl 5-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]pentanoát, methyl 5-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]pentanoát, kyselina 5-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]pent anová, kyselina 5-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]pentanová, ethyl rac 3-(4-chlorofenyl)-4-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrát, ethyl rac 3-(4-chlorofenyl)-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrát, ethyl rac 3-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino] -3-fenylpropionát, ethyl rac 3-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]-3-fenylpropionát, kyselina rac 3-(4-chlorofenyl)-4-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrová, kyselina rac 3-(4-chlorofenyl)-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrová, kyselina rac 3-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]-3-fenylpropionová, • · · • · ·

01-2832-98 Ho kyselina rac 3-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]-3-fenylpropionová, hydrochlorid ethyl rac 3-[2-[ (2-guanidino-4-methylthiazol5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionátu, ethyl rac 3-[2-[(2-guanidino-4-propylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, ethyl rac 3-[2-[(2-guanidino-4-fenylthiazol-5-ylkarbonyl)amino] acetylamino]-3-fenylpropionát, ethyl rac 3-[2-[(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, ethyl rac 3-[2-[[2-(terč.-butoxykarbonylaminomethyl)thiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, hydrochlorid ethyl rac 3-[2-[(2-aminomethylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionátu, hydrochlorid ethyl rac 3-[2-[(2-guanidinomethylthiazol-4ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionátu, kyselina rac 3-[2-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac 3-[2-[(2-guanidino-4-propylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac 3-[2-[(2-guanidino-4-fenylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac 3-[2-[(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, • · • fe • · ·

01-2832-98 Ho • · · · kyselina rac 3-[2-[(2-aminomethylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac 3-[2-[ (2-guanidinomethylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, ethyl rac 3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, ethyl rac 3-[3-[(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5-ylkarbonyl)amino]benzoylamino]-3-pyridin-3-ylpropionát, ethyl rac 3-[3-[ [4-methyl-2-(3-methylureido)thiazol-5-ylkarbonyl]amino]benzoylamino]-3-pyridin-3-ylpropionát, hydrochlorid ethyl rac 3-[2-[cyklopropyl-(2-guanidino-4methylthiazol-5-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionátu, terc.-butyl (S)-3-[2-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-4-oxo-4-piperidin-l-yl-butyrát, ethyl 3-[2-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino] acetylamino]propionát, kyselina rac 3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac 3-[3-[(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5ylkarbonyl)amino]benzoylamino]-3-pyridin-3-ylpropionová, kyselina rac 3-[3-[[4-methyl-2-(3-methylureido)thiazol-5ylkarbonyl]amino]benzoylamino]-3-pyridin-3-ylpropionová, kyselina rac 3-[2-[cyklopropyl-2-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino] -3-fenylpropionová, • ·

01-2832-98 Ho ·« ·· · · · · • · · · ···· ···· • · · · · · · · · · • · ·· · ·*·· · · · ··· • · · · · ♦ · ···· ··· ·· · · ·· · · kyselina 3-[2-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]propionová, kyselina (S)-3-[2-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-4-oxopiperidin-l-ylbutyrová, terc.-butyl (S)-3-[2-[(2-guanidinothiazol-4-ylkarbonyl)amino] acetylamino]-4-oxo-4-piperidin-l-ylbutyrát, kyselina (S)-3-[2-[(2-guanidinothiazol-4-ylkarbonyl)amino] acetylamino]-4-oxo-4-piperidin-l-ylbutyrová, ethyl rac 3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]fenylsulfonylamino]-3-fenylpropionát, kyselina rac 3-[3-[ (2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylk'arbonyl)amino]fenylsulfonylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac 4-[3-(2-guanidinothiazol-4-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, kyselina rac 3-(4-chlorofenyl)-4-[3-(2-guanidinothiazol-4yl)benzoylamino]butyrová, kyselina rac 4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-(4-methoxyfenyl)butyrová, ethyl rac-3-[5-[(2-guanidino-4-methyltriazol-5-karbonyl)amino]-2-(2-methoxyethoxy)benzoylamino]-3-fenylpropionát, hydrochlorid kyseliny rac-3-[5-[(2-guanidino-4-methyltriazol-5-karbonyl)amino]-2-(2-methoxyethoxy)benzoylamino]3-fenylpropionové, ethyl rac-3-{3-[(2-gunaidinothiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino }-3-fenylpropionát,

01-2832-98 Ho

kyselina rac-3-[3-[(2-guanidinothiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-3-fenylpropionová, ethyl rac-3-{3-benzyloxy-5-[(2-gunaidino-4-methylthiazol-5karbonyl)amino]benzoylamino}-3-fenylpropionát, kyselina rac-3-{3-benzyloxy-5-[(2-gunaidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino}-3-fenylpropionová, ethyl rac-7-{[2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5-karbonyl]amino}-3-fenylheptanoát, kyselina rac-7-{[2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5-karbonyl]amino}-3-fenylheptanová, ethyl' rac-3-{3-[(2-gunaidino-4-methylthiazol-5-karbonyl) amino]-4-methoxybenzoylamino}-3-fenylpropionát, hydrochlorid kyseliny rac-3-{3-[(2-gunaidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]-4-methoxybenzoylamino}-3-fenylpropionové, ethyl rac-3-{2-[(2-gunaidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetylamino}-3-pyridin-3-ylpropionát, kyselina rac-3-{2-[(2-gunaidinothiazol-4-karbonyl)amino] acetylamino}-3-pyridin-3-ylpropionová, ethyl 6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-5oxohexanoát, kyselina 6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-5oxohexanová, ethyl rac-7-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino] -3-fenylheptanoát,

01-2832-98 Ho kyselina rac-7-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]-3-fenylheptanová, l-terc.-butylester 4-anilidu a kyseliny (S)-3-(2-{[2-(3benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino) sukcinové,

4-anilid kyseliny (S)-3- (2—{ [2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino}acetylamino)sukcinové, kyselina rac 4—{3—[2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5yl]fenylkarbamoyl}-3-fenylbutyrová, rac 4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-pyridin-3-ylbutyrát, kyselina rac 4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-pyridin-3-ylbutyrová, acetát kyseliny rac 4-[3-(4-ethyl-2-guanidinothiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrové, kyselina rac 4-[3-(2-guanidino-4-propylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, kyselina rac 4-[3-(4-butyl-2-guanidinothiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-pentylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl] -3-fenylbutyrová, kyselina rac-3-(4-chlorofenyl)-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]butyrová, kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-hydroxybutyrová, • · ·

01-2832-98 Ho kyselina 4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl ]butyrová, kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-methylbutyrová, kyselina rac-3-(3-bromofenyl)-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]butyrová, kyselina rac-3-(3,5-dichloro-2-hydroxyfenyl)-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]butyrová, kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl] -3-(3-methoxyfenyl)butyrová, kyselina rac-4-[4-chloro-3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, kyselina rac-4-[2-chloro-5-(2-guanidino-4-methylthiazol-5yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, hydrochlorid kyseliny (S)-2-butylsulfonylamino-4-[3-(2guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrové, ethyl rac-3-[3-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenyl]ureido]-3-fenylpropionát, kyselina rac-3-[3-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenyl]ureido]-3-fenylpropionová, hydrochlorid ethyl rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrátu, kyselina rac-4-[[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenyl ]methylkarbamoyl] -3-fenylbutyrová,

01-2832-98 Ho

methyl rac-4-benzyloxykarbonylamino-4-[3-(2-guanidino-4methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]butyrát, kyselina rac-4-benzyloxykarbonylamino-4-[3-(2-guanidino-4methylthiazol-5-yl)fenylkabramoyl]butyrová, methyl rac-5-[3-(4-karboxy-3-fenylbutyrylamino)fenyl]-2guanidinothiazol-4-karboxylát, kyselina rac-5-[3-(4-karboxy-3-fenylbutyrylamino)fenyl]-2guanidinothiazol-4-karboxylová, ethyl rac-3-[2-[(2-guanidino-5-methylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, ethyl rac-3-[2-[(5-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, ethyl rac-3-[2-[(2-guanidino-5-fenylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, ethyl rac-3-[2-[[2-guanidino-5-(3-nitrofenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, kyselina rac-3-[2-[(2-guanidino-5-methylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac-3-[2-[(5-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac-3-[2-[(2-guanidino-5-fenylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac-3-[2-[2-guanidino-5-(3-nitrofenyl)thiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová,

01-2832-98 Ho kyselina rac-3-[2-[[5-(3-aminofenyl)-2-guanidinothiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, ethyl rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)-5-methylthiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, ethyl rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)-5-fenylthiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, kyselina rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)-5-methylthiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)-5-fenylthiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac-4-[3-[2-(3-benzylureido)-5-methylthiazol-4yl]fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, kyselina rac-4-[[3-[2-(3-benzylureido)-5-methylthiazol-4yl]fenyl]methylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, ethyl rac-3-fenyl-3-[2-[[2-(3-fenylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]propionát, ethyl rac-3-[2[[2-(3-fenethylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, ethyl rac-3-(2-[[2-(3-butylureido)thiazol-4-ylkarbonyl] amino]acetylamino)-3-fenylpropionát, kyselina rac-3-fenyl-3-[2-[[2-(3-fenylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]propionová, kyselina rac-3-[2-[[2-(3-fenethylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, • · • ·

01-2832-98 Ho kyselina rac-3-(2-[[2-(3-butylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino)-3-fenylpropionová, ethyl rac-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionát, kyselina rac-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl] amino] fenyl]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, kyselina rac-3-amino-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]propionová, ethyl rac-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl] amino]fenyl]-3-propionylaminopropionát, ethyl rac-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]-3-butylsulfonylaminopropionát, kyselina rac-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]-3-propionylaminopropionová, kyselina rac-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]-3-butylsulfonylaminopropionová, diethyl 3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino] fenyl]glutarát, kyselina 3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]glutarová, kyselina rac-4-[3-[2-(Ν'-benzylguanidino)-4-methylthiazol5-yl]fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, ethyl rac-3-fenyl-3-[2-[[2-(pyridin-2-ylamino)thiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]propionát,

01-2832-98 Ho kyselina rac-3-fenyl-3-[2-[[2-(pyridin-2-ylamino)thiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]propionová, ethyl rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino] acetylamino]-3-pyridin-3-ylpropionát, acetát kyseliny rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino]acetylamino]-3-pyridin-3-ylpropionové_z terč.-butyl (S)-N-benzyl-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol4-karbonyl]amino]acetylamino]sukcinamát, ethyl 3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]propionát, hydrochlorid kyseliny 3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino]acetylamino]propionové, terč.-butyl (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-(3-methoxyfenyl)sukcinamát, kyselina (S)-3- [2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-(3-methoxyfenyl)sukcinová, terč.-butyl (S)—2—[2—[2—[[2—(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylpropionylamino]benzoát, kyselina (S)—2— [ 2—(2—{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)-3-karboxypropionylamino]benzoová, methyl 6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}hexanoát, kyselina 6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}hexanová,

01-2832-98 Ho

terč.-butyl (S)-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)amino]benzoylamino]-N-fenylsukcinamát, trifluoroacetát kyseliny (S)-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-N-fenylsukcinové, terč.-butyl (S)-2-[(S)-2-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino]acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylpropionylamino]-3-methylbutyrát, terč.-butyl (S)-3-[ (S)-2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-(terč.-butoxykarbonylfenylmethyl)sukcinamát, acetát a trifluoroacetát kyseliny (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido) thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-[(S)— karboxyfenylmethyl]sukcinamové, methyl (S)—6—{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-2-terc.-butoxykarbonylaminohexanoát, kyselina (S)—6—{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-2-terc.-butoxykarbonylaminohexanová, ethyl rac-3-benzylkarbamoyl-6-{[2-(3-benzylureido)thiazol4-karbonyl]amino}hexanoát, kyselina rac-3-benzylkarbamoyl-6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino }hexanová, ethyl 5-oxo-6-{[2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4karbonyl]amino}hexanoát, hydrochlorid kyseliny 5-oxo-6-{[2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}hexanové,

01-2832-98 Ho terč.-butyl (S)-N-benzyl-3-{4-[2-(3-benzylureido)thiazol-4yl]butyrylamino}sukcinamát, trifluoroacetát kyseliny (S)-N-benzyl-3-{4-[2-(3-benzylureido)thiazol-4-yl]butyrylamino}sukcinamové, ethyl 3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]fenyl]propionát, kyselina 3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl] amino] fenyl]propionová, diethyl rac-2-[3-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]-2-oxopropyl]sukcinát, kyselina rac-2-[3-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]-2-oxopropyl]sukcinová, di-terc.-butyl (S)-2-(2-([2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)sukcinát, trifluoroacetát kyseliny (S)-2-(2-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)sukcinové, terč.-butyl-(S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-isobutylsukcinamát, terč.-butyl-(S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamát, terč.-butyl-(S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-pyridin-3-ylmethylsukcinamát, trifluoroacetát kyseliny (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-pyridin-3-ylmethylsukcinové, • · ··

01-2832-98 Ho kyselina (S)-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]fenyl]-2-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, kyselina (R)-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl] amino]fenyl]-2-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, terč.-butyl-(S)-N-pyridin-2-ylmethyl-3-(2—{[2-(3-pyridin-2ylmethylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino) sukcinamát, kyselina (S)-N-pyridin-2-ylmethyl-3-(2—{[2-(3-pyridin-2ylmethylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino) sukcinamová, terč.-butyl 3—(3—{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}benzoylamino)propionát, kyselina 3—(3 —{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl] amino Jbenzoylamino )propionové, ethyl-rac-3-(2—{[2-(imidazolidin-2-ylidenamino)thiazol-4karbonyl]amino}acetylamino)-3-pyridin-3-ylpropionát, hydrochlorid kyseliny 3-(2-{[2-(imidazolidin-2-ylidenamino) thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)-3-pyridin-3ylpropionové, ethyl-rac-7-[[4-methyl-2-(tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino)thiazol-5-karbonyl]amino]-3-fenylheptanoát a hydrochloridacetát kyseliny rac-7-[[4-methyl-2-(tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino)thiazol-5-karbonyl]amino]-3-fenylheptanové.

Příklady zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I j sou:

01-2832-98 Ho • ·· · · »· · ·· · ···· ··· ··· • · · · · ·· ·· · · ·· kyselina rac-3-[2-[[(2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, kyselina rac-3-[2-[(2-guanidinomethylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]fenylsulfonylamino]-3-fenylpropionová, hydrochlorid kyseliny rac-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-3-fenylpropionové, kyselina rac-3-[3-[(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5ylkarbonyl)amino]benzoylamino]-3-pyridin-3-ylpropionová, [2-guanidinothiazol-4-karbonyi]-Gly-Asp-Val-OH hydrochlorid, kyselina rac-3-(4-chlorofenyl)-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrová, kyselina rac-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]propionylamino]-3-fenylpropionová, kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-(4-methoxyfenyl)butyrová, kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-pyridin-3-ylbutyrová, kyselina 6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-5oxohexanová,

01-2832-98 Ho

4-anilid kyseliny (S)-3-(2-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino}acetylamino)sukcinové, trifluoroacetát kyseliny (S)-N-benzyl-3-[2-[[2-(3-benzylureido) thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]sukcinamové, acetát a trifluoroacetát kyseliny (S)—2—[(S)—2—(2—{[2—(3— benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)-3karboxypropionylamino]-3-methylbutyrové, trifluoroacetát kyseliny (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-isobutylsukcinamové a

trifluoroacetát kyseliny (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamové.

Předmětem vynálezu jsou rovněž způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I. Podstatou těchto způsobů je výhodně reakce thiazolového derivátu, který reprezentuje thiazolový základní člen, s reakčním činidlem, které reprezentuje substituent R² nebo jeho reakční část a/nebo jeho derivát.

Následující cesty mohou být například návodem pro přípravu odpovídajícího thiazolového bazického členu, přičemž substituenty a označení použitá v následujících reakčních schématech mají, neníli stanoveno jinak, již definované významy.

Vhodné thiazolové základní členy lze například připravit způsobem, který naznačuje Reakční schéma la. Při provádění tohoto způsobu se α-bromoketon obecného vzorce VII, jakým je například ethylpyruvát, uvede do * *

01-2832-98 Ho reakce s thiomočovinovým derivátem obecného vzorce VIII, jakým je například 2-imino-4-thiobiuret, v rozpouštědle, jakým je například ethanol, a za zvýšené teploty (J. Med. Chem. 1991, 34, 914). Následným zmýdelněním esterové skupiny bází, například vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného se získá kyselina thiazol-4karboxylová obecného vzorce X (Reakční schéma la).

Při použití varianty tohoto způsobu se použije případně substituovaná thiomočovina obecného vzorce IX a po cyklizaci na thiazol se při pokojové teplotě uvede do reakce s isokyanátem, jakým je například benzylisokyanát, v rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, a následně se provede zmýdelnění esteru.

Reakční schéma la

(VH)

R = alkylová skupina nebo

2) LiOh nebo NaOH

O

A.

1) H₂N NH—R⁶

2) R⁴ — (CH2)_b—NCO

3) LiOh nebo NaOH (IX)

01-2832-98 Ho • · ···· · » · · • 4 ·· · ftftftft ··« ··· ft · · · · · · ftftftft ftftft ·· ftft *· *·

Další způsob přípravy (Reakční schéma lb), který je analogický s již popsaným způsobem, používá pro přípravu derivátů kyseliny thiazol-5-karboxylové obecného vzorce XIII α-halogenketony (Farmaco 1989, 44, 1011).

α-Halogenketony obecného vzorce XII se připraví z odpovídajících β-ketoesterů (obecného vzorce XI), například ethylbutyrylacetátu, ethylpivaloylacetátu atd. halogenací, například bromací, v rozpouštědle, jakým je například voda, přičemž tato halogenace se běžně provádí při teplotě 0 až 5°C (J. Chem. Soc. Perkin I 1982, 162).

Reakční schéma lb

O

C°^a) (XII) (ΧΙΠ)

X = Br, Cl

R⁰¹ = alkylová skupina

Podle další varianty (Reakční schéma lc) se thiazolový základní člen syntetizuje reakcí thioamidu s N-chráněnou aminokyselinou, který je případně substituován na aminodusíku, například N-Boc-glycinthioamidu, s a-halogenketonem obecného vzorce VII nebo Xlb. Následným zmýdelněním esterové skupiny pomocí báze, které je popsané v Reakčním schématu la, se připraví deriváty thiazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce XIV. Po odstranění ochranné • · • · 11

01-2832-98 Ho • « · • * · · • · · · • * · · · fr · · t · · · skupiny mohou být tyto deriváty dále modifikovány způsobem, který je načrtnut v Reakčním schématu 10.

Pokud se ve sloučeninách obecného vzorce Xlb nebo XII použije namísto COOR⁰¹ zbytku (CH₂) _e-NH-(ochranná skupina) zbytek, potom se mohou získat aminothiazolové deriváty obecného vzorce XIII. Analogickou situaci lze rovněž aplikovat na Reakční schéma la.

Reakční schéma lc

r⁰¹ = alkylová skupina (Xlb) 2) NaOH

Podle další varianty způsobu výroby sloučenin podle vynálezu (Reakční schéma ld) se substituovaný benzaldehyd, například 3-nitrobenzaldehyd nebo methyl-3-formylbenzoát, převede pomocí nitroalkanu, například nitroethanu, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například kyselina octová, a • ·

01-2832-98 Ho

dále přidaným octanem amonným při zvýšené teplotě, jakou je například refluxní teplota, na odpovídající nitroolefin (Org. Synth. Coll. IV, 573 nebo Synthesis 1994, 258). Získaný olefin se epoxiduje pomocí oxidačního činidla, jakým je například peroxid vodíku, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například voda, za přidání vodného roztoku hydroxidu sodného a poskytne tak nitroepoxid obecného vzorce XV (Synthesis 197 6, 53) . Reakce tohoto nitroepoxidu s thiomočovinovým derivátem, jakým je například 2-imino-4thiobiuret, za zvýšené teploty, jakou je například refluxní teplota, poskytne arylthiazoly obecného vzorce XVI.

Použitím alternativních derivátů thiomočoviny ve výše uvedené reakci a následným uvedením do reakce s isokyanátem, jakým je například isokyanát, v rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, při pokojové teplotě, se připraví arylthiazoly obecného vzorce XVII, u kterých se může následně běžnými metodami zavést další substituent R⁵.

t e

01-2832-98 Ho

Reakční schéma ld

1) rJ^^N°² , A

O

X (arylen)

Y = -NO₂ ,

-COOR⁰³ ,

-(CH2)_e-NH-(ochranná skupina, například Boc nebo Cbz)

R⁰³ = alkylová skupina

NH₂ S .,,. Δ

NH₂ , r .n-ít

MA

NH

NH, ² NR³ θ (arylen) nebo (XVI)

M/

R³

R⁴-(CH₂)b

-AIX

Η i S R⁶

X (arylen) následně

R⁴ - (CH₂)b- NCO (ΧΥΠ) ·· · ·· ·· ·· ·· • * · · · * * · · ftft · • · · ft ft « « • · · · · ft « · · ft -- ftftft

01-2832-98 Ho

Pokud se v Reakčním schématu lb použije namísto sloučeniny obecného vzorce XV sloučenina • ••ft ··· ·« ·· ·« o /¾

II / ,C—(arylen)

-<

Br

R³ potom se získá sloučenina odpovídající obecnému vzorci XVI a XVII, ve kterých je arylenový zbytek navázán v poloze 4 thiazolového kruhu a substituent R³ je navázán v poloze 5 thiazolového kruhu.

Při přípravách sloučenin odpovídajících obecnému vzorci XVI a XVII, ve kterých e neznamená 0, lze namísto thiomočovinového derivátu použitého v Reakčním schématu ld použít jako výchozí materiál v Reakčním schématu lc například thioamid.

Thiazolové základní členy, získané pomocí výše popsaných způsobů, lze převést v následné reakci s reakčními složkami a/nebo reakčními deriváty substituentu R² na sloučeninu obecného vzorce I, přičemž tuto konverzi lze provádět v jednom nebo ve více reakčních krocích.

V případech, kdy c znamená 1, t j. na thiazolové

struktuře	je přítomna amidová	vazba,	lze	odpovídající
kyselinu	thiazolkarboxylovou	uvést	do	reakce s
odpovídajícím aminem a získat	tak sloučeninu obecného
vzorce I.	V těchto případech	lze v	podstatě použít
následující	postup:

Podle následující způsobové varianty (Reakční schéma 2) se sloučením kyseliny thiazolkarboxylové obecného

01-2832-98 Ho • · ···· ···· • · · · · · · · · · · · ··· • · · · · · · ···· · · · ·· ·· «· ·· vzorce XXXI s aminem obecného vzorce XXXVII za použití BOP, HBTU nebo CDMT a následnou hydrolýzou esterové frakce připraví požadovaný thiazol obecného vzorce I, viz rovněž Z. J. Kaminski, Synthesis, 1987, 917.

R

R°

COOH (XXXI)

Reakční schéma 2

R⁰³ = alkylová skupina, aralkylová skupina

N—^rylen A )_m (

H (XXXVII)

1) BOP, 4-ethylmorfolin, DMF nebo

HBTU, NMM, DMF nebo

CDMT, NMM, THF c4i-(^CH2“)r^cooR03 (CO)_k (NH), v případě nutnosti

2) hydrolýza esterové funkce R⁰³ a případně R¹⁰

R° (I) • · ·

01-2832-98 Ho • · ···· ··· • · · · · ···· ··· • · · · · • · ··· ·· · · ··

Pokud například f znamená 0 a g znamená 1, potom lze pro výrobu sloučenin obecného vzorce I použít následující způsob:

Kyselina thiazolkarboxylová obecného vzorce XXXI (Reakční schéma 3) se sloučí s aminem obecného vzorce XXXII pomocí běžných vazebných reakčních činidel, jakými jsou například HBTU, CDMT atd., v přítomnosti báze, jakou je například N-methylmorfolin, v rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Následná hydrolýza za použití silné báze, například hydroxidu sodného v rozpouštědle, jakým je například směs ethanolu a vody, poskytne thiazolovou kyselinu obecného vzorce XXXIV. Tato kyselina se uvede do reakce s dalším aminem obecného vzorce XXXV za použití HBTU nebo CDMT a následně hydrolyzuje esterovým štěpením pomocí silné kyseliny, například kyseliny trifluorooctové v methylenchloridu nebo vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo za použití solné báze, jakou je například hydroxid sodný, na sloučeninu obecného vzorce XXXVI.

• · · · • · ·

01-2832-98 Ho

Reakční schéma 3

HBTU, DMF, NMM, R⁹HN-(CH₂)_e-COOR⁰³ (XXXII) » · ···· ··· » · · · • · · · · · . /^N>^R3

RÚCHA-f 3

S COOH (XXXI) nebo

i. CDMT, THF, N-MM ii. H₂N-(CH2)_e-COOR⁰³

T?i/ru\ z^N>>^r3 R (CH₂)_a—A sí

S^Y NR⁹(CH₂)_eCOOR⁰³ ->~ O (XXXIII)

NaOH _υ1_ΖΓΐτ \ ,Ν^ ^R3

F (CH₂)_a—5 /3 ^xsJí^NR⁹(CH₂)eCOOH

O (XXXTV)

R⁰³ = alkylová skupina, aralkylová skupina

1. HBTU, DMF, NMM Η₂Ν-(ΟΗ2)_η-(ΟΗ)_γ(ΟΗ₂)_γΟΟΟΧ (ýO)_k (NH), (XXXV) nebo i. CDMT, THF, NMM ii. (XXXV)

2. kyselina trifluorooctová nebo koncentrovaná HCl nebo NaOH nl/_ru 1 ΛΑ ^Ri3

R (CH₂)_a—& ''jí _ ^^»_Β._Κ„.,,00.,Η._Κ„_Μ,_Ρ00_Η (C0)_k (XXXVI) I (NH), • · · · • · · · · · • · • · · ·

01-2832-98 Ho

Příprava odpovídajících aminových složek se provádí za použití o sobě známých způsobů. Pokud g a f v obecném vzorci I nejsou shodné, potom lze navázání amidu nebo sulfonamidu dosáhnout například reakcí odpovídající aminové složky s kyselinovou složkou, která se provede známými způsoby.

Pro přípravu aminové složky lze použít následující postup:

Kyseliny s N-chráněnou aminoskupinou obecného vzorce XXI (Reakční schéma 4) se sloučí ve vhodném rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, pomocí vazebného reakčního činidla, jakým je například CDMT, a v přítomnosti báze, jakou je například N-methylmorfolin s esterem aminokyselin obecného vzorce XXII. N-ochranné skupiny, například Boc, lze následně odštěpit kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu nebo kyselinou trifluorooctovou, a N-ochranné skupiny, jakými je například Cbz, lze odštěpit katalytickou hydrogenací, například na Pd/C v rozpouštědle, jakým je například ethanol, a získat tak sloučeniny obecného vzorce XXIII.

» · • ·

01-2832-98 Ho

Reakční schéma 4 j 06

1) H₂N

COOR⁰³ (XXII)

CDMT, NMM , THF

R~ ^R°—Ň—(CH₂)—COOH (XXI)

2) HC1, AcOEt nebo H₂, Pd-C

R

HN-(CH₂)_e— C -N>

° R⁰⁶

COOR⁰³

R⁰² = R⁰³ = R⁰⁶ = (XXIII)

BOC, Cbz alkylová skupina, aralkylová skupina atom vodíku, arylová skupina, heteroarylové skupina

Další amonné složky (obecného vzorce XXV; Reakční schéma 5a) lze například připravit sloučením případně substituované kyseliny aminobenzoové s chráněnou aminoskupinou obecného vzorce XXIV s esterem aminokyseliny obecného vzorce XXII za použití vazebného reakčního činidla, jakým je například CDMT nebo BOP v přítomnosti báze, jakou je například NMM nebo N-ethylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid

01-2832-98 Ho

nebo tetrahydrofuran, při pokojové teplotě nebo, pokud je to nutné, při zvýšené teplotě a následným odstraněním ochranných skupin způsobem popsaným v Reakčním schématu 4.

Reakční schéma 5a

ZZZ (ΧΧΠ)

COOR⁰³

CDMT.NMM , THF H₂N

.......— -γ η

R⁰⁵—Ν,—(arylen j ^e/|\_ (XXIV) nebo BOP, 4-ethylmorfolin DMF

2) H₂ , Pd-C (R⁰⁵ = Cbz) nebo (^aryJ^en >

V,C h\i7ÍY/\ lin Z h J

COOR⁰³ (XXV)

HCI, EtOAc , (R⁰⁵ = Boc)

R⁰³ = alkylová R⁰⁵ = Boc, Cbz skupina, aralkylová skupina _R06 ₌ — (CO)_k— (NH)— R¹⁰ • ·

01-2832-98 Ho

Další aminosložky lze připravit například následujícími způsoby:

Nitrosulfochloridy se uvedenou v přítomnosti silné báze, jakou je například vodný roztok hydroxidu sodného, do reakce (Reakční schéma 5b) s amonnou složkou obecného vzorce XXII, přičemž tato reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je například ether. Esterifikace volných karboxylových kyselin a následná redukce nitroskupiny, prováděná běžnými způsoby, například vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru, poskytne anilinoestery obecného vzorce XXVI.

Reakční schéma 5b >06 /

NO₂ ^?°^2ci

COOH (CH₂)_e (arylen)_ (XXII)

NaOH (arylen)

2) HCI R⁰³- OH

3) Raneyův nikl H₂, EtOH

(XXVI)

H₂N

R⁰³ = alkýlová skupina, aralkylová skupina _R0ó ₌ —(CO) — (NH)- R¹⁰ • · • · ► · · · • · · · · · • · • · · · připravit následujícím

XXX (Reakční schéma 6a)

01-2832-98 Ho • · · ·

Další amonné složky lze způsobem:

Meziprodukty obecného vzorce se připraví sloučením příslušného derivátu kyseliny aspartové, například sloučeniny obecného vzorce XXIX, s aminem obecného vzorce HNRR', přičemž sloučení se provede již popsaných způsobů.

Reakční schéma 6a

1) CDMT, NMM, THF “ -->- H-Asp-NRR’

2) HNRR’, NMM '

O-t-Bu

3) H₂, Pd/C (XXX) díku, alkylová skupina

R' = aryiová skupina, heteroarylové skupina nebo R a R' společně s atomem dusíku tvoří kruh za použití

Cbz-Asp-OH

O-t-Bu (XXIX)

R = atom vc

Sloučeniny obecného vzorce XXXXII lze připravit jako další meziprodukty. V tomto případě se amonné složky obecného vzorce XXXXI, jejichž kyselina karboxylové je chráněna ve formě esteru, uvedou do reakce s kyselým chlorem, například s fosgenem nebo sulfurylchloridem, v přítomnosti báze, jakou je například 4-ethylmorfolin, a ve vhodném rozpouštědle, jakým je například toluen.

• · ·

01-2832-98 Ho

Reakční schéma 6b

(XXXXI)

SO₂C1₂ (ΧΧΧΧΠ)

R“= —(CO) — (NH)f—R¹⁰

Pokud f a g obecného vzorce I znamenají 0, potom lze odpovídající sloučeninu (A znamená —C(O)—) získat způsoby, které jsou známy pro přípravu ketonů (například Biochem. Med. 17, 31-44 (1977)).

Pokud A znamená sulfonylovou skupinu, potom se odpovídající sulfony získají oxidací thioetherů, které se připraví známými způsoby, například reakcí thiazolu s odpovídajícím alkylhalogenidem.

Pokud jak f tak g znamenají 1, potom sloučeniny podle vynálezu odpovídají močovinám nebo sulfamidům. V případě, že c znamená 0, potom se sloučeniny připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXXII se sloučeninami, například obecného vzorce XVI a XVII, a získaný produkt se zredukuje na amin. Pokud c znamená 1, potom se kyselý chlorid obecného vzorce XXXXII uvede do reakce s odpovídajícím diaminem, který má jeden dusík chráněn ochrannou skupinou a který po odštěpení ochranné skupiny zreaguje s kyselinou thiazolkarboxylovou obecného

01-2832-98 Ho • · ···· ···· • · · · · ···· ··· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· vzorce XXXI. Jako ochrannou skupinu lze brát v úvahu Boc nebo Cbz. Pokud d znamená 1, tj. pokud je přítomen arylen, potom se použije odpovídájici diamin, ve kterém je arylen již obsažen.

Alternativně lze výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I získat reakcí fragmentu aminu, popsaného v Reakčním schématu 2, a následným přidáním scházející části substituentu R².

Pokud jsou sloučeninami obecného vzorce I látky, ve kterých c znamená 0, potom je možné použít analogický postup jako v Reakčním schématu 2 za vzniku amidové vazby.

Pokud f	znamená 1	a g znamená 0 nebo f znamená 0 a g
znamená	1, potom	lze odpovídající sloučeninu	obecného
vzorce I	připravit	reakcí aminoarylthiazolu s	derivátem
kyseliny	(f znamená	1 a g znamená 0).
Pro	přípravu lze například použít následující	postupy:

Redukce nitroarylthiazolů obecného vzorce XVI (Reakční schéma 7a) pomocí vhodného redukčního činidla, například vodíku, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například Raneyova niklu, v rozpouštědle, například ve směsi vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a methanolu nebo chloridu cínatého ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, prováděná výhodně za zvýšené teploty, například za teploty 50 °C, poskytne odpovídající anilinový derivát. Tento derivát se uvede do reakce s anhydridem kyseliny karboxylové, například anhydridem kyseliny sukcinové, anhydridem kyseliny glutarové atd., v přítomnosti báze, jakou je například 4-ethylmorfolin, v rozpouštědle, jakým

01-2832-98 Ho • · · ·· · · ·· · · • · *··· ···· • · ·· · ···· ··· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· je například dimethylformamid, při pokojové teplotě, a poskytne guanidinoarylthiazol obecného vzorce XVIII.

Podle další varianty se anilinový derivát získaný redukcí zreaguje s kyselinou dikarboxylovou chráněnou ve formě monoesteru, například monomethyladipátu, za použití vazebného reakčního činidla, například BOP, a báze, jakou je například 4-ethylmorfolin, v rozpouštědle, jakým je například DMF, přičemž reakce se provádí při pokojové teplotě a získaný ester se následně hydrolyzuje pomocí silné báze, jakou je například hydroxid lithný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například směs vody a tetrahydrofuranu, a výhodně při pokojové teplotě.

Pokud Y znamená - (CH₂) _e-NH- (ochranná skupina), potom redukce není potřebná. Odpovídající ochrannou skupinu, například Boc nebo Cbz, lze odstranit běžnými metodami (například HC1 v ethylacetátu).

• · ·

01-2832-98 Ho

Reakční schéma 7a

nebo SnCl₂ (XVI) HCl, 50°C

4-ethylmorfolin, DMF nebo

HOOC — (CH₂)_h-(CH)i—(CH₂)j—COOR⁰³ (C=O)_k (N-H), _R10

BOP, 4-ethylmorfolin, následně LiOH, H₂0, THF

Y = -no₂

-(CH₂)_e-NH-(ochranná skupina) ^R°^{3 =} alkylová skupina, aralkylová skupina rOU ₌ __(CH2)h_ (CjH)i — (CH2)j-C00H (C=O)_k (N-H), _R10 • ·

01-2832-98 Ho

Při způsobu, který je analogem Reakčního schématu 7a se nitroarylthiazoly obecného vzorce XVII převedou na odpovídající ureidoarylthiazoly obecného vzorce XIX (Reakční schéma 7b).

Analogicky s Reakčním schématem 7a se rovněž zredukují a acylují odpovídající 4-(nitroaryl)-2-ureidothiazoly. Ani zde, v případě kdy Y znamená -(CH₂) _e-NH-(ochranná skupina), není redukce potřebná. Pokud B neznamená atom vodíku, potom se odpovídající aminy, popsané v Reakčním schématu 7a, před acylaci alkylují aldehydem v přítomnosti NaBH₄ nebo NaCNBH₃.

R'

Reakční schéma 7b R³

l)viz 7a)

2)viz 7a) (XVII)

(XIX)

Y = -NO₂

-(CH₂)_e-NH-(ochranná skupina)

R⁰¹² =

• · * · · ·

01-2832-98 Ho

Analogicky s Reakčním schématem 7a a 7b lze rovněž použít sloučeniny typu amino

R3

Í /^Y eA ° (arylen) ačkoliv v tomto případě musí být aminoskupina chráněna, například pomocí Boc nebo Cbz.

Pokud f znamená 0 a g znamená 1, potom lze odpovídající sloučeniny obecného vzorce I získat reakcí derivátu thiazolové kyseliny s aminem:

Estery kyseliny karboxylové a arylthiazolů obecného vzorce XVI a XVII (Reakční schéma ld) se hydrolyzují pomocí silné báze, například hydroxidu lithného, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například směs tetrahydrofuranu a vody, výhodně při pokojové teplotě (Reakční schéma 8) . Sloučení kyselin s amonnou složkou, jejíž karboxylové kyselina je vhodně chráněna ve formě esteru, za použití vazebného reakčního činidla, například BOP, a báze, jakou je například 4-ethylmorfolin, v rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, při pokojové teplotě a následná hydrolýza esteru za použití silné báze, jakou je například hydroxid lithný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například směs tetrahydrofuranu a vody, výhodně při pokojové teplotě, poskytnou guanidinoarylthiazoly obecného vzorce XX. Pokud R¹ znamená aminoskupinu, potom musí být chráněna pomocí Boc- nebo Cbz- ochranné skupiny.

01-2832-98 Ho • · · · · ·· · · ·· ···· ···· « · · · • · ···« ···· • · ·· · ··· · ··· · * · • « · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··

Estery kyseliny karboxylové a 2-ureidoarylthiazolů obecného vzorce XVII se nechají zreagovat a zmýdelnit způsobem analogickým s Reakčním schématem 8. Analogicky se nechají zreagovat odpovídající 4-(hydroxykarbonylaryl)thiazoly.

Reakční schéma 8

N^R1\ úl (ch₂-Os^z ₂lA (XVI)

1) LiOH, H₂O .R³ THF •(arylen) ^XCOOR⁰³ (XX)

R (arylen) \O \ II

C-NH— R

012

2) H₂N-R⁰¹²,

BOP, 4-ethyl-morfolin, následně LiOH, H₂O, THF

R⁰³ = alkylová skupina, aralkylová skupina _roi₂₌ -f-CH^C-^f-CH^COOR⁰³

C=O)_k

N-H),

Odpovídající aminoarylthiazoly a karboxyarylthiazoly lze například získat reakční cestou navrženou v Reakčním schématu ld. Deriváty aminů (g znamená 1) nebo deriváty kyseliny (f znamená 1), potřebné pro přípravu substituentu R², lze získat o sobě známými způsoby.

« · · · · · 9

01-2832-98 Ho

Sloučeniny obecného vzorce H₂N-R jsou komerčně dostupné nebo je lze syntetizovat jedním z následujících způsobů: Pokud R¹⁰ znamená aminokyselinu navázanou přes aminoskupinu a k znamená 1 a 1 znamená 0, potom se syntéza provádí běžnými způsoby a amínoskupina se chrání běžnými postupy, které se používají při syntéze peptidu. Pokud R¹⁰ znamená arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinu substituovanou alkyiovou skupinou, hydroxyskupinu, atom vodíku nebo alkyiovou skupinu a 1 znamená lak znamená 1, potom se použije stejný postup. Pokud k znamená 0, 1 znamená laj znamená 1, potom lze aminový substituent R¹⁰ přidat do odpovídajícího derivátu a,β-nenasycené kyseliny karboxylové za použití Michaelovy adice. Primární aminy, získané tímto způsobem, lze následně derivatizovat reakcí s chloridy nebo anhydridy karboxylových kyselin, například s estery nebo sulfochloridy kyseliny chloroformiové. Pokud k znamená 0, 1 znamená laj znamená 0, potom jsou odpovídající α-aminokyseliny komerčně dostupné nebo je lze připravit pomocí syntéz popsaných v literatuře. Pokud k znamená 0, 1 znamená laj znamená 2, potom lze použít odpovídající γ-ketoestery, které lze převést na požadované aminy redukční aminací pomocí R¹⁰, které skupinu. V případě že 1 znamená 0 a znamena aminovou k znamená 1, lze odpovídající ketony připravit způsoby, které popsal L. E. Fisher a kol., v Org. Prep. Proč. Int. 1990, 22, 399-484 nebo K. Matsumoto a kol. v Chem. Pharm. Bull. 1986, 34,

4516. Pokud R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, 1 znamená 0 a k znamená 0, potom lze například použít komerčně dostupnou kyselinu DL-4-amino-3-hydroxybutylovou. Pokud R¹⁰ znamená karboxyalkylovou skupinu, potom lze použít postup, který ·* ·· * ft « • · · » • ft • ·«

01-2832-98 Ho «· • · • •ft· popsal 0. Tsuge a kol. (Bull. Chem. Soc. Jpn 1986, 59,

2537-45).

Sloučeniny obecného vzorce XXVII (Reakční schéma 9) lze uvést do reakce s Wittig-Hornerovým reakčním činidlem, například triethylfosfonoacetátem, a bází, jakou je například alkoholát sodný, v rozpouštědle, jakým je například ethanol, a při pokojové teplotě nebo při zvýšené teplotě. Takto získané nenasycené sloučeniny se hydrogenují na katalyzátoru, jakým je například Pd/C, v rozpouštědle, jakým je například ethanol, a odstraněním ochranné skupiny se následně převedou na sloučeniny obecného vzorce XXVIII.

Reakční schéma 9

(xxvn) (xxvm)

R⁰³ = alkylová skupina, aralkylová skupina • ·

01-2832-98 Ho ί * ί ” ···· ··· · · ·· ·· · ·

Kromě možností uvedených ve výše popsaných způsobech lze substituent R¹ měnit v rozsahu definic obecného vzorce I. U této způsobové varianty (Reakční schéma 10) může být derivát thiazolu obecného vzorce XXXVIII s dočasnou ochranou kyselinových funkcí v substituentu R² a R³ guanidován (Tet. Lett. 29 3183-86, 1988). Sloučenina obecného vzorce XXVIII se uvede do reakce s isokyanátem, čímž se připraví odpovídající močovinové deriváty.

Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII lze například získat ze sloučenin obecného vzorce XIV, reakcí s odpovídající aminovou složkou a odstraněním Boc ochranné skupiny. Pokud a znamená 0, potom se jako výchozí produkt použijí odpovídající thiazolové základní sloučeniny Reakčních schémat la, 1b a ld.

Reakční schéma 10

NH, (CH2)_a—<

Fr (XXX vm) a = 1 nebo 2

HN_K

H₂N

SO₃H , NEt₃

DMF

HN

N—— (CH2)_aNH₂

JI • ·

01-2832-98 Ho

V případě, kdy m znamená 0, f a g znamenají 0 a c znamená 1, lze odpovídající sloučeniny připravit způsobem popsaným v Reakčním schématu 2, přičemž substituent R² se zavede vytvořením amidové vazby na thiazolové struktuře.

Vynález rovněž zahrnuje meziprodukty obecného vzorce

N^R³

RRCFU-f fy ary len) ''COOH (XXXX) a

/K.R³

S-^COOH (XXXI) a jejich soli, ve kterých mají substituenty R¹, R³ a a již definovaný význam a R³ v obecném vzorci XXXI neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, pokud R¹ znamená

H₂Nh₂n:c=n—

H₂N ^C-NH— nebo

HN’

Zvláště výhodnými meziprodukty jsou:

• · ···· ··· • · ·· · » · · · ··· • · · · · · · • · · · ··· ·· ·· ·· ··

01-2832-98 Ho hydrobromid ethyl-2-guanidino-4-propylthiazol-5-karboxylátu, hydrobromid ethyl-2-guanidino-4-fenylthiazol-5-karboxylátu, hydrobromid ethyl-4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5-karboxylátu, hydrobromid ethyl-4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-5-karboxylátu, hydrochlorid ethyl 3-(3-aminobenzoylamino)-3-fenylpropionátu, ethyl rac-3-(2-benzyloxykarbonylaminoacetylamino)-3-fenylpropionát, ethyl rac-6-terc.-butoxykarbonylamino-3-fenylhexanoát, hydrochlorid ethyl rac.-6-amino-3-fenylhexanoátu, ethyl [(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetát, kyselina [(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]octová,

4-terc.-butylester 1-N-fenylamidu a kyseliny Cbz-(L)-aspartové,

4-terc.-butylester 1-N-fenylamidu a kyseliny (L)-aspartové, ethyl rac-3-(3-benzyloxykarbonylaminopropionylamino)-3-fenylpropionát, ethyl rac-3-(3-aminopropionylamino)-3-fenylpropionát, kyselina 2-guanidino-4-methylthiazol-5-karboxylová,

01-2832-98 Ho • · · · · · ··· * · ·· · ···· «·· · • · · · · · •··· ··· ·· ·· ·· · hydrochlorid kyseliny 2-guanidino-4-propylthiazol-5-karbo xylové, kyselina 2-guanidino-4-fenylthiazol-5-karboxylová, hydrochlorid kyseliny 4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5 karboxylové, hydrochlorid kyseliny 4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-5 karboxylové, kyselina 2-(terč.-butoxykarbonylaminomethyl)-4-methylthia zol-5-karboxylová, l-nitro-4-(2-nitropropenyl)benzen,

N-[4-methyl-5-(4-nitrofenyl)thiazol-2-yl]guanidin,

N-[4-methyl-5-(3-nitrofenyl)-thiazol-2-yl]guanidin, methyl 4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoát, methyl 3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoát, hydrochlorid N-[5-(4-aminofenyl)-4-methylthiazol-2-yl] gua nidinu, hydrochlorid N-[5-(3-aminofenyl)-4-methylthiazol-2-yl]gua nidinu, kyselina 4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoová, kyselina 3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoová, kyselina 4-methyl-2-(3-methylureido)thiazol-5-karboxylová, ethyl 2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5-karboxylát, kyselina 2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5-karboxylová, • ·

01-2832-98 Ho

ethyl 2-(3-benzylureido)thiazol-4-karboxylát, kyselina 2-(3-benzylureido)thiazol-4-karboxylová, ethyl rac 3- (3-terc.-butoxykarbonylaminobenzoylamino) -3pyridin-3-ylpropionát, ethyl rac 3-(3-aminobenzoylamino)-3-pyridin-3-ylpropionát, ethyl rac 3-[2-(terc.-butoxykarbonylcyklopropylamino)acetylamino]-3-fenylpropionát, hydrochlorid ethyl rac 3-(2-cyklopropylaminoacetylamino)-3fenylpropionátu, kyselina rac 3-(3-nitrofenylsulfonylamino)-3-fenylpropionová, ethyl rac 3-(3-nitrofenylsulfonylamino)-3-fenylpropionát, ethyl rac 3-(3-aminofenylsulfonylamino)-3-fenylpropionát, ethyl rac-3-[5-amino-2-(2-methoxyethoxy)benzoylamino]-3-fenylpropionát , hydrochlorid ethyl rac-3-(3-amino-5-benzyloxybenzoylamino)3- fenylpropionátu, ethyl rac-7-terc.-butoxykarbonylamino-3-fenylheptanoát, hydrochlorid ethyl rac-7-amino-3-fenylheptanoátu, ethyl rac-3-(3-amino-4-methoxybenzoylamino)-3-fenylpropionát, hydrochlorid ethyl 6-amino-5-oxohexanoátu,

4- methyl-5-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin, • · ·

01-2832-98 Ho l-benzyl-3-[4-methyl-5-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]močovina,

1-[5-(3-aminofenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-3-benzylmočovina, monoethylester kyseliny rac 3-pyridin-3-ylpentandikarboxylové, ethyl [[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetát, kyselina octová, [ [2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]terč.-butyl (S)-N-benzyl-3-benzyloxykarbonylaminosukcinamát, terč.-butyl (S)-3-amino-N-benzylsukcinamát, terč.-butyl (S)-3-benzyloxykarbonylamino-N-(3-methoxyfenyl) sukcinamát, terč.-butyl (S)-3-amino-N-(3-methoxyfenyl)sukcinamát, terč.-butyl (S)-2-(2-benzyloxykarbonylamino-3-terc.-butoxykarbonylpropionylamino)benzoát, terč.-butyl (S)-2-(2-amino-3-terc.-butoxykarbonylpropionylamino)benzoát, ethyl 3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoát, kyselina 3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoová, terč.-butyl rac-3-terc.-butoxykarbonylmethyl-2-oxopiperidin-l-karboxylát, • · · · · · · • ·

01-2832-98 Ho • · · · · · • · ·· ···· • · · · · ···· ··· ·· ·· terč.-butyl rac-3-benzylkarbamoyl-6-terc.-butoxykarbonylaminohexanoát, hydrochlorid ethyl rac-6-amino-3-benzylkarbamoylhexanoátu, ethyl-2-fenoxykarbonylaminothiazol-4-karboxylát, ethyl 2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karboxylát, kyselina 2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karboxylová, ethyl 4-[2-(3-benzylureido)thiazol-4-yl]butyrát, kyselina 4-[2-(3-benzylureido)thiazol-4-yl]butyrová, diethyl rac-2-(3-bromo-2-oxopropyl)sukcinát, diethyl rac-2-(3-azido-2-oxopropyl)sukcinát, diethyl rac-2-(3-amino-2-oxopropyl)sukcinát, terč.-butyl (S)-3-benzyloxykarbonylamino-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamát, terč.-butyl (S)-3-amino-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamát, terč.-butyl (S)-3-benzyloxykarbonylamino-N-pyridin-3-ylmethylsukcínamát, terč.-butyl (S)-3-amino-N-pyridin-3-ylmethylsukcinamát, terč.-butyl (S)-3-(2-benzyloxykarbonylaminoacetylamino)-Npyridin-2-ylmethylsukcinamát, terč.-butyl (S)-3-(2-aminoacetylamino)-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamát,

01-2832-98 Ho • · · · · hydrobromid ethyl 2-(imidazolidin-2-ylidenamino)thiazol-4karboxylátu, kyselina 2-(imidazolidin-2-ylidenamino)thiazol-4karboxylová, ethyl rac-3-(2-benzyloxykarbonylaminoacetylamino)-3-pyridin-3-ylpropionát, hydrochlorid ethyl 3-(2-aminoacetylamino)-3-pyridin-3-ylpropionátu, hydrochlorid ethyl 4-methyl-2-(tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino)thiazol-5-karboxylátu a kyselina 4-methyl-2-(tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino)thiazol-5-karboxylová.

Dalším předmětem vynálezu je použití výše popsaných sloučenin obecného vzorce I jako terapeuticky účinných látek.

Předmětem vynálezu jsou rovněž výše popsané sloučeniny obecného vzorce I použitelné při výrobě léčiv, určených pro prevenci a léčbu chorob, jejichž příčinou je malfunkce navázání adhezivních proteinů na receptory vitronectinu.

Stejně tak jsou předmětem vynálezu léčiva nebo farmaceutické kompozice, které obsahují výše popsanou sloučeninu obecného vzorce I a terapeuticky inertní nosič. Vynález se rovněž týká výše zmíněných léčiv, která dále obsahují jednu nebo více sloučenin zvolených ze skupiny tvořené sloučeninami obecného vzorce I, antikoagulanty, fibrinolytiky a léčivy určenými pro prevenci a léčbu

01-2832-98 Ho chorob, jejichž příčinou je malfunkce navázání adhezivních proteinů na receptory vitronectinu.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše popsaných sloučenin obecného vzorce I k výrobě léčiv, určených pro léčbu a prevenci chorob, jejichž příčinou je malfunkce navázání adhezivních proteinů na receptory vitronectinu.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše popsaných sloučenin obecného vzorce I k výrobě léčiv, například určených pro léčbu a prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, fibrózy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi.

Dalším předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, které lze vyrobit jedním z popsaných způsobů.

Stejně tak jsou předmětem vynálezu způsoby léčení a prevence chorob, jejichž příčinou je malfunkce navázání adhezivních proteinů na receptory vitronectinu, přičemž podstatou tohoto způsobu je podání účinného, množství sloučeniny obecného vzorce I.

Předmětem vynálezu je dále způsob léčení a prevence novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, fibrózy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi, přičemž podstatou tohoto způsobu je podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.

Předmětem vynálezu jsou rovněž výše popsané sloučeniny obecného vzorce I pro léčení a prevenci novotvarů,

01-2832-98 Ho

nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulámím zákroku, lupenky, artritidy, fibrózy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi.

Konverze sloučenin obecného vzorce I na farmaceuticky použitelnou sůl se může provést tak, že se sloučenina zpracuje obvyklým způsobem anorganickou kyselinou, například kyselinou halogenovodíkovou, jakou je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná atd., nebo organickou kyselinou, jakou je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinové, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.

Odpovídající karboxylátové soli lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce I zpracováním fyziologicky slučitelnými bázemi.

Ke konverzi sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky použitelný ester lze použít esterifikaci sloučeniny prováděnou běžným způsobem nebo způsobem popsaným v příkladech.

Jak již bylo zmíněno dříve, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli a estery inhibují zejména navázání různých adhezivních proteinů, například fibrinogenu, vitronectinu, von Willebrandova faktoru, fibronectinu, trombospondinu a osteopontinu, na vitronectinové receptory (jakými jsou například α„β₃, α„β₅, α_νβ₆, α_νβ₈ atd.) na povrch různých typů buněk. Uvedené sloučeniny tedy ovlivňují interakci buňka-buňka a buňka01-2832-98 Ho · ... ”í * “í ” ···· ··· ·· ·· ·· ·· matrice. Protože vitronectinové receptory hrají, mimo jiné, roli při šíření nádorových buněk, při novém růstu vaskulární tkáně, při degradaci kostní tkáně, při migraci buněk hladkého svalu ve vaskulárních stěnách a při pronikání virových částic do cílových buněk, lze uvedené sloučeniny použít jako antagonizující činidla vitronectinových receptoru při kontrole nebo prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, fibrózy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi. Vzhledem k tomu, že navázání adhezivních proteinů na fibrinogenní receptor (αιη,β₃) na povrchu krevních destiček není prakticky inhibováno, lze terapeutickou aplikací těchto sloučenin potlačit nežádoucí vedlejší účinky, jakým je například krvácení.

Inhibice navázání adhezivních proteinů, například fibrinogenu, na vitronectinové receptory (jakými jsou například α_νβ₃, α_νβί, α_νβ₆, «νββ atd.) sloučeninami obecného vzorce I, může být určena způsobem, který popsal L. Alig a kol. (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407).

Podle tohoto způsobu se jamky titračních ploten (NuncImmunoplate MaxiSorp) potáhly přes noc, při 4°C, vitronectinovým receptorem α_νβ₃ (získaným z lidské placenty, 100 μΐ/jamka) v pufrovacím systému ze 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl₂, 1 mmol/1 MgCl₂, 0, 0005% Triton X-100 a 20 mmol/1 Tris HCl, pH 7,4. Nespecifická vazebná místa se zablokovala alespoň jednohodinovou inkubací 3,5% albuminem bovinního séra (BSA od Fluka) při 20°C. Před zahájením testu se ve všech případech plotny jednou promyly

01-2832-98 Ho • · ···· · · · · • * ·· · · · · · ··· ··· • · · · · · · • · · · · · ·· · · · · · ·

150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl₂, 1 mmol/1 MgCl₂ a 20 mmol/1 Tris HCI, pH 7,4 (pufr A). Takto potažené plotny lze skladovat po dobu alespoň dvou měsíců v přítomnosti 0,05% NaN₃ (v pufru A) při 4°C ve zvlhčovači komoře bez toho, že by došlo ke ztrátě vazebné aktivity. Fibrinogen (IMCO, prostý fibronectinu) se naředil na 1,5 μς/ιηΐ v pufru A v přítomnosti 1% BSA. Jamky potažené receptorem se inkubovaly fibrinogenem (100 μΐ/jamka) přes noc, při pokojové teplotě, za absence nebo v přítomnosti zvyšujících se koncentrací RGDS (jako referenční látky) nebo sloučenin, které se mají měřit. Nenavázaný fibrinogen se odstranil trojím promytím pufrem A a navázaný fibrinogen se detekoval postupem ELISA. Během jedné hodiny se při pokojové teplotě přidaly králičí protilátky, namířené proti lidskému fibrinogenu (Dakopatts, Dánsko), naředěné v pufru A v přítomnosti 0,1% BSA, načež následovala třicetiminutová inkubace biotinylovanými protilátkami nasměrovanými proti králičímu imunoglobinu (Amersham). Nenavázané protilátky se odstranily trojím promytím pufrem A. Potom se během 30 minut přidal předem vytvořený komplex streptavidinbiotinylované peroxidázy (Amesham). Opět se provedlo trojí propláchnutí pufrem A. Po přidání peroxidázového substrátu ABTS (kyselina 2,2'-azinobis-(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonová), Boehringer Mannheim) se změřila enzymatická aktivita za použití vícekanálového fotometru (UVmax, Molecular Devices). Rozdíly mezi celkovou vazebnou aktivitou (za nepřítomnosti testované látky) a nespecifickou vazebnou aktivitou (v přítomnosti 100 μΜ RGDS) představují specifickou vazebnou aktivitu. Koncentrace testované látky, která je potřebná po inhíbici specifické vazebné aktivity z 50 %, je definována jako IC50.

• · * · · · · ·» · ·

01-2832-98 Ho * · · · » · » . « * · · * 4 · · · · ··« ·«« • · · « · · 1 • · * k · · · » · ·· ·« ··

Izolace receptoru α_νβ3/ použitá v testu, se může provádět následujícím způsobem. Lidská placenta se uloží bezprostředně po vyjmutí a skladuje při teplotě -80°C. Za účelem extrakce receptorů se každá placenta zmrazí a pomocí skalpelu nařeže na úzké proužky. Tyto kousky se dvakrát opláchnou pufrem 150 mmol/l NaCl, 1 mmol/l CaCl₂, 1 mmol/l MgCl₂ a 20 mmol/l Tris HCl (pH 7,4). Proteiny se extrahují při pokojové teplotě 1 hodinu pufrovacím roztokem tvořeným 1% Triton X-100, 150 mmol/l NaCl, 1 mmol/l CaCl₂, 1 mmol/l MgCl₂, 20 mmol/l Tris HCl, 0,02% NaN₃, 0,5 mmol/l fenylmethansulfonylfluoridu, 1 mmol/l leupeptinu a 2 mmol/l N-ethylmaleinimidu (pH 7,4) a přefiltrují přes sterilní gázu. Filtrát se 30 minut odstřeďuje při 30 000 G a při 4°C. Glykoproteiny se nejprve separují pomocí kolony konkavalin A-Sepharose 4B. Proteiny navázané na kolonu se eluují a přidají do Aeg-RGDS kolony. Po opakovaném promytí se navázaný vitronectinový receptor eluuje 3 mmol/l RGDS v pufru tvořeném 0,1% Triton X-100, 150 mmol/l NaCl, 20 mmol/l Tris HCl, 1 mmol/l CaCl₂, 1 mmol/l MgCl₂ a 0,05% NaN₃ (pH 7,0).

Tabulka 1 ukazuje příklady sloučenin obecného vzorce I, které mají IC₅o hodnoty nižší než 1 μΜ. Tyto výsledky byly získány za použití výše popsaného testu.

01-2832-98 Ho

Tabulka 1 • 4 « · • » · · t • 4 · • · · 4 • * * · • tH · · « • · r · · »

Látka VNR IC₅₀ [μΜ] kyselina rac-3-[2-[[(2-(3-benzylureido)thiazol- 0,0002

4- ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol- 0,001

5- yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová kyselina rac-3-[2-[(2-guanidinomethylthiazol-4- 0,01 ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová hydrochlorid kyseliny rac-3-[3-[(2-guanidino-4- 0,04 methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-3fenylpropionová kyselina rac 3-[3-[(4-terc.-butyl-2-guanidino- 0,04 thiazol-5-ylkarbonyl)amino]benzoylamino]-3pyridin-3-ylpropionová hydrochlorid [2-guanídinothiazol-4-karbonyl]- 0,08

Gly-Asp-Val-OH trifluoroacetát (S)-N-benzyl-3-(2-((2-(3benzylureido)thiazol-4-karbonyl)amino)acetylamino)sukcinamátu

Výhodné sloučeniny mají IC₅o hodnotu nižší než 100 μΜ a zvláště výhodné sloučeniny mají tuto hodnotu nižší než μΜ a zvláště výhodně nižší než 1 μΜ.

01-2832-98 Ho « * · · · · ·

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli a estery lze použít jako léčiva (např. ve formě farmaceutických přípravků). Farmaceutické přípravky lze podávat interně, například orálně (například ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí), nazálně (například ve formě nosních sprejů) nebo rektálně (například ve formě čípků). Nicméně podání farmaceutických přípravků lze rovněž realizovat parenterálně, například intramuskulárně nebo intravenózně (například ve formě injekční roztoků).

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery inertními anorganickými lze zpracovat s farmaceuticky nebo organickými adjuvansy na tablety, potažené tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle. Jako adjuvansy při výrobě tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze použít například laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli atd.

Vhodným adjuvansem pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé látky, kapalné polyoly atd.

Vhodnými adjuvansy při výrobě roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.

Vhodnými adjuvansy pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.

• ·

01-2832-98 Ho .:.. .:. ’.· ··

Vhodnými adjuvansy pro čípky jsou například přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly atd.

Farmaceutické přípravky mohou dále obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, látky zvyšující viskozitu, stabilizátory, zvlhčující činidla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxidanty. Kromě toho mohou obsahovat ještě další terapeuticky hodnotné látky.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery lze použít jako antagonizující činidla vitronectinového receptorů, zejména při léčení nebo prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupénky, artritidy, fibrózy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi. Dávkování se může měnit v širokém rozsahu a bude vždy uzpůsobeno individuálním požadavkům každého konkrétního případu. V případě orálního podání se denní dávka, kterou představuje přibližně 0,1 mg až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně přibližně 0,5 mg až 4 mg/kg tělesné hmotnosti (například přibližně 300 mg na osobu), výhodně rozdělí do jedné až tří individuálních dávek, jejichž množství může být stejné. Nicméně je zřejmé, že výše stanovená horní mez může být posunuta.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

01-2832-98 Ho .:.. .:. ,

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do roztoku 11,81 g 2-imino-4-thiobiuretu (Aldrich) ve 100 ml ethanolu se přidalo 13,9 mg ethylbromopuryvátu a reakční směs se vařila 3 hodiny pod zpětným chladičem (J. Med. Chem. 34, 914-918 (1991) ) . Po uplynutí této doby se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu a reakční produkt se vysrážel přidáním 550 ml ethylacetátu a odfiltroval. Tímto postupem se získalo 4,6 g nažloutlého hydrobromidu ethyl 2-guanidinothiazol-4-karboxylátu.

MS: 214 (M)⁺.

Příklad 2

a) Do dvoufázové směsi 5,06 ml ethylburyrylacetátu a 14,4 ml vody se v průběhu 10 minut po kapkách, za stálého míchání a současného chlazení směsi na teplotu 0 až 5°C, přidalo 1,62 ml bromu (J. Chem. Soc. Perkin I 1982, 162). Získaná směs se dalších 30 minut míchala při 0°C a potom se získaný produkt extrahoval etherem. Po vysušení se získalo 7,6 g surového bromoketonu, který se bezprostředně použil v Příkladu 3.

b) Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 2a se za použití ethylbenzoylacetátu nebo ethylpivaloylacetátu nebo ethylcyklopentylkarbonylacetátu namísto ethylbutyrylacetátu připravil odpovídající bromoketon.

01-2832-98 Ho

Příklad 3

Analogicky s postupem, popsaným v Příkladu 1 se za použití ethyl 2-chloroacetátu nebo bromoketonů připravených způsobem popsaným v Příkladu 2 namísto ethylbromopuryvátu připravily následující sloučeniny:

a) hydrochlorid ethyl 2-guanidino-4-methylthiazol-5karboxylátu, MS: 228 (M⁺),

b) hydrobromid ethyl 2-guanidino-4-propylthiazol-5karboxylátu, MS: 256 (M⁺) ,

c) hydrobromid ethyl 2-guanidino-4-fenylthiazol-5karboxylátu, MS: 290 (M⁺) ,

d) hydrobromid ethyl 4-terc.-butyl-2-guanidinothíazol-5karboxylátu, MS: 271 (M+H)⁺,

e) hydrobromid ethyl 4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-5karboxylátu, MS: 283 (M+H)⁺.

Příklad 4

Do 14,6 g esteru získaného v Příkladu 1 se přidalo 146 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 3 hodiny vařila pod zpětným chladičem (J. Med. Chem., 34, 914-918 (1991)). Potom se reakční směs ochladila na RT, okyselila přidáním 73 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a odpařila na ¹/₄ objemu. Vysrážený materiál se odfiltroval a promyl vodou. Po vysušení se získalo 9,44 g hydrochloridu kyseliny 2-guanidinothiazol-4-karboxylové; MS: 186 (M)⁺.

• · • · · · • ·

01-2832-98 Ho • · · ···· · · · · ·

Příklad 5

220 mg Kyseliny 2-guanidino-4-methylthiazol-5karboxylové (Příklad 29a), 225 mg N-p-alanyl-p-alaninethylesterhydrochloridu, 4 ml DMF, 0,34 ml N-methylmorfolinu (NMM) a 455 mg 0-(benzotriaol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'tetra-methyluroniumhexafluorofosfátu (HBTU) se míchalo 21 hodin při pokojové teplotě pod argonem. Reakční směs se naředila ethylacetátem a propláchla nejprve ředěným vodným roztokem uhličitanu sodného a chloridu sodného, potom naředěným roztokem chloridu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem sodným a odpařováním ve vakuu zbavila rozpouštědla. Chromatografie na silikagelu eluční soustavou tvořenou ethylacetátem a ethanolem v poměru 5:1 poskytla 190 mg ethyl 3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)amino]-propionylamino]propionátu ve formě bledě žluté pěny; MS: 371 (M+H)⁺.

Příklad 6

144 mg Ethyl 3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)amino]propionylamino]propionátu se nechalo stát sedm hodin ve 2,9 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se odpařila ve vakuu a zbytek se trituroval ve 2,5 ml acetonitrilu, vakuově odfiltroval, promyl acetonitrilem a vysušil ve vakuu. Tímto způsobem se získalo 125 mg hydrochloridu kyseliny 3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol5-karbonyl)amino]propionylamino]propionové (1:2) s t.t. 170°C. MS: 343 (M+H)⁺.

• to

01-2832-98 Ho • · · · · • · · · · · · ' • » ···· to to · · · <

• · · · * ·· toto ·· ··

Příklad 7

Analogicky s Příkladem 5 se ze sodné soli kyseliny 2-guanidinothiazol-4-karboxylové a N-p-alanyl-p-alaninethylesterhydrochloridu získal ethyl 3-[3-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]propionylamino]propionát, t.t. 154-157°C, MS: 357 (M+H)⁺.

Sodná sůl kyseliny 2-guanidinothiazol-4-karboxylové se získala z kyseliny popsané v Příkladu 4, krystalizací z naředěného roztoku NaOH, t.t. 206°C.

Příklad 8

Analogicky s Příkladem 6 se z ethyl 3—[3—[(2— guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]propionylamino]propionátu získal hydrochlorid kyseliny 3-[3-[(2-guanidinothiazol-4karbonyl)amino]propionylamino]propionové (1:1,35), t.t. 205-207°C, MS: 329 (M+H)⁺.

Příklad 9

316 mg Terč.-butyl 3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]propionátu se míchalo ve 2,1 ml methylenchloridu a 2,1 ml kyseliny trifluorooctové 2 hodiny při RT. Rozpouštědla se odpařila a získaný zbytek se trituroval v MeCN. Tímto způsobem se získalo 311 mg trifluoroacetátu kyseliny 3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]propionové (1:1,06), t.t. 212°C, MS: 391 (M+H)⁺.

• · · ·

01-2832-98 Ho

Výchozí materiály lze připravit následujícím způsobem:

a) 3,14 g Kyseliny 3-benzyloxykarbonylaminobenzoové, 2,02 g CDMT, 34 ml THF a 1,3 ml NMM se míchalo 2,5 hodiny při RT. Po přidání 2,1 g β-alanin-terc.-butylesterhydrochloridu a 1,3 ml NMM se směs míchala přes noc při RT. Reakční směs se naředila ethylacetátem a postupně promyla ledově studenou ředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, ředěným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným a po odpaření rozpouštědla a krystalizaci z AcOEt se získalo 3,83 g terč.-butyl 3-(3benzyloxykarbonylaminobenzoylamino)propionátu,

t.t. 62-163°C, MS: 399 (M+H)⁺.

b) Katalytickou hydrogenací na Pd/C v alkoholu se z produktu připraveného v odstavci a) získal N-(3aminobenzoyl)-β-alanin-terc.-butylester ve formě oleje, MS: 265 (M+H)⁺.

c) Produkt získaný v odstavci b) se sloučil způsobem popsaným v Příkladu 5 s kyselinou 2-guanidino-4-methylthiazol-5-karboxylovou. Chromatografie na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem a alkoholem poskytla terč.-butyl 3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]propionát ve formě bledě žluté pěny, MS: 447 (M+H)⁺.

Příklad 10

Analogicky s Příkladem 5 se z kyseliny 2-guanidino-4methylthiazol-5-karboxylové a hydrochloridu ethyl rac-3-(301-2832-98 Ho aminobenzoylamino)-3-fenylpropionátu získal ethyl rac-3-[3[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino] -3-fenylpropionát , t.t. 177°C, MS: 495 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

a) Způsobem popsaným v Příkladu 9a se z kyseliny 3-terc.-butoxykarbonylaminobenzoové a hydrochloridu ethyl rac-3-amino-3-fenylpropionátu získal ethyl rac-3-(3-terc.butoxykarbonylaminobenzoylamino)-3-fenylpropionát,

t.t. 130-131’C, MS: 413 (M+H)⁺.

b) 985 mg Produktu z odstavce a) se rozpustilo ve 4,5 ml ethylacetátu, ošetřilo 4,5 ml 4N HC1 v ethylacetátu a míchalo 1 hodinu při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získal hydrochlorid ethyl rac-3(3-aminobenzoylamino)-3-fenylpropionátu (1:1,15) ve formě žluté pěny, MS: 313 (M+H)⁺.

Příklad 11

Přibližně 100 mg ethyl rac 3-[3-[(2-guanidino-4methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-3-fenylpropionátu se nechalo stát 6 hodin při RT ve 2,1 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zbavil rozpouštědla odpařováním a zbytek se vyjmul ve vodě a opět odpařoval. Tímto způsobem se získal hydrochlorid kyseliny rac 3-[3-[(2-guanidino-4methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-3-fenylpropionové (1:1,27), t.t. 155-162°C, MS: 467 (M+H)⁺.

• · ·

01-2832-98 Ho

Příklad 12

Analogicky s Příkladem 5 se z kyseliny 2-guanidinothiazol-5-karboxylové a hydrochloridu ethyl rac 3-(2-aminoacetylamino) -3-fenylpropionátu získal ethyl rac 3—[2—[(2 — guanidinothiazol-5-karbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, t.t. 145°C, MS: 419 (M+H)⁺.

Výchozí materiály lze připravit následujícím způsobem:

a) Způsobem popsaným v Příkladu 9a) se Z-glycin sloučil s hydrochloridem ethyl rac 3-amino-3-fenylpropionátu, čímž se získal ethyl rac 3—(2— benzyloxykarbonylaminoacetylamino)-3-fenylpropionát,

MS: 385 (M+H)⁺.

b) Produkt z odstavce a) se hydrolyzoval na Pd/C v ethylalkoholu, přefiltrovaný roztok se přidáním ethanolového roztoku chlorovodíku převedl na pH 3 a odpařováním ve vakuu zbavil rozpouštědla. Tímto způsobem se získal hydrochlorid ethyl rac 3-(2-aminoacetylamino)-3fenylpropionátu (1:1) ve formě bezbarvé pěny, MS: 251 (M+H)⁺.

Příklad 13

Analogicky s Příkladem 6 se z ethyl rac 3-[2-[(2guanidinothiazol-5-karbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionátu připravil hydrochlorid kyseliny rac 3—(2—[(2— guanidinothiazol-5-karbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionové (1:1,15), t.t. 245^eC, MS: 391 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho • · · ·

Příklad 14

Analogicky s postupem uvedeným v Příkladu 9a se z kyseliny 2-(3-benzylureido)thiazol-4-karboxylové a hydrochloridu ethyl (RS)-6-amino-3-fenylhexanoátu po chromatografii na silikagelu pomocí eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem a krystalizaci v etheru získal ethyl (RS)-6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}3-fenylhexanoát, t.t. 93°C, MS: 495 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

a) Roztok 1,725 g sodíku ve 150 ml ethanolu se ošetřil při RT 15 ml triethylfosfonoacetátu a 13,17 g terc.-butyl(4-oxo-4-fenylbutyl)karbamátu a míchal 6 hodin při 70°C. Reakční směs se zahustila ve vakuu, naředila ethylacetátem a postupně promyla chlorovodíkové, vodou naředěným roztokem kyseliny a nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátové roztoky se vysušily nad bezvodým síranem sodným a odpařováním zbavily rozpouštědla. Chromatografie na silikagelu, prováděná za použití eluční soustavy tvořené acetonem a hexanem, poskytla směs ethyl 6-terc.-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hexenoátu a ethyl

6-terc.-butoxykarbonylamino-3-fenyl-3-hexenoátu ve formě oleje, MS: 334 (M+H)⁺.

b) Katalytickou hydrogenací produktu z odstavce a) na Pd/C v ethanolu se získal ethyl (RS)-6-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylhexanoát ve formě bezbarvého oleje, MS: 336 (M+H)⁺.

c) Odštěpení ochranné skupiny pomocí HCI v ethylacetátu vede ke vzniku hydrochloridu ethyl (RS)-6amino-3-fenylhexanoátu, MS: 235 (M)⁺.

01-2832-98 Ho • · · ·

Přiklad 15

172 mg Ethyl (RS)-6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino}-3-fenylhexanoátu ve 3,5 ml ethanolu se ošetřilo 0,52 ml IN NaOH a míchalo 6 hodin při RT. Reakční směs se zahustila ve vakuu, naředila ethylacetátem a promyla naředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a roztokem chloridu sodného. Roztok ethylacetátu se vysušil a odpařováním ve vakuu zbavil rozpouštědla. Chromatografie na silikagelu, při které se nejprve jako eluent použil ethylacetát a následně směs ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 99:1, poskytla 76 mg kyseliny (RS)-6-{[2-(3benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-3-fenylhexanové ve formě bílé pěny. MS: 467 (M+H)⁺.

Příklad 16

Analogicky s Příkladem 5 se monohydrát kyseliny 2-guanidinothiazol-4-karboxylové sloučil s ethyl (RS)—6— amino-3-fenylhexanoátem. Chromatografie na silikagelu, prováděná za použití elučního činidla tvořeného CHC1₃ a MeOH, poskytla ethyl (RS)-6-[(2-guanidinothiazol-4karbonyl)amino]-3-fenylhexanoát ve formě bílé pěny, MS: 404 (M+H)⁺.

Monohydrát kyseliny 2-guanidinothiazol-4-karboxylové (t.t. > 270°C) se získal z ethyl 2-guanidinothiazol-4karboxylátu zmýdelněním roztokem hydroxidu sodného v ethanolu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjmul ve vodě a produkt se vysrážel kyselinou chlorovodíkovou při pH 2.

• · • · · · · · • ·

01-2832-98 Ho

Příklad 17

234 mg Ethyl (RS)-6-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]-3-fenylhexanoátu se míchalo ve 4,6 ml 25% kyseliny chlorovodíkové 28 hodin při RT. Roztok se odpařováním ve vakuu zbavil rozpouštědla, zbytek se vyjmul ve vodě a neutralizoval amoniakem. Získaná sraženina se vakuově odfiltrovala a purifikovala triturací v ethanolu. Tímto způsobem se získalo 96 mg kyseliny (RS)-6-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]-3-fenylhexanové, t.t. 230°C, MS: 376 (M+H)⁺.

Příklad 18

306 mg Monohydrátu kyseliny 2-guanidinothiazol-4karboxylové, 570 mg HBTU, 6 ml DMF a 0,51 ml NMM se míchalo 40 minut při RT. Po přidání 531 mg hydrochloridu ethyl (RS)-3-(3-aminobenzoylamino)-3-fenylpropionátu se směs míchala přes noc při RT. Dále se směs zpracovala způsobem popsaným v Příkladu 5. Chromatografie na silikagelu, při které se jako eluční soustava použil methylenchlorid a EtOH 9:1, a triturace v isopropyletheru poskytly 505 mg ethyl (RS)-3-{3-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]benzoylamino } -3-f enylpropionátu, t.t. 117°C, MS: 481 (M+H)⁺.

Příklad 19

470 mg (RS)—3—{3—[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino] benzoylamino}-3-fenylpropionátu, 5 ml kyseliny octové a

14,1 ml 25% HCl se míchalo 24 hodin při RT. Reakční směs se • · • ·

01-2832-98 Ho odpařila ve vakuu dosucha, zbytek se rozpustil ve vodě, amoniakem nastavil na pH 9 a opět odpařil. Získaný zbytek se trituroval ve vodě, vakuově odfiltroval a vysušil. Tímto způsobem se získalo 290 mg kyseliny (RS)—3—{3—[(2— guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]benzoylamino}-3-fenylpropionové s t.t. 235°C, MS: 453 (M+H)⁺.

Příklad 20

Analogicky s Příkladem 9 se z terč.-butyl 3—[3—[(2— guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]benzoylamino]propionátu získal trifluoroacetát kyseliny 3-[3-[(2-guanidinothiazol4-karbonyl)amino]benzoylamino]propionové (1:1,05) , t.t. 240°C, MS: 377 (M+H)⁺.

Analogicky s Příkladem 5 se ze sodné soli kyseliny 2-guanidinothiazol-4-karboxylové a terč.-butylesteru N-(3aminobenzoyl)-β-alaninu získal terč.-butyl-3-[3-[(2guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]benzoylamino]propionát.

Příklad 21

116 mg 4-Terc.-butylester 1-N-fenylamidu a kyseliny (S)-N2-{2-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetyl}aspartové se míchalo v 0,7 ml methylenchloridu a 0,7 ml TFA 3 hodiny při RT. Reakční směs se odpařováním ve vakuu zbavila rozpouštědla, zbytek se rozpustil ve vodě a opět odpařoval. Získaný zbytek se pomocí amoniaku nastavil na pH 8, trituroval, vakuově odfiltroval, promyl vodou a vysušil. Tímto způsobem se získalo 86 mg 1-N-fenylamidu

01-2832-98 Ho

kyseliny (S)-N2-{2-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetyl}aspartové, t.t. 192°C, MS: 434 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze získat následujícím způsobem:

a) Způsobem popsaným v Příkladu 5 se sloučením sodné soli kyseliny 2-guanidinothiazol-4-karboxylové a glycinethylesterhydrochloridem získal ethyl [(2-guanidinothiazol4-karbonyl)amino]acetát, t.t. 190°C.

b) Zmýdelněním pomocí NaOH v EtOH se z produktu z odstavce a) získala kyselina [(2-guanidinothiazol-4karbonyl)amino]octová, t.t. 230°C, MS: 244 (M+H)⁺.

c) Způsobem popsaným v Příkladu 12a se z 4-terc.butylesteru kyseliny Z-(L)-aspartové a alaninu získal 4terc.-butylester 1-N-fenylamidu a kyseliny Z-(L)aspartové, t.t. 87-88°C, MS: 399 (M+H) ⁺ .

d) Katalytickou hydrogenací produktu z odstavce c) na Pd/C v EtOH se získal 4-terc.-butylester 1-N-fenylamidu a kyseliny Z-(L)-aspartové, t.t. 70-71°C, MS: 265 (M+H)⁺.

e) Způsobem popsaným v Příkladu 5 se z kyseliny [(2— guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]octové a 4-terc.-butylesteru 1-N-fenylamidu a kyseliny (L)-aspartové získal 4-terc.-butylester 1-N-fenylamidu a kyseliny (S)-N2-{2-[(2guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetyl}aspartové,

t.t. 150°C, MS: 490 (M+H)⁺.

Příklad 22

Analogicky s Příkladem 5 se z kyseliny 2-guanidinothiazol-4-karboxylové (J. Med. Chem., 1991, 34, 914-918) a • ·

01-2832-98 Ho ethyl rac-3-(2-aminoacetylamino)-3-fenylpropionátu (příprava viz Příklad 12) po chromatografií na silylované silikagelové RP 18 koloně (eluční gradient vody a ethanolu) a trituraci v diethyletheru získal ethyl rac-3-[2-[(2guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, t.t. 177-178°C (rozklad), MS (ISP) : 419 (M+H) ⁺ .

Příklad 23

Hydrolýzou ethyl rac-3-[2-[(2-guanidinothiazol-4karbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionátu směsí koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného a ethanolu 1:20, která se prováděla 1 hodinu při 60°C, ochlazením na pokojovou teplotu a přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové do pH 3 se získal hydrochlorid kyseliny rac3-[2-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetylamino]-3fenylpropionové ve formě bezbarvé pevné látky s t.t. 202205°C, MS (ISP): 391 (M+H)⁺.

Příklad 24

Reakcí N-sukcinimidylesteru kyseliny 2-guanidinothiazol-4-karboxylové (J. Med. Chem. 1991, 34, 914-918) a ethyl rac-3-(3-aminopropionylamino)-3-fenylpropionátu v DMF v přítomnosti triethyaminu, prováděnou při 60°C, se po zahuštění reakční směsi a chromatografické purifikaci na silikagelu (dichloromethan/methanol 20:1 až 10:1) získal ethyl rac-3-[3-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]propionylamino]-3-fenylpropionát,

t.t. 85-87°C, MS (ISP): 433 (M+H)⁺.

• · • · · ♦ · ♦· ·· • · · · ·· · · ♦ · · < · ···· · * · * · « · ···· ··* ··· • · * · · · » · · · · · « · · · ··

01-2832-98 Ho

Výchozí materiál lze připravit

a) Reakcí Z-b-Ala-OSu (Bachem) následujícím způsobem:

s hydrochloridem ethyl rac-3-amino-3-fenylpropionátu v DMF, která se prováděla v přítomnosti triethylaminu při 60°C, se po běžném zpracování získal ethyl rac-3-(3-benzyloxykarbonylaminopropionylamino)-3-fenylpropionát,

t.t. 100-101°C, MS (ISP): 399 (M+H)⁺.

b) Katalytickou hydrogenací produktu z předcházejícího kroku, která se prováděla v ethanolu v přítomnosti Pd na uhlíku při pokojové teplotě, se po běžném zpracováni a trituraci v N-hexanu získal ethyl rac-3-(3aminopropionylamino)-3-fenylpropionát, t.t. 163-165°C, MS (El): 264 (M)⁺.

Příklad 25

Z ethyl rac-3-[3-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]propionylamino]-3-fenylpropionátu (Příklad 24) se hydrolýzou pomocí LiOH v ethanolu, následnou neutralizací 2N kyselinou chlorovodíkovou, chromatografickou purifikaci na silylované silikagelové koloně RP 18 (eluční gradient vody a methanolu) a trituraci v ethylacetátu získala kyselina rac-3-[3-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]propionylamino]-3-fenylpropionová, t.t. 105-107°C (rozklad), MS (ISP): 405 (M+H)⁺.

» v • ·

01-2832-98 Ho

Přiklad 26

Reakcí ethyl rac-3-(3-aminopropionylamino)-3-fenylpropionátu (Příklad 24) s kyselinou 2-guanidino-4-methylthiazol-5-karboxylovou (Příklad 29), která se prováděla v přítomnosti BOP způsobem popsaným v Příkladu 44, se po chromatografické purifikaci na silylované silikagelové koloně RP 18 (eluční gradient vody a ethanolu) a trituraci v acetonu získal ethyl rac-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]propionylamino]-3-fenylpropionát, t.t. 106-107°C, MS (ISP): 447 (M+H)⁺.

Příklad 27

Hydrolýzou produktu z Příkladu 26 směsí 2N roztoku hydroxidu sodného a ethanolu se po chromatografické purifikaci na silylované silikagelové koloně RP 18 (eluční gradient vody a ethanolu) a trituraci v ethylacetátu získal rac-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]propionylamino]-3-fenylpropionát, t.t. 176-177°C, MS (ISP): 419 (M+H)⁺.

Příklad 28

Zpracováním [2-guanidinothiazol-4-karbonyl]-GlyAsp(OtBu)-Val-OtBu plynným HCl rozpuštěným v ethylacetátu se po filtraci sraženiny a krystalizaci z ethylacetátu získal hydrochlorid [2-guanidinothiazol-4-karbonyl]-GlyAsp-Val-OH, t.t. 93°C, MS (FAB): 458 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

• «

01-2832-98 Ho • « • · · c · • f* • r 99 • » · · « * <5 · * « 9 · · » c · · < ·

Reakcí Η-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) s kyselinou 2-guanidinothiazol-4-karboxylovou (J. Med. Chem. 1991, 34, 914-918) v přítomnosti HBTU a N-methylmorfolinu v DMF, která se prováděla analogicky s Příkladem 5, se po chromatografické purifikaci na silikagelu (ethylacetát/methanol 98:2) a krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu získal [2-guanidinothiazol-4karbonyl]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu, t.t. 134-135°C, MS (FAB): 569 (M+H)⁺.

Příklad 29

Postupem analogickým s postupem popsaným v Příkladu 4 se z esterů získaných v Příkladu 3 připravily následující sloučeniny:

a) kyselina 2-guanidino-4-methylthiazol-5-karboxylová, MS: 200 (M⁺);

b) hydrochlorid kyseliny 2-guanidino-4-propylthiazol-5karboxylové, MS: 229 (M+H)⁺;

c) kyselina 2-guanidino-4-fenylthiazol-5-karboxylová,

MS: 263 (M+H)⁺;

d) hydrochlorid kyseliny 4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5-karboxylové, MS: 243 (M+H)⁺;

e) hydrochlorid kyseliny 4-cyklopentyl-2-guanidinothiazol-5-karboxylové, MS: 255 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho . · «*«· » ·

Φ · · · * * *· · ·e· ··· , « · · · · ···· *·· ·· ·* t* ··

100

Příklad 30

Suspenze 15,1 g Boc-glycinthioamidu ve 150 ml ethanolu se ošetřila 9,9 ml ethylbromopyruvátu a míchala přes noc při RT. Potom se směs odpařováním zbavila rozpouštědla, zbytek se vyjmul v ethylacetátu a promyl vodou. Po chromatografické purifikaci na silikagelu, ke které se použila eluční soustava tvořená acetátem a hexanem, se získalo 5,1 g nažloutlého ethyl 2-(terč.-butoxykarbonylaminomethyl)thiazol-4-karboxylátu, MS: 286 (M)⁺.

Příklad 31

a) Suspenze 9,0 g N-Boc-glycinthioamidu v 90 ml ethanolu se ošetřila 7,0 ml ethyl 2-chloroacetoacetátu a 4 hodiny míchala při 50 °C. Potom se reakční směs odpařila a zbytek se suspendoval v ethylacetátu, přefiltroval a filtrát se po odpaření purifikoval na silikagelu pomocí eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem. Tímto způsobem se získalo 6,0 g nahnědlého ethyl 2-(terč.butoxykarbonylaminomethyl-4-methylthiazol-5-karboxylátu;

MS: 300 (M)⁺.

Příklad 32

Způsobem analogickým s postupem popsaným v Příkladu 4 se z esterů získaných v Příkladech 30 a 31 připravily následující sloučeniny:

a) kyselina 2-(terč.-butoxykarbonylaminomethyl)thiazol-4karboxylová, MS: 257 (M-H)^-;

• · · ·

01-2832-98 Ho • · · · · · • · ·· ···· « · · · · ···· · · · ·· ··

101

b) kyselina 2-(terč.-butoxykarbonylaminomethyl)-4-methylthiazol-5-karboxylová, MS: 273 (M+H)⁺.

Příklad 33

a) Směs 15,1 g 4-nitrobenzaldehydu, 90 ml kyseliny octové, 9,15 g octanu amonného a 23 ml nitroethanu se vařilo 2 hodiny pod zpětným chladičem. Žlutý roztok se ochladil a nalil na směs ledu a vody. Získaná směs se dvakrát extrahovala ethylacetátem a organická fáze se odpařováním zbavila rozpouštědla. Po chromatografické purifikaci na silikagelu, ke které se použila eluční soustava tvořená hexanem a ethylacetátem, se získalo 12,5 g žlutého krystalického l-nitro-4-(2-nitropropenyl)benzenu; MS: 208(M)⁺.

b) Suspenze 12,2 g nitroolefinu získaného v Příkladu 33a) ve 117 ml methanolu se ošetřila za současného ochlazování na 3°C 26,7 ml 35% roztoku peroxidu vodíku a následně 14,7 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchala další 2 hodiny při pokojové teplotě, potom se nalila na směs ledu a vody, okyselila na pH 1 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala etherem. Organické fáze se postupně promyly vodou, roztokem hydrogenuhličitanu, roztokem síranu železitého 5% kyseliny sírové a roztokem chloridu sodného, vysušily a odpařováním zbavily těkavých podílů. Tímto způsobem se získalo 9,88 g žlutého krystalického epoxidu. Tento materiál se suspendoval ve 370 ml ethanolu, ošetřil 5,21 g 2-imino-4thiobiuretu a 4,5 hodiny vařil pod zpětným chladičem. Hnědá suspenze se odpařila na rotační odparce na polovinu svého • · ( <

01-2832-98 Ho

102 objemu a vysrážený materiál se odfiltroval. Tímto způsobem se získalo 5,95 g hnědého krystalického N-[4-methyl-5-(4nitrofenyl)thiazol-2-yl]guanidinu; MS: 278 (M+H)⁺.

Příklad 34

Způsobem analogickým s postupem popsaným v Příkladu 33, ale za použití i) 3-nitrobenzaldehydu nebo ii) methyl 4-formylbenzoátu nebo iii) methyl 3-formylbenzoátu namísto 4-nitrobenzaldehydu, se připravily následující sloučeniny:

ai) (E)-l-nitro-3-(2-nitropropenyl)benzen, MS: 208 (M)⁺;

aii) methyl (E)-4-(2-nitropropenyl)benzoát, MS: 221 (M)⁺;

aiii) methyl (E)-3-(2-nitropropenyl)benzoát, MS: 221 (M)⁺;

bi) N-[4-methyl-5-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]guanidin,

MS: 278 (M+H)⁺;

bii) methyl 4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoát,

MS: 2 90 (M)⁺;

biii) methyl 3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoát, MS: 291 (M+H)⁺.

Příklad 35

a) Roztok nebo 1,0 g sloučeniny z Příkladu 33b ve

100 ml methanolu se ošetřil 7,22 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 3 g Raneyova niklu a hydrogenoval přes noc.

Získaná reakční směs se odfiltrovala z katalyzátoru, • · · ·

103 filtrát se odpařováním zbavil rozpouštědla a zbytek se dvakrát azeotropoval ethanolem a vysušil. Tímto způsobem se získalo 1,2 g nazelenalého hydrochloridu N-[5-(4-aminofenyl)-4-methylthiazol-2-yl]guanidinu; MS: 248 (M+H)⁺.

b) Analogicky z postupem popsaným v odstavci a), ale za použití nitroskupiny z Příkladu 34 bi), se získal hydrochlorid N-5-(3-aminofenyl)-4-methylthiazol-2-yl) guanidinu; MS: 248 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho

Příklad 36

Roztok 2,33 g esteru z Příkladu 34bii) ve 23 ml THF se ošetřil 24 ml IN roztoku hydroxidu lithného a míchal 2,5 hodiny při 50°C. Po ochlazení se do roztoku přidalo 24 ml IN kyseliny chlorovodíkové a vysrážená kyselina se odfiltrovala. Po vysušení se získalo 1,8 g kyseliny 4—(2— guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoové; MS: 277 (M+H)⁺.

Příklad 37

Roztok 2,9 g esteru z Příkladu 34 biii) v 58 ml THF se ošetřil 30 ml IN roztoku hydroxidu lithného a přes noc míchal při pokojové teplotě. Potom se do roztoku přidalo 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a vysrážená kyselina se odfiltrovala. Po vysušení se získalo 2,3 g kyseliny 3—(2— guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoové; MS: 277 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho

104

Přiklad 38

Ethyl 4-methyl-2-[[(methylamino)karbonyl]amino]thiazol-5-karboxylát se hydrolyzoval analogicky s Příkladem 4 na odpovídající kyselinu 4-methyl-2-(3-methylureido)thiazol-5-karboxylovou; MS: 214 (M-H)^-.

Příklad 39

a) Do roztoku 5,0 g ethyl 2-amino-4-methylthiazol-5karboxylátu v 50 ml DMF se přidalo 4,05 mg benzylisokyanátu. Reakční směs se míchala přes noc při RT, odpařováním na rotační odparce zbavila rozpouštědla a zbytek se suspendoval ve směsi methylenchloridu a methanolu (1:1). Nerozpustný materiál se odfiltroval a vysušil. Tímto způsobem se získalo 4,6 g bezbarvého ethyl 2(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5-karboxylátu; MS: 320 (M+H)⁺.

b) Suspenze 3,6 g esteru získaného v odstavci a) ve 36 ml ethanolu se ošetřila 68 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vařila 8 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs nalila do 70 ml ledově studeného IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpařil na polovinu svého objemu. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrovaly a vysušily. Tímto způsobem se získalo 2,25 g bezbarvé kyseliny 2-(3-benzyluriedo)-4-methylthiazol-5karboxylové; MS: 292 (M+H)⁺.

• ·

01-2832-98 Ho

105

Příklad 40

a) Analogicky s Příkladem 39a, ale za použití ethyl 2aminothiazol-4-karboxylátu namísto ethyl 2-amino-4-methylthiazol-5-karboxylátu, se získal 2-(3-benzylureido)-thiazol-4-karboxylát; MS: 305 (M)⁺.

b) Suspenze 7,0 g esteru získaného v odstavci a) ve 140 ml ethanolu se ošetřila 79 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 6 hodin míchala při 50 °C. Reakční směs se ochladila a po přidání 79 ml IN kyseliny chlorovodíkové zahustila na rotační odparce na polovinu svého objemu. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrovaly a vysušily. Tímto způsobem se získalo 3,6 g bezbarvé kyseliny 2—(3— benzylureido)thiazol-4-karboxylové; MS: 277 (M)⁺.

Příklad 41

a) Do roztoku 10,0 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonylaminobenzoové ve 100 ml DMF se přidalo 26,7 ml 4-methylmorfolinu, 13,5 g ethyl rac-p-amino-3pyridinpropionátu a 18,7 g BOP a reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Potom se nerozpustný materiál odfiltroval a filtrát se odpařil. Zbytek se vyjmul v ethylacetátu, jednou protřepal se směsí 5% roztoku hydrogensíranu draselného a 10% roztokem síranu draselného a dvakrát vodou. Organická fáze se vysušila, odpařila a zbytek se chromatograficky purifikoval na silikagelu eluční soustavou tvořenou hexanem a ethylacetátem (4:1). Získané frakce se odpařováním zbavily rozpouštědla a zbytek se opět vyjmul v ethylacetátu, jednou protřepal s ledově studeným • · · · · ·

01-2832-98 Ho • · · · · • · · · ··· · · · • · ·

106 roztokem uhličitanu sodného a dvakrát s roztokem sodíku. Po vysušení a odpaření organické fáze se získalo 8,2 g žlutého ethyl rac-3-(3-terc.-butoxykarbonylaminobenzoylamino)-3-pyridin-3-ylpropionátu; MS: 414 (M+H)⁺.

b) 7,3 g Produktu z Příkladu 41a) se rozpustilo ve 73 ml ethylacetátu, ochladilo na 0°C, ošetřilo 88 ml 4N plynného chlorovodíku v roztoku ethylacetátu a 5 hodin míchalo při pokojové teplotě. Potom se reakční směs odpařením zbavila rozpouštědla, zbytek se vyjmul v ethylacetátu, jednou protřepal ledově studeným roztokem sodíku a dvakrát roztokem chloridu sodného. Po vysušení a odpaření těkavých složek poskytla organická fáze 3,9 g ethyl rac-3-(3-amino-benzoylamino)-3-pyridin-3-ylpropionátu; MS: 314 (M+H)⁺.

Příklad 42

a) Roztok 5,0 g N-terc.-butyl-N-cyklopropylglycinu ve 100 ml methylenchloridu se ošetřil 5,1 ml 4-ethylmorfolinu, 3,87 g EDC, 0,25 g 4-dimethylaminopyridinu a 5,1 g ethyl esterhydrochloridu rac-3-fenyl-p-alaninu a 5 hodin míchal při RT. Reakční směs se vyjmula v ethylacetátu, jednou protřepala s roztokem 5% hydrogensíranu draselného a 10% síranu draselného a dvakrát vodou. Organická fáze se vysušila, odpařováním zbavila těkavých podílů a zbytek se chromatograficky purifikoval na silikagelu pomocí eluční soustavy tvořené hexanem a ethylacetátem (3:1). Tímto způsobem se získalo 5,3 g bezbarvého ethyl rac-3-[2(terč.butoxykarbonylcyklopropylamino)acetylamino]-3-fenyl-propionátu; MS: 391 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho

107

b) 75,2 g Produktu z Příkladu 42a se rozpustilo v 52 ml methylenchlorídu, ochladilo na 0°, ošetřilo 66 ml 4N roztoku plynného HCl v ethylacetátu a 5 hodin míchalo při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získalo 3,8 g bezbarvého ethyl rac-3-[2-(terč.-butoxykarbonylcyklopropylamino)acetylamino]-3-fenylpropionátu; MS: 391 (M+H)⁺.

Příklad 43

a) Roztok 9,5 g Z-L-Asp(OtBu)-OH v 95 ml methylenchloridu se ošetřil 3,2 ml piperidinu, 5,64 g EDC a 0,36 g 4-dimethylaminopyridinu a 5 hodin míchal při RT. Reakční směs se vyjmula v ethylacetátu a jednou protřepala s roztokem 5% hydrogensíranu draselného a 10% síranu draselného a dvakrát s vodou. Organická fáze se vysušila, odpařováním zbavila rozpouštědla a zbytek se chromatograficky purifikoval eluční soustavou tvořenou hexanem a ethylacetátem v poměru 3:1. Tímto způsobem se izolovalo 9,9 g bezbarvého terč.-butyl (S)-3-benzyloxykarbonylamino-4-oxo-4-piperidin-l-ylbutyrátu,

MS: 391 (M+H)⁺.

b) Roztok 4,0 g produktu získaného v odstavci a) se rozpustil ve 40 ml ethanolu, ošetřil 0,4 g palladia na uhlíku a hydrogenoval. Reakční směs se odfiltrovala z katalyzátoru a filtrát se odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se rozpustil ve 26 ml methylenchlorídu, ošetřil 1,96 g EDC a 0,12 g 4-dimethylaminopyridinu a 2,13 g Z-glycinu a 5 hodin míchal při RT. Reakční směs se vyjmula v ethylacetátu, protřepala jednou s roztokem 5% hydrogensíranu draselného a 10% síranu draselného a dvakrát s vodou. Organická fáze se vysušila, odpařováním zbavila • ·

01-2832-98 Ho

108 rozpouštědla a zbytek se chromatograficky purifikoval na silikagelu eluční soustavou tvořenou hexanem a ethylacetátem v poměru 2:1. Tímto způsobem se izolovalo 3,6 g bezbarvého terč.-butyl-(S)-3-(2-benzyloxykarbonylaminoacetylamino)-4-oxo-4-piperidin-l-ylbutyrátu,

MS: 448 (M+H)⁺.

c) Roztok 3,6 g produktu získaného v odstavci b) se rozpustil ve 36 ml ethanolu, ošetřil 0,36 g palladia na uhlíku a hydrogenoval. Reakční směs se odfiltrovala z katalyzátoru a filtrát se odpařil. Tímto způsobem se získalo 2,4 g volného aminu, který se bezprostředně použil.

Příklad 44

0,9 g Glycyl-beta-alaninethylesterhydrochloridu se rozpustilo v 10 ml dimethylformamidu, ošetřilo 1,92 ml 4-ethylmorfolinu, 0,68 g kyseliny z Příkladu 4 a 1,34 g benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu (BOP). Reakční směs se přes noc míchala při pokojové teplotě, odfiltrovala z nerozpustného materiálu a filtrát se odpařováním na rotační odparce zbavil rozpouštědla. Zbytek se chromatograficky purifikoval na koloně RP-18 elučním gradientem vody a acetonitrilu. Tímto způsobem se získalo 0,7 g krystalického ethyl 3—[2—[(2— guanidinothiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]propionátu; MS: 343 (M+H)⁺.

·· · ·· e · · · ··

01-2832-98 Ho • · ···· ···· • · · · · ···· ··· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··

109

Příklad 45

0,29 g Esteru získaného v Příkladu 44 se suspendovalo ve 3 ml tetrahydrofuranu a ošetřilo 2,54 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného (sik.). Reakční směs se 2 hodiny míchala při pokojové teplotě, neutralizovala přidáním 2,54 ml IN kyseliny chlorovodíkové a odpařováním na rotační odparce zbavila rozpouštědla. Chromatografickou purifikací zbytku na koloně RP-18 elučním gradientem vody a acetonitrilu se získalo 0,1 g bezbarvé, krystalické kyseliny 3-[2-[(2-guanidinothiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]propionové; MS: 315 (M+H)⁺.

Příklad 46

a) 0,6 g Anilinosloučeniny získané v Příkladu 35a se rozpustilo ve 12 ml DMF, ošetřilo 1,2 ml 4-ethylmorfolinu a 0,23 g anhydridu kyseliny sukcinové a míchalo přes noc při RT. Odpařením rozpouštědla a chromatografickou purifikací na koloně RP-18 elučním gradientem vody a acetonitrilu se získalo 0,12 g béžového monoamidu kyseliny N—[4—(2— guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenyl]sukcinamové,

MS: 348 (M+H)⁺.

b) Analogicky s Příkladem a) ale za použiti anilinosloučeniny z Příkladu 35b (namísto 13a) se získal monoamid kyseliny N-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenyl]sukcinamové, MS: 348 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho • · · · · · ···· • · · · · · · · · ··· ··· • · · · · · ·· · · · ·· ·· ·· ··

110

Přiklad 47

Následující sloučeniny se získaly analogicky Příkladem 46, ale za použití anhydridu kyseliny 3-fenylglutarové namísto anhydridu kyseliny sukcinové:

a) kyselina rac 4-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, MS: 438 (M+H)⁺;

b) kyselina rac 4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, MS: 438 (M+H)⁺.

Příklad 48

a) 0,8 g Anilinosloučeniny získané v Příkladu 35a se rozpustilo v 16 ml DMF, ošetřilo 1,6 ml 4-ethylmorfolinu a 0,44 ml monomethylesteru kyseliny adipové a 1,11 g BOP a míchalo přes noc při RT. Po odpaření rozpouštědla se chromatografickou purifikací zbytku na koloně RP-18 elučním gradientem vody a acetonitrilu získalo 0,21 g oranžového methyl 5-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl] pentanoátu, MS: 390 (M+H)⁺.

b) Analogicky s Příkladem a), ale za použití anilinosloučeniny z Příkladu 35b) namísto anilinosloučeniny z Příkladu 35a), se získal methyl 5-[3-(2-guanidino-4methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]pentanoát,

MS: 390 (M+H)⁺.

• ·

01-2832-98 Ho

111

Příklad 49

Následující sloučeniny se získaly způsobem analogickým se způsobem popsaným v Příkladu 45, ale za použití esteru z Příkladu 48a) resp. Příkladu 48 b):

a) kyselina 5-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]pentanová, MS: 376 (M+H)⁺;

b) kyselina 5-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]pentanová, MS: 376 (M+H)⁺.

Příklad 50

a) 0,6 g Kyseliny karboxylové získané v Příkladu 36 se rozpustilo v 10 ml DMF, ošetřilo 0,82 ml 4-ethylmorfolinu a 0,72 g ethyl rac-β-(aminomethyl)-4-chlorofenylpropankarboxylátu a 0,96 g BOP a míchalo přes noc při RT. Po odpaření rozpouštědla se chromatografickou purifikaci zbytku na koloně RP-18 elučním gradientem vody a acetonitrilu získalo 0,76 g žlutého ethyl rac-3-(4-chlorofenyl)-4-[4-(2guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrátu,

MS: 500 (M+H)⁺.

b) Analogicky s Příkladem a), ale za použití karboxylové kyseliny z Příkladu 37 (namísto z Příkladu 36) se získal ethyl rac-3-(4-chlorofenyl)-4-[3-(2-guanidino-4methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrát, MS: 500 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho • · · · · · · · · · · • · · · · 9 ···· • · ·· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ··· · · · ·· · · ·· · ·

112

Příklad 51

Následující produkty se získaly analogicky s Příkladem 45, ale za použití rac-p-fenyl-p-alaninethylesterhydrochloridu namísto hydrochloridu ethyl-β-(aminomethyl)-4-chlorofenylpropionátu:

a) ethyl rac-3-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]-3-fenylpropionát, MS: 452 (M+H)⁺;

b) ethyl rac 3-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]-3-fenylpropionát, MS: 452 (M+H)⁺.

Příklad 52

Následující produkty se získaly analogicky s Příkladem 45, ale za použití esterů z Příkladu 50 resp. Příkladu 51:

a) kyselina rac-3-(4-chlorofenyl)-4-[4-(2-guanidino-4methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrová, MS: 472 (M+H)⁺;

b) kyselina rac-3-(4-chlorofenyl)-4-[3-(2-guanidino-4methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrová, MS: 472 (M+H)⁺;

c) kyselina rac-3-[4-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]-3-fenylpropionová, MS: 424 (M+H)⁺;

d) kyselina rac 3-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]-3-fenylpropionová, MS: 424 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho • · · · · ···· ··· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· ·· · · · ·

113

Příklad 53

Následující sloučeniny se získaly analogicky s Příkladem 44, ale za použití (RS)-glycyl-3-fenyl-betaalaninethylesterhydrochloridu namísto glycyl-beta-alaninethylesterhydrochloridu a kyselin z Příkladu 29a-d) resp. z Příkladu 32a):

a) hydrochlorid ethyl rac-3-[2-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionátu, MS: 433 (M+H)⁺;

b) ethyl rac-3-[2-[(2-guanidino-4-propylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát,

MS: 461 (M+H)⁺;

c) ethyl rac-3-[2-[(2-guanidino-4-fenylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát,

MS: 495 (M+H)⁺;

d) ethyl rac-3-[2-[(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát,

MS: 475 (M+H)⁺;

e) ethyl rac-3-[2-[[2-(terc.-butoxykarbonylaminomethyl)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, MS: 491 (M+H)⁺.

Příklad 54

1,6 g Produktu z Příkladu 53a se rozpustilo v 16 ml methylenchloridu, ošetřilo při 0° 16 ml 4N plynného chlorovodíku v ethylacetátu a míchalo 5 hodin při pokojové • · · · · · ··· · ·«· ···

01-2832-98 Ho

114 teplotě. Potom, co se reakční směs odpařováním zbavila rozpouštědla, se získalo 1, 6 g hydrochloridu ethyl rac-3[2-[(2-aminomethylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino] 3-fenylpropionátu; MS: 391 (M+H)⁺.

Příklad 55

Do roztoku 1,3 produktu získaného v Příkladu 54 ve 13 ml DMF se přidalo 1,35 ml triethylaminu a 0,41 g kyseliny formamidinsulfonové. Reakční směs se míchala přes noc při RT. Po odpaření rozpouštědla se chromatografickou purifikaci zbytku na koloně RP-18 elučním gradientem vody a acetonitrilu získaly frakce, které se odpařováním zbavily rozpouštědla a zbytek se přefiltroval přes kolonu Dowex (Cl'forma). Tímto způsobem se získalo 0,65 g bezbarvého hydrochloridu ethyl rac-3-[2-[(2-guanidinomethylthiazol-4ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionátu;

MS: 433 (M+H)⁺.

Příklad 56

Následující produkty se získaly analogicky s Příkladem 45, ale za použití esterů z Příkladu 53a-d, z Příkladu 54 resp. Příkladu 55:

a) kyselina rac-3-[2-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová,

MS: 405 (M+H)⁺;

01-2832-98 Ho

115

b) kyselina rac-3-[2-[(2-guanidino-4-propylthiazol-5ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová,

MS: 433 (M+H)⁺;

c) kyselina rac-3-[2-[(2-guanidino-4-fenylthiazol-5ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová,

MS: 467 (M+H)⁺;

d) kyselina rac-3-[2-[(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, MS: 447 (M+H)⁺;

e) kyselina rac-3-[2-[(2-aminomethylthiazol-4ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová,

MS: 363 (M+H)⁺;

f) kyselina rac-3-[2-[(2-guanidinomethylthiazol-4ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová,

MS: 405 (M+H)⁺.

Příklad 57

Následující sloučeniny se získaly analogicky s Příkladem 44, ale za použití (RS)-glycyl-3-fenyl-betaalaninethyletherhydrochloridu namísto glycyl-beta-alanin ethyletherhydrochloridu a kyseliny z Příkladu 40b), se získala následující sloučenina: ethyl rac-3-[2-[[(2-(3benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3fenylpropionát; MS: 510 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho • » · • · ·

116

Přiklad 58

Následující estery se získaly analogicky s Příkladem 44, ale za použití aminu z Příkladu 41b) namísto glycyl-beta-alaninethyletherhydrochloridu a kyselin z Příkladu 29d) resp. z Příkladu 38 namísto kyseliny z Příkladu 4:

a) ethyl rac-3-[3-[(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5ylkarbonyl)amino]benzoylamino]-3-pyridin-3-ylpropionát,

MS: 538 (M+H)⁺;

b) ethyl rac-3-[3-[[(4-methyl-2-(3-methylureido)thiazol-5ylkarbonyl)amino]benzoylamino]-3-pyridin-3-ylpropionát,

MS: 511 (M+H)⁺.

Příklad 59

Následující estery se získaly analogicky s Příkladem 44, ale za použití aminů z Příkladu 42b) a z Příkladu 43c) namísto glycyl-beta-alaninethyletherhydrochloridu a kyseliny z Příkladu 29 namísto kyseliny z Příkladu 4:

a) hydrochlorid ethyl rac-3-[2-[cyklopropyl-(2-guanidino4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionátu,

MS: 473 (M+H)⁺;

b) terč.-butyl (S)-3-[2-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5ylkarbonyl)amino]acetylamino]-4-oxopiperidin-l-ylbutytát, MS: 496 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho * · · · » · ·*·· • · · · · ··«· ··* v · » • · · · · · · ···· · · · ·· · · »· · ·

117

Příklad 60

Analogicky s Příkladem 44, ale za použití kyseliny z Příkladu 29a namísto kyseliny z Příkladu 4, se získal ethyl 3-[2-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]propionát, MS: 357 (M+H) ⁺ .

Příklad 61

Následující produkty se získaly analogicky s Příkladem 45, ale za použití esteru z Příkladu 57, z Příkladu 58, z Příkladu 59 resp. z Příkladu 60:

a) kyselina rac-3-[2-[[(2-(3-benzylureido)thiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová,

MS: 480 (M-H);

b) kyselina rac-3-[3-[(4-terc.-butyl-2-gunaidinothiazol5-ylkarbonyl]amino]benzoylamino]-3-pyridin-3~ylpropionová, MS: 510 (M+H)⁺;

c) kyselina rac-3-[3-[[4-methyl-2-(3-methylureido)thiazol-5-ylkarbonyl]amino]benzoylamino]3-pyridin-3-ylpropionová, MS: 483 (M+H)⁺;

d) kyselina rac 3-[2-[cyklopropyl-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl]amino]acetylamino] -3-fenylpropionová, MS: 445 (M+H)⁺;

e) kyselina 3-[2-[ (2-guanidino-4-methylthiazol-5ylkarbonyl]amino]acetylamino]propionová, MS: 329 (M+H)⁺.

H · · • · 9

01-2832-98 Ho

118

Příklad 62

0,6 g Produktu z Příkladu 59b) se rozpustilo v 6 ml methylenchloridu, ošetřilo při 0° 6 ml 4N plynného chlorovodíku v ethylacetátu a míchalo 2,5 hodiny při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se chromatografickou purifikaci zbytku na koloně RP-18 elučním gradientem vody a acetonitrilu získalo 0,37 g bezbarvé kyseliny (S)-3-[2-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-4-oxopiperidin-l-ylbutyrové,

MS: 440 (M+H)⁺.

Příklad 63

Analogicky s Příkladem 44, ale za použití aminu z Příkladu 43c namísto glycyl-beta-alaninethylesterhydrochloridu se získal terč.-butyl-(S)-3-[2-[(2-guanidinothiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-4-oxo-4-piperidin1-ylbutyrát, MS: 482 (M+H)⁺.

Příklad 64

Analogicky s Příkladem 62, ale za použití produktu z Příkladu 63 jako výchozího materiálu, se připravila kyselina (S)-3-[2-[(2-guanidinothiazol-4-ylkarbonyl)-amino] acetylamino]-4-oxo-4-piperidin-l-ylbutyrová,

MS: 426 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho ·« * *· ·· ·· *·*· · · · · « » , * • · · · · * ·«·· • · · · · · · · · ·»- ··· • * « · · t_s ···· ··· ·· ftft 94 ·«

119

Příklad 65

Analogicky s Příkladem 44 se z kyseliny 2-guanidino-4methylthiazol-5-karboxylové (Příklad 29a) a ethyl rac-3-(3aminofenylsulfonylamino)-3-fenylpropionátu připravil ethyl rac-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino] benzensulfonylamino]-3-fenylpropionát, MS: 531 (M+H)⁺.

Výchozí materiál se připravil následujícím způsobem:

a) Roztok 3-nitrofenylsulfochloridu v 60 ml etheru se během 20 minut, při 20-25°C, po kapkách přidal do roztoku 5,0 g kyseliny rac-3-amino-3-fenylpropionové ve 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Do získaného roztoku se po 30 minutách, 1 hodině a 2 hodinách za bouřlivého míchání, při pokojové teplotě, přidalo vždy 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Celkem po šestihodinovém míchání se vysrážený materiál odfiltroval a promyl etherem. Potom se zbytek suspendoval ve směsi vody a ethylacetátu, okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval ethylacetátem. Tímto způsobem se získalo 7,2 g nahnědlé kyseliny rac-3-(3-nitrofenylsulfonylamino)-3-fenylpropionové, MS: 349 (M-H).

b) Po dobu 10 minut se do roztoku zbytku získaného v Příkladu a) v 70 ml ethanolu, při 0°C, zaváděl plynný chlorovodík. Potom se reakční směs míchala další 2 hodiny při 0°C. Po odpaření rozpouštědla na rotační odparce zbytek poskytl 7,6 g bezbarvého ethyl rac-3-(3nitrofenylsulfonylamino)-3-fenylpropionátu, MS: 379 (M+H)⁺.

c) Roztok 1,9 g esteru získaného v Příkladu b) v 19 ml ethanolu se ošetřil 0,5 g Raneyova niklu a 25 hodin hydrogenoval za normálních podmínek. Po filtraci

01-2832-98 Ho

120 katalyzátoru a odpaření rozpouštědla poskytl filtrát 1,8 g bezbarvého ethyl rac-3-(3-aminofenylsulfonylamino)-3-fenylpropionátu, MS: 349 (M+H)⁺.

Příklad 66

Analogicky s Příkladem 45, ale za použití esteru z Příkladu 65, se získala kyselina rac 3-[3-[(2-guanidino-4methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]fenylsulfonylamino]-3-fenylpropionová, MS: 503 (M+H)⁺.

Příklad 67

Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 46, ale za použití hydrobromidu N-[4-(3-aminofenyl)thiazol-2-yl]guanidinu (viz níže uvedená příprava) a anhydridu kyseliny 3-fenylglutarové, se získala kyselina rac-4-[3-(2guanidinothiazol-4-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová,

MS: 424 (M+H) ⁺ .

Příprava eduktu:

a) Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 1 a za použití 2-bromo-3'-nitro-acetofenonu namísto ethylbromopyruvátu se připravil hydrobromid N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]guanidinu, MS: 264 (M+H)⁺.

b) Roztok 3,0 g produktu získaného v Příkladu a) v 80 ml methanolu a 5 ml vody se ošetřil 3 g palladia na uhlíku a 4 hodiny hydrogenoval. Potom se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařováním zbavil rozpouštědla.

01-2832-98 Ho

121

Tímto způsobem se získalo 2,7 g nahnědlého hydrobromidu

N-[4-(3-aminofenyl)thiazol-2-yl]guanidinu, MS: 234 (M+H)⁺.

Příklad 68

Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 50, ale za použití hydrobromidu kyseliny 3-(2-guanidinothiazol-4-yl)benzoové (viz níže uvedená příprava) namísto kyseliny karboxylové, použité v tomto příkladu, se získala kyselina rac-3-(4-chlorofenyl)-4-[3-(2-guanidinothiazol-4-yl)benzoylamino]butyrová, MS: 458 (M+H)⁺.

Příprava eduktu:

Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 1, ale za použití kyseliny 3-bromoacetylbenzoové namísto ethyl bromopyruvátu, se připravil hydrobromid kyseliny 3—(2— guani-dinothíazol-4-yl)benzoové, MS: 263 (M+H)⁺.

Příklad 69

Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 46b, ale za použití anhydridu kyseliny 3-(4-methoxyfenyl)glutarové namísto anhydridu kyseliny, se sukcinové získala kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]3-(4-methoxyfenyl)butyrová, MS: 468 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho • · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ···· ··· ··· • · · · • · ·· 4« · ·

122

Příklad 70

Analogicky s Příkladem 18 se z kyseliny 2-guanidino-4methylthiazol-5-karboxylové a ethyl (RS)-3-[5-amino-2-(2methoxyethoxy)benzoylamino]-3-fenylpropionátu získal ethyl (RS)-3-[5-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]2-(2-methoxyethoxy)benzoylamino]-3-fenylpropionát ve formě bledě žluté pěny, MS: 569 (M+H)⁺.

Příprava ethyl (RS)-3-[5-amino-2-(2-methoxyethoxy)benzoylamino] -3-fenylpropionátu:

a) kyselina 5-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxybenzoová (J. Med. Chem. (1993), 36(26), 4201-7) se při 0°C uvedla do reakce s l-chloro-2-methoxyethanem v DMF, v přítomnosti K₂CO₃ a jodidu sodného za vzniku 2-methoxyethyl-5benzyloxylkarbonylamino-2-(2-methoxyethoxy)benzoátu,

t.t. 104-105°C, MS: 404 (M+H)⁺.

b) Produkt získaný v Příkladu a) se zmýdelnil 2N roztokem NaOH v methanolu a poskytl kyselinu 5-benzyloxykarbonylamino(2-methoxyethoxy)benzoovou,

t.t. 130-131°C, MS: 46 (M+H)⁺.

c) Produkt získaný v Příkladu b) se způsobem popsaným v Příkladu 9a) sloučil s hydrochloridem ethyl-(RS)-3-amino-3fenylpropionátu a poskytl ethyl-(RS)-3-[5-benzyloxykarbonylamino-2-(2-methoxy)benzoylamino]-3-fenylpropionát, t.t. 139-140°C, MS: 521 (M+H)⁺.

d) Katalytickou hydrogenaci na Pd/C v ethanolu se z produktu z Příkladu c) získal ethyl-(RS)-3-[5-amino-2-(2methoxyethoxy)benzoylamino]-3-fenylpropionát,

t.t. 105-106°C, MS: 387 (M+H)⁺.

• · · · · ·

01-2832-98 Ho • · · · · · · • ··· · ··· ··· • · · · • · · · · ·

123

Příklad 71

197 mg Ethyl-(RS)-3-[5-[(2-guanidino-4-methylthiazol5-karbonyl)amino]-2-(2-methoxyethoxy)benzoylamino]-3-fenylpropionátu se nechalo 23 hodin stát, při pokojové teplotě, ve 2 ml kyseliny octové a 4 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se odpařila do sucha a zbytek se vysušil ve vakuu. Potom se zbytek lyofilizoval z kyseliny octové a poskytl 192 mg hydrochloridu kyseliny (RS)-3-[5-[(2guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]-2-(2-methoxyethoxy) benzoylamino] -3-f eny lpropionové (1:1) ve formě bílého prášku, MS: 451 (M+H)⁺.

Příklad 72

Stejným způsobem jako v Příkladu 18 se z kyseliny ethyl-2-guanidinothiazol-5-karboxylové a hydrochloridu ethyl-(RS)-3-(3-aminobenzoylamino)-3-fenylpropionátu získal ethyl-(RS)-3-{3-[(2-guanidinothiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino}-3-fenylpropionát, t.t. 149°C, MS: 481 (M+H)⁺.

Příklad 73

Analogicky s Příkladem 19 se z ethyl-(RS)-3-{3-[(2guanidinothiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino}-3-fenylpropionátu získala kyselina (RS)-3-[3-[(2-guanidinothiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-3-fenylpropionová, t.t. 196°C, MS: 453 (M+H)⁺.

• · • ·

01-2832-98 Ho

124

Přiklad 74

Podobným způsobem jako v Přikladu 5, ale při 70°C, se z kyseliny 2-guanidino-4-methylthiazol-5-karboxylové a hydrochloridu ethyl (RS)-3-(3-amino-5-benzyloxybenzoylamino)-3-fenylpropionátu získal ethyl (RS)-3-{3-benzyloxy5-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino } -3-fenylpropionát , t.t. 116°C, MS: 601 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

a) Kyselina 3-amino-5-hydroxybenzoová (Tetrahedron (1983), 39(24), 4189-92) se převedla ve směsi t-BuOH a vody, pomocí diterc.-butyldikarbonátu a triethylaminu, na kyselinu 3-terc.-butoxykarbonylamino-5-hydroxybenzoovou, t.t. 175°C, MS: 254 (M+H)⁺.

b) Kyselina získaná v Příkladu a) se převedla při 56°C v acetonu, v přítomnosti K₂CO₃ pomocí benzylbromidu, na benzyl-3-benzyloxy-5-terc.-butoxykarbonylaminobenzoát,

t.t. 130-131°C, MS: 433 (M)⁺.

c) Zmýdelněním roztokem hydroxidu sodného v methanolu, při 40°C, se z produktu z Příkladu b) získala kyselina 3benzyl-oxy-5-terc.-butoxykarbonylaminobenzoová,

t.t. 194°C, MS: 343 (M)⁺.

d) Později se produkt z Příkladu c) sloučil s hydrochloridem ethyl (RS)-3-amino-3-fenylpropionátu z Příkladu 9a a poskytl ethyl-(RS)-3-(3-benzyloxy-5-terc.butoxykarbonylaminobenzoylamino)-3-fenylpropionát,

t.t. 115°C, MS: 519 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho • · ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • ·· · · · · · ·· · · · · · ··· ··· • · · · · ·· ·· · · ··

125

e) Ošetřením produktu z Příkladu d) HC1 v ethylacetátu se získal hydrochlorid ethyl (RS)-3-(3-amino-5-benzyloxybenzoylamino)-3-fenylpropionátu ve formě bílé pěny, MS: 418 (M) ⁺ .

Příklad 75

Analogicky s Příkladem 19 se z ethyl-(RS)-3-{3benzyloxy-5-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino}-3-fenylpropionátu získal (RS)-3-(3benzyloxy-5-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino}-3-fenylpropionát, který se purifikoval triturací v acetonu; t.t. 235°C, MS: 573 (M+H)⁺.

Příklad 76

Způsobem popsaným v Příkladu 9a) se z kyseliny 2—(3— benzylureido)-4-methylthiazol-5-karboxylové a hydrochloridu ethyl-(RS)-7-amino-3-fenylheptanoátu získal ethyl-(RS)-7{[2-(3-benzylureido)-4-methylthiazol-5-karbonyl]amino}-3fenylheptanoát ve formě bílé pěny, MS: 523 (M+H)⁺.

Výchozí produkt lze připravit následujícím způsobem:

a) Analogicky s Příkladem 14 se z terč.-butyl-(5-oxo-5fenylpentyl)karbamátu (J. Org. Chem. (1989), 54, 228-34) získala směs ethyl 7-terc.-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2heptenoátu a ethyl 7-terc.-butoxykarbonylamino-3-fenyl-3heptenoátu ve formě oleje, MS: 348 (M+H)⁺.

b) Katalytickou hydrogenací na Pd/C v alkoholu se z produktu z Příkladu a) získal ethyl (RS)-7-terc.• ·

01-2832-98 Ho .:. ·..· ..· ..· ..·

126 butoxykarbonylamino-3-fenylheptanoát ve formě bezbarvého oleje, MS: 350 (M+H)⁺.

c) Odštěpení ochranné skupiny z produktu z Příkladu b) pomocí HCl v ethylacetátu poskytlo hydrochlorid ethyl (RS)7-amino-3-fenylheptanoát, MS: 250 (M+H)⁺.

Příklad 77

Analogicky s Příkladem 15 se z ethyl (RS)-7-{[2-(3benzylureido)-4-methylthiazol-5-karbonyl]amino]-3-fenylheptanoátu získala kyselina (RS)-7-{[2-(3-benzylureido)-4methylthiazol-5-karbonyl]amino}-3-fenylheptanová ve formě bezbarvé pěny, MS: 495 (M+H)⁺.

Přiklad 78

Analogicky s Příkladem 18, ale při 50-60°C se z kyseliny 2-guanidino-4-methylthiazol-5-karboxylové a ethyl(RS)-3-(3-amino-4-methoxybenzoylamino)-3-fenylpropionátu získal ethyl-(RS)-3-{3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5karbonyl)amino]-4-methoxybenzoylamino}-3-fenylpropionát, t.t. 123-126°C, MS: 525 (M+H)⁺.

Ethyl (RS)-3-(3-amino-4-methoxybenzoylamino)-3-fenylpropionát lze připravit, způsobem popsaným v Příkladu 5, z kyseliny 3-amino-4-methoxybenzoové a hydrochloridu ethyl(RS)-3-amino-3-fenylpropionátu;

t.t. 116-118°C, MS: 343 (M+H)⁺.

• · • ·

01-2832-98 Ho

127

Přiklad 79

205 mg Ethyl-(RS)-3-{3-[(2-guanidino-4-methylthiazol5-karbonyl)amino]-4-methoxybenzoylamino}-3-fenylpropionátu se míchalo, při RT, ve 2 ml ethylacetátu a 4 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený hydrochlorid kyseliny (RS)-3-{3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]4-methoxybenzoylamino}-3-fenyIpropionové (1:1) se vakuově odfiltro-val, promyl vodou a vysušil;

t.t. 176-179°C, MS: 497 (M+H)⁺.

Příklad 80

227 mg Kyseliny [(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]octové, 249 mg dihydrochloridu ethyl (RS)-3-amino-3pyridin-3-ylpropionátu, 3 ml DMF, 0,41 ml N-MM a 354 mg HBTU se míchalo 23 hodin při RT a 4 hodiny při 50°C. Reakční směs se naředila ethylacetátem a promyla nejprve neředěným vodným roztokem uhličitanu sodného a chloridu sodného, potom naředěným roztokem chloridu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila nad síranem a odpařováním ve vakuu zbavila rozpouštědla. Chromatografická purifikace na silikagelu, k níž se použila eluční soustava tvořená methylenchloridem a ethanolem, poskytla 101 mg ethyl (RS)-3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetylamino}-3-pyridin-3-ylpropionátu, t.t. 114^eC, MS: 420 (M+H)⁺.

Kyselina [(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]octová se připravila následujícím způsobem:

• * · · · ·· ·· • ·

01-2832-98 Ho

128

a) Kyselina 2-guanidinothiazol-4-karboxylová se sloučila právě popsaným způsobem a poskytla ethyl-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetát, t.t. 190°C.

b) Zmýdelněním pomocí NaOH ve vodném roztoku alkoholu se po odpaření rozpouštědla a okyselení ředěnou kyselinou chlorovodíkovou získala kyselina [(2-guanidinothiazol-4karbonyl)amino]octová, t.t. 230°C, MS: 244 (M+H)⁺.

Příklad 81 mg Ethyl (RS)-3-{2-[(2-giuanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetylamino}-3-pyridin-3-ylpropionátu se míchalo při RT v 1 ml kyseliny octové a 1,5 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Po odpaření směsi rozpouštědel ve vakuu se zbytek neutralizoval naředěným amoniakem a opět odpařil dosucha. Zbytek se trituroval v malém množství vody, vakuově odfiltroval, purifikoval trituraci v alkoholu a vysušil. Tímto způsobem se získalo 55 mg kyseliny (RS)-3{2-[(2-guanidinothiazol-4-karbonyl)amino]acetylamino}-3pyridin-3-ylpropionové, t.t. 186°C, MS: 392 (M+H)⁺.

Příklad 82

Analogickým způsobem jako v Příkladu 9a se z kyseliny 2-(3-benzylureido)thiazol-4-karboxylové a hydrochloridu ethyl 6-amino-5-oxohexanoátu získal ethyl 6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-5-oxohexanoát,

t.t. 135-136°C, MS: 433 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho

129

Hydrochlorid ethyl 6-amino-5-oxohexanoátu (t.t. 7 476°C) se získal z kyseliny 6-amino-5-oxohexanové (J. MacGee a kol., Biochem. Med. 17, 31-44 (1977)) esterifikací v 5N

HCl v EtOH.

Příklad 83

Způsobem popsaným v Příkladu 15 se z ethyl 6—{[2—(3— benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-5-oxohexanoátu získala kyselina 6-{ [2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-5-oxohexanová, t.t. 169°C, MS: 405(M+H)⁺.

Příklad 84

Stejným způsobem jako v Příkladu 5 se z kyseliny 2-guanidino-4-methylthiazol-5-karboxylové a hydrochloridu ethyl (RS)-7-amino-3-fenylheptanoátu získal ethyl-(RS)-7[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]-3-fenylheptanoát,

t.t. 138°C, MS: 432 (M+H)⁺.

Příklad 85

Analogicky s Příkladem 19 se z ethyl (RS)-7-[(2guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]-3-fenylheptanoátu získala kyselina (RS)-7-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]-3-fenylheptanová,

t.t. 125°C, MS: 404 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho • ·· · · · · · ·· · ···· ··· ··· • · · · · • · · · ·· · ·

130

Příklad 86

Analogickým způsobem jako v Příkladu 9a se z kyseliny { [2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}octové a 4terc.-butylesteru 1-anilidu a kyseliny (S)-aspartové získal 1-terc.-butylester 4-anilidu a kyseliny (S)—3—(2—{[2—{3— benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)sukcinové, t.t. 133°C, MS: 581 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze získat následujícím způsobem:

a) Analogicky se způsobem popsaným v Příkladu 9a se z kyseliny 2-(3-benzylureido)thiazol-4-karboxylové a glycinethyesterhydrochloridu získal ethyl [[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetát,

t.t. 134°C, MS: 362 (M+H)⁺.

b) Zmýdelněním roztokem hydroxidu sodného v ethanolu se z produktu z Příkladu a) získala kyselina [[2-(3-benzylureido) thiazol-4-karbonyl]amino]octová,

t.t. 185°C, MS: 335 (M+H)⁺.

Příklad 87

240 mg 4-Anilid-l-terc.-butylesteru kyseliny (S)-3-(2{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)sukcinové se míchalo ve 2,4 ml methylenchloridu a 2,4 ml kyseliny trifluorooctové 2 hodiny při RT. Reakční směs se odpařováním ve vakuu zbavila rozpouštědla, zbytek se vyjmul v toluenu a roztok se opět odpařil. Zbytek se krystalizoval z acetonitrilu, vakuově odfiltroval a vysušil. Tímto způsobem se získalo 189 mg 4-anilidu kyseliny (S)-3-{ [2-(3• ·

01-2832-98 Ho

131 benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)sukcinové, t.t. 217°C, MS: (M+H)⁺.

Příklad 88

Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 4 6 se z 1[5-(3-aminofenyl)-4-methylthiazol-2-yl]-3-benzylmočoviny a anhydridu kyseliny 3-fenylglutarové získal rac-4-{3-[2-(3benzylureido)-4-methylthiazol-5-yl]fenylkarbamoyl}-3-fenylbutyrát, MS: 529 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

a) Analogicky s Příkladem 38, ale za použití thiomočoviny namísto 2-imino-4-thiobiuretu, se získal 4-methyl-5-(3nitrofenyl)thiazol-2-ylamin, MS: 235 (M)⁺.

b) Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 39a se z 4-methyl-5-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylaminu získala 1-benzyl-3-[4-methyl-5-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]močovina,

MS: 369 (M+H)⁺.

c) Do suspenze 1,0 g výše připraveného močovinového derivátu v 9 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se po částech přidalo 2,0 g dihydrátu chloridu cínatého a směs se míchala při 50°C. Po 18 hodinách se přidalo dalšího 0,5 g dihydrátu chloridu cínatého a po dalších šesti hodinách se opět přidalo dalšího 0,5 g dihydrátu chloridu cínatého. Reakční směs se nalila na směs ledu a vody, její bazicita se upravila přidáním roztoku hydroxidu sodného a takto upravená směs se dvakrát extrahovala methylenchloridem. Tímto způsobem se získalo 0,86 g nahnědlé 1-[5-(3-aminofenyl) -4-methylthiazol-2-yl]-3-benzylmočoviny, • · *

01-2832-98 Ho

132

MS: 339 (M+H)⁺.

Příklad 89

Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 48a se z hydrochloridu N-[5-(3-aminofenyl)-4-methylthiazol-2-yl]guanidinu a monoethylesteru kyseliny rac 3-pyridin-3-ylpentandikarboxylové získal ethyl rac 4-[3-(2-guanidino-4methylthiazol-5-yl) fenylkarbamoyl] -3-pyridin-3-ylbutyrát, MS: 467 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

Do směsi 10,7 g pyridin-3-karbaldehydu a 24,8 ml ethylacetoacetátu se přidalo 2,2 ml piperidinu a směs se míchala 3 hodiny. Do získané směsi se potom přidal roztok 22,7 g hydroxidu sodného ve 114 ml ethanolu, reakční směs se naředila 50 ml ethanolu a vařila přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení se do reakční směsi přidalo 130 ml etheru a vysrážený zbytek se vakuově odfiltroval. Po rozpuštění ve vodě se roztok nastavil na pH 5 a extrahoval ethylacetátem. Po odpaření organické fáze se získalo 4,2 g monoethylesteru kyseliny rac 3-pyridin-3-ylpentandikarboxylové, MS: 236 (M-H).

Příklad 90

Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 45 se z esteru z Příkladu 89 získala kyselina rac 4—[3—(2— guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-pyridin-3ylbutyrová, MS: 439 (M+H)⁺.

• · fe

01-2832-98 Ho ·· · · · ·* ·· • · ««·· ·«# • · · · * ···· w « · • · » · · · · ♦ ♦ · · · ·· · · 8 9 9 9 9 9

133

Příklad 91

Reakcí N-5-(3-aminofenyl)-4-ethylthiazol-2-yl]guanidinu s anhydridem kyseliny 3-fenylglutarové, která byla provedena postupem popsaným v Příkladu 46, se po krystalizaci ze směsi methanolu a kyseliny octové získala acetátová sůl kyseliny rac-4-[3-(4-ethyl-2-guanidinothiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrové,

t.t. 186-188°C, MS: 452 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

a) Reakcí 3-nitrobenzaldehydu s 1-nitropropanem popsanou v Příkladu 33 a) se získal E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-lbutenyl)benzen ve formě žlutých krystalů; t.t. 68-72°C, MS: 222 (M)⁺.

b) Epoxidací E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-l-butenyl)benzenu a následnou reakcí získaného produktu s 2-imino-4thiobiuretem, která je popsána v Příkladu 33 b) se získal N-[4-ethyl-5-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]guanidin,

t.t. 149-151°C; MS: 292 (M+H)⁺.

c) Katalytickou hydrogenací N-[4-ethyl-5-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]guanidinu ve směsi ethanolu a 2N kyseliny chlorovodíkové (3:1) v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí se po krystalizaci z ethanolu získal hydrochlorid N[5-(3-aminofenyl)-4-ethylthiazol-2-yl]guanidinu, t.t. vyšší než 250°C, MS: 262 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho

4 ·4

134

Příklad 92

Reakcí N-[5-(3-aminofenyl)-4-propylthiazol-2-yl]-guanidinu s anhydridem kyseliny 3-fenylglutarové, popsanou v Příkladu 46, se získala kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4propylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, t.t. 245-247°C (rozklad); MS: 466 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

a) Reakcí 3-nitrobenzaldehydu s 1-nitrobutanem, popsanou v Příkladu 33 a), se získal E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-lpentenyl)benzen ve formě žlutých krystalů,

t.t. 45-47°C, MS: 236 (M)⁺.

b) Epoxidací E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-l-pentenyl)benzenu a následnou reakcí získaného produktu s 2-imino-4thiobiuretem, popsanou v Příkladu 33 b), se získal N-[5-(3nitrofenyl)-4-propylthiazol-2-yl]guanidin, t.t. 137-139°C, MS: 306 (M+H)⁺.

c) Katalytickou hydrogenací N-[5-(3-nitrofenyl)-4-propylthiazol-2-yl]guanidinu ve směsi ethanolu a 2N kyseliny chlorovodíkové (3:1) v přítomnosti oxidu platiny se získala hydrochloridová sůl N-[5-(3-aminofenyl)-4-propylthiazol-2yl]guanidinu, t.t. 247-249°C, MS: 276 (M+H)⁺.

Přiklad 93

Reakcí N-[5-(3-aminofenyl)-4-butylthiazol-2-yl]guanidinu s anhydridem kyseliny 3-fenylglutarové, popsanou v

Příkladu 46, se získala kyselina rac-4-[3-(4-butyl-2·· *· ·· • * ·

01-2832-98 Ho

135 guanidinothiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová,

MS: 480 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

a) Reakcí 3-nitrobenzaldehydu s 1-nitropentanem, popsanou v Příkladu 33 a), se získal E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-lhexenyl)benzen ve formě oranžově zbarveného oleje,

MS: 250 (M) ⁺ .

b) Epoxidací E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-l-hexenyl)benzenu a následnou reakcí získaného produktu s 2-imino-4thiobiuretem, popsanou v Příkladu 33 b), se získal N-[4butyl-5-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]guanidin,

t.t. 140-142°C, MS: 320 (M+H) ⁺ .

c) Katalytická hydrogenace N-[4-butyl-5-(3-nitrofenyl) thiazol-2-yl]guanidinu ve směsi methanolu a 2N kyseliny chlorovodíkové (3:1) v přítomnosti platiny poskytla hydrochloridovou sůl N-[5-(3-aminofenyl)-4-butylthiazol-2yl]guanidinu, t.t. 247-249°C, MS: 290 (M+H)⁺.

Příklad 94

Reakcí N-[5-(3-aminofenyl)-4-pentylthiazol-2-yl] guanidinu s anhydridem kyseliny 3-fenylglutarové, popsanou v Příkladu 46, se získala kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4pentylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, t.t. 186-188°C (rozklad); MS: 494 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

• · · · · 9 · • ·9 9

9 9 9 · ·

9 • 9 9 9 • · • ··· · ·· · • · 9 · · 9 • · ·· ···· • · · 9 · ···· ··· ·· 9 9

01-2832-98 Ho

136

a) Reakcí 3-nitrobenzaldehydu s 1-nitrohexanem, popsanou v Příkladu 33 a), se získal E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-lheptenyl)benzen ve formě oranžově zbarveného oleje,

MS: 264 (M)⁺.

b) Epoxidací E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-l-heptenyl)benzenu a následnou reakcí získaného produktu s 2-imino-4thiobiuretem, popsanou v Příkladu 33 b), se získal N-[5-(3nitrofenyl)-4-pentylthiazol-2-yl]guanidin, t.t. 135-137°C, MS: 334 (M+H)⁺.

c) Katalytickou hydrogenací N-[5-(3-nitrofenyl)-4-pentylthiazol-2-yl]guanidinu ve směsi methanolu a 2N kyseliny chlorovodíkové (20:1) v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí se získala hydrochloridové sůl N-[5-(3-aminofenyl)-4-pentylthiazol-2-yl]guanidinu, t.t. 218-219°C, MS: 304 (M+H)⁺.

Příklad 95

Analogicky s Příkladem 4 6, ale za použití odpovídajícího anhydridu kyseliny glutarové substituované v poloze 3, se získala:

a) kyselina rac-3-(4-chlorofenyl)-4-[3-(2-guanidino-4methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]butyrová; MS: 472 (M+H)⁺;

b) kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-hydroxybutyrová, MS: 378 (M+H)⁺;

c) kyselina 4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl] butyrová, MS: 362 (M+H)⁺;

• · • ·

01-2832-98 Ho

137

d) kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-methylbutyrová, MS: 376 (M+H)⁺.

Příklad 96

Analogicky s Příkladem 46 se za použití níže popsaného anhydridu kyseliny glutarové substituované v poloze 3 získaly:

a) kyselina rac-3-(3-bromofenyl)-4-[3-(2-guanidino-4methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]butyrová, MS: 516 (M+H)⁺;

b) kyselina rac-3-(3,5-dichloro-2-hydroxyfenyl)-4-[3-(2guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]butyrová,

MS: 522 (M+H)⁺;

c) kyselina rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-(3-methoxyfenyl)butyrová,

MS: 468 (M+H)⁺.

Příprava anhydridu kyseliny glutarové substituované v poloze 3:

ai) Do roztoku 1,85 g 3-bromobenzaldehydu ve 2,53 ml ethylacetoacetátu se přidalo 0,23 ml piperidinu a směs se 5 hodin protřepávala při pokojové teplotě. Potom se do reakční směsi přidalo 2,27 g pevného hydroxidu sodného a 10 ml ethanolu a směs se 18 hodin protřepávala při 55°C. Ochlazená směs se ošetřila 20 ml etheru, vysrážený materiál se odfiltroval, vyjmul ve vodě a okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se dvakrát extrahovala ethylacetátem a z organické fáze se izolovalo 3,2 g hnědé, • · • · • · · · · · · · • · · · · · • · ·· · · · · • · · · · ···· ··· · · · ·

01-2832-98 Ho

138 olejovité kyseliny (RS)-3-(3-bromofenyl)glutarové,

MS: 284 (M-H).

Odpovídající kyseliny glutarové se získaly způsobem analogickým s Příkladem ai) z 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehydu resp. 3-methoxybenzaldehydu.

bi) Materiál získaný v Příkladu a) se rozpustil ve 30 ml methylenchloridu a ošetřil roztokem 2,17 g DCC ve 14 ml methylenchloridu. Směs se míchala přes noc při pokojové teplotě, potom ošetřila 30 ml hexanu a vysrážený materiál se odfiltroval. Tímto způsobem se získalo 1,2 g hnědého, krystalického anhydridu kyseliny (RS)-3-(3-bromofenyl)glutarové, MS: 270 (M+H)⁺.

Odpovídající anhydridy kyseliny glutarové se získaly způsobem analogickým s postupem popsaným v Příkladu bi) z kyseliny 3-(3,5-dichloro-2-hydroxyfenyl)glutarové resp. kyseliny 3-(3-methoxyfenyl)glutarové.

Příklad 97

Analogicky s Příkladem 46, ale za použití N-[5-(5amino-2-chlorofenyl)-4-methylthiazol-2-yl]guanidinu resp. N-[5-(3-amino-4-chlorofenyl)-4-methylthiazol-2-yl]guanidinu jako výchozího materiálu, se reakcí s anhydridem kyseliny 3-fenylglutarové získala:

a) kyselina rac-4-[4-chloro-3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová,

MS: 472 (M+H)⁺;

01-2832-98 Ho

139

b) kyselina rac-4-[2-chloro-5-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová,

MS: 472 (M+H)⁺.

Příprava eduktu:

Analogicky s Příkladem 33, ale za použití 2-chloro-5nitrobenzaldehydu resp. 4-chloro-3-nitrobenzaldehydu, se získala:

ai) N-[5-(2-chloro-5-nitrofenyl)-4-methylthiazol-2-yl]guanidin, MS: 312 (M+H)⁺;

bi) N-[5-(4-chloro-3-nitrofenyl)-4-methylthiazol-2-yl]guanidin, MS: 312 (M+H)⁺.

Analogicky s Příkladem 35, ale za použití produktů z Příkladů ai) a bi), se získal:

ci) N-[5-(5-amino-2-chlorofenyl)-4-methylthiazol-2-yl]guanidin, MS: 282 (M+H)⁺;

di) N-[5-(3-amino-4-chlorofenyl)-4-methylthiazol-2-yl]guanidin, MS: 282 (M+H)⁺.

Příklad 98

Analogicky s Příkladem 50 se reakcí kyseliny z Příkladu 37 s kyselinou (S)-4-amino-2-butylsulfonylaminobutyrovou získal hydrochlorid kyseliny (S)-2-butylsulfonylamino-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrové (1:1), MS: 497 (M+H)⁺.

Příprava eduktu:

• · • · • · · · · • · · · ·

01-2832-98 Ho

140

Požadovaná kyselina (S)-4-amino-2-butylsulfonylaminobutyrová, MS: 239(M+H)⁺, se získala z L-glutaminu přes

N-butylsulfonyl-L-glutamin [MS: 267 (M+H)⁺], analogicky se způsobem popsaným v J. Med. Chem. 40, 1779-88 (1997).

Příklad 99

Do roztoku 0,75 g anilinové sloučeniny z Příkladu 35b v 8 ml acetonitrilu se přidalo 0,77 ml 4-ethylmorfolinu a roztok 1,66 g aktivovaného esteru kyseliny karbamové v 8 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě, potom se odpařováním zbavila rozpouštědla a zbytek se chromatograficky purifikoval na koloně RP-18 elučním gradientem vody a acetonitrilu. Tímto způsobem se získalo 0,23 g oranžového ethyl rac-3-[3-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenyl]ureido]-3-fenylpropionátu,

MS: 467 (M+H)⁺.

Příprava aktivovaného esteru kyseliny karbamové:

Roztok 4,0 g hydrochloridu ethyl rac-3-amino-3-fenylpropionátu v 94 ml acetonitrilu se ošetřil 2,2 ml 4-ethylmorfolinu, ochladil na 0°C a po částech ošetřil 5,35 g DSC (di-(N-sukcinimidyl)karbonát). Reakční směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě a následně zbavila rozpouštědla odpařováním. Tímto způsobem se získalo 6,33 g surového aktivovaného karbamátu, který se bezprostředně použil.

01-2832-98 Ho ·..· ..· ..· ..·

141

Příklad 100

Analogicky s Příkladem 45 se z esteru, připraveného v Příkladu 99, připravila kyselina rac-3-[3-[3-(2-guanidino4-methylthiazol-5-yl)fenyl]ureido]-3-fenylpropionová,

MS: 439 (M+H)⁺.

Příklad 101

Analogicky s Příkladem 48 se z anilinové sloučeniny z Příkladu 35b, reakcí s monoethylesterem kyseliny 3-fenylglutarové, připravil hydrochlorid ethyl-rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrátu (1:1), MS: 466 (M+H)⁺.

Příklad 102

Analogicky s Příkladem 46 se reakcí z níže připravené anilinové sloučeniny s anhydridem kyseliny 3-fenylglutarové připravil rac-4-[[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenyl]methylkarbamoyl]-3-fenylbutyrát, MS: 452 (M+H)⁺.

Příprava eduktu:

ai) 1,0 g Anilinové sloučeniny připravené v Příkladu 35b v 9 ml ethanolu se ošetřilo 0,48 g sukcinimidu a reakční směs se ohřála na 45°C. Do směsi se přidalo 0,39 ml 35% formaldehydového roztoku a směs se 1 hodinu vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení a odpaření rozpouštědla se získalo 1,66 g béžového N-[5-[3-[(2,5-dioxopyrrolidin-lylmethyl)amino]fenyl]-4-methylthiazol-2-yl]guanidinu,

01-2832-98 Ho .:. ·..* ..·

142

MS: 359 (M+H)⁺.

bi) 1,45 g Materiálu připraveného v odstavci ai) se rozpustilo v 10 ml DMSO a ošetřilo 0,15 g borohydridu sodného. Reakční směs se míchala 15 minut při 110°C a po ochlazení nalila na směs ledu a vody. Vysrážený materiál se odfiltroval a chromatograficky purifikoval na koloně RP-18, elučním gradientem vody a acetonitrilu. Tímto způsobem se získalo 0,28 g béžového N-[4-methyl-5-(3-methylaminofenyl)thiazol-2-yl]guanidinu, MS: 262 (M+H)⁺.

Příklad 103

Analogicky s Příkladem 48 se z anilinové sloučeniny z Příkladu 35b a methyl D,L-Z-glutamátu získal methyl rac-4benzyloxykarbonylamino-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5yl)fenylkarbamoyl]butyrát, MS: 525 (M+H)⁺.

Příklad 104

Analogicky s Příkladem 45 se z esteru, připraveného v Příkladu 103, připravila kyselina rac-4-benzyloxykarbonylamino-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl] butyrová, MS: 511 (M+H)⁺.

Příklad 105

Analogicky s Příkladem 46 se z níže připravené anilinové sloučeniny a anhydridu kyseliny 3-fenylglutarové

01-2832-98 Ho

143 připravil methyl rac-5-[3-(4-karboxy-3-fenylbutyrylamino)fenyl]-2-guanidinothiazol-4-karboxylát, MS: 482 (M+H)⁺.

Příprava anilinové složky:

ai) Do roztoku 10 g 3-nitrobenzaldehydu a 7,43 ml kyseliny dichlorooctové ve 22 ml etheru se po kapkách přidal, při 0°C, roztok 1,29 g sodíku ve 22 ml methanolu. Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě, nalila do vody a extrahovala etherem. Po odpaření organické fáze se získalo 11,0 g žlutého, krystalického chloroepoxidu, který se bezprostředně použil.

bi) Suspenze 11 g chloroepoxidu připraveného v Příkladu ai) ve 100 ml methanolu se ošetřila 4,83 g 2-imino-4thiobiuretu a 4 hodiny vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, odpařila na ¹/₃ svého objemu a vysrážený materiál se odfiltroval. Po promytí a vysušení se získalo 9,45 g žlutého hydrochloridu methyl 2-guanidino-5-(3-nitrofenyl)-thiazol-4-karboxylátu, MS: 322 (M+H)⁺.

ci) 4,5 g Nitrosloučeniny získané v Příkladu bi) se rozpustilo ve 200 ml methanolu, ošetřilo Raneyovým niklem a hydrogenovalo. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získalo 3,68 g požadovaného hydrochloridu methyl 5-(3aminofenyl)-2-guanidinothiazol-4-karboxylátu (1:1),

MS: 292 (M+H)⁺.

Příklad 106

0,025 g Esteru připraveného v Příkladu 105 se rozpustilo ve 2,5 ml 3N roztoku hydroxidu draselného a

01-2832-98 Ho

144 minut vařilo pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs okyselila 3 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a odpařováním zbavila rozpouštědla. Po chromatografií na koloně RP-18, ke které se použil eluční gradient vody a acetonitrilu, se izolovalo 0,09 g bezbarvé kyseliny rac-5[3-(4-karboxy-3-fenylbutyrylamino)fenyl]-2-guanidinothiazol-4-karboxylové, MS: 466 (M-H).

Příklad 107

Následující sloučeniny se připravily analogicky s Příkladem 41, z níže popsaných kyselin a ethyl rac-3-(2aminoacetylamino)-3-fenylpropionátu (jeho příprava viz Příklad 12):

a) ethyl rac 3-[2-[(2-guanidino-5-methylthiazol-4-ylkarbonyl) amino] acetylamino]-3-fenylpropionát, MS: 433 (M+H)⁺;

b) ethyl rac 3-[2-[(5-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-4ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát,

MS: 475 (M+H)⁺;

c) ethyl rac 3-[2-[(2-guanidino-5-fenylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, MS: 495 (M+H)⁺;

d) ethyl rac 3-[2-[[2-guanidino-5-(3-nitrofenyl)thiazol4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionát,

MS: 540 (M+H)⁺.

Příprava kyselinových složek:

Následující estery se připravily analogicky s

Příkladem 105ai) a 105bi), ale za použití acetaldehydu, pivaldehydu resp. benzaldehydu namísto nitrobenzaldehydu:

01-2832-98 Ho • · ···· ·»·<

• · ·· · ···· · · * · · ' • · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··

145 ai) methyl-2-guanidino-5-methylthiazol-4-karboxylát,

MS: 214 (M)⁺;

aii) methyl-5-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-4-karboxylát, MS: 257 (M+H)⁺;

aiii) methyl-2-guanidino-5-fenylthiazol-4-karboxylát,

MS: 277 (M+H)⁺.

Následující kyseliny se připravily analogicky s Příkladem 106 z produktů Příkladu 107ai), 107aii), 107aiii) a 107bi):

bi) kyselina 2-guanidino-5-methylthiazol-4-karboxylová, MS: 199 (M-H);

bii) kyselina 5-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-4karboxylová, MS: 243 (M+H)⁺;

biii) kyselina 2-guanidino-5-fenylthiazol-4-karboxylová, MS: 263 (M+H)⁺;

biv) hydrochlorid kyseliny 2-guanidino-5-(3-nitrofenyl)thiazol-4-karboxylové (1:1), MS: 306 (M-H).

Příklad 108

Následující kyseliny se připravily analogicky s Příkladem 45, z esterů připravených v Příkladu 107:

a) kyselina rac-3-[2-[(2-guanidino-5-methylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová,

MS: 405 (M+H)⁺;

»· · · • · 1 • · I

01-2832-98 Ho

146

b) kyselina rac-3-[2-[(5-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-4ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionová,

MS: 447 (M+H)⁺;

c) kyselina rac-3-[2-[(2-guanidino-5-fenylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino}-3-fenylpropionová,

MS: 467 (M+H)⁺;

d) kyselina rac-3-[2-[(2-guanidino-5-(3-nitrofenyl)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino] -3-fenylpropionová, MS: 512 (M+H)⁺.

Příklad 109

Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 105ci) se nitrosloučenina z Příkladu 107d) zredukovala na kyselinu (RS)-3- [2- [ [5-(3-aminofenyl)-2-guanidinothiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionovou, MS: 482 (M+H)⁺.

Příklad 110

Následující sloučeniny se připravily analogicky s Příkladem 41 z níže popsaných kyselin a ethyl-rac-3-(2aminoacetylamino)-3-fenylpropionátu (jeho příprava viz Příklad 12):

a) ethyl-rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)-5-methylthiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionát,

MS: 524 (M+H)⁺;

• · • fr • · ·

01-2832-98 Ho

147

b) ethyl-rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)-5-fenylthiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionát,

MS: 475 (M+H)⁺.

Příprava kyselinových složek:

Analogicky s Příkladem 105ai), ale za použití acetaldehydu namísto nitrobenzaldehydu, se získal odpovídající chloroepoxid a z něho se postupem popsaným v Příkladu 105bi), ale za použití thiomočoviny namísto 2-imino-4-thiobiuretu, získala sloučenina:

ai) methyl-2-amino-5-methylthiazol-4-karboxylát,

MS: 172 (M)⁺.

Analogicky s Příkladem 39 se z produktu připraveného v Příkladu ai) připravily následující sloučeniny:

bi) methyl-2(3-benzylureido)-5-methylthiazol-4-karboxylát, MS: 305 (M)⁺ a ci) kyselina 2(-3-benzylureido)-5-methylthiazol-4-karboxylová, MS: 291 (M)⁺.

Následující sloučenina se připravila postupem popsaným v Příkladu 39a z kyseliny 2-amino-5-fenylthiazol-4karboxylové:

di) 2-(3-benzylureido)-5-fenylthiazol-4-karboxylová,

MS: 353 (M)⁺.

Příklad 111

Následující kyseliny se připravily analogicky s

Příkladem 45, z esterů z Příkladu 110:

• ·

01-2832-98 Ho

148

a) kyselina rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)-5-methylthiazol4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová,

MS: 496 (M+H)⁺;

b) kyselina rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)-5-fenylthiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová,

MS: 558 (M+H)⁺.

Příklad 112

Kyselina (RS)-4-[3-[2-(3-benzylureido)-5-methylthiazol-4-yl]fenylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, MS: 529 (M+H)⁺, se připravila analogicky s Příkladem 47.

Příprava výchozího materiálu:

a) Analogicky s Příkladem 39a se z hydrobromidu 2-amino-5methyl-4-(m-nitrofenyl)thiazolu připravila l-benzyl-3-[5methyl-4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]močovina, MS: 368 (M)⁺.

b) Produkt získaný v odstavci a) se redukoval analogicky s Příkladem 105ci) na 1-[4-(3-aminofenyl)-5-methylthiazol-2yl]-3-benzylmočovinu; MS: 339 (M+H)⁺.

Příklad 113

Kyselina rac-4-[[3-[2-(3-benzylureido)-5-methylthiazol-4-yl]fenyl]methylkarbamoyl]-3-fenylbutyrová, MS: 543 (M+H)⁺, se připravila analogicky s Příkladem 46 z níže připravené anilinové sloučeniny:

Příprava eduktu:

01-2832-98 Ho

a) Analoaickv s • * » · · · · · · » · ♦ · A · · A ·

A · A··· ·*·· • · » · A · · · · · · * · · A * » · A · · · »··· ··· tt AA »· AA

149

Příkladem 102ai se z produktu z

Příkladu 112b připravila l-benzyl-3-[4-[3-[(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl-methyl)amino]fenyl]-5-methylthiazol-2-yl]močovina, MS: 450 (M+H)⁺.

b) Analogicky s Příkladem 102bi se z výše získaného produktu připravila l-benzyl-3-[5-methyl-4-(3-methylaminofenyl]thiazol-2-yl]močovina, MS: 353 (M+H)⁺.

Příklad 114

Následující produkty se připravily analogicky s Příkladem 39, ale za použití níže připraveného 2-aminothiazolu a fenylisokyanátu, fenethylisokyanátu resp. butylisokyanátu:

a) ethyl rac-3-fenyl-3-[2-[ [2-(3-fenylureido)thiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]propionát, MS: 496 (M+H)⁺;

b) ethyl rac-3-[2-[[2-(3-fenethylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionát,

MS: 524 (M+H)⁺;

c) ethyl rac-3-(2-[[2-(3-butylureido)thiazol-4-ylkarbonyl] amino]acetylamino)-3-fenylpropionát,

MS: 476 (M+H)⁺.

Příprava 2-aminothiazolu:

Analogicky s Příkladem 44 se z kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové a ethylesterhydrochloridu (SR)glycyl-3-fenyl-beta-alaninu připravil ethyl-(RS)-3-[2-[(2aminothiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionát, MS: 377 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho • · · ·· ·· *· ·· • · · · ··«· · · » · • · · · · * * ' * · · « · » ··· · ··« ··· • » · · · · · •••r ·«· tt ·· 4· *·

150

Přiklad 115

Následující kyseliny se připravily analogicky s Příkladem 45 z produktů z Příkladu 144a-c:

a) kyselina rac-3-fenyl-3-[2-[[2-(3-fenylureido)thiazol-4ylkarbonyl]amino]acetylamino]propionová,

MS: 4 68 (M+H)⁺;

b) kyselina rac-3-[2-[[2-(3-fenethylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, MS: 496 (M+H)⁺;

c) kyselina rac-3-[2-[[2-(3-butylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionová, MS: 448 (M+H)⁺.

Příklad 116

Analogicky s Příkladem 57, ale za použití níže připravených aminových složek namísto ethylesterhydrochloridu rac-glycyl-3-fenyl-beta-alaninu, se připravil ethyl (RS)-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionát,

MS: 568 (M+H)⁺.

Příprava aminové složky:

a) 2,74 g Ethyl-rac-3-amino-3-(4-nitrofenyl)propionátu se rozpustilo v 50 ml dioxanu, ošetřilo 2,40 g di-terc.butyldikarbonátu a 2,5 ml 4-ethylmorfolinu a míchalo přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se vyjmula v ethylacetátu a jednou extrahovala roztokem 5% hydrogensíranu draselného a 10% síranu draselného a jednou vodou. Po odpaření rozpouštědla z organické fáze poskytla ·· · · · ·· ··

01-2832-98 Ho • · ···· ··· • · ·· · ···· ··· • · · · · · ···· ··· ·· ·· ··

151 chromatografická purifikace zbytku na silikagelu, ke které se použila eluční soustava tvořená hexanem a ethylacetátem v poměru 4:1, 1,56 g bezbarvého ethyl-rac-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-nitrofenyl)propionátu,

MS: 338 (M)⁺.

b) Produkt získaný v Příkladu a) se redukoval analogickým způsobem jako v Příkladu 105ci) na ethyl-rac-3-(4-aminofenyl)-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionát, MS: 308 (M)⁺.

Příklad 117

Analogicky s Příkladem 45 se z produktu z Příkladu 116 připravila kyselina rac-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4ylkarbonyl]amino]fenyl]-3-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, MS: 540 (M+H) ⁺ .

Příklad 118

237 mg Produktu připraveného v Příkladu 117 se rozpustilo ve 2 ml dimethylformamidu, ošetřilo 6N kyselinou chlorovodíkovou a míchalo přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se chromatografií zbytku na koloně RP-18, ke které se použil eluční gradient vody a acetonitrilu, izolovalo 75 mg bezbarvé kyseliny rac-3amino-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]propionové, MS: 438 (M-H)”.

• · ·

01-2832-98 Ho • · · · · · ··· • · ·· · ···· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··

152

Příklad 119

0,51 g Níže připraveného eduktu se rozpustilo v 10 ml DMF, ošetřilo 0,4 ml 4-ethylmorfolinu a 0,21 ml anhydridu kyseliny propionové a míchalo přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se odpařováním zbavila rozpouštědla a zbytek se chromatograficky purifikoval na silikagelu ethylacetátem. Tímto způsobem se získalo 0,42 g bledě žlutého ethyl rac-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4ylkarbonyl]amino]fenyl]-3-propionylaminopropionátu,

MS: 524 (M+H)⁺.

Příprava eduktu:

a) Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 54 se z produktu z Příkladu 116 získal ethyl rac-3-amino-3-[4-[[2(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]propionát, MS: 468 (M+H)⁺.

Příklad 120

1,0 g Eduktu připraveného v Příkladu 119a se rozpustil ve 4,4 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 5 ml dioxanu a v průběhu 15 minut ošetřil při teplotě 0°C 0,4 ml butylsulfochloridu a 2,4 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchala 2,5 hod při pokojové teplotě a potom zbavila rozpouštědla odpařováním. Zbytek se ošetřil vodou, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastavil na pH 1 a dvakrát extrahoval ethylacetátem. Organické fáze se odpařováním zbavily rozpouštědla a zbytek se chromatograficky purifikoval na silikagelu směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 1:2. Tímto způsobem se izolovalo • · · • · • · · ·

153

0,1 g béžového ethyl rac-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol4-ylkarbonyl]amino]fenyl]-3-butylsulfonylaminopropionátu,

MS: 586 (M-H)'.

01-2832-98 Ho

Příklad 121

Následující kyseliny se připravily analogicky s Příkladem 45 z esterů z Příkladů 119 a 120:

a) kyselina rac-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]-3-propionylaminopropionová,

MS: 496 (M+H)⁺;

b) kyselina rac-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]-3-butylsulfonylaminopropionová,

MS: 558 (M-H)'.

Příklad 122

Analogicky s Příkladem 57 ale za použití aminové složky, jejíž příprava je popsána níže, namísto ethylesterhydrochloridu rac-glycyl-3-fenyl-beta-alaninu se připravil diethyl 3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]fenyl]glutarát, MS: 539 (M+H)⁺.

Příprava aminové složky:

a) Do suspenze 3,0 g kyseliny 3-(4-nitrofenyl)glutarové ve 30 ml ethanolu se po dobu 10 minut, při teplotě 0°C, zaváděl chlorovodík. Reakční směs se míchala 2 hodiny při 0°C a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se chromatograficky purifikoval na silikagelu eluční soustavou • ·

01-2832-98 Ho ··· · ··· ···

154 tvořenou hexanem a ethylacetátem v poměru 3:1 a poskytl 2,2 g žlutého diethyl 3-(4-nitrofenyl)glutarátu,

MS: 309 (M)⁺.

b) Produkt získaný v Příkladu a) se redukoval analogicky s

Příkladem 105ci) MS: 279 (M)+.	na	diethyl	3-(4-aminofenyl)glutarát,
Příklad 123
Analogicky s	Příkladem 45 se	z esteru z Příkladu 122,
ale za použití	6	ekvivalentů	IN hydroxidu lithného,
připravila kyselina	3- [4-[[2-	(3-benzylureido)thiazol-4-

ylkarbonyl]amino]fenyl]glutarová, MS: 483 (M+H)⁺.

Příklad 124

Analogicky s Příkladem 46, ale za použití anilinové sloučeniny, jejíž příprava je popsána níže, a za použití anhydridu kyseliny 3-fenylglutarové namísto anhydridu kyseliny sukcinové, se připravila kyselina rac-4-[3-[2-(Ν'benzylguanidino)-4-methylthiazol-5-yl]fenylkarbamoyl]-3fenylbutyrová, MS: 528 (M+H)⁺.

Příprava anilinové sloučeniny:

a) Analogicky s Příkladem 33b), ale za použití nitroolefinu z Příkladu 34ai) a 2,4-dithiobiuretu namísto 2-imino-4thiobiuretu, se získala [4-methyl-5-(3-nitrofenyl)thiazol2-yl]thiomočovina, MS: 294 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho

155

b) Do suspenze 1,6 g thiomočoviny získané v Příkladu a) ve 32 ml acetonu se přidalo 1,7 ml methyljodidu a směs se 2 hodiny vařila pod zpětným chladičem. Nerozpustný materiál se odfiltroval a filtrát po odpaření rozpouštědla poskytl 1,1 g hnědého hydrojodidu 2-methyl-l-[4-methyl-5-(3-nitrofenyl) thiazol-2-yl]isothiomočoviny (1:1), MS: 309 (M+H)⁺.

c) Roztok 1,1 g materiálu získaného v Příkladu b) v 7 ml methanolu se ošetřil 2,8 ml benzylaminu a 6 hodin vařil pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpařováním zbavila rozpouštědla a zbytek se chromatograficky purifikoval na silikagelu eluční soustavou tvořenou hexanem a ethylacetátem v poměru 1:1. Tímto způsobem se izolovalo 0,23 g oranžového N-benzyl-N'-[4-methyl-5-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]guanidinu, MS: 368 (M+H)⁺.

d) Produkt získaný v Příkladu c) se redukoval analogicky s Příkladem 105ci) na N-[5-(3-aminofenyl)-4-methylthiazol-2yl]-N'-benzylguanidin, MS: 338 (M+H)⁺.

Příklad 125

Analogicky s Příkladem 44, ale za použití kyselinové složky, jejíž příprava je popsána níže, a za použití ethylesterhydrochloridu rac-glycyl-3-fenyl-beta-alaninu namísto ethylesterhydrochloridu glycyl-beta-alaninu, se připravil ethyl-rac-3-fenyl-3-[2-[[2-(pyridin-2-ylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]propionát, MS: 454 (M+H)⁺.

Příprava kyselinové složky:

• · ·

01-2832-98 Ho

156

a) Analogicky s Příkladem 1, ale za použití pyridylthiomočoviny namísto 2-imino-4-thiobiuretu se získal ethyl-2(pyridin-2-ylamino)thiazol-4-karboxylát, MS: 250 (M+H)⁺.

b) Analogicky s Příkladem 4 se z výše připraveného esteru získala kyselina 2-(pyridin-2-ylamino)thiazol-4-kyrboxylová, MS: 222 (M+H)⁺.

Příklad 126

Analogicky s Příkladem 45 se z esteru z Příkladu 125 získala kyselina rac-fenyl-3-[2-[[2-(pyridin-2-ylamino)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]propionová,

MS: 426 (M+H)⁺.

Příklad 127

Analogicky s postupem popsaným v Přikladu 9a se z kyseliny [[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]octové a hydrochloridu ethyl-rac-3-amino-3-pyridin-3-ylpropionátu získal ethyl-rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-3-pyridin-3-ylpropionát, t.t. 194°C, MS: 511 (M+H)⁺.

Příklad 128

208 ml Ethyl rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino]acetylamino]-3-pyridin-3-ylpropionátu se hodin míchalo při RT ve 4,2 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Po odpaření kyseliny chlorovodíkové ve

01-2832-98 Ho • · · · · · · • ··· « ··· ··· • · · · • · · · ·«

157 vakuu se zbytek vyjmul ve vodě, neutralizoval amoniakem a purifikoval na Kieselgelově 100 (C18-reverzní fáze) směsí vody a methanolu (4:1). Čisté frakce se sloučily a zbytek se lyofilizoval z kyseliny octové. Tímto způsobem se získalo 136 mg acetátu kyseliny rac-3-[2-[[2-(3-benzylureido) thiazol-4-karbonyl] amino]acetylamino]-3-pyridin-3ylpropionové (1:1), t.t. 177°C, MS: 483 (M+H)⁺.

Příklad 129

Analogicky se způsobem popsaným v Příkladu 9a se z kyseliny [[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]octové a terč.-butyl (S)-3-amino-N-benzylsukcinamátu získal terč.-butyl (S)-N-benzyl-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol4-karbonyl]amino]acetylamino]sukcinamát, t.t. 123°C, MS: 595 (M+H)⁺.

Příprava výchozího materiálu:

a) 4-terc.-Butylester kyseliny Z-aspartové se sloučil s benzylaminem za vzniku terč.-butyl(S)-N-benzyl-3-benzyloxykarbonylaminosukcinamátu, MS: 413 (M+H)⁺.

b) Hydrogenací na Pd/C v ethanolu se z produktu z Příkladu a) získal terč.-butyl (S)-3-amino-N-benzylsukcinamát, MS: 279 (M+H)⁺.

Příklad 130

Analogicky s Příkladem 87 se z terč.-butyl (S)-Nbenzyl-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]sukcinamátu získala kyselina (S)-N-benzyl-3-[2• · · · • · ·

01-2832-98 Ho • · · ·

158 [[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]sukcinamová ve formě trifluoroacetátu (1:0,4), t.t. 193°C,

MS: 539 (M+H)⁺.

Příklad 131

Analogicky se způsobem popsaným v Příkladu 9a se z kyseliny 2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino] octové a ethyl 3-aminopropionátu získal ethyl 3—[2—[[2—(3— benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]propionát, t.t. 187°C, MS: 434 (M+H)⁺.

Příklad 132

236 mg Ethyl 3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino]acetylamino]propionátu se míchalo ve 4,7 ml 25% kyseliny chlorovodíkové a 4 ml kyseliny octové 24 hodin při 20°C. Reakční směs se odpařováním ve vakuu zbavila rozpouštědla a zbytek se rekrystalizoval z acetonitrilu. Tímto způsobem se získalo 213 mg kyseliny 3—[2—[[2—(3— benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]propionové ve formě hydrochloridu (1:1), t.t. 174^eC,

MS: 406 (M+H)⁺.

Příklad 133

Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 9a) se z kyseliny 2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]octové a terč.-butyl (S)-3-amino-N-(3-methoxyfenyl)sukcinamátu získal terč.-butyl (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)01-2832-98 Ho • · · ·

159 thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-(3-methoxyfenyl)sukcinamát, MS: 611 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

a) Sloučením 4-terc.-butylesteru kyseliny Z-aspartové s m-anisidinem se získal terč.-butyl (S)-3-benzyloxykarbonylamino-N-(3-methoxyfenyl)sukcinamát, t.t. 68-69°C, MS: 429 (M+H)⁺.

b) Hydrogenolýzou produktu z Příkladu a) na PD/C v ethanolu se získal terč.-butyl (S)-3-amino-N-(3-methoxyfenyl)sukcinamát, MS: 295 (M+H)⁺.

Příklad 134

Analogicky s Příkladem 87 se z terč.-butyl (S)-3-[2[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]N-(3-methoxyfenyl)sukcinamátu získala kyselina (S)-3-[2[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]N-(3-methoxyfenyl)sukcinamová, t.t. 185°C, MS: 555 (M+H)⁺.

Příklad 135

Analogicky s postupem popsaným v Příkladu 9a) se z kyseliny terč.-butyl 2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino]octové a terč.-butyl (S)-2-(2-amino-3-terc.butoxykarbonylpropionylamino)benzoátu získal terč.-butyl (S)-2-[2-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl] amino] acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylpropionylamino]benzoát, t.t. 116°C, MS: 681 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho ··· · ·· · · · · · • « · · · · ···· • · ·· · ···· ··· ··· • · · · · · · ··· ··· ·· ·· · · · ·

160

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

a) Sloučením 4-terc.-butylesteru kyseliny Z-aspartové s terc.-butylanthranilátem se získal terč.-butyl (S)-2-(2benzyloxykarbonylamino-3-terc.-butoxykarbonylpropionylamino)benzoát, MS: 499 (M+H)⁺.

b) Hydrogenolýzou na Pd/C v ethanolu se z produktu připraveného v Příkladu a) získal terč.-butyl (S)-2-(2amino-3-terc.-butoxykarbonylpropionylamino)benzoát,

t.t. 78°C, MS: 365 (M+H)⁺.

Příklad 136

567 mg Terč.-butyl (S)-2-[2-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylpropionylamino] benzoátu se 6 hodin míchalo ve 2,5 ml methylen-chloridu a 2,5 ml kyseliny trifluorooctové při RT. Směs rozpouštědel se odpařila ve vakuu a zbytek se vyjmul ve vodě a extrahoval chloroformem. Po vysušení síranem sodným se roztok odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se trituroval postupně ethylacetátem a vodou a potom vysušil. Tímto způsobem se získalo 307 mg kyseliny (S)-2-[2-(2—{ [2(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)-3karboxypropionylamino]benzoové, t.t. 192°C, MS: 567 (M-H)⁺.

Příklad 137

Použitím způsobu popsaného v Příkladu 9a se z kyseliny

2-(3-benzylureido)thiazol-4-karboxylové a methyl 6-amino• · · · ·

01-2832-98 Ho • · · · ·

161 hexanoátu získal methyl 6-{ [2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino}hexanoát, t.t. 140°C, MS: 405 (M+H)⁺.

Příklad 138

Analogicky s Příkladem 15 se z methyl 6-{[2-(3-benzylureído)thiazol-4-karbonyl]aminoJhexanoátu zmýdelněním NaOH v MeOH získala kyselina 6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino}hexanová, t.t. 178°C, MS: 391 (M+H)⁺.

Příklad 139

Do suspenze 215 mg kyseliny 3-[2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoové ve 2 ml DMF a 0,15 ml TEA se přidalo 255 mg HBTU. Směs se jednu hodinu míchala při RT, načež se do ní přidalo 177 mg terč.-butyl (S)-3-aminoN-fenylsukcinamátu a výsledná směs se 25 hodin míchala při RT. Potom se směs zpracovala způsobem popsaným v Příkladu 5. Chromatografií na silikagelu eluční soustavou tvořenou ethylacetátem a EtOH a methylenchloridem a EtOH se získalo 184 mg terč.-butyl (S)-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-N-fenylsukcinamátu ve formě bledě žluté pěny, MS: 566 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze získat následujícím způsobem:

a) Právě popsaným způsobem se z kyseliny ethyl 2-guanidino4-methylthiazol-5-karboxylové a ethyl 3-aminobenzoátu získal ethyl 3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoát, t.t. 149-152°C, MS: 348 (M+H)⁺.

·· · ·

01-2832-98 Ho • » · · • · · · · · · • · • · · ·

162

b) Zmýdelněním produktu získaného v Příkladu a) roztokem hydroxidu sodného v EtOH se získala kyselina 3-[(2guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoová, t.t. 260°C.

Příklad 140

184 mg Terc.-butyl-(S)-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-N-fenylsukcinamátu se 2,5 hodiny míchalo v 1,3 ml methylenchloridu a 1,3 ml TFA při RT. Směs rozpouštědel se odpařila ve vakuu a zbytek se vysušil rovněž ve vakuu. Tímto způsobem se získalo 215 mg trifluoroacetátu kyseliny (S)-3-[3-[(2-guanidino-4methylthiazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino]-Nfenylsukcinamové, MS: 510 (M+H)⁺.

Příklad 141

Použitím postupu popsaného v Příkladu 9a se z kyseliny [[2-(3-benzylureido)-thiazol-4-karbonyl]amino]octové a

Η-Asp(OtBu)-Val-OtBu získal terč.-butyl-(S)-2-[(S)-2-[2[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]3-terc.-butoxykarbonylpropionylamino]-3-methylbutyrát, t.t. 108-110’C, MS: 661 (M+H)⁺.

Příklad 142

Stejným způsobem jako v Příkladu 140 a lyofilizací surového produktu kyseliny octové, se z terc.-butyl-(S)-2• · ·

01-2832-98 Ho • · · · · · · • · · ···· ··· • · · · · • · · · · · · ·

163 [(S) -2-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-3-terc.-butoxykarbonylpropionylamino]-3-methylbutyrátu získala kyselina (S)-2-[(S)-2-(2-{[2-(3benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino)-3karboxypropionylamino]-3-methylbutyrová ve formě směsi acetátu a trifluoroacetátu, t.t. 93-98°C, MS: 549 (M+H)⁺.

Příklad 143

Použitím postupu popsaného v Příkladu 9a se z kyseliny [[2-(3-benzyluriedo)thiazol-4-karbonyl]amino]octové a terc.-butyl (S)-amino-N-[(S)-terč.-butoxykarbonylfenylmethyl] sukcinamátu získal terc.-butyl (S)-3-[(S)-2-[[2-(3benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino] -N(terc.-butoxykarbonylfenylmethyl)sukcinamát,

MS: 695 (M+H)⁺.

Příklad 144

Způsobem popsaným v Příkladu 140 a lyofilizací surového produktu kyseliny octové se z terc.-butyl (S)—3— [(S)-2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino] -N-(terč.-butoxykarbonylfenylmethyl)sukcinamátu získala kyselina (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino]acetylamino]-N-[(S)-karboxyfenylmethyl)sukcinamová ve formě směsi acetátu a trifluoroacetátu, t.t. 126-130’C, MS: 583 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho

164

Příklad 145

Kyselina 2-(3-benzylureido)thiazol-4-karboxylová se sloučila s N-Boc-lysinmethylesteracetátem způsobem popsaným v Příkladu 9a za vzniku methyl (S)-6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-2-terc.-butoxykarbonylaminohexanoátu, t.t. 166°C, MS: 520 (M+H)⁺.

Příklad 146

Analogicky s Příkladem 15 se z methyl (S)-6-{[2-(3benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-2-terc.-butoxykarbonylaminohexanoátu zmýdelněním pomocí NaOH v MeOH získala kyselina (S)—6—{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino }-2-terc.-butoxykarbonylaminohexanová, t.t. 138°C,

MS: 506 (M+H)⁺.

Příklad 147

Kyselina 2-(3-benzyluriedo)thiazol-4-karboxylová se sloučila s hydrochloridem ethyl rac-6-amino-3benzylkarbamoylhexanoátu způsobem popsaným v Příkladu 9a za vzniku ethyl rac-3-benzylkarbamoyl-6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]aminoJhexanoátu, t.t. 128°C,

MS: 552 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze získat následujícím způsobem:

a) Terč.-butyl 2-oxopiperidin-l-karboxylát se deprotonoval v THF při -78°C pomocí diisopropylamidu lithného a alkyloval při -50°C terč.-butylbromoacetátem. Tímto • ·

01-2832-98 Ho	• · • · · • • • • · · · ·	»· ·· ·· ·· • ·· t · · · · • · · · · * · · ·· · ···· ··· ··· • · · · · • ·· ·· ·· · ·
	165
způsobem se získal	terč.-butyl	rac-3-terc.-butoxy

karbonylmethyl-2-oxopiperidin-l-karboxylát ve formě bledě žlutého oleje, MS: 314 (M+H)⁺.

b) Ohřátím na 80°C s ekvivalentním množstvím benzylaminu se z produktu z Příkladu a) získal terč.-butyl rac-3benzylkarbamoyl-6-terc.-butoxykarbonylaminohexanoát,

t.t. 119°C, MS: 420 (M)⁺.

c) Produkt z Příkladu b) se nejprve štěpil v methylenchloridu kyselinou trifluorooctovou a následně převedl pomocí chlorovodíku v ethanolu na hydrochlorid ethyl rac-6-amino-3-benzylkarbamoylhexanoátu (1:1),

MS: 293 (M+H)⁺.

Příklad 148

Zmýdelněním pomocí roztoku hydroxidu sodného v alkoholu se z ethyl (RS)-3-benzylkarbamoyl-6-{[2-(3-benzyluriedo) thiazol-4-karbonyl] amino Jhexanoátu získala kyselina rac-3-benzylkarbamoyl-6-{[2-(3-benzyluriedo)thiazol-4karbonyl]amino}hexanová, MS: 524 (M+H)⁺.

Příklad 149

Použitím způsobu popsaného v Příkladu 9a se z kyseliny 2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karboxylové a hydrochloridu ethyl 6-amino-5-oxohexanoátu získal ethyl 5-oxo-6-{[2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karbonyl]aminoJhexanoát, t.t. 110°C, MS: 434 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

01-2832-98 Ho

166

a) Hydrobromid kyseliny ethyl 2-aminothiazol-4-karboxylové se uvedl do reakce s fenylchloroformiátem v přítomnosti pyridinu v THF a poskytl ethyl 2-fenoxykarbonylaminothiazol-4-karboxylát, t.t. 168°C, MS: 293 (M+H)⁺.

b) Z produktu z Příkladu a) a 2-aminomethylpyridinu v DMSO, při RT, se získal ethyl 2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karboxylát, t.t. 190°C, MS: 306 (M)⁺.

c) Produkt z Příkladu b) se zmýdelnil pomocí NaOH v EtOH a poskytl kyselinu 2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4karboxylovou, t.t. 220°C, MS: 279 (M+H)⁺.

Příklad 150

Způsobem popsaným v Příkladu 6 se z ethyl 5-oxo-6-{[2(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karbonyl]aminojhexanoátu získala kyselina 5-oxo-6-{[2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}hexanová ve formě hydrochloridu (1:2), t.t. 199°C, MS: 406 (M+H)⁺.

Příklad 151

Použitím způsobu popsaného v Příkladu 9a se z kyseliny 4-[2-(3-benzylureido)thiazol-4-yl]butyrové a terč.-butyl (S)-3-amino-N-benzylsukcinamátu získal terč.-butyl (S)-Nbenzyl-3-{4-[2-(3-benzylureido)thiazol-4-yl]butyrylamino}sukcinamát, MS: 580 (M+H)⁺.

Výchozí materiál se získal následujícím způsobem:

01-2832-98 Ho • · ···» · β · · • · · · · ·«·· ··· · * 1 • · · · · · · • · · ··· ·· ·· ·· «4

167

a) hydrobromid ethyl 4-(2-aminothiazol-4-yl)butyrátu se uvedl do reakce s benzylisokyanátem v DMF, v přítomnosti TEA, za vzniku ethyl 4-[2-(3-benzylureido)thiazol-4-yl] butyrátu, t.t. 157°C, MS: 347 (M)⁺ a

b) produkt z Příkladu a) se zmýdelnil pomocí NaOH v EtOH a poskytl kyselinu 4-[2-(3-benzylureido)thiazol-4-yl] butyrovou, t.t. 191°C, MS: 318 (M-H)'.

Příklad 152

281 mg Terč.-butyl-(S)-N-benzyl-3-{4-[2-(3-benzylureido) thiazol-4-yl]butyrylamino}sukcinamátu se 2 hodiny míchalo ve 2 ml methylenchloridu a 2 ml kyseliny trifluorooctové při RT. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se krystalizací z ethylacetátu získal trifluoroacetát kyseliny (S)-N-benzyl-3-{4-[2-(3-benzylureido)thiazol-4yl]butyrylamino}sukcinamové (1:1), t.t. 159°C,

MS: 524 (M+H)⁺.

Příklad 153

Použitím způsobu popsaného v Příkladu 9a se z kyseliny 2-(3-benzylureido)thiazol-4-karboxylové a ethyl-3-(4-aminofenyl)propionátu získal ethyl-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]fenyl]propionát,

t.t. 194°C, MS: 453 (M+H)⁺.

• ·

01-2832-98 Ho ’ i “í ···· » · · · · 9 9 · · · >

168

Přiklad 154

Analogicky s Příkladem 15 se z ethyl-3-[4-[[2-(3benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]fenyl]propionátu získala kyselina 3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]fenyl]propionová, t.t. 233°C, MS: 425 (M+H)⁺.

Příklad 155

Způsobem popsaným v Příkladu 9a se kyselina 2-(3benzylureido)thiazol-4-karboxylová sloučila s diethyl rac2-(3-amino-2-oxopropyl)sukcinátem a poskytla diethyl rac-2[3-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]-2-oxopropyl]sukcinát, t.t. 126-129°C, MS: 505 (M+H)⁺.

Příprava výchozího materiálu:

a) Bromaci kyseliny acetonylsukcinové v ethanolu, při 50°C, se získal diethyl (RS)-2-(3-bromo-2-oxopropyl)sukcinát,

MS: 309 (M+H)⁺.

b) Produkt z Příklad a) se v DMSO uvedl do reakce s azidem sodným za vzniku diethyl (RS)-2-(3-azido-2-oxopropyl)sukcinátu, MS: 226 (M-OEt)⁺.

c) Katalytickou hydrogenací na Pd/C v EtOH v přítomnosti chlorovodíku se z produktu připraveného v Příkladu b) získal hydrochlorid diethyl (RS)-2-(3-amino-2-oxopropyl)sukcinátu.

01-2832-98 Ho .* ί * i ί * *’: “ί • · · · · · r ·· 91 91 ii

169

Příklad 156

Analogicky s Příkladem 15 se z diethyl (RS)-2-[3-[[2(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]-2-oxopropyl]sukcinátu získala kyselina (RS)-2-[3-[[2-(3-benzylureido]thiazol-4-karbonyl]amino]-2-oxopropyl]sukcinová,

MS: 447 (M-H)⁺.

Příklad 157

Způsobem popsaným v Příkladu 9a se kyselina [[2—(3— benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]octová sloučila s diterc.-butylesterem kyseliny (S)-aspartové za vzniku diterc.-butyl (S)-2-(2-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)sukcinátu,

t.t. 111-114°C, MS: 562 (M+H)⁺.

Příklad 158

Analogicky s Příkladem 87 a krystalizací z kyseliny octové se z diterc.-butyl-(S)-2-(2-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)sukcinátu získala kyselina (S)-2-(2-([2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)sukcinová ve formě trifluoroacetátu (1:0,9), t.t. 183°C, MS: 450 (M+H)⁺.

Příklad 159

Způsobem popsaným v Příkladu 9a se kyselina [[2-(3benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]octová sloučila s

9» · ·· 99 β 9 9 9 · 9 9 ·

9 9 * β ·

9 99 * 9 9 9 • 9 9 9 9 ••«9 999 Μ 99

01-2832-98 Ho terč.-butyl (S)-3-amino-N-isobutylsukcinamátem a poskytla terč.-butyl (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-isobutylsukcinamát,

MS: 561 (M+H)⁺.

170

Příklad 160

Analogicky s Příkladem 87 a lyofilizací z kyseliny octové se z terč.-butyl (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino] -N-isobutylsukcinamátu získal (S)-3- [2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-isobutylsukcinamát ve formě trifluoroacetátu (1:0,3), MS: 505 (M+H)⁺.

Příklad 161

Způsobem popsaným v Příkladu 9a se kyselina [[2—(3— benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino] octová sloučila s terč.-butyl-(S)-3-amino-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamátem za vzniku terč.-butyl (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino]acetylamino]-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamátu, t.t. 108°C, MS: 596 (M+H)⁺.

Terč.-butyl (S)-3-amino-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamát se připravil následujícím způsobem:

a) 4-terc.-butylester kyseliny Z-aspartové se sloučil s 2-aminomethylpyridinem a poskytl terč.-butyl-(S)-3-benzyloxykarbonylamino-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamát,

MS: 414 (M+H)⁺ a • ·

01-2832-98 Ho ._:. .... ... ..· ..·

171

b) produkt z Příkladu a) se převedl katalytickou hydrogenaci na terč.-butyl-(S)-3-amino-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamát, MS: 280 (M+H)⁺.

příklad 162

200 mg Terč.-butyl-(S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)-thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamátu se 2 hodiny míchalo ve 2 ml methylenchloridu a 2 ml kyseliny trifluorooctové při RT. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se krystalizací z ethylacetátu získal trifluoroacetát kyseliny (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamové (1:1,16), t.t. 114°C, MS: 540 (M+H)⁺.

Příklad 163

Způsobem popsaným v Příkladu 9a se kyselina [[2—(3— benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]octová sloučila s terč.-butyl (S)-3-amino-N-pyridin-3-ylmethylsukcinamátem a poskytla terč.-butyl (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-pyridin-3-ylmethylsukcinamát, t.t. 185°C, MS: 596 (M+H)⁺.

Terč.-butyl (S)-3-amino-N-pyridin-3-ylmethylsukcinamát se připravil následujícím způsobem:

a) 4-terc.-butylester kyseliny Z-aspartové se sloučil s 3aminomethylpyridinem a poskytl terč.-butyl (S)-3-benzyloxykarbonylamino-N-pyridin-3-ylmethylsukcinamát,

MS: 414 (M+H)⁺ a • · • · ·

01-2832-98 Ho • · · · · • · · ·

172

b) produkt připravený v Příkladu a) se převedl katalytickou hydrogenací na terc.-butyl (S)-3-amino-N-pyridin-3-ylmethylsukcinamát, MS: 280 (M+H)⁺.

Příklad 164

Způsobem popsaným v Příkladu 162 se z terc.-butyl (S)3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino] -N-pyridin-3-ylmethylsukcinamátu získala kyselina (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-pyridin-3-ylmethylsukcinamová ve formě trifluoroacetátu (1:1,2), t.t. 135°C, MS: 540 (M+H)⁺.

Příklad 165

227 mg Kyseliny 2-(3-benzylureido)thiazol-4-karboxylové, 175 mg CDMT, 3 ml THF a 0,12 ml N-MM se 4 a 1/2 hodiny míchalo při RT, ošetřilo 280 mg 3-(paminofenyl)-N-(terč.-butoxykarbonyl)-L-alaninu a 0,12 ml

N-MM a dalších 20 hodin míchalo při RT. Potom se směs naředila ethylacetátem, promyla 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušila nad síranem sodným a odpařováním ve vakuu zbavila rozpouštědla. Chromatografie na silikagelu, eluční soustavou tvořenou ethylacetátem a kyselinou octovou v poměru 99:1, a triturace v ethylacetátu poskytla 111 mg kyseliny (S)-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]fenyl]-2-terc.-butoxykarbonylaminopropionové, t.t. 231°C, MS: 540 (M+H)⁺.

01-2832-98 Ho • · · · • · · · · · • · · · · • · · · · ··· · · · · ···

173

Příklad 166

Podobně se z kyseliny 2-(3-benzylureido)thiazol-4karboxylové a 3-(p-aminofenyl)-N-(terč.-butoxykarbonyl)-Dalaninu získala kyselina (R)-3-[4-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]fenyl]-2-terc.-butoxykarbonylaminopropionová, t.t. 232°C, MS: 540 (M+H)⁺.

Příklad 167

Způsobem popsaným v Příkladu 9a se kyselina 2-(3pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karboxylová sloučila s terč.-butyl (S)-2-aminoacetylamino)-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamátem. Potom se směs naředila ethylacetátem, promyla naředěným roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysušila a odpařováním zbavila rozpouštědla. Chromatografie na silikagelu, eluční soustavou tvořenou methylenchloridem a ethanolem, poskytla terč.-butyl-(S)-N-pyridin-2-ylmethyl-3(2— {[2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)sukcinamát, t.t. 112°C, MS: 597 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

a) Sloučením Z-glycinu s terč.-butyl (S)-3-amino-N-pyridin2-ylmethylsukcinamátem se získal terč.-butyl (S)-3-(2benzyloxykarbonylaminoacetylamino)-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamát, MS: 471 (M+H)⁺.

b) Produkt z Příkladu a) se hydrogenoval na Pd/C v alkoholu a poskytl terč.-butyl (S)-3-(2-aminoacetylamino)-N-pyridin2-ylmethylsukcinamát, MS: 337 (M+H)⁺.

• ·

01-2832-98 Ho • · · · · · · • · · ·

174

Příklad 168

394 mg Terč.-butyl (S)-N-pyridin-2-ylmethyl-3-(2-{ [2(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)sukcinamátu se 4 hodiny míchalo v 1,5 ml methylenchloridu a 1,5 ml TFA při RT. Po odpaření rozpouštědel ve vakuu se zbytek vyjmul v ethylacetátu a roztok se opět odpařil. Potom se zbytek rozpustil ve vodě, neutralizoval amoniakem a odpařováním ve vakuu zbavil rozpouštědla. Zbytek se vyjmul v ethanolu a po trituraci, vakuové filtraci a vysušení se získalo 254 mg kyseliny (S)-N-pyridin-2-ylmethyl-3-(2—{[2-(3-pyridin-2-ylmethylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)sukcinamové, t.t. 164°C, MS: 541 (M+H)⁺.

Příklad 169

Způsobem popsaným v Příkladu 9a se kyselina 2—(3— benzylureido)thiazol-4-karboxylová uvedla do reakce s terč.-butylesterem terč.-butyl N-(3-aminobenzoyl)betaalaninu a poskytla terč.-butyl 3-(3—{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}benzoylamino)propionát,

t.t. 212°C, MS: 524 (M+H)⁺.

Příklad 170

363 mg Terč.-butyl 3-(3-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino}benzoylamino)propionátu se 4 hodiny míchalo v 1,5 ml methylenchloridu a 1,5 ml TFA při RT. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek naředil ethylacetátem, • · • · · ·

01-2832-98 Ho

175 promyl vodou, vysušil a odpařováním ve vakuu zbavil rozpouštědla. Z acetonu se získalo 145 mg kyseliny 3- (3{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl] amino}benzoylamino)propionové, t.t. 157°C, MS: 468 (M+H)⁺.

Příklad 171

Analogicky s Příkladem 18 se kyselina 2-(imidazolidin2-ylidenamino)thiazol-4-karboxylová uvedla do reakce s hydrochloridem ethyl 3-(2-aminoacetylamino)-3-pyridin-3-ylpropionátu. Po chromatografii na silikagelu, eluční soustavou tvořenou ethylacetátem a ethanolem, a trituraci v etheru se získal ethyl (RS)-3-(2-{[2-(imidazolidin-2ylidenamino)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)-3pyridin-3-ylpropionát, t.t. 198-199°C, MS: 446 (M+H)⁺.

Výchozí materiály se připravily následujícím způsobem:

a) Imidazolidin-2-ylidenthiomočovina se v EtOH uvedla do reakce s ethylbromopyruvátem a poskytla hydrobromid ethyl 2-(imidazolidin-2-ylidenamino)thiazol-4-karboxylátu,

t.t. 207°C, MS: 241 (M+H)⁺.

b) Zmýdelněním pomocí roztoku hydroxidu sodného v ethanolu se z produktu z Příkladu a) získala kyselina 2-(imidazolidin-2-ylidenamino)thiazol-4-karboxylová,

t.t. 260°C, MS: 212 (M)⁺.

c) Z-glycin se sloučil s hydrochloridem ethyl (RS)-3amino-3-pyridin-3-ylpropionátu a poskytl ethyl rac-3-(2benzyloxykarbonylaminoacetylamino)-3-pyridin-3-ylpropionát, MS: 386 (M+H)⁺.

• · • · · ·

01-2832-98 Ho .·... .:. ·· ·· ··

176

d) Katalytickou hydrogenací na Pd/C v ethanolu, v přítomnosti chlorovodíku, se z produktu z Příkladu c) získal ethyl 3-(2-aminoacetylamino)-3-pyridin-3-ylpropionát ve formě hydrochloridu, MS: 252 (M+H)⁺.

Příklad 172

213 mg Ethyl rac-3-(2-{[2-(imidazolidin-2-ylidenamino)thiazol-4-karbonyi]amino}acetylamino)-3-pyridin-3-ylpropionátu se 10 hodin míchalo při RT ve 4 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ve vakuu odpařila dosucha a zbytek se lyofilizoval z kyseliny octové. Tímto způsobem se získalo 241 mg hydrochloridu kyseliny 3-(2—{[2-(imidazolidin-2-ylidenamino)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino )-3-pyridin-3-ylpropionové (1:2),

t.t. 170-172°C, MS: 418 (M+H)⁺.

Příklad 173

Analogicky s Příkladem 18 se kyselina 4-methyl-2(tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino)thiazol-5-karboxylová uvedla do reakce s ethyl rac-7-amino-3-fenylheptanoátem. Chromatografie na silikagelu, ke které se použila eluční soustava tvořená ethylacetátem a alkoholem, a krystalizace z alkoholu poskytly ethyl rac-7-[[4-methyl-2-(tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino)thiazol-5-karbonyl]amino]-3fenylheptanoát, t.t. 137-139°C, MS: 472 (M+H)⁺.

Výchozí materiál lze připravit následujícím způsobem:

01-2832-98 Ho

177

a) (Tetrahydropyrimidin-2-yliden)thiomočovina se při 78 °C uvedla do reakce s ethylchloroacetoacetátem v alkoholu a poskytla hydrochlorid ethyl 4-methyl-2-(tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino)thiazol-5-karboxylátu (1:1),

t.t. 224°C, MS: 269 (M+H)⁺.

b) Zmýdelněním pomocí roztoku hydroxidu sodného v ethanolu se z produktu z Příkladu a) získala kyselina 4-methyl-2(tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino)thiazol-5-karboxylová, t.t. 198°C, MS: 241 (M+H)⁺.

Příklad 174

437 mg Ethyl rac-7-[[4-methyl-2-(tetrahydropyrimidin2-ylidenamino)thiazol-5-karbonyl]amino]-3-fenylheptanoátu se 22 hodin míchalo při RT v 9 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ve vakuu odpařila dosucha a zbytek se lyofilizoval z kyseliny octové. Tímto způsobem se získalo 457 mg hydrochloridacetátu kyseliny rac-7-[[4methyl-2-(tetrahydropyrimidin-2-ylidenamino)thiazol-5karbonyl]amino]-3-fenylheptanové,

t.t. 60-63°C, MS 444 (M+H)⁺.

• · ·

01-2832-98 Ho

178

Příklad A

Sloučeninu obecného vzorce I lze použít o sobě známým způsobem jako účinnou složku při výrobě tablet, které mají následující složení:

	Na '	tabletu
Účinná složka	220	mg
Mikrokrystalická celulóza	155	mg
Kukuřičný škrob	25	mg
Mastek	25	mg
Hydroxypropylmethylcelulóza	20	mg
	425	mg

Příklad B

Sloučeninu obecného vzorce I lze použít o sobě známým způsobem jako účinnou složku při výrobě kapslí, které mají následující složení:

Na kapsli

Účinná složka	100, 0	mg
Kukuřičný škrob	20, 0	mg
Laktóza	95, 0	mg
Mastek	4,5	mg
Stearát hořečnatý	0,5	mg

220,0 mg

01-2832-98 Ho

179

Seznam obecných zkratek

AcOEt	ethylacetát
AcOH	kyselina octová
Aeg-RGDS	aminoethylglycin-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
Boc	terč.-butoxykarbonyl
BOP	(benzotriazol-l-yloxy)-tris-(dimethylamino)- fosfoniumhexafluorofosfát
BSA	albumin bovinního séra
Cbz	benzyloxykarbonyl
CDMT	2-chloro-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin
DMF	dimethylformamid
EDC	hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν' - ethylkarbodiimidu
El	bombardování elektrony
ELISA	test ELISA
EtOH	ethanol
FAB	bombardování urychlenými atomy
HBTU	0-(benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν'- tetramethyluroniumhexafluorofosfát
ISP	ionizace nárazem (pozitivně nabitými ionty)
MeCN	acetonitril
MeOH	methanol
MS	hmotová spektroskopie
NMM	N-methylmorfolin
RGDS	H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
RP	reverzní fáze
RT	pokojová teplota
t.t.	teplota tání
t-BuOH	terč.-butanol
TFA	kyselina trifluorooctová
THF	tetrahydrofuran

• · • · ·

01-2832-98 Ho

Claims (27)

1. fv

   180

   PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučeniny obecného vzorce I

   NR¹-(CH₂)

   Ί 6^—— R³ 00 ve kterém R¹ znamená

   R⁵ O R⁶

   R· :n^r4_ (CHáb-N—C-N—R^b nebo

   R₇hn^ ^R’^HN>-nhRgHN--'^{0 N} _nebo RgN-

   R znamená

   R⁹

   -(cO-N^-[arylen ^Α4ϊτ4’^4γ4^ΟΗ2)γ^^'^4^(3Η2)γ^ΟΟΟΗ (CO)_k (JIH), r-,10 (ll)

   R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkyl-OCO- skupinu nebo aralkyl-O-CO- skupinu;

   R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovo skupinu;

   01-2832-98 Ho

   181

   R⁵ a R⁶ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

   R⁷ a R® každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo R⁷ a R® společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh, který může být substituován alkylovou skupinou;

   R⁹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu;

   R¹⁰ znamená arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo R¹⁰ znamená karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkyl-O-COskupinu, aralkyl-O-CO- skupinu, alkyl-CO- skupinu, aralkyl-CO- skupinu, heteroarylalkyl-CO- skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo heteroarylsulfonylovou skupinu a k znamená 0, nebo R¹⁰ znamená α-aminokyselinu navázanou přes aminoskupinu a 1 znamená 0 a k znamená 1;

   A znamená karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;

   B znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu;

   a až m znamenají 0 nebo celé kladné číslo, přičemž a znamená 0 až 2 ale neznamená 0, pokud R¹ znamená aminoskupinu; b znamená 0 až 4; c, d, f, g, k, lam každé nezávisle znamenají 0 nebo 1, přičemž c, f a g neznamenají současně 0 a m neznamená 0, pokud f nebo g znamená 1; i znamená 0 nebo 1, přičemž kal znamenají rovněž 0, pokud i znamená 0; e znamená 0 až 3; h znamená

   01-2832-98 Ho

   182

   0 až 5; j znamená 0 až 2; a součet e, h a j znamená 2 až 7;

   a jejich farmaceuticky použitelné soli a estery.
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačené tím, že f a g současně neznamenají 1.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, vyznačené tím, že R² znamená (CO)_k (R (i) a R⁹, R¹⁰, A, B, c a f až 1 jsou definovány v nároku 1.
4. 4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, vyznačené tím, že R²znamená

   B (CO\ (V) (R a R¹⁰, A, B a f až 1 jsou definovány v nároku 1.

   • · • ·

   01-2832-98 Ho
5. 5. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačené tím, že R² znamená

   183

   R⁹ • · · · · · • · · · · · · · · • · · · • · · · · · —Č—Ň— (arylen -A—NH-(CH^h (CH); (CH^j COOH (C=O)k (N-H), (Via) a R⁹, R¹⁰, A, d, e a h až 1 jsou definovány v nároku 1.
6. 6. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačené tím, že R² znamená

   O R⁹ \

   -C-N-/-(CH2)_e·

   O

   -c—^NH^-^^-(CHgJh—(CjH)j — (CH^j COOH (C=O)_k (N-H),

   R¹⁰ (Víc) a R⁹, R¹⁰, c, e, g a h až 1 jsou definovány v nároku 1, přičemž c a g společně neznamenají 0.
7. 7. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, vyznačené tím, že arylen znamená fenylen nebo substituovaný fenylen, který je substituován jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, atom halogenu nebo alkoxyalkoxyskupinu.

   • · • · • · · · · · · • · · · • · · · · · ·

   01-2832-98 Ho

   184
8. 8. Sloučeniny podle nároku 7, vyznačené tím, že arylen znamená meta- nebo parafenylen nebo substituovaný meta- nebo parafenylen, jehož substituenty, dané definicí R², stojí ve vzájemné meta- nebo para- poloze a který na svém kruhu nese další substituent zvolený z množiny zahrnující alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, atom halogenu nebo aralkoxyskupinu.
9. 9. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8, vyznačené tím, že R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkyl-O-COskupinu, karboxyskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovaná fenylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu a aminoskupinu.
10. 10. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9, vyznačené tím, žeR⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu.
11. 11. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10, vyznačené tím, žeR⁵aR⁶ znamenají atom vodíku nebo pyridylovou skupinu a R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku, nebo jak R⁵ tak R⁶ znamenají atom vodíku nebo pyridylovou skupinu a R⁷ a R⁸ tvoří společně s atomy • · · ·

    01-2832-98 Ho

    185 dusíku, na které jsou navázány, pěti- nebo šestičlenný kruh.
12. 12. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11, vyznačené tím, že R¹⁰ znamená piperidylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, pyridylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkylovou skupinu, atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovaná fenylová skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu nebo hydroxyskupinu nebo R¹⁰ znamená alkyl-O-CO-methylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkyl-CO- skupinu, benzyl-O-CO- skupinu nebo alkyl-O-CO- skupinu, přičemž k znamená 0 nebo R¹⁰ znamená L-valin, L-fenylalanin, L-fenylglycin, L-leucin, L-isoleucin, L-serin, L-threonin, 3-(1-naftyl)-L-alanin, 3-(2-naftyl)-L-alanin, N-isopropylglycin, β-cyklohexyl-L-alanin nebo L-prolin, přičemž k znamená 1 a 1 znamená 0.
13. 13. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12, vyznačené tím, že R⁹ znamená atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu.
14. 14. Sloučeniny podle vyznačené některého z že R² je tím nároků 1 až 13, navázán v poloze 5

    • · · · · ·

    01-2832-98 Ho

    186 thiazolového kruhu a R³ je navázán v poloze 4 thiazolového kruhu.
15. 15. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14, vyznačené tím, že se zvolí z:

    kyseliny rac-3-[2-[[(2-(3-benzylureido)thiazol-4-ylkarbonyl]amino]acetylamino]-3-fenylpropionové, kyseliny rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl] -3-fenylbutyrové, kyseliny rac-3-[2-[(2-guanidinomethylthiazol-4-ylkarbonyl)amino]acetylamino]-3-fenylpropionové, kyseliny rac-3-[3-[(2-gunaidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]fenylsulfonylamino]-3-fenylpropionové, hydrochloridu kyseliny rac-3-[3-[(2-gunaidino-4-methylthiazol-5-ylkarbonyl)amino]benzoylamino]-3-fenylpropionové, kyseliny rac-3-[3-[(4-terc.-butyl-2-guanidinothiazol-5-ylkarbonyl)amino]benzoylamino]-3-pyridin-3-ylpropionové, hydrochloridu [2-guanidinothiazol-4-karbonyl]-Gly-Asp-ValOH, kyseliny rac-3-(4-chlorofenyl)-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)benzoylamino]butyrové, kyseliny rac-3-[3-[(2-guanidino-4-methylthiazol-5-karbonyl)amino]propionylamino]-3-fenylpropionové, kyseliny rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl] -3-(4-methoxyfenyl)butyrové,

    01-2832-98 Ho

    187 kyseliny rac-4-[3-(2-guanidino-4-methylthiazol-5-yl)fenylkarbamoyl] -3-pyridin-3-ylbutyrové, kyseliny 6-{[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}-5oxohexanové,

    4-anilidu kyseliny (S)-3-(2—{[2-(3-benzylureido)thiazol-4karbonyl]amino}acetylamino)sukcinové, trifluoroacetátu kyseliny (S)-N-benzyl-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]sukcinamové, acetátu a trifluoroacetátu kyseliny (S)-2-[(S)-2-(2—{[2-(3benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino}acetylamino)-3-karboxypropionylamino]-3-methylbutyrové, trifluoroacetátu kyseliny (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-isobutylsukcinamové a trifluoroacetátu kyseliny (S)-3-[2-[[2-(3-benzylureido)thiazol-4-karbonyl]amino]acetylamino]-N-pyridin-2-ylmethylsukcinamové.
16. 16. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačený tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce

    R³

    R^l-(CH₂)_a—

    S^COOH (XXXI)

    01-2832-98 Ho

    188 do reakce s aminem obecného vzorce

    R⁹ B

    N-^rylen A-^N-^CH^^C-jr^C^-jj-COOR⁰³ (CO)_k (XXXVII) I (IjJH),

    R¹⁰ ve kterých R¹, R³, R⁹, R¹⁰, A, B a d až m mají význam definovaný v nároku 1, c znamená 1 a R⁰³ znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.
17. 17. Sloučeniny obecného vzorce , Nx.R³

    S^COOH (XXXI) ve kterých R¹, R³ a a mají význam definovaný v nároku 1 a R³ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, pokud R¹ znamená

    H₂N

    N— Ac—NHnebo ^HN
18. 18. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15 pro použití jako terapeuticky účinné látky.

    • ·

    01-2832-98 Ho
19. 19. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15 pro výrobu léčiv určených pro prevenci a léčbu chorob, které jsou způsobeny malfunkcí navázání adhezivních proteinů na vitronectinové receptory.

    189
20. 20. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 15 a terapeuticky inertní nosič.
21. 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačená tím, že dále obsahuje jednu nebo více sloučenin, které se zvolí z množiny zahrnující antikoagulační činidla, fibrinolytika, sloučeniny podle nároku 1 a rovněž léčiva určená pro prevenci a léčbu chorob, které jsou způsobeny malfunkcí navázání adhezivních proteinů na vitronectinové receptory.
22. 22. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 15 při výrobě léčiv.
23. 23. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 15 při výrobě léčiv určených pro léčení a prevenci novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, fibrózy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi, nebo při výrobě odpovídajících léčiv.

    01-2832-98 Ho • · ···· · · ♦ · • · ·· fc ···· ··» · · · » « · fr · · · • · 9 · ··· · * · · ·· · ·

    190
24. 24. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15, vyznačené tím, že jsou vyrobeny podle nároku 16.
25. 25. Způsob léčení a prevence chorob, které jsou způsobeny malfunkcí navázání adhezivních proteinů na vitronectinové receptory, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15.
26. 26. Způsob léčení a prevence novotvarů, nádorových metastáz, osteoporózy, Pagetovy choroby, diabetické retinopatie, makulární degenerace, restenózy po vaskulárním zákroku, lupenky, artritidy, fibrózy, selhání ledvin a rovněž infekcí způsobených viry, bakteriemi nebo plísněmi, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15.
27. 27. Vynález, jak je zde popsán.

    Zastupuje: