CZ207298A3 - Fenylthiazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Fenylthiazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ207298A3
CZ207298A3 CZ982072A CZ207298A CZ207298A3 CZ 207298 A3 CZ207298 A3 CZ 207298A3 CZ 982072 A CZ982072 A CZ 982072A CZ 207298 A CZ207298 A CZ 207298A CZ 207298 A3 CZ207298 A3 CZ 207298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
lower alkyl
amino
alkyl
Prior art date
Application number
CZ982072A
Other languages
English (en)
Inventor
James J. Crute
Anne-Marie Faucher
Christine A. Grygon
Karl D. Hargrave
Bruno Simoneau
Bounkham Thavonekham
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Boehringer Ingelheim (Canada), Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Boehringer Ingelheim (Canada), Ltd. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ207298A3 publication Critical patent/CZ207298A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká fenylthiazolových derivátů, které jsou schopny vyvolat inhibici replikace herpetického viru a je tedy možno je použít k léčení oparu u savců na základě inhibice enzymatického komplexu helikáza-primáza herpetického viru. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Herpetické viry způsobují širokou škálu chorobných projevů u člověka i u jiných živočichů. Například viry herpes simplex, typ 1 a 2 (HSV-1 a HSV-2), jsou původci oparů v dutině ústní i v genitální oblasti, virus planých neštovic VZV způsobuje plané neštovice a lidský cytomegalovirus HCMV je hlavní příčinou náhodných infekcí u jednotlivců s nedostatečností imunitního systému.
Herpetické viry jsou složité viry DNA s dvojitým řetězcem, které kódují všechny enzymy, které přímo ovlivňují virovou chromosomální replikaci. Pro replikaci lidského viru oparu musí být k dispozici sedm polypeptidů a odpovídající sekvence DNA. Šest z těchto polypeptidů má vysoký stupeň homologie s ostatními dosud prozkoumanými lidskými viry oparů. Při expresi těchto šesti polypeptidů virem vytváří tyto polypeptidy heterodimerní DNA polymerázu, závislou na DNA, monomerní bílkovinu, schopnou vázat DNA s jednoduchým řetězcem a heterotrimerní komplex helikázy-primázy. Sedmý polypeptid se účastní zahájení lytické virové replikace a nemá tak velkou homologii sekvence ani funkční konzervaci.
- 2 Bez příslušné funkce každého ze sedmi specifických proteinů pro replikaci herpetického viru nemůže začít nebo postupovat chromosomální replikace herpetického viru. Tato skutečnost byla dvojím způsobem prokázána pro replikaci DNA u HSV-1. Byly vyvinuty kmeny HSV-1, citlivé na teplotu a u těchto kmenů byly identifikovány odpovídající geny pro všech sedm replikačních peptidů HSV. Mimoto bylo při zkouškách na přechodnou replikaci s využitím rekombinantních DNA plasmidů s obsahem jediného genu pro replikaci prokázáno, že přítomnost každého z uvedených sedmi genů je nezbytná pro účinnou replikaci plasmidů, obsahujícího počátek replikace DNA viru HSV-1.
V poslední době byly zkoumány i geny pro replikaci DNA u jiných herpetických virů, a to u viru Epstein-Barr, u cytomegaloviru a u viru varicella zoster. Byly identifikovány sekvence těchto genů a bylo prokázáno, že tyto sekvence jsou homologní k sekvencím genů pro replikaci DNA u viru HSV-1. Mimoto pokusy s přechodnou replikací s užitím lytického počátku replikace DNA viru Epstein-Barr nebo cytomegaloviru potvrdily toto zjištění. V případě viru varicella zoster, který je nejpříbuznější lidskému viru HSV-1, bylo prokázáno, že geny pro replikaci DNA jsou vysoce homologní k viru HSV-1 (více než 50 % zbytků aminokyselin), přičemž bylo potvrzeno také totožné relativní uložení na dvou virových chromosomech. Přestože až dosud nebyla provedena úplná analýza genů pro replikaci DNA viru varicella zoster, je velmi nepravděpodobné, že by mohly existovat větší rozdíly mezi programem replikace DNA u viru varicella zoster a HSV-1.
Z toho, co již bylo uvedeno, je zřejmé, že bílkoviny lidského původu nemohou nahradit enzymy, pro něž je kódem virus HSV-1. Jinak řečeno, virové polypeptidy, citlivé na teplotu by bylo možno pouze doplnit lidskými bílkovinami tak, aby defektní virus mohl dále růst a mohlo být dosaženo jeho
replikace i při vyšších teplotách. Podobně je tomu i u zkoušek na přechodnou replikaci, kde bylo možno doplnit lidskými bílkovinami kterýkoliv ze sedmi polypeptidů, kódovaných herpetickým virem, přičemž absolutní závislost na přítomnosti těchto specifických genů pro replikaci DNA herpetického viru nebyla pozorována. Zásadně je však inhibicí účinnosti bílkovin, pro něž je kódem virus možno účinně zabránit replikaci uvedeného viru oparu.
Enzymatický komplex helikáza-primáza má klíčovou úlohu při replikaci DNA herpetického viru. Skutečnost, že kódové geny pro helikázu-primázu herpetického viru jsou nejen nezbyt né pro replikaci, nýbrž také vysoce konzervované v celé řadě známých herpetických virů podtrhuje důležitost těchto enzymů při chromosomální replikaci viru.
V komplexu helikáza-primáza vyvolávají dva ze tří polypeptidů (například produkty exprese genů UL5 a UL52 viru HSV-1) katalýzu rozvinutí DNA s dvojitým řetězcem a primární biosyntézu RNA. Třetí polypeptid, pro nějž je kódem gen UL8 mění účinnost primázy. Celý enzymatický komplex helikáza-primáza se účastní jak počátečního stupně, tak dalších stupňů replikace DNA herpetického viru. Komplex je zodpovědný za syntézu primerů RNA, nezbytných pro zahájení syntézy nové DNA účinkem DNA-polymerázy herpetického viru. Mimoto je pro replikaci DNA nezbytné, aby nejprve došlo k rozvinutí dvojité virové chromasonální DNA na meziprodukt s jednoduchým řetězcem, schopný replikace, protože DNA-polymeráza herpetického viru je neúčinná u DNA s plně dvojitým řetězcem. Účinek komplexu helikáza a primáza na rozvinutí tohoto dvojitého řetězce je tedy velmi důležitý.
Až dosud se běžné léčení onemocnění, vyvolaných viry oparu nezaměřila na inhibici účinnosti komplexu helikáza-primáza tohoto viru, jak je uvedeno v R. E. Boehme a další,
Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1995, 30, 139. Až dosud nejužívanějšími antiherpetickými látkami jsou nukleosidové analogy purinu a pyrimidinu, například acyclovir a ganciclovir. Tyto látky vyvolávají inhibici replikace virové DNA svým zařazením do budovaného řetězce DNA. Jde o látky, které však našly jen omezené použití a není možno je obecně využít k léčení opakujících se infekcí u většiny nemocných. Mimoto právě u infekce lidskými i jinými herpetickými viry, jako virem varicella zoster nebo cytomegalovirem téměř nebo vůbec nedochází k příznivému ovlivnění nukleosidovými analogy svrchu uvedeného typu.
Skutečnost, že léčení, založené na látkách, analogických přírodním nukleosidům nemůže být široce využito není překvapující, protože uvedené látky působí nepřímým biologickým mechanismem. Nukleosidové analogy musí být nejprve aktivovány na nukleosidmonofosfát působením enzymu thymidinkinázy, pro niž je kódem virus. V této souvislosti je nutno uvést, že pouze virus HSV a virus varicella zoster obsahuje kódové sekvence pro thymidinkinázu. To může alespoň z části vysvětlovat neschopnost úpravy tohoto léčebného postupu také pro jiné lidské viry oparu. Po počáteční fosforylaci musí být monofosfát nukleosidového analogu dále fosforylován na trifosfát enzymy lidského původu, aby mohl být účinný. Nakonec je trifosforylovaný analog nukleosidu začleněn do vznikajícího řetězce DNA v průběhu replikace genomu viru, čímž dochází k inhibici další tvorby řetězce DNA působením DNA-polymerázy herpetického viru.
Poslední stupeň zařazení nukleosidu při tomto způsobu léčení byl charakterizován jako kompetitivní, protože DNA-polymeráza herpetického viru nepůsobí přednostně na aktivovaný analog nukleosidu ve srovnání s normálním deoxynukleosidtrifosfátem. Avšak vzhledem k tomu, že působením DNA-polymerázy není omezeno pouze na replikaci DNA herpetic-
- 5 kého viru, je využití látek, odvozených od nukleosidu k léčení infekcí herpetickými viry nutně omezena a stále trvá potřeba účinných a bezpečných prostředků k léčení těchto infekcí.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nenukleosidové inhibitory, kte ré působí přímo na replikaci DNA herpetického viru, zejména mohou ovlivnit enzymatický komplex helikáza-primáza. Mimoto vzhledem k tomu, že uvedený komplex je konzervován u většiny lidských herpetických virů, jsou nové sloučeniny podle vynálezu účinné proti celému spektru herpetických virů, včetně HSV, viru varicella zoster a cytomegaloviru a také proti her petickým infekcím, které až dosud na léčbu nukleosidy nereagovaly nebo byly k působení nukleosidů odolné.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno dosáhnout inhibice virového enzymatického komplexu helikáza-primáza a tím dosáhnout inhibice replikace herpetického viru, podkladem pro možnost léčení těmito látkami je
a) schopnost vyvolat inhibici účinnosti NTPázy, závislé na DNA v komplexu helikáza-primáza viru,
b) schopnost stabilizovat interakci mezi komplexem helikáza-primáza a substrátem DNA,
c) neschopnost vyvolat inhibici NTPázy, nezávislé na
DNA v komplexu helikáza-primáza,
d) neschopnost přímé vazby na DNA s dvojitým řetězcem,
e) neschopnost vyvolat inhibici helikázy, pro niž je kódem gen UL9 viru HSV.
Podstatu vynálezu tvoří také thiazolylfenylové deriváty, které je možno použít k léčení virových infekcí a
- 6 které je možno zpracovat na farmaceutický prostředek, který rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Vynález se týká také způsobu výroby uvedených thiazolylfenylových derivátů.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob identifikace nenukleosidových inhibitorů herpetické helikázy-primázy jímž je možno vyhledávat látky, které
1) způsobují inhibici účinnosti NTPázy, závislé na DNA s jednoduchým řetězcem a
2) nejsou schopné vyvolat inhibici NTPázy, nezávislé na
DNA v komplexu helikáza-primáza.
Nenukleosidové inhibitory enzymatického komplexu helikáza-primáza herpetických virů jsou charakterizovány následujícími vlastnostmi:
a) schopnost vyvolat inhibici účinnosti NTPázy, závislé na DNA v komplexu helikáza-primáza viru,
b) schopnost stabilizovat interakci mezi komplexem helikáza-primáza a substrátem DNA,
c) schopnost způsobit inhibici replikace herpetického viru v buněčné kultuře o nejméně 50 % v koncentraci nižší než 500 nM,
d) neschopnost vyvolat inhibici NTPázy, nezávislé na DNA v komplexu helikáza-primáza,
e) neschopnost přímé vazby na DNA s dvojitým řetězcem,
f) neschopnost vyvolat inhibici helikázy, pro niž je kódem gen UL9 viru HSV-1.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, obsahující nenukleosidový inhibitor podle vynálezu a určený pro použití při léčení herpetických infek cí u savců včetně člověka.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je graficky znázorněn léčebný účinek prostředku acyclovir ve srovnání s účinkem thiazolylfenylové ho derivátu z dále popsané skupiny 1 proti infekci kmene
HSV, odolným proti acycloviru na myším modelu nedostatečsz Γ nosti imunitního systému. Byl použit kmen HSV-1 PAA 5.
Na obr. 2 je znázorněna závislost účinku na dávce pro thiazolylfenylový derivát z dále uvedené skupiny 1 proti kmenu HSV-1, odolnému proti acycloviru, jde o týž myší model jako na obr. 1.
Na obr. 3 je graficky znázorněno srovnání léčebného účinku acycloviru a thiazolylfenylového derivátu ze skupí ny 1 při infekci HSV kmenem, odolným proti acycloviru na myším modelu nedostatečnosti imunitního systému. Použitým kmenem byl HSV-1 dlsptk.
Na obr. 4 je znázorněna závislost účinku na dávce pro thiazolylfenylový derivát ze skupiny 1 při jeho použi ti při infekci kmenem, odolným proti acycloviru na tomtéž myším modelu jako na obr. 3.
Na obr. 5 je graficky znázorněna schopnost dvou thiazolylfenylových derivátů ze skupiny 1 stabilizovat interakci mezi komplexem helikáza-primáza viru oparu HSV-1 a substrátem DNA.
·· • · ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · « • ·· ··· · a • · a *· ··
V následujícím textu budou mít jednotlivé symboly následující význam, nebude-li výslovně uvedeno jinak:
V případech, kde je užit symbol (R) nebo (S) k ozna4 cení konfigurace určitého zbytku, například R ve sloučeninách obecného vzorce 1, volí se toto označení s ohledem na celou sloučeninu a nikoliv pouze v souvislosti se samotným zbytkem.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pod pojmem virus oparu se rozumí jakýkoliv virus z uvedené skupiny a zvláště ty herpetické viry, které obsahují kódovou sekvenci pro komplex helikáza-primáza, homologní s komplexem viru HSV-1. Tato skupina virů zahrnuje například HSV-1, HSV-2, cytomegalovirus, virus varicella zoster a virus Epstein-Barr.
Pojem nižší alkanoyl, užitý samostatně nebo v kombinaci s jiným zbytkem, znamená 1-oxoalkylovou skupinu s přímým řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo 1-oxoalkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem, obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, jde například o acetyl, propionyl (1-oxopropyl), 2-methyl-l-oxopropyl, 2-methylpropionyl, a 2-ethylbutyryl.
Je nutno uvést, že pojem nižší alkanoyl, použitý v kombinaci s nižším cykloalkylem bude zahrnovat také (nižší cykloalkyl)karbonyl.
Pod pojmem alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku se samostatně nebo v kombinaci s jiným zbytkem rozumí alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku, jde o methyl, ethyl, propyl a 1-methylethyl.
- 9 Pod pojmem nižší alkyl, jednotlivě nebo v kombinaci s dalším zbytkem se rozumí alkyl s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl s rozvětveným řetězcem o 3 až 4 atomech uhlíku, jde tedy o methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethyl ethyl a 2,2-dimethylpropyl.
Pod pojmem alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jde tedy o ethyl, butyl, 1-methylpropyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethyl-2-methylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-propylbutyl, 2-propylpentyl a podobně.
Pod pojmem nižší alkenyl se rozumí alifatický uhlovodíkový zbytek, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a jednu dvojnou vazbu, může jít o ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a 3-butenyl.
Pojem nižší alkinyl znamená alifatický uhlovodíkový zbytek, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a jednu trojnou vazbu, může jít například o ethinyl, 1-propinyl, 2-propinyl a 1-butinyl.
Pojem /l-(nižší alkyl)-(nižší cykloalkyl)/ se rozumí nižší cykloalkylový zbytek, který nese v poloze 1 nižší alkyl, například jde o 1-ethylcyklopropyl, 1-propylcyklopentyl nebo 1-propylcyklohexyl.
Pod pojmem nižší cykloalkyl, jednotlivě nebo v kombinaci s jiným zbytkem se rozumí nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, může jít například o cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
• · • ·
- 10 Pojem nižší alkoxyskupina znamená alkoxyskupiny s přímým řetězcem , obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s rozvětveným řetězcem, obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, může jít o methoxy-, ethoxy-, propoxy-,
1- methylethoxy-, butoxy- a 1,1-dimethylethoxyskupinu. Poslední z uvedených zbytků se běžně označuje jako terc.butoxyskupina.
Pod pojmem aminoskupina se rozumí zbytek -Nl·^. Nižší alkylaminoskupina znamená alkylaminoskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, může jít o methylaminoskupinu, propylaminoskupinu, (1-methylethyl)aminoskupinu nebo například o (2-methylbutyl)aminoskupinu. Pojem di(nižší alkylaminoskupina znamená aminoskupinu se dvěma alkylovými zbytky, z nichž každý obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, může jít o dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl methylaminoskupinu a podobně.
Pojem Het znamená jednovazný zbytek, vzniklý odstra něním atomu vodíku z 5- nebo 6-členného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického zbytku s obsahem 1 nebo 2 heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík a síra. Heterocyklický zby tek může nést jeden nebo dva substituenty, například N-oxyskupinu, nižší alkyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu nebo nižší alkylaminoskupinu. Příkladem heterocyklických a případně substituovaných heterocyklických zbytků může být zbytek pyrrolidinu, tetrahydrofuranu, thiazolidinu, pyrrolu, lH-imidazolu, 1-methyl-lH-imidazolu, pyrazolu, furanu, thiofenu, oxazolu, isoxazolu, thiazolu,
2- methylthiazolu, 2-aminothiazolu, 2-(methylamino)thiazolu, piperidinu, 1-methylpiperidinu, 1-methylpiperazinu, 1,4-dioxanu, morfolinu, pyridinu, pyridin-N-oxidu, pyrimidinu, 2,4-dihydroxypyrimidinu a 2,4-dimethylpyrimidinu.
• · • · • ·
Pojem farmaceuticky přijatelný nosič nebo veterinárně přijatelný nosič se rozumí v případě, že má jít o netoxické, inertní prostředí pro účinnou složku, které tuto složku nepříznivě neovlivní.
Účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu se rozumí předem stanovené množství sloučeniny s protivirovým účinkem, které je účinné proti viru in vivo.
Pojem inhibice, použitý v souvislosti s enzymatickou účinností, vyjadřuje obecně inhibici enzymatické účinnosti o nejméně přibližně 50 % při koncentraci 100 mikromol (s výhodou při koncentraci 50, ještě výhodněji při koncentraci přibližně 25, zvláště při koncentraci přibližně 10 a nejvýhodněji při koncentraci 5 mikromol nebo nižší) při běžných zkouškách in vitro na enzymatickou účinnost a její inhibici. Na druhé straně pojem neschopnost inhibice znamená inhibici enzymatické účinnosti o méně než 50 % v koncentraci přibližně 100 mikromol. Například sloučenina, jejíž hodnota IC5Q pro komplex helikáza-primáza HSV-1 je 1,5 mikromol, způsobuje inhibici účinnosti uvedeného enzymu o 50 % při koncentraci 1,5 mikromol. Uvedená látka je tedy inhibitorem ve svrchu uvedeném významu. Sloučenina, jejíž ICj-θ je 150 mikromol, vyvolá inhibici enzymatické účinnosti o 50 % při koncentraci 150 mikromol a nemůže být tedy považována za inhibitor ve svrchu uvedeném smyslu.
Pod pojmem přímá vazba na DNA se rozumí schopnost sloučeniny vázat se na DNA v nepřítomnosti přidaného enzymu. Je nutno uvést, že sloučeniny podle vynálezu by se mohly vázat na DNA v přítomnosti enzymu. K vazbě těchto látek na DNA však nedochází v nepřítomnosti enzymu. Schopnost určité látky přímo se vázat na DNA je možno s výhodou ověřit UV/VIS spektroskopií. Je také možno užít fluorescenční zkoušku nebo • · • ·
- 12 cirkulární dichroismus. Každý z těchto postupů je známý a je možno jej uskutečnit postupem, který zná a snadno provede každý odborník.
Farmaceutickým prostředkem podle vynálezu je tedy možno dosáhnout inhibice komplexu helikáza-primáza herpetického viru stabilizací interakce mezi uvedeným komplexem a virovou DNA jako substrátem. Přímo působící nenukleosidové inhibitory uvedeného komplexu jsou zcela nové a nebyly dosud popsány. Bylo také poprvé prokázáno, že efektroy komplexu helikáza-primáza, schopné stabilizovat interakci enzymatického komplexu a DNA jako jeho substrátu jsou schopné přímo způsobit inhibici účinnosti uvedeného komplexu.
Aniže by bylo zapotřebí se vázat na jakékoliv teoretické vysvětlení, je pravděpodobné, že se sloučeniny podle vynálezu mohou vázat na allosterický efektor v místě, uloženém na podjednotce UL5 nebo UL52 komplexu helikáza-primáza HSV-1 a na homologních oblastech odpovídajících enzymatických komplexů jiných herpetických virů a tak způsobit pevnější vazbu enzymu na DNA jako substrát. Tato stabilizace vyvolá inhibici enzymatické účinnosti tím, že zabrání dalšímu působení enzymů v průběhu DNA. Je pravděpodobné, že zvláště vhodné místo vazby pro tuto inhibici je místo allosterického efektoru v oblasti sekvence A-B podjednotky UL52. Specificky je možno uvažovat o tom, že inhibiční účinek těchto látek je zprostředkován terminální skupinou, označovanou jako zinkový prst na jedné z katalytických podjednotek komplexu helikáza-primáza herpetického viru.
Sloučeniny, které je možno použít k inhibici komplexu helikáza-primáza svrchu uvedeným mechanismem je možno snadno identifikovat sledováním schopnosti těchto látek vyvolat inhibici NTPázy, závislé na DNA s jednoduchým řetězcem, například v komplexu helikáza-primáza HSV-1. Takový postup • ·
- 13 může být upraven jako velice výkonná metoda HTS pro řadové vyšetření velkých skupin látek. Tyto postupy typu HTS se snadno provádějí a vyžadují menší množství enzymu než jiné zkoušky, například než zkouška s rozvinutím dvojitého řetězce DNA. Mimoto nemusí být enzym při uvedené zkoušce tak čistý a nemusí být použit v tak vysokém množství jako při přímé zkoušce na účinnost helikázy.
Sloučeniny, které jsou účinné při zkouškách typu HTS je pak možno dále zkoumat na jejich specifičnost vazby na komplex helikázy a primázy herpetických virů. Přestože následující zkoušky jsou popsány v určitém sledu, je zcela zřejmé, že k dostatečné identifikaci inhibitorů herpetické helikázy-primázy není nezbytné provést všechny uvedené zkouš ky a není také zapotřebí zachovat uvedené pořadí zkoušek. Příslušné zkoušky může provést každý odborník.
Jedna z dalších zkoušek, kterou je možno uskutečnit, spočívá ve stanovení schopnosti účinné látky vyvolat inhibici účinnosti NTPázy, nezávislé na DNA a spojené s komplexem helikáza-primáza. Sloučeniny podle vynálezu tuto inhibici nevyvolávají, kdežto kompetitivně působící nukleosidové analogy tuto inhibici vyvolávají.
Další zkouškou na schopnost účinných látek je zkouška na schopnost vyvolat inhibici biosyntézy RNA-primeru, zprostředkované enzymem a stabilizovat interakci mezi komplexem helikáza-primáza a DNA jako substrátem. Sloučeniny podle vynálezu nevyvolávají inhibici NTPázy, nezávislé na DNA ani nejsou schopné se vázat přímo na DNA s dvojitým řetězcem. Tyto vlastnosti uvedených látek je možno snadno prokázat zkouškami, které se běžně v oboru provádějí.
Je také možno provést zkoušky, při nichž se měří účinnost helikázy z komplexu helikáza-primáza herpetického viru • ·
- 14 v roztoku. Sloučeniny, které vyvolávají inhibici helikázy při této zkoušce je pak možno dále sledovat na účinnost proti helikázám z jiných eukaryotických organismů, například proti helikáze, pro niž je kódem specifický gen pro replikaci DNA HSV-1, UL9. Při působení uvedeného enzymu dochází k rozvinutí DNA s dvojitým řetězcem, toto rozvinutí je stimulováno přidáním ekvimolárního množství bílkoviny pro vazbu DNA HSV-1 s jednoduchým řetězcem. Sloučeniny, které při této zkoušce mají nižší než desetinásobnou specifičnost účinnosti pro komplex helikáza-primáza, například takové látky, u nichž (proti helikáze, působící na vazbu bílkoviny počátku HSV-1) je menší než lOx IC^q (účinnost proti komplexu helikáza-primáza) by měly být vyloučeny vzhledem k tomu, že pravděpodobně běží o nespecifické inhibitory helikázy. Pro stanovení specifičnosti určité látky je možno použít také jiné identifikované prokaryotické nebo eukaryotické helikázy.
Další zkouškou, kterou je možno provést, je zkouška na schopnost určité látky stabilizovat interakci mezi komplexem helikáza-primáza a DNA jako substrátem, může jít o přírodně se vyskytující DNA nebo o konstrukce, napodobující struktury pro replikaci nebo rozpoznávací sekvence pro primázu. Pojem DNA jako substrát se týká DNA s dvojitým řetězcem, která v přítomnosti komplexu helikáza-primáza podléhají účinnosti enzymu. Je zřejmé, že jakoukoliv sekvenci DNA s dvojitým řetězcem, u níž dochází k rozvinutí působením herpetického komplexu helikáza-primáza, je možno použít k uvedeným zkouškám na schopnost stabilizovat interakci mezi enzymatickým komplexem a DNA. Prakticky je takovou zkoušku možno provést vazbou komplexu helikáza-primáza na fluorescenčně značenou DNA jako substrát, například na konstrukci DNA, napodobující replikační strukturu nebo rozpoznávací místo pro primázu. Pak je možno využít anisotropii fluorescenčních látek k přímému stanovení frakce enzymu, • ·
- 15 *· ·· vázané na cílovou nukleovou kyselinu jako substrát zvýšením koncentrace solí k frakcionaci enzymu. Přidání inhibitorů pro stabilizaci posunuje rovnovážný stav od volné formy v roztoku k formě, vázané na DNA.
Výhodný postup pro identifikaci nenukleosidového inhibitoru komplexu helikáza-primáza herpetického viru spočívá v tom, že se
a) měří schopnost zkoumané látky vyvolat inhibici účinnosti NTPázy, závislé na DNA v komplexu helikáza-primáza herpetického viru a
b) měží se schopnost zkoumané látky vyvolat inhibici účinnosti NTPázy, nezávislá na DNA.
Při tomto výhodném postupu vyvolávají inhibitory podle vynálezu účinnost NTPázy, závislé na DNA, avšak nikoliv účinnost NTPázy, nezávislé na DNA.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno využít k inhibici komplexu helikáza-primáza herpetického viru a tím k inhibici replikace tohoto viru. Ve výhodném provedení se komplex helikáza-primáza uvádí do styku s nenukleosidovou sloučeninou, která má následující vlastnosti:
a) schopnost vyvolat inhibici NTPázy, závislé na DNA v komplexu helikáza-primáza herpetického viru,
b) schopnost stabilizovat interakci mezi komplexem helikáza-primáza a DNA jako substrátem,
c) neschopnost vyvolat inhibici účinnosti NTPázy v komplexu helikáza-primáza, nezávislé na DNA,
d) neschopnost přímo se vázat na DNA s dvojitým řetězcem, • ·
. · · · ·· • · · · · · • · · · · .
······· ·· ··
- 16 e) neschopnost vyvolat inhibici helikázy, pro niž je . kódem gen UL9 HSV-1.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno použít k léčení infekce herpetickým virem u savců. Těmto savcům se v případě uvedené infekce podává prostředek, obsahující kromě farmaceutického nosiče účinné množství nenukleosidové sloučeniny, která má následující vlastnosti:
a) schopnost vyvolat inhibici NTPázy, závislé na DNA v komplexu helikáza-primáza herpetického viru,
b) schopnost stabilizovat interakci mezi komplexem helikáza-primáza a DNA jako substrátem,
c) neschopnost vyvolat inhibici účinnosti NTPázy v komplexu helikáza-primáza, nezávislé na DNA,
d) neschopnost přímo se vázat na DNA s dvojitým řetězcem,
e) neschopnost vyvolat inhibici helikázy, pro niž je kódem gen UL9 HSV-1.
Při všech svrchu uvedených postupech je nenukleosidová sloučenina s výhodou dále charakterizována svou schopností vyvolat inhibici biosyntézy RNA-primeru, zprostředkované komplexem helikáza-primáza herpetického viru. Mimoto mají výhodné inhibitory podle vynálezu schopnost vyvolat inhibici replikace herpetického viru v buněčné kultuře o nejméně 50 % při koncentraci nižší než 5 mikromol, s výhodou nižší než 2, ještě výhodněji nižší než 1 mikromol nebo nižší než 500 a nejvýhodněji nižší než 100 nM. Nenukleosidové sloučeniny podle vynálezu, které způsobí inhibici replikace herpetického viru v buněčné kultuře o nejméně 50 % v koncentraci nižší než 50 nM, s výhodou nižší než 10 a zvláště nižší než 1 nM • ·
- 17 jsou zvláště výhodné. Mimoto jsou uvedené látky zvláště výhodné zejména proto, že je možno je použít k léčení herpetických infekcí, které nereagují na podávání nukleosidů nebo jsou k působení nukleosidů již odolné.
Při použití svrchu uvedených postupů byla identifikována skupina thiazolylfenylových derivátů jako inhibitory helikázy-primázy herpetického viru. Tyto deriváty je možno vyjádřit obecným vzorcem G
(G) kde
R se volí ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu nižší alkenoylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, di(nižší alkoxykarbonyl)aminoskupinu, (nižší alkylamino)karbonylaminoskupinu, a pyridinylaminoskupinu, některé výhodné významy pro Z budou dále uvedeny.
Thiazolylfenylové deriváty podle vynálezu ve výhodných provedeních zahrnují látky z některé z následujících skupin:
Sloučeniny skupiny 1
Jde o thiazolylfenylové deriváty obecného vzorce G, v nichž R má svrchu uvedený význam a
Z znamená skupinu NR^-C(O)-Q-CH(R^)-NR^R^, kde
R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,
Q chybí (znamená chemickou vazbu) nebo jde o methylenovou skupinu, • · · · ·
• · · • ··
R znamená vodík, nižší alkyl, fenyl(nižší alkyl) nebo fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou,
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl), (Het)-(nižší alkyl), kde Het znamená nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž každý ze substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl, nebo
4
R a R společně tvoří skupinu -(CHjm-W-, kde m znamená celé číslo 2 nebo 3 a W znamená methylenovou skupinu nebo karbonyl, přičemž skupina ve významu W je vázána , 5 na atom dusíku, nesoucí substituent R a
R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižším alkylovým zbytkem, 1-indanyl, 2-indanyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl), (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu uvedený význam, fenylsulfonyl, 1- nebo 2-naftylsulfonyl, 5-(dimethylamino)-l-naftylsulfonyl, (nižší alkylamino)sulfonyl, di(nižší alkyl)aminosulfony1, (Het)-sulfonyl, kde Het má svrchu uvedený význam, nižší alkanoyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkanoyl), l-(nižší alkyl)-(nižší • ·
- 19 cykloalkyl)karbonyl, (nižší alkoxy)karbonyl, fenyl-Y-(0^)^(0)» kde Y znamená oxyskupinu -0- nebo thioskupinu -S- a n znamená 0, 1 nebo 2 v případě, že Y znamená oxyskupinu, nebo N znamená 1 nebo 2 v případě, že Y znamená thioskupinu, monosubstituovaný nebo disubstituovaný fenyl-Y-(CH2)2C(O), kde Y a n mají svrchu uvedený význam a k monosubstituci nebo disubstituci dochází na fenylové části molekuly, přičemž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskuplnu, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl, dále může R znamenat fenyl(nižší alkanoyl), fenyl(nižší alkanoyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na fenylové části substituentem, nezávisle voleným ze skupiny azidoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina nebo nižší alkyl, skupinu (Het)-(CH2) C(0), kde Het a n mají svrchu uvedený význam, skupinu (Het)-Y-(CH2)nC(O), kde Het, Y a n mají svrchu uvedený význam, 2-/(nižší alkoxykarbonyl)amino/-l-oxoethyl, (nižší alkylamino)karbonyl, di(nižší alkyl)aminokarbonyl nebo (nižší alkylamino)thiokarbonyl, a také o farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny skupiny 2
Do sloučeniny skupiny 2 je možno zahrnout thiazolylfenylové deriváty obecného vzorce G, v nichž R má svrchu uvedený význam a
Z znamená NR2AC(0)-A-NR3AR4A, kde
2A
R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,
A chybí nebo znamená karbonylovou skupinu, • ·
- 20 3A
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 8 atomech uhlíku,
2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, monosubstituovaný kyanoskupinou, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo dísubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižším alkylovým zbytkem, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl) nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het znamená nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo dísubstituovaný 5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl a
R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, fenyl(nizsi alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, 1-indanyl, 2-rindanyl, fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný na alifatické části hydroxyskupinou, (nižší cykloalkyl) (nižší alkyl), (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu uvedený význam, nebo 3-lH-indolylmethyl, nebo Het ve svrchu uvedeném významu,
3A 4A . „ „ ' '
R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nejz jsou vázány, nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstítuovaný 5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž každý substituent se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl, nebo
3A 4A
R a R nezávisle znamenají skupinu obecného vzorce • ·
O
II p6A /s
HC“C· ,SA ,7A kde
L znamená atom uhlíku, kyslíku nebo dusíku za předpokladu, že v případě, že L znamená atom kyslíku, pak jeden ze symbolů RB^ nebo R^ chybí,
5A 6A o
R a R se nezávisle volí ze skupiny substituentu, uvedených 3A svrchu ve významu symbolu R a
A
R se nezávisle volí ze skupiny substituentů, uvedených
4A svrchu ve významu symbolu R , a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny skupiny 3
Do skupiny 3 je možno zahrnout thiazolylfenylové deriváty obecného vzorce G, v nichž R má svrchu uvedený význam,
Z znamená C(O)-NR2BR3B, kde
2B
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)(nižší alkyl), l-hydroxy(nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl) nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het znamená nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný
5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž každý substituent se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl, 2-benzimidazolylmethylovou skupinu a
3B
R znamená nižší alkyl, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl), l-hydroxy(nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl) nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu uvedený význam, nebo skupinu
II
HC—C
R5B
R53 kde
4B
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl) nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu uvedený význam, t,5B , . , 2B
R na význam, uvedený svrchu pro R a
R má význam, uvedený svrchu pro Rd , nebo • ·
qn cd pp
R° znamená skupinu (CH9),NR R , kde t znamená 1 nebo 2, cp pp Γ a R a R mají svrchu uvedený výzanm, nebo znamená op n 7D
R skupinu CH(R )CH?OH, kde R má význam, uvedený svr
4B d chu pro R , nebo
R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5- nebo 6-členný jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkyl, fenyl(nižší alkyl) nebo fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou za předpokladu, že v případě, že R znamená (nižší alkoxykarbo2B nyl)aminoskupinu, znamená R atom vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Sloučeniny skupiny 4
Jde o thiazolylfenylové deriváty obecného vzorce G, v němž R má svrchu uvedený význam a
2C 3C
Z znamená skupinu OCI^CÍOjNR R , kde
2C 3C
R a R nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části substituentem, nezávisle voleným ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina nebo nižší alkyl, dále 1-indanyl, difenylmethyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl) nebo • ·
- 24 (Het)-(nižší alkyl), kde Het znamená nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž každý substituent se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl za předpokladů, že
a) R a R neznamenají současně atomy vodíku,
b) v případě, že R znamená atom vodíku, methyl nebo di2C methylaminoskupinu, pak alespoň jeden ze symbolů R 3C a R má význam, odlišný od fenylmethylove skupiny a
2C
c) v případě, že R znamená aminoskupinu, pak význam R
3C a R je odlišný od kombinace atom vodíku a 1,1-dimethylethyl nebo od kombinace methyl a fenyl, a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny skupiny 5
Do této skupiny patří thiazolylfenylové deriváty obecného vzorce G, kde R má svrchu uvedený význam,
ΟΓ) OT)
Z znamená skupinu CH2CH2N(R )-C(O)R , kde
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl), nebo (Het) -(nižší alkyl), kde Het znamená nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo • ·
• · · · · · • · · · · ·»····· ··
- 25 dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž každý substituent se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl a
3D
R znamená nižší alkyl, nizsi alkyl, monosubstituovany, disubstituovaný nebo trisubstituovaný atomem halogenu, fenyl, nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina nebo nižší alkyl, dále může R znamenat fenyl(nižší alkyl), nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkyiovou skupinou, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl), Het ve svrchu uvedeném významu, (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu uvedený význam, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo fenyl(nižší alkyl)aminoskupinu, nesubstituovanou, monosubstituovanou nebo disubstituovanou na aromatické části atomem halohenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkyiovou skupinou, a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Dále bude všech pět skupin thiazolylfenylových derivátů podle vynálezu podrobněji popsáno.
Skupina 1: N-(thiazolylfenyl)alkanamidové deriváty
Podle jednoho z možných provedení se vynález týká sloučenin skupiny 1, N-(thiazolylfenyl)alkanamidových derivátů s antiherpetickým účinkem. Tyto látky selektivně působí na viry oparů a jsou velmi bezpečné, takže jsou velmi výhodnými látkami pro uvedené použití.
·· ·· , · · · I · ··
Tyto N-(thiazolylfenyl)alkanamidové deriváty mohou být strukturně charakterizovány přítomností N-/4-(4-thiazolyl)fenyl/amidoskupiny. Sloučeniny, obsahující takovou skupinu již byly popsány například v následujících publikacích:
K. D. Hargrave a další, J. Med. Chem., 1983, 26, 1158,
C. G. Caldwell a další, US 4 746 669 z 24. května 1988,
A. Bernat a další, kanadský patentový spis č. 2 046 883, zveřejněn 30. června 1991,
A. Wissner, EP 458 037, zveřejněn 27. listopadu 1991,
J. E. Macor a J. T. Nowakowski, PCT patentová přihláška WO 93/18032, zveřejněna 16. září 1993, a
D. I.C. Scopes a další, GB 2 276 164, zveřejněn 21. září 1994
N-(thiazolylfenyl)alkanamidové deriváty podle vynálezu je možno odlišit od známých látek jejich odlišnou chemickou strukturou i odlišným biologickým účinkem.
N-(thiazolylfenyl)alkanamidové deriváty ze skupiny 1 sloučenin podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem 1
kde ·· • · ·· « · • · • · · • · ·· ·· • · ·· • · • · «· ·· • · · « • · ·· «a a <
- 27 R1 má význam, uvedený svrchu pro symbol R a 2 3 4 5 ,
R , Q, R , R a R mají svrchu uvedený význam.
Výhodnou skupinu sloučenin ze skupiny 1 tohoto vynálezu představují ty sloučeniny obecného vzorce 1, v nichž
R1 znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, (nižší alkoxykarbonyl)aminoskupinu, nebo (nižší alkylamino)karbonylaminoskupinu,
R znamena atom vodíku, methyl nebo ethyl,
Q chybí nebo znamená methylenovou skupinu,
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenylmethyl nebo fenylmethyl, substituovaný v poloze 4 fenylového kruhu atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 8 atomech uhlíku, (di/nižší alkyl/amino)-(nižší alkyl), fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, (nižší cykloalkyl) -(nižší alkyl) nebo (Het)-nižší alkyl, kde Het má svrchu uvedený význam, nebo
4
R a R společně tvoří skupinu CH_CH9-W, kde W má svrchu uveděný význam a R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, nižší cyklohexyl, l-pyrrolidinylethyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, (nižší cykloalkyl) • · * · · ·· ·· ·· ··· · · ·· · · ·· · • · ···· · · · · • · ·· ·· ·· ···· · • · ···· ··· ··· ···· ·· ·· ·· ··
- 28 alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, (Het)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde Het má svrchu uvedený význam, fenylsulfony1, 5-(dimethylamino)-1-naftylsulfonyl, (nižší alkylamino)sulfonyl, /di(nižší alkyl)amino/sulfonyl, (Het)-sulfonyl, kde Het má svrchu uvedený význam, nižší alkanoyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkanoyl), (1-methylcyklohexyl)karbonyl, (nižší alkoxy)karbonyl, (fenylmethoxy)karbonyl, 2-fenoxyacetyl, 2-fenoxyacetyl, monosubstituovaný nebo disubstituovaný na fenylovém kruhu substituentem, který se nezávisle volí ze skupiny atom bromu, chloru, fluoru, jodu, methoxyskupina a methyl, dále fenylalkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkanoylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný substituentem, který se nezávisle volí ze skupiny azidoskupina, atom bromu, chloru, fluoru, jodu, methoxyskupina a methyl, skupinu (Het)-(CH2)nC(0), kde Het a n mají svrchu uvedený význam, (Het)-Y-(CH2)nC(0), kde Het, Y a n mají svrchu uvedený význam, 2-/(nižší alkoxykarbonyl)amino/-1-oxoethyl, (nižší alkylamino)karbonyl, di(nižší alkyl) aminokarbonyl nebo (nižší alkylamino)thiokarbonyl, a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Další výhodné provedení sloučenin ze skupiny 1 zahrnuje ty sloučeniny, obecného vzorce 1, v němž
R1 znamená atom vodíku, aminoskupinu, methyl, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu nebo /(1,1-dimethylethylamino)karbonyl/aminoskupinu,
R znamená atom vodíku nebo methyl, • · ·· ·· ·· ·· · · • · • · 4
Q chybí nebo znamená methylenovou skupinu,
R znamená atom vodíku, methyl nebo fenylmethyl,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl,
2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-propylbutyl,
2-(dimethylamino)ethyl, fenylmethyl, l-(R)-fenylethyl,
1— (S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (4-methylfenyl)methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, cyklopentylmethyl, cyklo hexylmethyl, l-(S)-cyklohexylethyl, 2-cyklohexylethyl,
2- (4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2—(3— -pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl nebo 3-thienylmethyl a
R znamená methyl, ethyl, propyl, butyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-propylbutyl, cyklohexyl, 1-pyrrolidinylethyl, fenylmethyl, 1(R)-fenylethyl, 1(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, f2-hydroxyfenyl)methyl, 4-(methoxyfenyl )methyl, (2-methylfenyl)methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 2(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-thienylmethyl, fenylsulfonyl, 5-(dimethylamino)-l-naftylsulfonyl, (dimethylamino)sulfonyl, 4-morfolinylsulfonyl, acetyl, 2-methyl propionyl, 2,2-dimethylpropionyl, 3,3-dimethylbutyryl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, cyklopentylacetyl, cyklohexylacetyl, cykloheptylacetyl, (1-methylcyklohexyl)karbonyl, (1-methylethoxy)karbony1, (1,1-dimethylethoxy)karbony1, • ·
- 30 (2-methylpropoxy)karbony1, (fenylmethoxy)karbony1, (2-fenoxy)acetyl, 2-(4,6-dimethylfenoxy)acetyl, benzoyl, fenylacetyl, (4-azidofenyl)karbonyl, (2-fluorfenyl)karbonyl, (3-fluorfenyl)karbonyl, (4-fluorfenyl)karbony1, (2,6-dimethylfenyl)karbonyl,
4-(1-methylpiperidinyl)karbony1, 2-(4-imidazolyl)acetyl, 2-pyridinylkarbonyl, 3-pyridinylkarbonyl, 4-pyridinylkarbonyl, N-oxido-4-pyridinylkarbonyl, 2-pyridinylacetyl, 4-pyridinylacetyl, 6-(2,4-dihydroxypyrimidinyl)karbony1, 2-pyrazinylkarbonyl, 2-thienylkarbonyl, 3-thienylkarbonyl, 4-morfolinylkarbonyl, 4-piperidinylkarbonyl, 2-(2-pyrimidinylthio)acetyl, 2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinylthio)acetyl, 4-/1-(1,1-dimethylethoxy)piperidinyl/karbonyl, 2-/(1,1-dimethylethoxykarbonyl)amino/-1-oxoethyl, (1,l-dimethylethylamino)karbonyl, (N,N-dibutylamino)karbonyl, /N-methyl-N-(1,1-dimethylethyl)amino/karbony 1 nebo (1,1-dimethylethylamino)thiokarbonyl nebo
4
R a R společně tvoři skupinu a c
R znamená butyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-propylbutyl, benzyl, 1-(R)-fenylethyl, l-(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, acetyl, 2-methylpropionyl, 2,2-dimethylpropionyl, 3,3-dimethylbutyryl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, cyklopentylacetyl, cyklohexylacetyl, cykloheptylacetyl, (1-methylcyklohexyl)karbony1, (1-methylethoxy)karbony1, (1,1-dimethylethoxy)karbonyl, (2-methylpropoxy)-karbonyl nebo benzoyl nebo
R a R společně tvoří skupinu CF^CF^CÍO), kde C(0) se váže na sousedící atom dusíku a
R5 znamená butyl, fenylmethyl, 1(R)-fenylethyl, 1(S)fenylethyl, 2-fenylethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl nebo 2-cyklohexylethyl, • · · jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Velmi výhodnou skupinu sloučenin ze skupiny 1 sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce 1, kde
R1 znamená atom vodíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu,
R znamena atom vodíku nebo methyl,
Q není přítomen a znamená chemickou vazbu,
R znamená atom vodíku, methyl nebo fenylmethyl,
R4 znamená methyl, fenylmethyl, l(R)-fenylethyl, 1(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, ( 2-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl,
2-(2-pyridinyl)ethyl nebo 2-thienylmethyl a
R znamená 2,2-dimethylpropionyl, 3,3-dimethylbutyryl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, cyklopentylacetyl, cyklohexylacetyl, (1-methylcyklohexyl)karbonyl, (1,1-dimethylethoxy)karbony 1, (2-methylpropoxy)karbonyl, benzoyl, (4-fluorfenyl)karbony1, (2,6-dimethylfenyl)karbonyl, 2-pyridinylkarbonyl, 3-pyridinylkarbonyl, 4-pyridinylkarbonyl, 4-morfolinylkarbonyl nebo (1,1-dimethylethylamino) 3 karbonyl, a atom uhlíku, nesoucí skupinu R v případě, že R znamená methyl nebo fenylmethyl má konfiguraci (R) nebo (S), nebo
4
R a R společně tvoří skupinu a
R znamená cyklohexylkarbonyl a atom uhlíku, nesoucí sku3 pinu R má konfiguraci (S) nebo (R), • · · · • ·
- 32 jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Další velmi výhodnou skupinu sloučenin ze skupiny 1 tvoří ty látky obecného vzorce 1, v nichž
R1 znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, (1,1-dimethylethoxy)karbonylaminoskupinu nebo /(1,1-dimethylethylamino)karbonyl/aminoskupinu,
R znamená atom vodíku,
Q chybí nebo znamená methylenovou skupinu,
R znamená atom vodíku nebo fenylmethyl,
R4 znamená atom vodíku, methyl, 2,2-dimethylpropyl, fenylmethyl, l(R)-fenylethyl, l(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, cyklohexylmethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl nebo 2-thienylmethyl a r5 znamená methyl, fenylmethyl, (2-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (2-hydroxyfenyl)methyl, 4-morfolinylsulfonyl, 2,2-dimethylpropionyl, 3,3-dímethylbutyryl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, cyklopentylacetyl, cyklohexylacetyl, (1,l-dimethylethoxy)karbonyl, (2-methylpropoxy)karbonyl, (2-fenoxy)acetyl, 2-(2,6-dimethylfenoxy)acetyl, benzoyl, fenylacetyl, 2-pyridinylkarbonyl, 3-pyridinylkarbonyl, 4-pyridinylkarbonyl, 2-pyridinylacetyl, 4-morfolinylkarbonyl, 2-thienylkarbonyl, 2-thienylacetyl, /(1,1-dimethylethyl)amino/karbonyl, • · • · · · · · · · · · • · ·· · · · · ···· · ·· · · · · ·«· ··· ···· ·· ·· ·· ··
- 33 /(1,l-dimethylethyl)amino/rhiokarbonyl nebo 2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinylthio)acetyl, přičemž atom uhlíku, nesoucí skupinu R ve významu fenylmethyl má konfiguraci (R) nebo (S) nebo
4
R a R společně tvoří skupinu a r5 znamená cyklohexylkarbonyl nebo benzoyl, přičemž atom uhlíku, vázaný na skupinu CH2CH2CH2 má konfiguraci (R) nebo (S) nebo
R^ a R^ společně tvoří skupinu CH2CH2C(O), kde skupina C(0) je vázána na sousedící atom dusíku a
R znamená fenylmethyl nebo cyklohexylmethyl a atom uhlíku, vázaný na terminální methylenovou část skupiny vzorce CH2CH2C(O) má konfiguraci (R) nebo (S), jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Součást podstaty vynálezu tvoří v tomto provedení také farmaceutický prostředek, obsahující účinné množství sloučeniny ze skupiny 1 ve svrchu uvedeném významu nebo účinnou, z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl takové sloučeniny s kyselinami spolu s farmaceutickým nebo veterinárně přijatelným nosičem.
Prostředky tohoto typu je možno užít k léčení herpetických infekcí u savců, které jsou odolné proti působení acycloviru, podává se účinné množství sloučeniny ze skupiny 1 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami .
• · · · · · · · · · · · • · · · · ···
Způsob výroby sloučenin ze skupiny 1
Sloučeniny ze skupiny 1 je možno připravit řadou postupů. Popis některých z těchto postupů je možno nalézt v běžných publikacích učebnicového typu, například v Annual Reports In Organic Synthesis - 1994, P. M. Weintraub a další, Eds., Academie Press, lne., San Diego, CA, USA, 1994 (a v předchozích ročnících téže publikace), dále v Vogel s Texbook of Practical Organic Chemistry, B. S. Furniss a další Eds., Longman Group Limited, Essex, UK, 1986, a také v Comprehensive Organic Synthesis. Β. M. Trots a I. Fleming, Eds., Pergamon Press, Oxford, UK, 1991, sv. 1 až 8.
Jeden z obecných postupů pro výrobu těchto látek je znázorněn v následujícím schemtu 1 pro výrobu sloučenin ze skupiny 1.
Skupina 1 - Schéma 1
kde • ·
3 5
R , R , Q, R a R mají svrchu uvedený význam a
4AA
R znamená ochrannou skupinu na aminoskupine nebo zbytek ve významu r“ s výjimkou atomu vodíku.
Podle schématu 1 se postupuje tak, že se thiazolylanilinový derivát vzorce 2 naváže na derivát aminokyseliny vzorce 3 za vzniku odpovídajícího aminoamidu vzorce 4. V 4AA 4 případě, že R má tentýž význam jako R s výjimkou atomu vodíku, je takto získaný aminoamid vzorce 4 již sloučeninou 4AA vzorce 1 ze skupiny 1. V případě, že R znamena ochrannou skupinu na aminoskupině, je možno takto získanou sloučeninu vzorce 4 zbavit ochranné skupiny za vzniku odpovídající slou„ , v 4 ceniny vzorce 1 ze skupiny 1, v niz R znamena atom vodíku. Tento produkt může být současně meziproduktem pro přípravu dalších látek vzorce 1 ze skupiny 1, v nichž R má význam, odlišný od atomu vodíku. Toto následné zpracování je možno uskutečnit běžnými postupy.
Vazba 4-thiazolylanilinového derivátu vzorce 2 a aminokyseliny vzorce 3 se provádí jako klasická dehydrační vazba volné karboxylové skupiny jedné reakční složky s volnou aminoskupinou druhé reakční složky v přítomnosti vazného činidla za vzniku amidové vazby. Popis vhodných činidel je možno nalézt v běžných učebnicích chemie peptidů, například v publikaci M. Bodanszky, Peptide Chemistry, 2. upravené vydání, Springer-Verlag, Berlín, SRN, 1993. Jako příklady vhodných vazných činidel je možno uvést Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, 1-hydroxybenzotriazolyl v přítomnosti Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu nebo N-ethyl-N*-/(3-dimethylamino)propyl/karbodiimid. Velmi vhodným vazným činidlem je běžně dodávaný (benzotriazol-1-yloxy)tri(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát jako takový nebo v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu. Dalším velmi vhodným vazným činidlem je běžně dodávaný 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N,N ,N -tetramethyluroniumtetrafluoroboritan.
• · • ·
- 36 Vazná reakce se provádí v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu. Je také možno přidat přebytek terciár ního aminu, například diisopropylethylaminu nebo N-methylmorfolinu k udržení pH reakční směsi na hodnotě 8. Teplota reakční směsi se obvykle pohybuje v rozmezí 0 až 50 °C, reakce obvykle trvá 15 minut až 24 hodin.
Praktickou a vhodnou variaci svrchu uvedeného postupu je možno uskutečnit tak, že se 4-thiazolylanilinový derivát vzorce 2 nahradí 4,-aminoacetofenonem. Tento postup je znázorněn následujícím schématem 2 pro výrobu sloučenin ze sku plny 2.
Ve schématu 2 pro přípravu sloučenin ze skupiny 1 se jako výchozí látka užije sloučenina vzorce 5, 4’-aminoaceto fenon, která se váže na svrchu uvedený derivát kyseliny vzorce 3, čímž se získá sloučenina vzorce 6 s odpovídající terminální methylketonovou skupinou.
Skupina 1
Schéma 2
Me(O)C
XJ + (3) (5)
NC (O) -Q-CH (R3 ) N-R5
4AA
Me(O)C (8
kde r2AA znamená nižší alkyl a
- 38 • · · · ·· ·· · · • · · · · · · · · ·
4AA 5
R , R , R a Q mají svrchu uvedeny vyznám.
Methylketon vzorce 6 je možno použít pro přípravu ~ 2 sloučenin ze skupiny 1 vzorce 1, v nichž R znamena atom vodíku následujícím způsobem: methylketon se nechá reagovat s thiomočovinou a jodem způsobem, popsaným v publikaci R. M. Dodson a L. C. King, J. Amer. Chem. Soc., 1945,
67, 2242 za vzniku odpovídajícího aminothiazolového derivá4AA , 4 tu vzorce 7. V případě, že R ma týz význam jako R s výjimkou atomu vodíku, pak je takto získaný aminothiazolový derivát vzorce 7 již sloučeninou ze skupiny 1 sloučenin 4AA vzorce 1. V případě, že R znamena ochrannou skupinu na aminoskupině, je možno takto získaný derivát vzorce 7 zbavit ochranné skupiny za vzniku odpovídající sloučeniny ze skupiny 1, v níž R znamená atom vodíku. Tento derivát je pak možno při použití běžných postupů, jako jsou N-alkylace, acylace, tvorba karbamátu a podobně, při použití příslušných činidel převést na odpovídající sloučeniny vzorce 1, v nichž R4 má svrchu uvedený význam s výjimkou vodíku.
Je také možno methylketon vzorce 6 použít pro výrobu „ 2 těch sloučenin ze skupiny 1 vzorce 1, v nichž R znamena nižší alkyl. Postupuje se tak, že se methylketon vzorce 6 podrobí N-alkylaci při použití příslušného nižšího alkylbromidu, alkylchloridu nebo alkyljodidu v přítomnosti baze, čímž se získá odpovídající N-alkylovaný derivát vzorce 8,
2AA v němž R znamená nižší alkyl a ostatní symboly mají svrchu 4AA uvedený význam. Sloučenina, v niz R ma význam, uvedený svrchu pro R4 s výjimkou atomu vodíku může být přímo transformována na odpovídající sloučeninu ze skupiny 1 sloučenin , 2 . vzorce 1, v niz R znamena aminoskupinu, R znamena nizsi alkyl, R4 znamená zbytek, odlišný od atomu vodíku a Q, R3 a 5
R mají svrchu uvedeny vyznám. Premenu je možno uskutečnit svrchu uvedeným postupem podle Dodsona a Kinga pro tvorbu • · • · · · ·
- 39 amonithiazolových derivátu. Na druhé straně je možno N-alky 4AA lovaný derivát vzorce 8, v němž R znamena ochrannou skupinu na aminoskupině zbavit této ochranné skupiny za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce 1, v nichž znamená amino 2 4 skupinu, R znamená nižší alkyl, R znamená atom vodíku a 3 5
Q, R a R mají svrchu uvedeny význam.
Další variace svrchu uvedeného postupu je znázorněna ve schématu pro 'výrobu sloučenin obecného -vzorce 1 ze skupiny 3:
Skupina 1 - Schéma 3
kde r! znamená aminoskupinu,
3
R a R znamenají atomy vodíku, • · ·
- 40 Q chybí a znamená chemickou vazbu,
5 , ,
R a R mají svrchu uvedeny vyznám a
PG znamená ochrannou skupinu na aminoskupině.
Podle schématu 3 pro výrobu sloučenin ze skupiny 1 vzorce 1 je možno postupovat tak, že se chrání aminothiazolový derivát vzorce 9, v němž PG znamená ochrannou skupinu na aminokyselině nechá reagovat s bromacetylbromidem za vzniku odpovídajícího bromacetamidu vzorce 10. Atom bromu této látky se pak nahradí příslušným primárním nebo sekundář ním aminem, čímž se získá odpovídající meziprodukt vzorce 11 Pak se z tohoto meziproduktu odstraní ochranná skupina PG, čímž se získá požadovaný produkt ze skupiny 1 sloučenin vzorce 1.
Dále bude ve schématu 4 popsána další variace uvedeného postupu, kterou je možno použít pro přípravu těch sloučenin ze skupiny 1, v nichž Q znamená methylenovou skupinu.
V dále uvedeném schématu r! znamená aminoskupinu,
3
R a R znamenají atomy vodíku,
Q znamená methylenovou skupinu,
R a R mají význam, uvedeny svrchu pro R a R a
PG znamená ochrannou skupinu na aminoskupině.
• · · • · · · ·
- 41 Skupina 1 - Schéma 4 •NHC(O)CH=CH2
MeC(O) (12:
(O) CH0CHoN-R533
MeC(O) (13)
43B r4BB aj-om vodíku (R1 = NH2, R2 a R3 = H, Q = CH2, R4 £ H a R5 má svrchu uvedený význam) r4BB .
▼
MeC(O) .NHC(O)CH2CH2N-R· (14) PG i
533 (R1 = NH2, R2 a R3 = H, Q = CH2, R4 = H a R3 má uvedený význam)
Podle schématu 4 pro výrobu sloučenin ze skupiny 1 se postupuje tak, že se N-(4-acetylfenyl)-2-propenamid nechá reagovat s příslušným primárním nebo sekundárním aminem za získání Michaelova adlčního produktu vzorce 13, v němž R a R mají vyznám, uvedeny svrchu pro R a R . Pak se tento » · • ·
- 42 4BB vprodukt vzorce 13, v němž R má význam, odlišný od atomu vodíku převede na odpovídající sloučeniny ze skupiny 1 vzorce 1 svrchu uvedeným postupem podle Dodsona a Kinga pro tvor4BB bu aminothiazolových sloučenin. Avšak v případě, že R v Michaelově adičním produktu znamená atom vodíku, provádí se přeměna na odpovídající sloučeniny vzorce 1 tak, že se sekundární aminoskupina chrání vhodnou ochrannou skupinou a chráněný derivát vzorce 14 se pak zpracovává podle Dodsona a Kinga na aminothiazolový derivát, načež se ochranná skupina na aminoskupině odštěpí in šitu a získá se odpovídají4 , cí derivát vzorce 1, v nemz R znamena atom vodíku. V případě potřeby je možno použít takto získané sloučeniny jako meziprodukty pro výrobu dalších sloučenin ze skupiny 1 sloučeninu vzorce 1, v nichž Q znamená methylenovou skupinu, přeměna se provádí běžnými postupy.
Derivát aminokyselin vzorce 3, uvedený ve schématech 1 a 2, je možno snadno připravit postupy, které jsou v chemii peptidů běžné. Například N-monosubstituovaný a N,N-disubstituovaný glycinový derivát vzorce 3, v němž Q chybí, je možno připravit tak, že se atom bromu v příslušném ethylbromacetátu nahradí zbytkem primárního nebo sekundárního aminu v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu nebo N-methylmorfolinu, čímž se získá odpovídající alfa-aminoester s monosubstituovanou nebo disubstituovanou aminoskupinou. Tento produkt se podrobí hydrolýze působením hydroxidu lithného (nebo se této hydrolýze podrobí derivát s chráněnou aminoskupinou), čímž se získá požadovaný chráněný N-monosubstituovaný nebo požadovaný N,N-disubstituovaný derivát vzorce 3, v němž Q chybí. N,N-disubstituované beta-aminokyseliny vzorce 3, v nichž Q znamená methylenovou skupinu, je možno připravit obdobným způsobem, při němž se ethylbromacetátový derivát nahradí příslušným ethylesterem kyseliny 3-brompropionové.
·· • · • *»··· «· ·· • · · · • · ·· • · · · 9 9
9 9 9
99
99
9 9
9 99
999 9 9 9
Jako příklady vhodných ochranných skupin pro aminoskupinu pro použití v reakcích podle svrchu uvedených schémat je možno uvést benzyloxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl.
Další výchozí látky pro uvedené postupy jsou známé nebo je možno je snadno připravit standardními postupy ze známých výchozích látek. Například 4'-aminoacetofenon vzorce 5 je běžně dodáván (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA), thiazolylanilinové deriváty vzorce 2 je pak možno připravit při použití klasických postupů, zahrnujících reakci příslušného thioamidu nebo thiomočoviny obecného vzorce H2N-C(S)-R1, v němž R^ znamená vodík, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší dialkylaminoskupinu s 2-brom-4'-nitroacetofenonem (Aldrich Chemical Co.) způsobem podle publikace R. H. Wiley a další, Organic Reactions 1951, 6,
369 až 373 s následnou redukcí meziproduktu (s obsahem nitroskupiny) působením práškového železa v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové za vzniku požadovaného thiazolylanilinového derivátu vzorce 2, kde Rx má bezprostředně předcházející význam. Příprava N-(4-acetylfenyl)-2-propenamidu vzorce 12 ze schématu 4 bude dále popsána v příkladu 8 a příprava výchozí látky vzorce 9 ze skupiny 3, v níž PG znamená terč.butoxykarbonyl je popsána v příkladu 1.
Svrchu uvedené chemické reakce je možno obecně použít pro přípravu sloučeniny podle vynálezu. V některých případech není některou reakci možno použít na každou ze svrchu uvedených sloučenin. Tyto látky však snadno určí každý odborník. Ve všech takových případech je možno užít tutéž reakci s malou běžnou modifikací, například s použitím ochrany interferujících skupin, použití jiného reakčního činidla ze stejné skupiny, úpravou reakčních podmínek nebo některou z modifikací, uvedených v následujících příkladech.
• · ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • ··· · ··· • ·· ·· ···· · • · · * · · · ·· ·· ·· ··
- 44 Dále je možno v případě potřeby získat sloučeninu vzor ce 1 ve formě farmaceuticky přijatelných adičních dolí s kyselinami. Tyto soli je možno považovat za biologický ekvivalent sloučenin ze skupiny 1. Jako příklad je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mraven čí, octovou nebo citrónovou.
Antiherpetická účinnost
Protivirovou účinnost sloučenin ze skupiny 1 je možno prokázat biochemickými, mikrobiologickými a biologickými postupy, prokazujícími inhibiční účinek sloučenin podle vynále zu na replikaci viru herpex simplex, typy 1 a 2, HSV-1 a HSV-2, cytomegaloviru a také virů herpes simplex, odolných proti acycloviru a cytomegalovirů, odolných proti působení gancicloviru.
Biochemický postup pro průkaz antiherpetické účinnosti skupiny 1 sloučenin vzorce 1 je dále popsán v příkladové části, například v příkladu 16 skupiny 1. Postup je založen na vyhodnocení schopnosti zkoumané látky vyvolat inhibici helikázy-primázy HSV-1, která je nezbytným enzymem pro replikaci virové DNA.
Postupy pro průkaz inhibičního účinku sloučenin ze sku piny 1 sloučenin vzorce 1 na replikaci herpetických virů zahrnují postupy in vitro a postupy ve tkáňové kultuře, které jsou dále popsány v příkladu 16.
Léčebný účinek sloučenin ze skupiny 1 je možno prokázat na laboratorních zvířatech, například na modelu bezsrstých myší při místním léčení kožní infekce virem HSV-1, postup je popsán v publikaci P. H. Lee a další, International Journal of Pharmaceutics, 1993, 93, 139, dále na myším • · · · ·
modelu pro infekci pohlavního ústrojí HSV-2 podle publikace R. W. Sidewell a další, Chemotherapy, 1990, 36, 58 a na myších BALB/C v případě myšího cytomegaloviru podle publikací D. L. Barnard a další, Antiviral Res., 1993, 22, 77, a J. Neyts a další, Journal of Medical Virology, 1992, 37, 67.
V případě, že se některá ze sloučenin ze skupiny 1 nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou užije jako protivirová látka, je možno ji aplikovat teplokrevným živočichům, například člověku, vepřům nebo koním perorálně, místně nebo systemicky v příslušném nosném prostředí, které je tvořeno alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, jehož podíl je určen rozpustností a chemickou povahou použité látky, zvoleným způsobem podání a dalšími běžnými faktory. Pro perorální podání je možno účinné látky nebo jejich soli zpracovat na lékové formy s obsahem jednotlivé dávky, například kapsle nebo tablety, z nichž každá bude obsahovat předem stanovené množství účinné látky v rozmezí 25 až 500 mg spolu s farmaceutickým nosičem. Pro místní podání je možno uvedené látky zpracovat na lékové formy, obsahující 0,1 až 5, s výhodou 0,5 až 5 % účinné složky. Může při tom jít o roztok, krém nebo emulzi.
Pro parenterální podání je možno sloučeniny ze skupiny 1 zpracovat na formy, vhodné pro nitrožilní, podkožní nebo nitrosvalové podání spolu s nosiči nebo pomocnými látkami. Pro injekční podání je výhodné uvedené látky použít v roztoku ve sterilním vodném nosném prostředí, které bude dále obsahovat další rozpuštěné složky, například pufry nebo konzervační látky a také dostatečné množství farmaceuticky přijatelných solí nebo glukosy tak, aby výsledný roztok byl isotonický.
• ·
Vhodná nosná prostředí nebo nosiče pro výrobu svrchu uvedených farmaceutických prostředků je možno nalézt ve standardních farmaceutických publikacích, například v Remingtons The Science and Practice of Pharmacy, 19. vyd., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995, nebo v Systems, 6. vyd., H. C. Ansel a další, Eds., Eilliams and Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995.
Dávka uvedených látek se bude měnit v závislosti na zvolené lékové formě, způsobu podání a použité účinné látce. Mimoto je nutno brát do úvahy i celkový zdravotní stav nemocného. Obecně se nejprve podávají malé dávky, které se zvyšují až do dosažení optimálního účinku za daných podmínek. Obecně se sloučeniny ze skupiny 1 podávají v množství, při němž je možno dosáhnout protivirového účinku, aniž by při tom došlo k výskytu škodlivých nebo nežádoucích vedlejších účinků.
V případě perorálního podání se svrchu uvedené látky nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávají v dávkách 10 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodné rozmezí dávek je 25 až 150 mg/kg tělesné hmotnosti.
Při místním podání je možno sloučeniny ze skupiny 1 podávat ve formě, vhodné k aplikaci přímo na infikovanou oblast těla, například na pokožku, do oka, na pohlavní orgány nebo do dutiny ústní v množství, které je dostatečné pro překrytí infikovaných ploch. Aplikaci na infikované plochy je nutno opakovat například každé 4 hodiny nebo každých 6 hodin až do vyléčení místní infekce.
Při podání do oka je možno sloučeniny ze skupiny 1 podávat místně nebo přímo do oka ve formě injekce nebo implantátu. Například je možno implantát s obsahem uvedených látek ve formě vhodného prostředku chirurgicky uložit do zadního očního segmentu pomocí malého řezu.
• · • · ·
- 47 V případě systemického podání je možno sloučeniny ze skupiny 1 obecně podávat v dávkách, které se pohybují v rozmezí 10 až 150 mg/kg tělesné hmotnosti denně, přestože odchylky od uvedených dávek jsou možné. Avšak výhodné rozmezí dávek svrchu uvedených látek je 10 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně tak, aby bylo možno dosáhnout účinného potlačení projevů infekce.
Přestože farmaceutické prostředky, které byly svrchu popsány, by měly být účinnými a poměrně bezpečnými prostředky pro léčení infekcí herpetickými viry, je ještě možno tyto prostředky doplnit dalšími protivirovými látkami tak, aby bylo možno dosáhnout ještě účinnějšího léčení nebo ještě lep ších výsledků, pokud jde o možnost snížení dávek a tím potla čení případných vedlejších účinků. Z dalších protivirových látek pro toto použití lze uvést nukleosidy s protivirovým účinkem, například acyclovir, penciclovir, famciclovir, valacyclovit a ganciclovir a také povrchově aktivní látky s protivirovým účinkem nebo protivirové interferony, tak jak byly popsány například v publikaci S. S. Asculai a F. Rapp, US patentový spis č. 4 507 281 z 26. března 1985.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které uvádějí způsob výroby sloučenin ze skupiny 1 sloučeniny vzorce 1, aniž by však tyto příklady měly sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
V průběhu příkladové části jsou všechny teplotní údaje uvedeny ve stupních Celsia. Procentuální údaje nebo poměry pro roztoky jsou vyjádřeny v procentech objemových nebo objemových dílech, není-li výslovně uvedeno jinak. Spektrum v nukleární magnetické rezonanci bylo zaznamenáváno na spektrometru Bruker při 400 MHz, chemický posun je uveden v hodnotách ppm.
• · • · • · ·· · · ·· ···· · • · · · · · ··· ··· ···· ·· ·· ·· ··
- 48 Koncentrace při měření optické otáčivosti jsou uvedeny v gramech použité sloučeniny na 100 ml roztoku. V průběhu příkladové části bude užita řada zkratek, jejichž význam bude dále vysvětlen:
ATP: adenosintrifosfát, Boc: terč.butoxykarbonyl nebo
1,1-dimethylethoxykarbonyl, BOP: (benzotriazol-l-yloxy)tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát, Bu: butyl, DIPEA: diisopropylethylamin, DMAP: 4-(dimethylamino)pyridin, DMF: dimethylformamid, DMSO: dimethylsulfoxid, Et: ethyl, EtOAc: ethylacetát, Et2O: diethylether, Et^N: triethylamin, MS (FAB) nebo FAB/MS: hmotová spektrometrie při bombardování rychlými atomy, Hex: hexan, mAb: monoklonální protilátka,
Me: methyl, MeOH: methanol, PFU: jednotky pro tvorbu plaků, Ph: fenyl, Pr: propyl, TBTU: 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N,N* ,.n-tetramethyluroniumtetrafluoroboritan, TFA: kyselina trifluoroctová, THF: tetrahydrofuran.
• ·
- 49 P_ř_í_k_l_a___E_I_2_Z_£_É_£_2_í___Σ-Σ.2-.ί-1-£-Ξ-3
Příklady Skupiny 1
Příklad 1
Příprava terč.buty1-N-/4-(4-aminof eny 1)-2-thia zolyl/-karbamátu
Stupeň a)
Příprava 2,2,2-trichlorethyl-N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/karbamátu
5U ledem vychlazené suspenzi, připravené smícháním 67,60 gj ( 0,50 molu); 4-aminoacetofenonu; a 50,50 ml ( 0,62 molu); pyridinu, bylo přidáno během 5 minut; 72,30 ml ( 0,52 molu); 2,2,2trichlorethylehlorformiátu.
Vzniklá reakční směs byla poté při teplotě 0°C míchána po dobu 15,0 minut; a poté ještě při teplotě místnosti; ( 20,0 22,0°C); po dobu 45 minut. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, bylo ku vzniklému zbytku přidáno 500,0 ml diethyletheruj a 500,0 mlj 1K vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Výsledná pevná látka byla izolována filtrací; a poté byla promyta s 1 ,0 litrem vody; a s 1,0 litrem diethyletheruj a následně byla vysušena za sníženého tlaku v exikátoru nad oxidem fosforečným, po dobu 15,0 hodin.
Bylo získáno 137,0 g žádaného karbamátu, ve výtěžku 89,0%.
Směs, připravená smícháním 137,80 gj ( 0,44 molu) surového karbamátuj 135,0 g* ( 1,77 molu); thiomočoviny; a 202,0 g (0,80 molu); joduj v 670,0 ml isopropanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a byl k ní přidán 1,0 litr • · • · ethylacetátu. Poté byla směs postupně prowyta s vodou ( 2 x 600 ol )J a g nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ( 2 x 1,0 litir); a konečně 2 x s 1,0 litrem vody.
Směs organické vrstvy se 750,0 ml nasyceného 4N vodného roz toku kyseliny chlorovodíkové byla intenzivně míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny. Po přidání cca 800,0 ml diethyletheru; a cca 300,0 ml vody, za účelem usnadnění míchání, byla suspenze zfiltrováne; a pevná látka byla promyta se 2,0 litry směsi ethylacetátu a diethyletheru (1:1).
Pevná látka byla nasuspendována do 1,20 litru; 20%ního vodného roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá směs byla extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl promyt se 700,0 ml solanky, a po výsušení se síranem hořečnatým byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Bylo získáno 117,0 g žádaného 2,2,2-trichlorethyl-N-/4-(2amino-4-thiazolyl)-fenyl/-karbamátuJ ve formě slabě žlutě zbarve né, pevné látky, ve výtěžku 75%· 1H-NMR ( 400 MHzJ DMSO-dg): ( spektra nukleární magnetické rezo( nance) delta 10,18; ( s.J 1H ); 7,74; ( d.J J = 8,60 Hz; 2H ); 7,51;
( d.; j = 8,60 hz; 2H ); 7,01; ( s.; 2H ); 6,88; ( s.; ih ); 4,95; ( s.; 2H ).
Hmotnostní spektrometrie (FAB-) : 366/368/370/372 ( MH)+ ( FAEE - ionizace rychlými atomy)
Stupeň b)
Příprava terč.-butyl-N-/4-(4-aminofenyl)-2-thiazolýl/-karbamátu
Roztok,, připravený smícháním 87,70 gj ( 0,40 mmolu )J • · · · · <
• ·
(N-terc .-butyloxykarbonyl^O;/(BOC ^O;/; v dichlormethanu; s 4,08 g ( 33,0mmolu) ; 4-dimethylaminopyridinu, byl přidán během 10,0 minut ku roztoku, připravenému smícháním 117,70 gj (0,33 molu) J 2y.2,2?tríchlpřěthy:b*N-/4-(2-amino-4-thiazolyT)-fenyl/karbamátu ; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a 135,0 ml ( 1,67 molu); pyridinu; v 500,0 ml tetrahydrofuranu; a v 1,0 litru dichlormethanu, a vychlazenému na ΟθΟ.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 hodin; a poté byla naředěna s 1,50 litrem ethylacetátu; a s 1,0 litrem diethyletheru. Vzniklá směs byla postupně promyta s 1,0 litrem vody; 2 x s 500,0 ml 10%ního ( objemové poměry), vodného roztoku kyseliny citrónové ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová); s 500,0 ml 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové; s vodou; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ( 2 x 1,0 litr); a konečně s 1,0 litrem solanky.Poté byla směs vysušena se síranem hořečnatým; a za sníženého tlaku byla zahuštěna.
Bylo záskáno 163,0 g slabě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.
Výše zmíněná, a v předcházející operaci připravená látka pěnovitého charakteru; ( 160,0 gj (0,34 molu); byla zředěna se 1,72 litry 1,4-dioxanu, a ku vzniklému roztoku, který byl ochlazen na teplotu 10,0°C bylo přidáno 224,0 g; ( 3,43 molu) práškovitého zinkuj a 3,40 litru 1N. vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Poté byla tato reakční směs mechanicky míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny. Vzniklá suspenze byla poté zfiltrována, a izolovaný materiál byl promyt s cca 1,0 litrem; 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Ku filtrátu byly poté přidány 2,0 litry vodného, 2O%ního roztoku hydroxidu sodného ( včetně promytí s kyselinou).
Výsledná směs byla extrahována celkem s 9,0 litry ethylacetátu; a získaný ethylacetátový extrakt byl zfiltrován přes křemelinu ( infuzóriová hlinka). Získaný filtrát byl poté promyt • · se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Přečištěním výsledného zbytku urychlenou chromatografií; za použití oxidu křemičitého, a směsi ethylacetát : hexan (1:2 až 2 : 3)J jako elučního činidla, bylo získáno 48,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 49,0%.
1H-NMR ( 400 MHz; DMSO-dg):
delta 11,40; ( s.J 1H ); 7,52; ( d.; J = 7,20 Hz; 2H ); 7,12 ( s.; ih; ); 6,57; ( d.; j = 7,20 hz;-2H ); 5,20; ( s.; 2H );
1,48; ( s., 9H ).
Hmotnostní spektrometrie (FAB): m/z 292 (MH)+
Příklad 2
Příprava N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-2-/(fenylmethyl)amino/-a ce tamidu ( 1: H1; R2J R3 a R4 _ R. r5 _ c^Ph; a Q = valenční vazba)
Stupeň a)
Příprava terč.-butyl-N-(2-hydroxy-2-oxoethyl)-N-(fenylmethy1)karbamátu
Ku suspenzi, připravené smícháním 120,0 g* (3,00 moly); 60%ního hydrfaíúpu sodného,se 700,0 ml tetrahydrofuranu; a vychlazené na teplotu minus 20,0°c; byl přidán během 30,0 minut roztok,, připravený rozpuštěním 175,0 g ( 1,0 molu); N-terc..butyloxykarbonyl-glycinu; ve 300,0 ml tetrahydrofuranu.
Ku vzniklé reakční směsi byl přidán benzylbromid, a po uplynutí 15,0 minut byla chfcd.dící lázeň odstavena. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a následně byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné opera.ee byla reakční směs ochlazena na teplotu 0°C,. a během 30,0 minut bylo k ní přidáno po kapkách cca 50,0 ml vody. Po uplynutí dalších 30,0 minut, bylo ku směsi přidáno ještě 600,0 ml vody; a směs byla promyta 3 x s 500,0 ml hexanu.
Poté bylo ku vodné vrstvě pomalu přidáno 1,30 litruj 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové? a následně ještě 300,0 ml J 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Poté byla vodná směs extrahována s 1,50 litrem ethylacetátu; a poté ještě 3xs 500,0 ml dichlormethanu.
Spojené organické vrstvy byly postupně promyty s vodou; a se solankou, a vysušeny ( síran hořečnatý; síran sodný; sktivní uhlí); a poté byly zfiltrovány přes křemelinu ( infuzóriová hlinka ); a následně byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Bylo získáno 241,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 91,0%.
Teplota tání : 94,0 - 97,0°C 1H-NMR ( 400 MHz; DMSO-dg):
delta 10,50 ( široký s.; 1H ); 7,23 - 7,33 ( m.; 5H ); 4,40;
( s.; 2H ); 3,8o; 3,72; ( 3s.; 2H ); 1,3©; 1,35 ( 2s.; 9h ); Hmotnostní spektrometrie (FAB): m/z 266 (MH+) • ·
- 54 Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce :
( a započtený obsah vody /hmotnostní poměry/ 0,58%;) byl stanoven analysou dle Karl Fischera )
Vypočteno : C 63,01; Η 7,26ζ N 5,25 %
Nalezeno : 0-62,79; H7,H; N 5,13 %
Stupeň b)
Příprava terc.-butyl-Nr- £2-/( 4-ačetylfenyl)-amino/-2-oxoethyl^N- ( fenylmethyl)-karbamátu
Ku roztoku, připravenému smícháním 65,0 gj (0,24 molu); terc.-butyl-N-( 2-hydroxy-2-oxoethyl)-N-( fenylmethyD-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně
a); a 31,0 gj ( 0,31 molu); triethylaminu; v 610,0 ml dichlormethanu, vychlazenému ledem, bylo přidáno během 15,0 minut 35,10 g; í.0,26 molu), isobutylchlorforraiátu.
Ku vzniklé reakční směsi, která byla napřed míchána při teplotě 0°C po dobu 45,0 minut; bylo následně přidáno po částech
34,80 gj ( 0,26 molu); pevné formy 4*- aminoacetofenonu.
Poté byla reakční směs míchána při teplotě 0°C po dobu
1,50 hodiny, a poté ještě při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Po přidáni 10,0 ml vody, byl výsledný roztok za sníženého tlaku zahuštěn, a výsledný zbytek byl rozpuštěn v 1,0 litru ethyl acetátu. Vzniklý roztok byl postupně promyt 2 x se 300,0 mi; 1N? vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové; 2x se 300,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a nakonec se 200,0 ml solanky. Po vysušeni se síranem hořečnatým byl roztok za sníženého tlaku zahuštěn.
Výsledná, hnědavě zbarvená pevná látka, byla krystalizována ze směsi ethylacetátu a hexanu.
• ·
- 55 ·· ·· • · · • ··
Bylo získáno 56,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 61,0%.
1H-HME ( 400 MHz*, GDCl-j):
delta 9,72; ( široký s. ; 1H ); 7,90; ( d.; J = 8,60 Hz; 2H );
7,40 - - 7,54 ( m.; 2H 7,26 - 7,39; ( m.; 5H ); 4,55; ( 3.;
2H ); 3,96; ( s.; 2H >; 2,56; ( s.; 3H ); ' ’ ,51 ; ( s.; 9H ).
Hmotnostní spektrometrie (ΕΆΒ): m/z 383 (MH)+
Stupeň c)
Příprava N-/4-( 2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-/( fenylmethyl)amino/-a ce tamidu
Směs, připravená smícháním 50,0 gj (0,13 molu); terc.-butylN- £2-/(4-ačetylfenyl)-amino/-2-oxoethylJ- N-(fenylmethyl)-karbamátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně
b); 39,80 g; ( 0,52 molu); thiomočoviny; a 66,40 g; ( 0,26 molu); joduj ve 520,0 ml isopropanolu, byla zahřívána za refluxu podzpětným chladičem, po dobu 2,50 hodiny.
Poté bylo ku ochlazené reakční směsi přidáno 50,0 ml ethylacetátu; a výsledná pevná látka byla izolována pomocí filtrace2. Po zahuštění filtrátu za sníženého tlaku, bylo ku zbytku přidáno 500,0 ml ethylacetátu, a poté byla získána pomocí filtrace další část pevné látky.
Spojené části pevné látky byly nasuspendovány do 5%ního vodného roztoku uhličitanu sodného; a vzniklá směs byla následně intenzivně míchána. Po přidání 2,0 litrů ethylacetátu, byly 2 nemísitelné fáze odděleny, a vodná fáze byla extrahována s 800,0 ml ethylacetátu ( 2x ).
• · · · ·
- 56 Spojené organické fáze byly poté promyty se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým, byly za sníženého tlaku zahuštěny a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitého, a směsi chloroformu a ethanolu; ( 10 :: 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 26,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 59,0%.
Teplota tání : 162,0 - 163,O°C 1H-NMR ( 400 MHz; DMSO-dg):
delta 9,83; ( s.J 1H ); 7,72*, ( d.; J = 8,70 HzJ 2H ); 7,61;
( d.J J = 8,70 HzJ 2H ); 7,31 - 7,38; ( m.J 4H ); 7,24; ( t.J j = 7,20 Hz; ih ); 7,00; ( s.; 2H ); 6,88; ( s.; ih ); 3,75;
( s.; 2H ); 3,28; ( s.; 2H ).
Hmotnostní spektrometrie ÍPAB): m/z 339 (MH)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle C18H18N40S Vypočteno : Nalezeno :
G 63,88; H 5,36; C 63,59; H 5,32;
vzorce :
N 16,55 N 16,48
Příklad 3
Příprava N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/- 2 -/( cyklohexylmethyl)-amino/-acetamidu ( 1: R1; R2; R3; a R4 = h; r5 = ( valenční vazba ) cyklohexylmethyi; a Q = • · · ·· ·· ··
Postup A
Stupeň a)
Příprava terc.-butyl-N-( cyklohexylmethyl)-N-( 2-hydroxy-2-oxoe thyl)-karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,13 gj ( 10,0 mmolu); cyklohexafethylaminu; a 2,78 ml; ( 20,0 mmolu); triethylaminu; ve 20,0 ml tetrahydrofuranu,, bylo přidáno při teplotě 0°C, během 5,0 minut; 1,67 g ( 10,0 mmolu); ethyl-2-bromacetátu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě 0°C po dobu 30,0 minut; byla vytemperována na teplotu místnosti; a poté byla při teplotě místnosti míchána jještě po dobu 1 ,0 hodiny, a následně byla ochlazena na teplotu 0°C,
Poté bylo ku směsi přidáno během 10,0 minut 2,20 gj(10,10 mmolu); (N-terč.-butyloxykarbony 1)^0 jCBOC^CFÚv cca 5,0 ml tetrahydrofuranu, a tato reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 30,0 minut, a poté ještě při teplotě místnosti po dobu 1 ,50 hodiny.
Po skončení výše zmíněné operace, byl ku reakční směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 1,68 g; ( 40,0 mmolu); hydroxidu lithného.hydrátu; ve 20,0 ml vody, a k této směsi bylo poté přidáno 10,0 ml methanolu. Vzniklá směs byla následně míchána při teplotě místnosti po dobu 2,5° hodiny.
Poté byla organická rozpouštědla z reakční směsi za sníženého tlaku odstraněna, a zbytek, ve formě vodného roztoku, byl naředěn se 125,0 ml vody, a následně byl promyt se 4 x 100,0 ml směsi ethylether : hexan (1 : 1).
Vodná fáze byla okyselena a pevnou kyselinou citrónovou;
( pH ~ 3,0); a poté byla extrahována 3 x se 100,0 ml ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt hyl promyt se solankou ( 2 x 50,0 ml); a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
• ·
- 58 • ··
Bylo získáno 2,09 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ( ve výtěžku 77,0%); která byla dále použita bez jakéhokoliv čištění.
1H-NMR ( 400 MHz; CDCl-j):
delta 3,96; 3,90; 2 široké s.J 2H ); 3,11; ( široký s.; 2H ); 1,66 - 1,70; ( m.; 5H ); 1,47; 1,43; ( 2s; 9H ); 1,13 - 1,25;
( m.; 4H ); 0,91; ( široký s.J 2H ).
Hmotnostní spektrometrie (PAB): m/z 272 (MH)+
Stupeň b)
Příprava terc.-butyl-N-{ 2-/(4-acetylfenyl)-amino/-2-oxoethyl|N-( cyklohexylmethyl)-karbamátu
Ku směsi, připravené smícháním 1,43 gj ( 5,30 mmolu); terc.butyl-N-( cyklohexylmethyl)-N-( 2-hydroxy-2-oxoethyl)-karbamátu;
( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a 712,0 mg; ( 5,30 mmolu); 4*- aminoacetofenonuj v 10,60 ml acetonitrilu; bylo přidáno 1,69 gj ( 5,30 mmolu); 2-(1H?-benzotriazol-1-yl)-11,33-tetraměthyluroniumtetrafluorborátu (TBTU); a 1,85 mi; ( 10,60 mmolu); diisopropylaminu ( DIPEA ).
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin, a následně byla naředěna se 200,0 ml ethylacetátu. Výsledný roztok byl postupně proigjt s 50,0 ml vody; a s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a s 50,0 ml solanky. Po vysušení se síranem hořečnatým byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Přečištěním zbytku pomocí urychlené chromá tografie,, za použití oxidu křemičitého, a směsi ethylacetát : hexan; (1:1); jako elučního činidla, bylo získáno 0,72 g žádané sloučeniny;
• ·
ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 35,0%.
Th-NMB : ( 400 MHz; GDCl-j) • •
delta 9,19; ( široký s.; ih ); 7,93; ( a.; J = 8, ,60 Hz; 2H )
7,58; ( d.; J = 8,60 Hz; 2H ); 7,26;. ( s.; ih ); 3,97; ( s.;
2H'); 3,19; ( d.; J = 7, 00 hž; 2H'); 2,57·, ( s.; 3H ); 1 ,61
1,69; ( m.; 5H ); 1,50; ( s.; 9H ); i 1,16 - 1,22; (m.; 4H
0,93; ( široký s.; 2H ).
Stupeň c)
Příprava Ife/4-42-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-2-/( cyklohexylmethyl)-amino/-acetamidu
Směs, připravená smícháním 720,0 mgj (1,85 mmolu); terc.butyl-N- 2-/( 4-acetylfenyl)-amino/-2-oxoethylJ -N-( cyklohexylmethyl)-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); 282,0 mgj ( 3,71 mmolu)» thiomočoviny; a 704,0 mgj ( 2,78 mmolu); joduj v 10,0 ml.isopropanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 15,0 minut.
Poté byla reakční směs nalita do 125,0 ml vody; a výsledná směs byla promyta 4x se 100,0 ml diethyletheru.Vodná vrstva byla zalkalizováné přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuuhličitanu sodnéhoj a poté byla extrahována 2 x se 100,0 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty byly vysušeny se síranem horečnatým, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitého, a směsi dichlormethanu a methanolu ( 15 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 355,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 56,0%.
·· ·· • · · • · ··
Teplota tání : 164,0 - 166,0°C 1H-NMffi ( 400 MHzJ DMSO-dg):
delta 9,79; ( široký a.; 1H ); 7,72; ( d.; J = 8,70 HzJ 2H );
7,60; ( d.; J = 8,70 Hz; 2H ); 7,oo; ( a., 2H ); 6,88; ( a.;iH);
3,25; ( a.; 2H ); 2,37; ( d.; j = 6,60 hz; 2H ); 1,61 - 1,7s;
( m.; 5H ); 1,35 - 1,45; ( m.; 1H ); 1,11 - 1,25; ( m.; 3H );
0,85 - 0,94; ( m.J 2H ).
Hmotnostní a pe ktrome trie (F AB):
m/z 345 (MH)
Analytické hodnocení aloučeniny dle vzorce
Vypočteno : C 62,76; H 7,02; N 16,26 %
^«lezeno : C 62,76; H 7,10; N 16,26 %
P O 3 t U p ffi
Stupeň a)
Příprava terc.-butyl-N-/4-/4-/(2-brom-1-oxoethyl)-amino/-fenyl/2-thiazolyl/-karbamátu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním
10,10 gj ( 50,0 mmolu); 2-bromacetylbromidu; ve 200,0 ml dichlormethanu; byl přidán, během 30,0 minut roztok, připravený rozpuštěním 14,60 gj ( 50,00 mmolu); terc.-butyl-N-/4-(4-aminofenyl)
2- thiazolyl/-karbamátu; ( získaného a popsaného výše v rámci
Příkladu 1);,a 4,04 mi; ( 50,0 mmolu); pyridinu; v 50,0 ml dichlormethanu .
Vzniklá reakční aměa byla míchána při teplotě 0°C po dobu 30,0 minut; a poté byla gěětě‘míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut. Po neředění a 1,50 litrem ethylacetátu, byla vzniklá směs promyta postupně a 500,0 ml vody; a 10,0%ním (hmotnost/objem) vodným roztokem kyseliny citrónové ( 2 x 500,0 ml ); se solankou ( 500,0 ml); a'· 500,0 ml nasyceného vodného rottfoku hydrogenuhličitanu sodného; a konečně i s 500,0 ml solanky. Po vysušení se síranem hořečnatým \ byla směs zfiltrovánař a organický roztok byl za sníženého tlaku zahuštěn na objem 500,0 ml.
Výsledná suspenze byla zfiltrována a izolovaná pevná látka byla promyta 2x s 10,0 ml ethylacetátu.
Bylo získáno 13,.10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Dalších 2,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, bylo získáno zahuštěním filtrátu na objem 25,0 ml, a bylo poté získáno celkem 15,50 gj terc.-butyl N-/4-/4-/(2-brom-1-oxoethyl)-amino/ fenyl/-2-thiazolyl/-karbamátu, ve formě bíle zbarvenéT pevné látky ve výtěžku 75,0%.
1H-NMR ( 400 MHz; DMSO-dg);
delta 11,54; ( s.J 1H ); 10,44, ( s.J 1H ); 7,32; ( d.J J = 8,70 Hz; 2H ); 7,62, ( d.; J = 8,70 Hz; 2H ); 7,46; ( s.; 1H ); 4,04;
( a.; 2H ); 1,49; ( s.; 9H );
Hmotnostní spektrometrie (FAB); m/z 412/414; ( MH)+
Stupeň b)
Příprava terč,-butyl-N-/4-/4-//2-/( cyklohexylmethyl )-amino/· 1 -oxoethyl/-amino/-fenyl/-2-thiazolyl/-karbamátu ·· ·· > · * « » · ·· ·· ·· » · · ·
I · ·· ··· · 1 ··
Ku ledem vychlazenému roztoku„ připravenému rozpuštěním
2,48 gj ( 6, OCT-mmolu); tere.-butyl-N-/4-/4-/(2-brom-1-oxoethyl)amino/-fenyl/-2-thiazolyl/-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); v 60,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno nejpr^ve 781,0 ^uL ;( 6,00 mmolu); cyklohHxa®methylamiiiuj a poté ještě 1,67 mi; ( 12,0 mmolu); triethylaminu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin, a poté bylo k ní přidáno 10,0 ml vodyj a 10,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Poté, co bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno^ by lo ku zbývajícímu vodnému roztoku přidáno 200,0 ml ethylacetátuj 30,0 ml vody; a 30,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení organické a vodné fáze·;, byla organická fáze promyta s vodou,, a pevná látka ve formě suspenze, nacházející se v organické fázi, byla izolována a zfiltrována. Pevná látka byla promyta postupně s 10,0 ml vody, a poté s 10,0 ml ethylgcetátur a byl získán prvý podíl, t.j. 2,55 g produktu.
Po zahuštění filtrátu na objem 25,0 ml , a zfiltrování výsledné suspenze, byl získán druhý podíl, t.j. 0,60 g produktu.
Tímto způsobem bylo získáno celkem 3,15 g žádaného, vrnadpise uvedeného produktu,!.j. terc.-butyl-N-/4-/4-//2-/( cyklohexylme thy 1 )-amino/-1 -oxoe thyl/-amino/-fenyl/-2-thia zolyl/-karbamátu, v rámci Stupně b), ve formě bíle zbarvené,, pevné látky; ve výtěžku 81,0%.
1H-NMR ( 400 MHz; DMSO-dg):.
delta 9r82; široký s.; 1H ); 7,79; ( d.J J = 8,70 Hz; 2H ); 7,65 ( d.; j = 8,70 Hz; 2H ); 7,44; ( s.; ih ); 3,25; ( s.; 2H );
2,37;. ( d.; J = 8,60 Hz; 2H )J 1,59 - 1,78; ( m. J 5H )J 1,35 1,44; ( m.; 1H ); 1,14 - 1,27; ( m.; 3H ); O,85 - 0,94; ( m.;
2H ).
Stupeň c)
Příprava N-/4- (2-amino-4-thiazoly 1)-fenyl/-2-/(cyklohexylme thyl )amino/-acetamidu
Roztoky připravený ...smí-ohánámi: 2,40 gj ( 5,40 mmolu)*, terc.buty1-N-/4-/4-//2-/ ( cyklohexylme thy 1) -amino/-1 -oxoe thyl/-amino/fenyl/-2-thiazolyl/-karbamátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J se 40,0 ml tetrahydrofuranu a ve 40,0 ml dichlormethanu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodinf
Poté byla vzniklá reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna, a výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 250,0 ml ethylacetátu. •Vzniklý roztok byl promyt postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Bylo získáno 1,60 gj žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, ve výtěžku 86%.
Výše zmíněný materiál byl zjištěn jako identický s produktem, připraveným v rámci tohoto Příkladu 3J Postupem A.
Příklad 4
Příprava N- £2-//4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-amino/-2-oxoethyl' -N- (f enylme thyl) -cyklohexankarboxamidu ( 1: R1;. R2 a = HJ R4 = R^ = cyklohexylkarbonyl*, a Q = valenční vazba )
Ku roztoku, připraveného smícháním 352,0 mg} ( 1,04 mmolu)} N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-2-/_fenylmethyl)-amino/-acetamidu} (získaného a popsaného výše v rámci Příkladu 2)J 140,0 mg} ( 1,09 mmolu)} kyseliny cyklohexankarboxylové} a 269,0 mg} ( 2,08 mmolu)} diisopropylami^u}(D-IÍPE^ýe 5,20 ml dimethylformamidu} bylo přidáno 350,0 mg ( 1,09 mmolu)} o-benzothiaíol-1-ylΝ,Ν^Ν',Ν,' - tetraměthyluronium tetrafluorborátu ( TBTU):J .
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin} a poté byla naředěna se 125,0 ml ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt postupně se 40,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného} se 40,0 ml vody} a se 40,0 ml solanky } a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Zbytek byl přečištěn pomocí urychlené chromátografie, za použití oxidu křemičitého, a směsi chloroformu a ethanolu}( 15 : 1)} jako elučního činidla.
Bylo získáno 341,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 73%.
Teplota tání :: 214,5 - 215,5O°C 1H-NSTB ( 400 MHz} DMSO-dg):
delta ( dva rotameryj 1:1); 10,06} 9,92} ( 2sJ 1H )} 7,73}
7,71} (2d ·} J = 8,50 HzJ 2H )} 7,56} 7,55} ( 2d} J = 8,50 Hz}
2H )} 7,20 - 7,41} ( m.} 5H )} 7,01} 7,00} ( 2s.} 2H )} 6,89} 6,88} ( 2s.} 1H )} 4,70} 4,51} ( 2s.} 2H )} 4,13} 4,02} (2s}
2H )} 2,64} 2,56} ( 2 široké-1.} J = 10,50 Hz} 1H )} 1r61 - 1,70} ( m.J 5H )} 1,12 - 1,46} ( m.J 5H )}
Hmotnostní spektrometrie ( FAB): m/z 449}(MH)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H28N4°2S :
Vypočteno : C 66,94} H 6,29} N 12,49 %
Nalezeno :: C 66,54} H 6,29} N 12,32 %
·«· ···· ·· ·· ··
Příklad 5>
Příprava N-£ 2-//4-(2-amino-4-thiazolyl)-feny l/-amino/-2-oxoethylj - N*- (1,1-dimethylethyl)-N-(fenylmethyl)-močoviny ( 1 : R2 a - HJ R4 = PhCH2; R5 = C(O)NHGMe3 a Q = valen( ční vazba ).
HbztolCu 114,0 mlj ( 1,00 mmolu); terc.-butylisokyanátu, byl přidán po kapkách, a při teplotě místnoat^-y^roztoky, připravenému smícháním 411,0 mgj ( 1,0.0 mmolu); N-/ 4-(2-amino-4-thiazolyl)fenyl/-2-/( fenylmethyl)-amino/-ace tamidu. dihydrochloridu;
( příslušná volná base byla popsána v rámci Příkladu 2 výše ); a 558,0 mlj ( 4,00 mmolu); triethylaminuj v 10,0 ml tetrahydrofuranu,, a 10,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 18,0 hodin; a poté byla naředěna se 200,0 ml ethylacetátu.Výsledný roztok byl postupně promyt se 75,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; se 75,0 ml solanky;, a po vysušení se síranem sodným, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Výsledný, slabě žlutě zbarvený zbytek,G 450,0 mg); byl překrystalizován z ethylacetátu, abylo získáno 295,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené krystalické látky, ve výtěžku 67%.
Teplota tání : 207,0 - 209,0°G 1H-NMH (400 MHz*, DMSO-dg): · delta 9,89; ( s.; 1H ); 7,72; ( d.; J = 8,70 Hz; 2H ); 7,55’, ( d.; J = 8,70 Hz; 2H )J7,23 - 7,36; ( m.; 5H ); 6,98; ( s.;
2H ); 6,88; ( s.; ih ); 5,80; ( 3.; ih ); 4,50; ( s.; 2H );
3,96; ( s.; 2H ); 1,25; ( s.;9&>).
Hmotnostní, spektrometrie (FAB): m/z 438; ( MH)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G23H27N5?°2 :: Vypočteno : Nalezeno ::
C.63,13; H 6,22; C 63,03*, H 6,24;
N 16,01 N 16,03
Příklad 6
Příprava N- £2- //4-( 2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-amino/-2-oxoethylj - N-( fenylmethy1)-44 morfolinkarboxamidu ( 1: R1; R2 a S3 = HJ R4 = PhCH2; R^' = 4-morfolinylkarbo- ) ( nyl, a Q = valenční vazba )
Ku suspenzi, připravené smícháním 1,02 gj ( 3,00 mmolu);
N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-feny1/-2-/( fenylme thy1)-aměnň/-ace tamidu; ( popsaného v rámci Příkladu 2 výše); ve 30,0 mi; dichlormethanuj a 836,0 ^uL ( 6,00 mmolu); triethylaminu; bylo přidáno při teplotě 0°C; 36,60 mgj ( 0,30 mmolu); 4-dimethylaminopyridinu ( DMAP); a 350,0 /íLJ( 3,00 mmolu); 4-morfolinkarbonylchloridu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 30,0 minut, a poté ještě při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Poté, co byla reakční směs rozpuštěna ve 300,0 ml ethyláce tátu, byl vzniklý roztok promyt postupně se 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a se 100,0 ml solanky; a po vysušená se síranem horečnatým, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitého, a ethylacetátu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 925,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeminy, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 68%.
• · ·· ·· · · • · · · ······· ··
- 67 Teplota tání :; 105,0°C ( rozklad ) 1H-NMR (400 MHz; DMSO-dg):
delta 9,94; ( 3.; ih ); 7,71; ( d.; j = 8,70 Hz; 2H ); 7,55;
( a.; j = 8,70 Hz; 2H ); 7,25 - 7,39; ( m.; 5H ); 6,99; ( 3.;
2H ); 6,88; ( 3.; ih ); 4,47; ( 3.; 2H ); 3,84; ( s.; 2H ); 3,59; ( t.; j = 4,90 Hz; 4H ); 3,19; ( t.; j = 4,90 Hz; 4H ). Hmotnostní spektroskopie (FAB): m/z 452 (MH)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C 61,18; H 5,58‘, N 15,51 %
C 60,61; H 5,60; N 15,35 %
25 5 3 Vypočteno : Nalezeno d 7
Příprava N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-2-/(4-morí,olinylsulfonyl)-(fenylmethyl)-amino/-acetamidu (1: R1; R2; a R3 = HJ R4 = PhCH2; R5 = 4-morfolinylaulfonyi; a Q = valenční vazba )
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 450,0 mg; ( 1,09 mmolu);BT-/4-(2-amino)-acetamidu. dihydrochloriduj ( příslušná volná base je popsána výše v rámci Příkledu 2); a 443,0 mgj ( 4,38 mmolu); triethylaminu; ve 10,90 ml dichlormethanu, bylo přidáno během 5,0 minut 213,0 mgj ( 1,15 mmolu); 4-morfolinsulfonylchloridu.
Vzniklá reakční směs byla poté vytemperována ne teplotu místnosti, a bylo k ní přidáno 14,0 mg; ( 0,11 mmolu); DMAP, t.j.
• · • ·
4-dimethylaminopyridin. Poté, co byla reakční směs ponechána stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 37,0 hodin, byla rozpuštěna ve 125,0 ml ethylacetátu,, a vzniklý roztok byl postupně prpmyt s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodnéhoj a s 50,0 ml solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Výsledný zbytek byl přečištěn pomocí urychlené chromatografie, za použití oxidu křemičitého; a ethylacetátu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 200,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 38%.
Teplota tání : 193,0 - 194,0°C 1H-NMR ( 400 MHzJ DMSO-dg):
delta 10,02; (s.; 1Η ); 7,73*, ( d.; J = 8,70 HzJ 2Η ); 7,55;
( d.; j = 8,70 HZ; 2H ); 7,30 - 7,41; ( m.; 5H ); 7,01; ( s.;
2H ); 6,89; ( s.; ih ); 4,59; ( 3.; 2H ); 3,91; ( 3.; 2H ); 3,58; ( t.; j = 4,60 Hz; 4H ); 3,is; ( t.; j = 4,60 Hz; 4H ).
Hmotnostní spektrometrie (FAB): m/z 488,OJ ( MH)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C 54,19; H 5,17; N 14,36 %
C 53,63; H 5,O7‘, N 14,34 %
-22 25 5 4 2 ’ Vypočteno : Nalezeno ::
Příklad 8 • ·
Příprava N-/4- (2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-3- /( fenylme thyl)amino/-prop8namidu ( 1: R1; R2; R3 = h; a R4 = h; R5 = PhCH2; a Q = CH2)
Stupeň a)
Příprava N- (4-acetylfenyl)-2-propanamidu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému smícháním 49,0 St ( 363,0 mmolu); 4- aminoacetofenonu, a 50,60 mi; ( 363,0 mmolu); triethylaminuj ve 300,0 ml dichlormethanu, byl přidán po kapkách,, během 30,0 minut; roztok, připravený rozpuštěním
29,50 mi; ( 363,0 mmolu); akryloylchloridu; v 50,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 0°C po dobu 15,0 minut, a poté byla za sníženého tlaku zahuštěna. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, a vzniklý roztok byl postupně promyt s 10,0%ní vodnou kyselinou chlorovodíkovou; s na syceným vodným roztokem hydrčrgenuhličitanu sodného, a nakonec s vodou.
Po oddělení organické a vodné fáze-} byla organická fáze vysušena se síranem horečnatým, a poté byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Bylo získáno 52,0 g, žádaného N-(4-acetylfenyl)-2-propanami du; ve formě žlutě Zbarvené pevné látky, ve výtěžku 76,0%.
1H-NMR ( 400 MHz; CDC13):
delta 8,17; ( široký s.*, 1H ); 7,93; ( d.; J = 8,90 HzJ 2H);
7,72; ( d.; J = 8,90 Hz; 2H )J 6,47’, ( d.d.; J = 1,0} 16,90 Hz*, ih ); 6,33; ( d.d.; j = 10,20; 16,90 Hz; ih ); 5,80; ( d.d.;
j = 1,00; 10,20 Hz; ih ); 2,58; ( s.; 3Η );
• · • · • ·
- 70 Hmotnostní spektrometrie (EAB):
m/z 190,0 ( MH)+
Stupeň b)
Příprava N-(4-acetylfenyl)-3- /(fenylmethyl)-amino/-propanamidu
Roztok, připravený smícháním 2,0 gj ( 10,60 mmolu); N-(4acetylfenyl)-2-propanamidu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a 1,27 mi; ( 11,60 mmolu); benzylaminu; v 50,0 ml tetrahydrofuranu, byl zahříván ζθ refluxu pod zpět ným chladičem, po dobu 25,5° hodiny.
Po ochlazení byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna, a výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Vzniklý, ethylacetátový roztok, byl promyt s 10%ní vodnou kyselinou chlorovodíkovou, a výsledná pevná látka, byla na filtru izolována, a poté byla spojena s vodnou kyselou fází. Vzniklá, kyselá suspenze, byla zalkalizovánaj ( pH = 12,0); s 10^ONI vodným roztokem hydroxidu sodného, a reakční směs byla extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl po vysušení se síranem hořečnatým, za sníženého tlaku zahuštěn.
Bylo získáno 2,92 g žádaného N-(4-acetylfenyl)-3-/(fenylmethyl)-amino/-propanamidu, ve formě žlutě zbarvené látky, olejoví té konzistence, který bylo možno použit bučí přímo v následujícím Stupni c), nebo jej přečistit pomocí urychlené chromatogra fie na sloupci s oxidem křemičitým, za použití ethylacetátu,jako elučního činidla, a získat tímto způsobem 2,05 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 65,OS· 1H-NMR (400 MHzJ CDC13):
delta 7,91; ( d.; J = 11,10 HzJ 2H ); 7,59; ( d.; J = 11,10 Hz; 2H ); 7,26 - 7,40; ( m.; 5H ); 3,88; ( s.J 2H ); 3,05; ( d.d.J • · • · • · * · · ♦ · · 9 99 ··
- 71 J = 5,7o; 6,70 hz; 2H ); 2,57; ( s.; 3h ); 2,54; ( d.d.; j = 5,70; 6,70 Hz; 2H ); 1,69; ( s.; ih ).
Hmotnostní spektrometrie(FAB): m/z 297,0 (MH)+
Stupeň c)
Příprava terč.-butyl-N-£ 3-/(4-acetylfenyl)-amino/-3-oxopropy]J -N-( fenylmethyl)-karbamátu
Roztok* připravený rozpuštěním 1,78 g* ( 5,99Smmolu), produktu, získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně
b); t.j. N-(4-acetylfenyl)-3-/(fenylmethyl)-amino/-propanamidu; a 2,0 ml DIPEAJ. t.j. (12,0 mmolu ) diisopropylaminu; ve 30,0 ml tetrahydrof uranu, byl přidán a smíchán s lý23'g;- L 6,59 mmolu);
( BOC^O, t<j. ( N-terc.-butyloxykarbonyl)^; a výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin, a poté byl za sníženého tlafeju zahuštěn.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, a vzniklý ethyl acetátový roztok byl postupně promyt s 10%ní vodnou kyselinou chlorovodíkovou; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou.
Po oddělení byla organická fáze vysušena se síranem hořečnatým, a za sníženého tlaku byla zahuštěna. Přečištěním zbytku pomocí urychl.yné chromátografie na oxidu křemičitém, za použití směsi ethylacetát : hexan (1 : 1), jako elučního činidla, bylo získáno 2,33 gj žádaného terč.-buty1- £3-/(4-acetylfenyl)amino/-3-oxopropylJ -N-(fenylmethyl)-karbamátu, ve formě bíle zbarvené látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 98%.
1H-NMR ( 400 MHzJ CDClJ :
delta 9,20; ( široký s.J 1H ); 7,92J ( d.; J = 8,30 Hz; 2H );
• · • · • · ···· · · · ··· ···· ·· ·· ·· ··
- 72 7,68; ( široký d.J J = 8,30 Hz; 2H ); 7,22 - 7,35; ( m.; 5H ); 4,47; ( s.; 2H); 3,62; ( t.; j = 6,70 hz; 2H ); 2,64; (široký
a.; 2H ); 2,57; ( s.; 3H ); 1,46; ( 3.; 9H ).
Hmotnostní spektrometrie( FAB): m/z 397,0 (MH)+
Stupeň d)
Příprava N-(44(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-3-/( fenylmethyl)amino/-propanamidu
Roztok, připravený smícháním 2,17 gj ( 5,47 mmolu); terc.butyl-N- £3-/(4-acetylfenyl)-amino/-3-oxopropylJ - N-(fenylmethyl' karbamátuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); 1,67 gj ( 21,90 mmolu); thiomočoviny; a 2,78 gj(10,90 mmolu); joduj v 11,0 ml isopropanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin.
Výsledná suspenze byla po ochlazení na teplotu .místnosti zfiltrována, a izolována pevná látka byla nasuspendována ve směsi 200,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a 1,0 mi; 10N vodného roztoku hydroxidu sodného. Poté byla suspenze extrahována s ethylacetátem; a ethylacetátový extrakt byl vysušen se síranem hořečnatým, a poté byl za aníženého tlaku zahuštěn.
Výsledný zbytek byl přečištěn překrystalizováním z ethylacetátu.
Bylo získáno 1,23 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě žlutě zbarené pevné látky, ve výtěžku 64,0%.
131,0 - 133,0°C
Teplota tání :
• · • · • · ·
- 73 1H-NMK (400 MHzJ DMSO-dg ):
delta 10,10; ( s.; 1H ); 7,70J ( d.J J = 8,60 HzJ 2H ); 7,56; ( d.; J = 8,60 Hz; 2H 7,22 - 7,32; ( m.; 5H )J 6,99; ( a.J 2H ); 6,87; ( s.; 1H ); 3,73; ( 3.; 2H ); 2,80; ( široký 3.; 2H ); 2,39; ( široký 3,; 2H ).
Hmotnostní spektrometrie(FAB): m/z 353,0 (MH) +
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C 64,75; H 5,72; N 15,90 %
C 63,95; H 5,67; N 15,92 % C,9H20H40S Vypočteno : Nalezeno
Příklad 9
Příprava terc.-butyl-N- {2- //4-/2- (dimethylamino)-4-thiazolyl/ fenyl/-amino/-2-oxoethylj - N-( fenvlmethyl)-karbamátu ( 1: R1 = NMe2; R2 s R3 = HJ R4 = PhCH2; R5 = C(O)OCMe3; a ( Q = ivalenční vazba ).
Stupeň a)
Příprava N,N-dime thy1-4-(4-nitrofeny1)-2-thiazolaminu
Roztoky připravený smícháním 4,42 g (18,10 mmolu); 2-brom4- nitroacetofenonuj 3,77 g* (36,20 mmolu) N,N-dimethylthiomočoviny; byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem v 60,0 • · • · *74 -?**···* isopropanolu po dobu 45,0 minut. Po ochlazení byla reakční směs neředěna a ethylacetátem, a vzniklý roztok byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Bylo získáno 2,92 g žádaného N,N-dimethyl-4-(4-nitrofenyl)
2-thiazolaminu, ve formě oranžově zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 65,0%.
1H-NMR ( 400 MHz; DMSO-dg):
delta 8,24; ( d.J J = 8,80 HzJ 2H ); 8,1 1; ( d.J J = 8,80 Hz J 2H ); 7,56; ( s.; ih ); 3,11; ( s.; 6h ).
Hmotnostní spektrometrie (FAB): m/z 250,0 ( MH)+
Stupeň b)
Příprava N,N-čimethy1-4-(4-aminofeny1)-2-thiazolaminu
Ku roztoku,, připravenému smícháním 2,91 gj ( 11,70 mmolu); N,N-dimethyl-4-(4-nitrofenyl)-2-thiazolaminu; ( získaného v rám ci výše popsaného popsaného, předcházejícího Stupně a); se 39,0 ml ethanolu, bylo přidáno při teplotě místnosti 6,51 gj (116,70 mmolu); práškovítého železa, a 2,30 ml 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Vzniklá reakční směs bvls míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin; a poté byla ještě hor ká reakční směs zfiltrována přes křemelinuí infuzóriová hlinka) a pevná látka, zachycená na filtru, byla promyta s 200,0 ml hor kého ethanolu. Filtrát byl naředěn poté se směsí ethylscetát : diethyletherj ( 1 : 1); ( 100,0 ml)J a poté byl zahuštěn na cca 25% svého původního objemu.
• ·
- 75 Tento roztok byl neředěn se 150,0 ml ethylacetátu, a vzniklá směs byla postupně promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Bylo získáno 2,24 gj žádaného N,N-dimethyl-4-(4-aminofenyl)2-thiazolaminu, ve formě slabě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 87,0%.
1H-NME- ( 400 MHz; DMSO-dg):
delta 7,53; ( d.J J = 8,40 Hz; 2H ); 6,74' ( s.; 1H ); 6,56;(d.; j = 8,40 HZ; 2H ); 5,16; ( s.; 2H ); 3,05; ( 3.; 6h ).
Hmotnostní spektrometrie( FAB): m/z 220,0 (MH)
Výše zmíněný, získaný produkt, byl použit v následujícím Stupni c); bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň c)
Příprava terč.-butyl-N- £ 2-//4-/2-( dimethylamino)-4-thiazolyl/fenyl/-amino/-oxoethylj - N- ( fenylmethyl)-karbamátu
Ku roztoku, připravenému smícháním 1,77 gj ( 8,07 mmolu); N,N-dimethy 1-4-(4-aminof enyl)-2-thiazolaminu*, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); 2,35 gj ( 8,87 mmolu); terč.-butyl-N- (2-hydroxy-2-oxoěthyl)-N-(fenylmethyl)-karbamátu;
( popsaného v rámci Příkladu 2J Stupeň a); a 3,92 g* ( 8,87 mmolu BOP, t.j. benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfátuj v 8,0 ml N,N-dimethylformamidu, bvlo přidáno při teplotě místnosti 4,21 mi; ( 24,20 mmolu); diisopropylaminu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti • · • · * 9
( s.; ih ); 4,48; ( s.; 2H ); 3,97; ( s.; 6h ); 1,37; ( a.; 9H ).
Hmotnostní spektrometrie (FAB):
Analytické hodnocení sloučeniny dle
C 64,35; H 6,48; C 64,54; H 6,56;
po dobu 2,0 hodin, a následně byla naředěna se 300,0 ml ethylacetátu. Poté byla reakční směs postupně promyta s 2 x 60,0 ml vodyj s 60,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodnéhoj a se 60,0 ml solanky J a po vysušení se síranem hořeč natým, byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, na oxidu křemičitém, za použití směsi hexan : ethylacetát : ethanol (5:2:1); jako elučního činidla.
^ylo získáno 3,13 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 83,0%.
1H-NMR ( 400 MHz; DMSO-dg):
delta 9,98; 9,92; ( 2sJ 1H ); 7,80J ( d.; J = 8,40 Hz; 2H ); 7,59; ( d.; J = 8,40 Hz ; 2H ); 7,26 - 7,38; ( m.J 5H ); 7,06;
3,86; ( 2s; 2H ); 3,08;
m/z 467,0 (MH)+ vzorce
N 12,01 %
N 12,12 % C25H3ON4°3S Vypočténo :: Nalezeno :
Příklad 10
Příprava N- /4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-N-methyl-2-/(fenyl me thyl)-amino/-acetamidu ( 1: R1 = NH2; R2 = CH3; R3 = η; R4 = H, a R5 = FhCH )
- 77 Stupeň a)
Příprava terc.-butyl-N-£ 2-/(4-acetylfenyl)-methylamino/-2-oxoethylj - N-( fenylmethyl)-karbamátu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,50 g; ( 3,92 mmolu); terc.butyl-N- ^2-/(4-acetylfenyl)-amino/-2-oxoethylJ - N-(fenylmethyl) karbamátu; ( popsaného v rámci Příkladu 2; Stupeň b); výše); v
5,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, byl přidán rychle a při teplotě místnosti ku suspenzi, připravené z 94,0 mg hydridu sodného; v 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut; bylo k ní přidáno 366,0 mi; ( 5,88 mmolu); methyljodidu, a reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Poté byla směs naředěna se 100,0 ml vody, a výsledná směs byla extrahována s 200,0 ml ethylacetátu.
Organická vrstva byla poté promyta 3 x se 75,0 ml vody, a se 75,0 ml solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým byla za sníženého,tlaku zahuštěna. Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitého, a směsi hexanu a ethylacetátu, (1 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,80 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, pěnovítého charakteru·;, ve výtěžku 52%. 1H-NMR (400 MHz; CDCl-j):
delta 7,94; ( d.; J = 8,30 Hz; 2H ); 7,15 - 7,3O;( m.J 7H );
4,53; 4,56.; ( 23.; 2H ); 3,59; 3,74; ( 2 široké s.; 2H ); 3,29;
( s.; 3H ); 2,59; ( s.; 3H ); 1,45; 1,47; ( 2s; 9H ).
Hmotnostní spektrometrie( FAB):
m/z 397,0; ( MH) • · .··. .··..·*· ··· ·
·....· · · ·· . · . . . ·» ·*·· · • · · · · · · · ··«·· ·· ·· ·· ·♦
Hmotnostní spektrometrie(FAB):
Stupeň b)
Příprava N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-N-methy1-2-/(fenylmethyl )-amino/-acetamidu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,79 gj ( 1,99 mmolu); terč. butyl-N- £ 2-/(4-acetylfenyl)-methylamino/-2-oxoethylJ - N( fenylmethyl)-karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); 0,61 g* ( 7,97 mmolu), thiomočovinyj a 1,01 gj ( 3,98 mmolu) joduj v 5,0 ml isopropanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Poté byla ochlazená reakční směs vytřepána mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a 200,0 ml ethylacetátu.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s 5θ,0 ml solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsi chloroform : ethylacetát;
( 8 : 1 ); jako elučního činidla.
Bylo získáno 358,0 m&J žádané, v nadpise Příkladu 10 uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 51,0%.
Teplota tání : 160,0 - 162,0°C 1H-NMR ( 400 MHz;. DMSO-dg):
delta 7,80; ( d.J J = 8,40 HzJ 2H ); 7,17 - 7,27J ( m.J 7H ); 7,06; ( s.; 2H ); 7,05; ( a.; ih ); 3,61; ( široký s.; 2H );
3,19; ( s.; 3H ); 3,04; ( široký s.J 2H ); 2,33J ( široký s.J 1H ).
m/z 353,0 (MH)+ ··
• ·· • · • · • · ··· ···· - 79 - *· ·· • · · · • · ·· • · · · · * • · · · ·» ·· ·· ·· • · « · • · ·· ··· · · • · · ·· * ·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C19H2ON4OS • · ··
Vypočteno : c 64,75; H 5,72; N 15,90 %
Nalezeno : C 64,46; H 5,63; N 15,80 %
Příklad
Příprava terc.-butyl-N- £ 2-//4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/amino/-2-oxo-1(S)-( fenyl^ethyl)-ethylj - karbamátu ( 1: R1 = NH2; R2 = H; R3 = PhCH2; R4 = H, a R5 = boč; a uhlíkový atom na R3 má (S) konfiguraci )
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 956,0 mg ( 5,00 mmolů); 4-(4-aminofenyl)-2-thÍ8zolaminu; (L)- N-terc.-butyloxykarbonylfenylalaninu ( 1,33 gj 5,00 mmolů); a 1,74 mlj ( 10,0 mmolů); DIPEA ( t.j. diisopropylaminu); v 50,0 ml Ν,Ν-dimethylformamida; bylo přidáno 1,61 gj ( 5,00 mmolů) TBTU při teplotě místnosti.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin, a poté byla naředěna s 250, 9ř? .ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt s 2 x 150,0 ml nasyceného vodného roztoku hvdrogenuhličitanu sodného, a se 100,0 ml solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitého, a směsi ethylacetát : hexan;( 1:1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,11 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě hnědě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 51,0%.
Bezbarvou krystalickou látku lze získat překrystalizací z ethylacetátu.
• · • · • · • · • · · · · · · • · ·· · · · · · • · · · · · • · · · · ·
- 80 Teplota tání : 183,0 - 185,0°C
Optická otáčivost /alfa/p - +52,6°( c = 0,53; methanol) 1H-NMfi( 400 MHz; DMSO-dg):
delta 10,04; ( s.; 1Η ); 7,73; ( d.; j = 8,70 h 2H )· 7,57;
( d.; J = 8,70 Hz; 2Η ); 7,26 - 7,33; ( m.J 4H >; 7,19* ( t.;
J = 7, jo hz; ih ); 7, os; ( d.; j - 8,40 Hz; ih ); 7.00; ( s.;
2H ); 6,88j ( s.J 1H ); 4,33; ( m.; ih ); 3,00; ( d.d.; j =
4,50; 13,40 Hz; 1H 2,84; ( d-;d.; j = 10,00; 13. ,40 Hz: ; ih );
1,32; ( s.; 9h ).
Hmotnostní spektrometrie(FAB): m/z 439,0; ( MH)+
26 4 3 Vypočteno : Nalezeno :
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C 62,99; H 5,98; N 12,78 % G 62,69; Η 5,99φ N 12,65 % d 12
Příprava N-/4- (2-amino-4-thiazolyl) -fenyl/-5-oxo-1 - (feny lme thyl )2(R)-pyrrolidinkarboxamidu ( 1 : R^ = NH2; R^ = h; R3 a R4 tvoří dohromady skupinu ( CH2CH2C(O); a R^ = BhGH2; a uhlíkový atom na R3 má (R)-konfi- ) ( guřaci ).
Stupeň a) • ·
- 81 Příprava N-( fenylmethyl)- glutamové kyseliny /(R) a (S) /
Kyseliny N-( fenylmethyl)-glutamové, byly připraveny s men šími modifikacemi známými postupy, publikovanými v odborných časopisech Helv.Chim.Acta, 46, 327/1963/, autoři P.Quitt; J. HellerbachJ K. VoglerJ a J.Am.Chem.Soc.* 106; 4539 /1984/; auto ři J.S.Petersen; G.Fels; a H.Rapoport.
Pevná látka, získaná vysrážením N-( fenylmethyl)-glutamové kyseliny z vodné reakční směsi při isoelektrickém bodu ( pH 3,0 4,0); nebyla sušena, jak je popsáno, ale byla použita jako tako· vá v dalším Stupni b).
Stupeň b)
Příprava 5-oxo-1-( fenylmethyl)-2-pyrrolidinkarboxylových kyselin ( / 2(R) a 2 (S)/
Kyseliny 5-oxo-1-(fenylmethyl)-2-pyrrolidihkarboxylové;
/ 2(R) a 2(S)/, byly připraveny analogicky se známým postupem, ( J.Am.Chem.Soc.; 106; 4539,/1984/, autoři J.S.Petersen; G.Fels a Rapoport H.); a byly získány bezbarvé látky, olejovité konzistence, které při stání v klidu krystalizovaly, 8 byly dostatečně čisté, aby mohly být použity v následujícím Stupni c).
Na příklad z (D)-glutamové kyseliny ( 50,0 gj 340,0 mmolu) bylo připraveno 27,66 gj v nadpise uvedené sloučeniny /2(R)/, ve výtěžku 37,0%.
Optická otáčivoat/elfa/p5 - -47,4° (c = 1, 29J methanol ).
1H-NMR ( 400 MHz; CDC13):
• · • · ··· · · · · · · · · · • · · · · · ···· • · ·· ·· ·· ···· · ·· ···· · · · ··· ···· ·· ·· ·· ··
- 82 delta 8,20; ( široký s.; 1H V, 7,19 - 7,38; ( m.; 5H )J 5,16;
( d.; j = 15,20 Hz ; ih ); 4,02; ( d.d.; j = 9,50; 2,90 hz;ih ); 3,98; ( d.; j = 15,20 Hz; ih ); 2,55 - 2,69; ( m.; ih ); 2,43 2,54; ( m.; 1Η ); 2,24 - 2,36; ( m.; 1H ); 2,11 - 2,22; (m.; IH).
Stupeň c)
Příprava N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenvl/-5-oxo-1-(fenylmethyl)2(H)-pyrrolidinkarboxamidu
Ku ledem chlazenému roztoku, připravenému v atmosféře dusíku rozpuštěním 13,81 g; ( 62,99 mmolu); 5-oxo-1-(fenylmethyl)2(R)-pyrrolidinkarboxylové kyseliny; ve 126,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno ( v atmosféře dusíku) 8,30 ml (75,58 mmolu); N-methylmorfolinu; a 9,0 ml; ( 69,29 mmolu); isobutylchlorformiátu.
Ku Vzniklé.reakční směsi bylo poté, co byla míchána při teplotě 0°C po dobu 30,0 minut, přidáno 12,05 gj ( 62,99 mmolu); 4-(4aminofenyl)-2-thiazolaminu, a poté, co byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, byla míchána po dobu dalších 19,0 hodin. Poté byla směs neředěna s 500,0 ml ethylacetátu, a vzniklý roztok byl extrahován s 10%ním vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové ( 2 x 250,0 ml).
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze zalkalizována ( pH = 12,0 ) s 10N vodným roztokem hydroxidu sodného, a následně byla extrahována s ethylacetátem. Oddělená organická fáze byla promyta se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Bylo získáno 21,72 g oranžově zbarvené, pevné látky. Přečištěním urychlenou chromatografií zmíněné látky urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitého, a směsi ethylacetátu a methanolu; ( 1,0 : 0 až 10 : 1 )· jako elučního činidla;
a následnou překrystaližací z ethanolu, bylo získáno 5,66 g žádané, v nadpise Příkladu 12 uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 23%.
Teplota tání : 245,0 - 246,0°C
Optická otáčivost/alfa/jp = +123,6°;( c = 1,006jmethanol) 1H-NME ( 400 MHz; DMSO-dg):
delta 10,14; ( s.; 1H ); 7,73; ( d.7 J = 8,50 HzJ 2H ); 7,56;
( d.; j = 8,50 hz; 2H ); 7,21 - 7,35; ( m.; 5H ); 7,01; ( s.;
2H ); 6,90; ( s.; ih ); 4,90; ( d.; j = 15,30 Hz; ih ); 4,11;
( d.d.; J = 8,70; 3,30 Hz; ih ); 3,79; ( d.; j = 15,20 hz; ih );
2,25 - 2,47; ( m.; 3H ); 1,93 - 1,99; ( m.J 1H ).
Hmotnostní spektrometrie(FAB): m/z 393J (MH)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C21H20N'40S2: Vypočteno : C 64,27; H 5,h; N 14,27 %
Nalezeno : C 63,45; H 5,16; N 14,17 %
Příklad 13
Příprava terč.-buty1-2(S)- ///4-(2-amino-4-thiezolyl)-fenyl/amino/-karbonyl/-1-pyrrolidinkarboxylátu
2 3 4· ( 1: H = NHgJ R = H.J RJ a R^ reprezentují dohoromady skupinu ( C^C^CH^; a R^ = Boc; a uhlíkový atom na R^ má (S)-konfiguraci)
Ku 935,0 mgj ( 4,35 mmolu); (L)-N-terc.-butyloxykarbonylprolinuj v 9,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo postupně přidáno 831,0 mgj( 4,35 mmolu)J 4-(4-aminofenyl)-2-thiazolaminu;
2,30 ml (13,04 mmolu); diisopropy laminu (DIPEA); a 1,535 g (4,79 mmolu), TBTU.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin, a poté byla za sníženého tlaku zahuštěna. Výsled ný zbytek byl zředěn s ethylscetátem, a poté byl extrahován s 10%ní vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze zalkalizována ( pH = 12,00); s 10 N vodným roztokem hydroxidu sodného, a poté byla extrahována s ethylacetátem. Organický extrakt byl vysušen se síranem hořečnatým, a poté byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Po přečištění zbytku urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitéhor a ethylacetátu, jako elučního činidla, bylo získáno 1,04 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bělavě zbarvené, pevÁévÍŽt§^/^?ěP^mohl být použit jako takový při dalším zpracování, nebo mohl být dále přečištěn překrystalovaním ze směsi ethylacetát : methanolj a získán ve formě bíle zbarvené , pevné látky.
Teplota tání r 238,0 - 239,0°C
Optická otáčivost /alfa/^p = -33,6°;( c = 1,03; DMSO ), ( 400 MHz; DMSO-dg)::
delta ( směs rotamerů 2:1); 9,98; ( s.; 1H ); 7,72; ( d.; J =
8,40 Hz; 2H ); 7,59; ( d.; J = 8,40 Hz; 2H ); 7,00; ( S.; 2H ); 6,88; ( s.; 1H ); 4,19; ( hlavní); a 4,26; ( d.d.J J = 8,to;
4,50 Hz; a d.; J = 6,60 Hz*, 1H )* 3,30 - 3,45*, ( m.; 2H ); 2,15 - 2,25; ( m.; 1H ); 1,75 - 1,95; ( m.J 3H ); 1,27; ( hlavní); a 1,40; ( 2s.; 9H ).
- 85 Hmotnostní spektrometrie (FAB):
m/z 389; ( MH)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce S1 9H24K4°3S Vypočteno : Nalezeno ::
C 58,74; H 6,23; N 14,42 %
G 58,35; H 6,2&*r N 14,35
Příklad 14
Příprava N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-feny1/-1-benzoyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu (1: R1 = NH 5 R2 = H; R^ 8 R4- reprezentují dohpřdiady skupinu ) ( CH2CH2GH2; a R^ = Hj a uhlíkový atom na íP má (S)-konfiguraci)
Stupeň a)
Příprava N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 610,0 mgj ( 1,57 mmolu); sloučeniny, získané v rámci Příkladu 13J t.j. terc.-butyl-2(S)/// 4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-amino/-karbonyl/-1-pyrrolidinkarboxylátu, ve 20,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 5,0 ml kyseliny trifluoroctové, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.
Poté byla reakční směs neředěna s ethylacetátem, a výsledný roztok byl promyt postupně s 2N vodným roztokem hydroxidu sodného
a poté se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Bylo získáno 400,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě béžové zbarvené látky pánovitého charakteru, ve výtěžku 88,0%.
1H-NMR ( 400 MHz; DMSO-dg):
delta 9,96; ( s.; ih ); 7,72; ( s.; j = 8,70 Hz; 2H ); 7,64;
( d.J J = 8, 7C 1 Hz; 2H ); 6,99; ( s.; 2H ); 6,89; ( s.; ih );
3,69; ( d.d. • 9 J = 8,80; 5,60 Hz;’JH- ); 2,90; ( t< ,; 2H; J = 6,60
Hz ); 2,69; ( s.; 1H ); 2,00 - 2,10; ( m.; ih ); 1,74 - - 1,83;
( m.; ih ); 1, 65J ( kvint.; 2H; j = 6,90 Hz ).
Stupeň b)
Příprava N-/4-(2-amino-4-thiazoiýl)-fenyl/-1-benzoyl- 2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 mgj ( 0,694 mmolu) N»/4<-<2-aniino-4-thiazolyl)-fenyl/-2(S )-pyrrolidinkarboxamidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J ve
3,50 ml vysušeného tetrahydrof uranu,, bylo přidáno postupně 85,0 mg ζ ( 0,694 mmolu); kyseliny benzoové; 153,0 ^uL ( 1,39 mmolu) N-methylmorfolinu; a 245,0 mg( 0,763 mmolu); TBTU.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny, a poté byla za sníženého tlaku zahuštěna. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, a vzniklý roztok byl extrahován s 10%ní vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Po odďělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze zalkalizována; ( pH = 12,0 s 10%ním vodným roztokem hydroxidu sodného, a poté byla extrahována s ethylacetátem.
Extrakt byl vysušen se síranem sodným, a poté byl za sníže-
- 87 něho tlaku zahuštěn.
získaná,žlutě zbarvená látka olejovité konzistence, byla přečištěna urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitého·, a ethylacetát^;jako elučního činidla, a poté byla lyofilizována ze směsi acetonitrilu a vody.
Bylo získáno 141,0 mgj ( výtěžek 52,0%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené pevné látky, o čistotě ^96,5%; ( obsahující acetonitril ).
Teplota tání : 132,0 - 133,O°C
Optická otáčivost /alfa/^ = —122,3°;( c = 1,00; methanol) 1H-NMR ( 400 MHz; DMSO-d^'; směs rotamerů 4:1):
delta 10,10, ( hlavní); a 9,74; ( s.; 1H ); 7,74; ( d.J J = S,70 HzJ 2H ); 7,62’ ( d.; J = 8,70 HzJ 2H ); 7,65 - 7,70; 7,55 - 7,57; a 7,33 - 7,37; ( m.J 5H ); 6,99; ( s.; 2H ); 6,89; ( hlavní); a 6,87; ( s.; 1H) ; 4,60; ( hlavní); a 4,38; /(d.d.; J = 7,9OJ
5.20 Hz); a ( d.J J = 7,10 Hz ); 1H /;. 3,49 - 3,69; ( m.J 2H );
2.20 - 2,35; ( m·; 1H ); 1,80 - 2,oo; ( rn.; 3H ).
Hmotnostní spektrometrie(FAB): m/z; 393;( MH)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C 64,27*, H 5,14; N 14,27 %
C 61,64; H 5,34; N 14,50 % C21H2ON4°2S :: Vypočteno : Nalezeno :
Příklad 15
Příprava N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-1-( fenylmethyl)-2(S)pyrrolidinkarboxamidu ( 1: R1 - NH2J R2 - CH3; r3 a R4 reprezentují dohromady skupinu ) ( CH2CH2C3I2; a R^ = phGHgJ a uhlíkový atom na R^ má (S)-konfigu-) ( raci.
V nadpise uvedená sloučeninami 573,0 mgj výtěžek 31,0%), byla připravena z 1,0 g (L)-N-( fenylmethyl)-prolinu; ( S.W.Goldsteinj L.E. OvermanJ M.H. RabinowitzJ J.Org.Chem.; 57J 1179;
/ 1992/; a z 4-(4-aminofenyl)-2-thiazolaminu, za použití analogického postupu, popsaného pro přípravu terc.-butylkarboxylátového derivátu, v rámci Příkladu
Teplota tání : 207,0 - 209
Optická otáčivost/alfa/D = 1H-NMR ( 400 MHzJ DMSO-dg):
delta 9,69', ( a.; 1H ); 7,72J ( ( d.; J = 8,70 Hz; 2H ); 7,39;
( t.; j = 7,20 hz; 2H ); 7,22;
( s.; 2H ); 6,39; 12,90 hz; ih Hz; 1H )· 3,01 - 3,06; ( m.; 1Η
2,11 - 2,.21; ( m.j 1H ); 1,72 Hmotnostní spektrometrie (FAB):
Analytické hodnocení sloučeniny θ2ΐ^22^4OS :
Vypočteno : C 66,64; H 5
Nalezeno : 0 66,24; H 5
13j výše.
0°C
-88,7°;( c = 1,00; chloroform)
d.; j = 8,70 Hz; 2h;); 7,59;
d.; J = 6,90 Hz; 2H )’ 7,31; t.; j = 7,20 Hz; ih ); 6,99;
; 3,24; ( d.d.; J = 9,30; 4,80 ); 2,40; ( k.; j = 8,40 Hz; ih); 1,89; ( m.; 3H ).
m/z; 379; ( MH) +
dle vzorce
86; N 14,80 %
77; N 14,48 %
}
Příklad 16
Následující, dále popsané metody ( AJ B a C. a C··); byly
X XX použity pro hodnocení antiherpetické aktivity; a pátá metoda;
( D); byla použita pro zjištění stabilizace interakce DNA-herpetické helikázy-primázy.
A) HSV-1 na DNA závislé hodnocení s ATP ( adenosin-5-trifosfát) ( metoda in vitro, založená na inhibici HSV-1 helikázy- ) ( primázy
a) příprava enzymu
Holoenzym HSV-1 helikáza-primáza, byl získán pomocí trojnásobně infikovaných Sf21 buněk, za použití rekombinovaných bakulots virů; produkujících UL-5; UL-8; a UL-52 podjednotky helikázyprimázy, ják je také publikováno v.odborném časopise J.Biol.
Chem.; 270; 14.148/1995/; (autor S.Dracheva se sp. ).
Surový enzym byl přečištěn vysrážením se síranem amonným.
Příslušné pomocné složky byly použity :
(R) (R pro chromátografii 15 Q gei; a pro filtraci Sephacryl )S-300 HR gel.
Oba purifikační systémy lze získat od firmy Pharmacia Biotech lne.; Montreal; QuebecJ Kanada. Viz také publikace S.Dracheva se sp., citovaná výše.
b) Stanovení
Hodnocení na základě na DNA- záviglé ATPázyJ popsané v odborném časopise Nucleic Acids Res.J 16; 6585J /1988/; autor J.J. Cruta se sp.)J bylo modifikováno, a použito ^ro hodnocení schopnosti sloučenin uvedených v rámci Skupiny I^Yinhíbo^at aktivitu HSV-1 helikázy-primázy.
Reakční směsi (80,0 ^uL každá); které obsahovaly 40,0 mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinmethansulfonové kyseliny;(HEPESJ pH 7,50 ); 10,0^ ( objemové poměry); glyceroluj 5,50 mM chloridu hořečnatéhoj 1wM D,L-dithiothreitoluJ 50,0 yUg/ml acetylovaného albuminu hovězího séra; 3,30% ( objemové poměry) dimethylsulfoxiduj 4,0 mM adenosin-5-trifosfátu (ATP); 25,0 ^uM' jednořetězové M13 kyseliny deoxyribonukleové ( DNA); hybridizované na 68-mer oligonukleotid s dvojitým koncem; a 3,0 yug/ml HSV-1-helikázyprimázy.
Po inkubaci, probíhající 20,0 minut při teplotě 34,0°C, byla spektrofotometricky zjištěna, při 650 nm, za použití kyselého reagens molybdenát amonný/malachitová zeleň ( viz publikace v odborném časopise Anal.Biochem.J 100J 95 /1979/J autor PtA. Lanzetta se sp.)J v důsledku hydrolysy ATPj tvorba anorganického fosfátu.
Na DNA závislá aktivita ATPázy, byla propočtena z čisté změny absorbance, za přítomnosti i absence inhibice.
B) Inhibice replikace viru Herpes simplex (HSV-1) v buněčné kultuře
Stanovení
Buňky BHK-21} klon 13} ( ATCC-CCL 10)} byly inkubovány po dobu 2 dnů v baňkách válcovitého tvaru, o obsahu 850 ml ( 2 x 10f huněk/ baňka )} s alfa-MEM mediem ( firma Gibco Cenada lne}. Burlington} Ontario} Kanada )} doplněném s 8% ( objemové poměry), séra hovězího plodu ( fiťma Gibco Canada lne.).
Buňky byly trypsinizovány, a poté bylo 3.000 buněk ve 100,0 yuL čerstvého media přemístěno do každé z jednotlivých prohlubní mikrotitrační destičky, opatřené s 96 prohlubněni.
Buňky byly inkubovány při teplotě 37,O°C po dobu 3 dnů, a byla dosažena hodnota 50,000 buněk v jedné prohlubni. Poté byly buňky promyty 2x se 100,0 ^uL alfa-MEM, doplněného s 2% tepelně inaktivovaného séra hovězího plodu, a následně byly inkubovány po dobu 1,0 až 2,0 hodin ve 100,0 ^uL stejného media.
Poté byly buňky infikovány s HSV-1} kmen F} nebo KOS} (multiplicita infekce = 0,05 PFU/buňka )} v 50,0 ^uL alfs-MEM, doplněného s 2% tepelně inaktivovaného séra hovězího plodu.
Po uplynutí 1,0 hodiny od adsorpce viru při teplotě 37,0°C bylo medium odstraněno, a buňky byly promyty s alfa-MEM} doplněném s 2%„ tepelně inaktivovaného séra hovězího plodu ( 2x 100,0 /UL )
Buňky byly inkubovány buá společně, nebo za absence příslušně koncentrovaného testovacího reagens, v mediu alfa-MEM, doplněném s 2% tepelně inaktivovaného sérs hovězího plodu. Po 24,0 hodinách inkubace při teplotě 37,O°C, byl rozsah replikace virů stanoven pomocí metody ELISA.
Jako příklad uveden následující postup, kterým 3e deteguje dále zmíněný glykoprotein C v HSV-1.
Buňky byly fixovány v mikrotitrační destičce se 100,0 yuL 0,063% glutaraldehydu, ve fyziologickém,s fosfáty pufrovaném roztoku, při teplotě místnosti, po dobu 30,0 minut. Mikrotitrační destička byla poté 1x promyta s kfisein blokujícím roztokem a blokáda byla provedena s 200 ^uL stejného roztoku při teplotě místnosti, po dobu 1,0 hodiny.
Poté bylo do každé prohlubně přidáno během 2 hodin, při teplotě místnosti,. 100 ^uL monoklonálních protilátek C-11 * schopných identifikovat glykoprotein 0 viru Herpes simplex (viz publikace v odborném časopise Journal of General Virology;(75; 743/ 1994/; autor E.Trybala se sp. )
Destička byla poté 3x promyta s fyziologickým, s fosfáty pufrovaném roztoku, obsahujícím 0,05% polyoxyethylen (20)-sorbitanu monooleátu. Poté byly buňky inkubovány po dobu 1,0 hodiny, při teplotě místnosti, a za nepřístupu světla, se 100,0 ^uL křenové peroxidázy ovčího, antimyšího, immunoglobulinu.
Destička byla poté promyta 3x s 200,0 ^uL už výše zmíněného, fyziologického, s fosfáty pufrovaného roztoku, a poté ještě jednou s O,1M roztokem citrátu sodného ( pH 4,50). Poté bylo do každé prohlubně přidáno 100,0 ^uL orthofenylendiaminu.dihydrochloridu ( firma Gibco Canada lne.); a destička byla třepána na třepačce mikrodestiček, za nepřístupu světla, po dobu 30,0 minut.
Zbarvení, které se projevilo, bylo vyhodnoceno za použití spektrofotometru destiček, při 450 nm.
SAS byl použit pro výpočet procent inhibice Sirové replikace, a pro zjištění hodnot EC^q.
C) Inhibitor replikace humánního cytomegaloviru ( HCMV)
Účinek sloučeniny na replikaci HCMV byl hodnocen za použití metody, založené na principi ELISA metody, a metody redukce plaků ( plaques) ( PHA).
• ·
- 93 CL) ELIS& metoda
Buňky HS-68 ( ATCC // CRL 1635 ) byly naočkovány v mikrodestičkách, opatřených s 96 prohlubněni ( 10.000 buněk v jedné prohlubni); ve 100,0 ^uL media DMEM ( firme Gibco Ganads lne.); doplněného s 10,0% séra hovězího plodu (Gibco Canada lne.).
Destičky byly inkubovány po dobu 3,0 dnů při teplotě 37,O°C, umožňující buňkám dosáhnout 80-90% shluknutí ještě před započetím vlastního stanovení.
Medium bylo z prohlubní odstraněno odsátím, a poté byly buňky infikovány multiplicitní infekcí ( 0,01 PFU/buňka); s 50,0 /uL HCMV ( kmen AD 169; ATCG—VR-538); v mediu DMENJ doplněném a 5%, teplem inaktivovavého séra hovězího plodu ( medium hodnotídího postupu )
Virus byl ponechán adsorbovat k buňkám při teplotě 37,O°C, po dobu 2,0 hodin. Po skončené adsorpci bylo medium z prohlubní odstraněno odsátím, a buňky byly 2x promyty s 200,0 ^uL media, používaného pro stanovení, za účelem odstranění neadsorbovaných virů.
Poté byly buňky v mediu inkubovány bučí za přítomnosti, nebo absence 100,0 ^uL příslušně koncentrovaného testovacího reagens Po inkubaci, probíhající při teplotě 37,O°C, po dobu 8 dní; byl rozsah replikace virů stanoven pomocí metody ELISA, při které byla detegována dále zmíněná struktura proteinu p28 HCMV.
Z prohlubní bylo medium odsáto 8 dní po zinfikování.Nespecifické vazebné polohy byly blokovány přidáním 200,0 ^uL fyziologického, s fosfáty pufrovaného, roztoku, obsahujícího T% (hmotnost/objem) albuminu hovězího séra (blokační pufr); do každé prohlubně; a destičky byly poté inkubovány při teplotě místnosti, po dobu hodiny.
··
Po odstranění blokačního pufru odsátím, byly buňky v každé prohlubni fixovány se 100,0 ^uL vychlazené směsi ethanol : acetoi ( 95 : 5). Poté byly destičky umístěny na dobu 30,0 minut na místě, chlazeném na minus 20,0°C; a následně byly 4x promyty s fyziologickým, fosfáty pufrovaným, roztokem, obsahujícím 0,05% ( Objemové poměry) polyoxyethylensorbitanu monolaurátu (Tween20(Rb.
Poté bylo do každé prohlubně přidáno 100,0 ^uL monoklonálních protilátek UL 99 ( Advanced Biotechnologies lne.; jzfc 13-130100 )J schopných identifikovat HCMV protein p28J a destičky byly inkubovány při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Po skončení této opera®e byly destičky 4x promyty se 200,0 yuL výše zmíněného, fyziologického, s fosfáty pufrovaného, roztoku, s Tweenem -20(K).
Poté byly buňky inkubovány se 100,0 ^uL křenové peroxidázy, ovčíhor protimyšího, gamma-immunoglobulinu, konjugovaných při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.. Po následném čtyřnásobném promytí destiček de 200,0 zuL výše zmíněné směsi fyziologického, / (i?) s fosfáty pufrovaného, roztoku, a Tweenu-20 , bylo do každé z prohlubní přidáno 100,0 ^uL roztoku ortho-fenylendiaminu.dihydřochloridu ( firma Gibco Ganada lne.); a destičky byly třepány na třepačce mikrodestiček, za nepřístupu světla, po dobu 30,0 minut.
Vzniklé zabarvení bylo vyhodnoceno za použití spektrofotometru mikrodestiček,, při 450 nm.
Pro výpočet procent inhibice virové replikace, a pro zjištění hodnot EC^q, byl použit program SAS.
Hodnoty EC^q, zjištěné dle zmíněné metody pro určité thiazolylfenylov.é deriváty, uvedené v předloženém vynálezu, jsou publikovány v následujících Tabulkách, pod názvem ELISA-CMV.
• ·
ΡΕΑ - metoda
Buňky HS-68 ( ATCC // CRL 1635) byly naočkovány v destičkách, opatřených každá s 12 prohlubněni; s 83.000 buňkami v jedné prohlubni; v 1,0 ml media DMEM ( firma Gibco Canada lne.); doplněném a 10% séra hovězího plodu ( dodavatel firma Gibco Csnada lne. ).
Destičky byly inkubovány při teplotě 37,O°C po dobu 3 dnů, přičemž bylo zjištěno shlukování buněk z 80 - 90%, ještě přeď. započetím hodnocení.
Medium bylo odstraněno z buněk odsátím, a buňky byly poté infikovány s přibližně 50 PE7J humánního cytomegaloviru (HCMV); kmen AD 169 (ATC.G- VR-538 ), v mediu DMEM, doplněném s 5# inaktivovaného séra hovězího plodu ( medium hodnotícího postupu ).
Virus byl ponechán adsorbovat do buněk při teplotě 37,0°C; po dobu 2,0 hodin. Poté, co byla adsorpce dokončena, bylo medium z prohlubní odstraněno odsátím; a buňky byly poté inkubovány za přítomnosti, nebo absence, 1,0 ml příslušně koncentrovaného,testovacího reagens, v mediu používaném při uvedené metodě.
Po 4 dnech inkubace při teplotě 37,O°C, bylo medium vyměněno za medium čerstvé, obsahující testovanou sloučeninu. Pq 4 dnech byly buňky fixovány s 1%ním vodným roztokem formaldehyduj a byly barevně označeny s 2%ním roztokem krystalové violeti ve 20%hím ethanolu ve vodě.
Mikroskopické plaky byly spočteny za použití stereomikroskopu. Účinky léčiva byly vyhodnoceny jako procenta redukce z počtu plaků, za přítomnosti každé koncentrace léčiva, ve srovnáni s počtem, zjištěným při absenci léčiva.
Jako pozitivní kontrola byl při všech stanoveních použit ganciclovir.
• ·
- 96 ·· ··
Hodnoty EC^q, získané pomocí této metody u určitých thiazolylových derivátů, uvedených v předloženém vynálezu, jsou publikovány v následujících Tabulkách, pod názvem PRA-CMV.
D) Stabilizační hodnocení HSV-1 helikázy-primázy-DNA
V následující části je publikován upřednostováný postup, který byl použit pro přípravu substrátu jednořetězové, fluoresceinem značené LNA, za účelem '.'hodnocení stabilizace interakce LNA-herpetické helikázy-primázy ( viz publikace v odborném časopise J.Biol.Chem.J 270, 9129 -9136 /1995/J autoři Tenney D.J.; Schaeffer A.H.; Hurlburt W.W.J Bifano M. a Hamatake R.K.
Bylo popsáno opětné sbalení 86-mer oligonukleotidu, určeného pro kopírování replikace vidlicové struktury,kde jedna base nukleové kyseliny byla nahražena fluoresceinem, za použité fosfor amidátové chemie.
Příkladem substrátu tohoto typu je 5ÚCCAACGTCCFGTATAATGAGGTACCCGGGGATCCTCTAGGATATATCGTAGAGGATCCCCGGGTACGGTATAATAATGAGCCAGTTCTT-3'; kde F - fluorescein
Mohou být použity i ostatní sekvence oligonukleotidu, pokud zůstane sekundární struktura ( replikační vidlice) ,zachována.
Fluorescenční sonda může být umístěna kdekoliv uvnitř sekvence, kromě ukončení v poloze 5*J nebo 3'·Mohou být také použity jednořetězové oligonukleotidy, obsahující shodnou primázovou, vazebnou polohu. Příkladem takového substrátu je :
5'- CCAACGTCCCTACCCTCCCGAFTATAATGAG-3 ', kde F = fluorescein
Mohou být použity i ostatní sekvence, obsahující shodnou primázovou vazebnou polohu ( CCCTCCCGA ).
Eluorescenční sonda může být umístěna kdekoliv uvnitř sekvence, kromě zakončení v poloze 5*, nebo 3*, nebo uvnitř primázové vazebné polohy.
Roztoky, určené pro použití při fluorescenční anisotropní analyse ( celkem 2,0 ml); obsahovaly :
40,0 mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonovou kyselinu; (HEPES; pH 7,50 ); 10% ( objemové poměry) glyceroi; 5,50 mM chlorid hořečnatý; 1 mM D,L-dithióthreitol (DTT); 0,1% - 3,0% (objemové poměry) dimathylsulfoxid; 100 yuM ATP-gamma-S; 150,0 mM chlorid sodný; 25,0 nM fluoresceinem značený oligonukleotid;
250 nM helikáza-primáza ( UL5/UL52 podsoubor ).
Fluorescenční anisotropie byla měřena pomocí filtru LG-530 ( Corion), za použití excitace vlnové délky 490 nm.
Hodnoty anisotropie byly vztaženy na frakci oligonukleotidu, vázaného ku enzymu, za přítomnosti, nebo absence inhibitoru.
Stabilizace komplexu enzym-DNA inhibitor, byly demonstrovány na zvýšené vazbě ve frakci oligonukleotidu.
Účinnost byla dále charakterizována pomocí hodnocení vazebných afinit oligonukleotidu ku enzymu, za přítomnosti, nebo absence inhibitoru.
Roztoky( 2,0 ml celkem) obsahovaly :
40,0 mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinsulfonová kyselina;(HEPESJ pH 7,50 ); 10% ( objemové poměry) glycerpí; 5,50 mM chlorid hořečnatý; 1,0 mM D,L-dithiothreitol (DTT ); 0,1% - 3,0% (objemové poměry) dimethylsulfoxid; 100,0 ^uM ATP-gamma-S; 150,0 mM chlorid sodnýj 25,0 nM fluoresceinem značený oligonukleotid.
• ·
» · ·· · ·
Byl přidán alikvotní podíl helikázy-primázy (UL5/UL52 podaoubory); a fluorescenční anisotropie byla měřena po každém přidáni , až nebyly pozorovány už žádné změny anisotropie.
Nelineární regresní analysa byla použita pro propočty disociačních konstant z hodnot anisotropie pro vazbu enzymu ku oligonukleotidu, za přítomnosti, nebo absence inhibitoru.
Příklady výsledků, získaných v souhlase s touto metodou u dvou thiazoylfenylových derivátů, jsou uvedeny v rámci Obrázku 5.
Tyto 2 deriváty jsou :
N- ^2-//4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-amino/-2-oxoethylJ-N( 4-pyridinylmethy1)-cyklohexankarboxamid; t.j. Položka Č.49J v Tabulce 1J Skupina K a
N- £ 2-// 4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-amino/-2-oxoethyl^- IF( fenylmethyl)-4-pyridinkarboxamid *
t.j. Položka Č.29J v Tabulce Skupina 1;
Příklad 17
V souvislosti s příslušnými výchozími materiály, a meziprodukty, mohou být použity pro přípravu dalších sloučenin ze Skupiny 1; Vzorec 1J postupy, uvedené v rámci Skupiny 1; Příklady 1 až 15.
Příklady takto připravených sloučenin jsou publikovány v Tabulkách 1 až 6J Skupiny 1J Příklad 17J spolu s údaji hmotnostní spektrometrie pro jednotlivé sloučeniny, a s výsledky, získanými
- 99 v rámci 3 metod, demonstrujících antiherpetickou aktivitu.
Symboly, používané v dále publikovaných Tabulkách, týkajících ae Skupiny 1, a následujících Tabulkách, zahrnují :
4-ClPh
4-Cl-3-IPh
2- FPh
3- FPh
4- FPh (4-Me2NPh)CH2 = 2-MePh
4-MePh
2,6-Me2Ph =
4- MeOPh =
5- Cl-2-MeOPh
4'-chlorfenyl
4-chlor-3-jodfenyl
2- fluorfenyl
3- fluorfenyl
4- fluorfenyl /4-(dime thy lamino )-fenyl/-me thyl
2-me thy lfenyl 4-methylfenyl 2,6-dime thylfenyl
4- me thoxyfe ny1
5- chlor-2-me thoxyfenyl • ·· · •a · a · a a a · · a a a a · a a a a aa* aaaa aa a· aa aa a a a a a · a· a a aa a aa aaaa a a a a a a •a aa aa
Sloučenina vzorce ·· • · ··
101 ·· ·· • · · « • · ··
A A A « ·· • · · • ··
1 Tabulkal -pokrač. Q. O 2 - >30* 19 * co 6.5
Sštfí j α h — a to m 03 03 σ\ H m co θ' kO 03 kO
r4 O 2 m 2 Μ H ~ o 03 03 m r-i íD i—i r* m cq n in Ok o
7 o ~ E2 h “ σ\ 03 tn 13 U σ VO r- m co co ΓΊ r*. Γ m m
03 i ta “ tfi T m m LTi m m tn m o m in m 03 kO m m tn m
tn /%*· _03 δ ó C3 δ a, ta 1 n © 2 δ 1 CQ 1 z— s <ΰ 2 δ 1 1 r* Ξ «Ν δ b _03 δ wb _O3 δ _O3 δ z 0 © 2
= = n* w· w· fS ·** δ S
>o 03 o\ O í—I rH rH 04 tH m T—j rH tn T-H
• · • ·
Slďi «Όη = 13 20 09 >71 110* 1 36
<
H £ S 5 Cd co O Ol
m tH rH
o — in tn Γ-
2 m 2 > O - o rH m co o
• • • • o
Í2 a * o o TT r-4 9—Í •
Mfa o
LO co Ol Ol
' ·_Λ 2 > o - E2 h “ un o r*i σ r*·
o T—i o rH 01 in o
. o
>o
tú
fa w
o F N — σ co m
o. 1 sil fa C4 m m vo ro
r—4
tú
01 £1 o O o o
u 1 £1 U Γ fa ó r* d u \_ U \ u \_ o \ o
£5 p< CU Cil & fa r\ //—\ / \ o
tú 1 ΓΊ 1 n ýt /) <\ /) \ / \ / fa
E-i X_1 τ,—/ d=2 V=2
Γ4 ca
*—· M
r£ CN *r* ΰ x cu d x cu fa 1 d fa fa 1 = = X <D 2 n X u s, fa
Ol m
-
>o to o· ω σι o r-( Ol m
t—) t—i rH r-4 Ol Ol 01 n
pokrač.
pokrač.
15 tn <—{ * vo Γ0 Λ 35 1 27 co co Λ
< ~
w > ° ~ H 2 o S j O 5 —· W T q* co r- v© CM r-
q1 q r-f c-
TH CN .05 co CM tn
• o o o i—1 o m r—1 n o m q
g H ~ o o o O o o o
CD f—*
q* O q o in o m q q CN q q*
w i — . . o * • •
o o o O o
M +
T“1 rH in · q q q o
co - “ kO r~ tfi q q q kD
<55 Cl* q* q q q q q q
o —-
»— *“* o
o a o o o
-- o ·»—* -“T ·>·—*» u
u o u o \
m x CJ \ \ \ / =\
CN f\· \_. \_ \ \
1*4 Qu 03 * Λ=Λ /xx\ r,\ G />
[L, 2 a / \ // w Λ
1 1 F“ Ý\ // Z Λ \ — z
q* yo & W // \_4 + \
—* * \ - z z—/ \ - é* 0
CM
CN Γ3 Γί ís Γ4 (N CN
M M M «D ·*· X
£ť u u CJ o o C3 C3
JZ X r-«
&4 Cu Ď4 & cu Oj cu
>o Tf in vo r* co σ\ o
CM cm CM CM CM CM m
pokrač.
<> S s C- Σ Γ ' - 8.1 LD CO o ca 15 16
hj5 j o 2 ~ H “ m rH tn Cí co Cí T“f r-i CO 00 Cí
. o —2 m 2 ρ =· O o o Γf—i O o o o U3 O O O tn o o o
i ° Ϊ 1- = vo r*H Cí T O r-f rM tO Cí o c tn m o o T—f o o
w S »L o > = <55 U. CO tn σ tn ^3· σι ό» m kO tn m
m o o CM 5 o o o o u z \s o ? 0 O m u G X o u ώ
c (N X u r* s 04 F G I-* s oj *r« O r* £ tN »T* G X cu O X o X cu OJ O r* Oj
i >ϋ í í—t m CN m m m TJ* tn n W m
• ·
pokrač.
a· <=> — 5 Ž in 2 * u a 5 >74 VD 8.5 n 20 13 37
w M1 rH W in CM T“í k£> cn rq ω rH
7 ° ~ >df 5 £« ~ CM O O O kO O O σ o o o t> o kO n o o CM O O O ΓΊ r—( O in r- o
7 o >U š M H “ 0\ CM O o ω αο o o σι m o o > rH o co o kO CM O o kO r-n m m
cn ~ u, m \x> ΓΡ \D *3* σ\ *^p o in in m CN ^P m σ\ o r-f CO m
LP o o ó o o c A o υ (N •r* O Ω O U 1 0 1 u 0 m o o o ΓΊ Φ 2 o o (N u u m 0 2 o u ΰ ÍN 0 2 o o Φ 2
cd fN O F* «•M 04 n O r· £ <N □ JZ CU Γ4 O r< £ tM X u X 04 tN U X 04 fS O £ Γ4 O £
>o m CO m σ n O Tp rH sp cs r*1 Tp ^P
• · • · pokrač.
ι
ΙΌ
O i—1
I
Λό
I—t □
n cti
Eh
• · ·· ·· pokrač.
oo o
r-H
I pokrac.
.X <—I
Π5
E-i
Š | § 5 * υ ω ~ 15.8 o m tn r-i
Ss JUh 7 w co m \o m CN tn m
7 O ~ >cf š W a ~ tn tn o in σ\ o o O tn i o o tn o ID rH
7 o ~ >č? š w H - CM t—( σ\ m σ\ rH O o n o tn r“t TT
w -.+ M — shi b. tn o* o tn co tn «θ' rH ω Ch TJ1 Ό* \o tn tn
íf) DÍ o u i M A > z O X 1 / z O ř A z 0 o £ o y £ • /\ Boc-N \-C{0) •v /
CÍ JM O ό CM 6 A <a £ o 1 Čo X— 1 Γ* s CM »*· O r* cu tu 1 *5» CM A V nj A
>o Ό tn tn co tn σ> tn O ko r-í \o
• ·
pokraó.
σ, o
ι-t cú
I x (—t &
cC
co m >21* ο 04 >10
2šu sí á°“ - 04 04 04 ΟΙ ιη θ' ο ιη Γ0 ο
? O ~ >ď 5 £2 a »** in in ιη 04 ο θ' Η ο 04 ο ο
T O ~ >ď 5 £2h ' ta* <3 , 5 2 cP 2 ’β ““ σι z -η o 04 —i IP α θ' ο ιη 04 ω ο ο Ό C
w 5 N — DÍ = <č2 b uo ιη Τ' Ο ιη τ’ σ\ γΗ ιη σ> τ» Τ’
ID rz Ο υ Α ·, ζ ο Ο ! Λ ο b ο ο ί ι-Ί 2 ο Λ
2
es οα taa Λ \ζ _04 0 Α Α 04 Λ CN Ο r* CU ή Ο ι Τ’ 05 υ 05 •τ· υ £
>o l 04 ΚΟ m 10 Τ’ κο ιη νο νο ^0
• · · οττ ·· »· ·· ·· • · · · · · · · ·
9 9 99 · · · ·
9 9 9 9 · ···· · • « · · · · * • 99 99 99 99
Tabulka 1 - pokrač. 93 co >32 T3f 04
rH CM in Λ in co CM r-Ι
7 o - CM O in o o co —i O LQ r4 O c-> CO O r- rH O O
7 o ~ >cý š Ξ H “ tr> m o co w o n T o Γ- in o o in co o co co o o
2- + -7- Es, “ CD cn m LQ > cn m1 o CD M •q> , S CO — r- 'S' co σ> n co CT> Tf Ol LQ
tri EX O O 0 o o 1 O & *•4 V 1 0 o u O O JM O CM 2 O U CM T o X 2 1 O U O U m <U 2 o o r- Cb &4 t TT
cs OJ kw· u OJ *r* o r* s OJ S o OJ •T* ·*· CJ Λ o. OJ •M O Ξ & ι—Ί O 1 Ol U ·· cu H I m i «Η O 1 OJ U & CM O JZ cu Ol U 0
>o LQ 00 CO σ\ LQ o r- T“4 Γ· CM Γ'- m r-
• · · 4 » < · 4 • r ·· ·» ·» · 9 4 • · · · ··· · 4 • · I • · · · pokrač.
rH □
Xi ol
É->
< > S s 7.5 ID tn
ík<?2 J O H ~ ω co in 03 r-i kO co m
Ϊ o >ď 5 = “ ~ 03 rH o 03 O vo C“i O σ\ t—1 O 00 T“f o U3 O
is 2 > o 2h ~ M. CD <N O Γ-} CN O co o o θ' n o T“i co
w -bg E 2 Cl4 TP CD in ΙΠ σ\ <o m CD rp o LD
ID X o u Λ 1 T s o a 03 O Á o o 03 ΰ ú o u Ol u r* cu o u 0 rn 2 o o Λ
rv* fN X O r* £ ΓΜ ó (N ó JN 0 ! 0 CN O 6 (N c ΓΝ □ b
>o rp Γ- tn r- kO Γ* o· θ' co o· cn o-
• ·
Cd i—1 i—1
I pokrač.
<0 λ:
r—4 jo to
Eh
5 £ ° 2 E Σ, n Z - tn * Γ- CM
σ P* n H CM
<
”Éf5 9.5 r-í rH ω 8.1 VD ID to o CO m 00 rH Λ
7 o — CO o LO o co
J tn 2 > n 3 £w - m o r-t O LO . O O o r-í o r4 O CD O T*H Ή CM r-t
O o o O
7 o ~ to co CM CM LO to f*- CO !M
šy I σ\ o o LO O t? O O n o t—1 o o r-4 o ΊΤ CM
w
* N - σ tn r* p*^ CM σι σ r-» C5
O - = CM r4 in to to n n cn in
<č£ Ό» MJ1 m
- o
o o o o o '—r
*-*’ o Cj o
o o u o u 5 o
LD i I 1 i 1 CJ CM CJ
3 /\ rA o X u o
1 i | 1 [ 1 1 ] u u o o
n X dl m
l ) L ) L > L J i *] Φ O 2 Φ
X/ 2 CM 2
Φ
2
CM CM Φ
CM X o CM X X o X u CM X CM 2 »4-
o X u r* CM CJ 1
C£ CJ σι Φ 2 o CM Φ CM U4 Q. oj | ču tc PhC PhC PhC X
2
Λ
Cu
>o o CN m tn LO r* 00
CO CO 03 o 00 co m co co
• · • ·
co r—4 i—(
I pokrač.
KSjS u H ~ co fO co co ID vo Ν’ CN Λ Ν’ CN Λ o σ CN tH !D rH
sé-i á°“ - σ o in m 10 Γ—1 cn o UO CN O CO Λ in tn ro o LD Λ
7 o > o 5 2h ~ \o n o o ID *—{ o o in CN o o m o o CN tH o UO CO o o r*» m o o CN «—t o m rH O
2 £ s gti a CO σ c o co tn o o o t o o co r- c o ko r-t O kD CN O O Ή O σ CN o iH m o
2~ + u. m ID ’Τ o ίη r**. * m CO m ID CN in Ν’ CN LT) co co Ν’ σ r- Ν’
in o; o o o o m 0) 2 o u o u ΓΊ <u 2 o o o v n 0) 2 o o 2 U n ω 2 co y 2 O n Φ 2 O u 1 Φ 2 2 O m Φ 2 o o 03 O co 0 Γ3 O co r* b
d φ 2 u 1 <n 1 Γ» b CN O ó 03 ΰ E i—i CJ 1 -3» 03 O r* e 03 u-» CJ E 03 O Γζ e 03 O E 03 O <“· E <M 2 U r· b
>o σ 00 o σ Ή σ CN σ m σ σ» ID σι VO σ t σ
······· ·· · · ·· pokrač.
• · · · • · · ·
pokrač.
i
I-1 to i—I □
(0
3 cu o ~ c in 2 ήϋ 1 O H O 18 >18* 12* 1
<
cn t—1 J Cd o — e, in 2 ň 2o « — rH i—i r—i Λ σ i—l 1—i 1—f LD Λ r-1 i—l 00 vo o OJ Λ o Λ * o MP
r—i VD
1 > o in 2 U — i—i O CM rH O σ CM kO i—i m ω σ n OJ L£> ’Τ OJ
cn 2J ~ o o o o o o o O 1—i o
r-4 1 > o — m 2 U - σ\ r-4 LD f—Ϊ co o o θ' o to kO ^p 1—{ m OJ Γ- η
w Η1 — o o o o i—i CM o o m o
w
2 \ O M — co in σ ω r·». m CM LD kO mp σ σ LO m r* CTi n r*
< tu *3 MP mp <3* ΤΓ •ď rp
r»
o c o ~o OJ o o O O o
m X o Λ o o •M u u •Φ* z u ro Φ 2 O w 2 ω 1 u 0 o u o OJ O o OJ u o o
0 ( J OJ n a OJ Φ 2 c n Φ Z f* Ξ 5 2 0. on Φ 2
Φ
CM _CM Φ 2
o O CM 2 X JM O I CM
—·*· — CM u CM —s CM •M
TP J3 CL. o 1 2 U 1 o 1 <0 I u u X o CM 0) CJ CM
Φ x*k. 1— < 0* Ui
2 0. a. X B. CL.
CM k J 1 x: k η 2
a. k
>o OJ m Mp in kO Γ- co σ o ι-H
O o o o o o o o 1—i
1 i—1 i—i iH rH 1—1 rH rH tH T-J i—l
• · · · · · • · · · * ······· · ·
I to pokrač.
I
I-1 cC i—I &
cC
H
Ssn5 >50* 23 cn OA t-H 35
CN
- n
? © ~ OJ
Í2a ~ T-i
•«4
7 o >ď 5 CO o O co
W £ “ τ—i ot o
Ě2 —č?c tn X X CTi m cn
Π c x < c* O Lfi tn vo
o o o o ϋ ca 0 o o o o
o o -U I o I X
fv* o o \ o O
a n >= cil v
0) s O o v 0
cp-^
OJ
*τ·
ΰ OJ OJ *9- OJ OJ OJ
c: X u Γ4 O ΰ .** s O X Cj o *-* b o **>· & o r. &>
2
• >o Ol m Τ7» Ifl to r-
1 rd t-H rd rH rH
1 t—í T—i r—1 t—1 rd iH
pokrač.
cC
I—I
Π5
E-·
S 2 λοη 5 09 15 >31
< Si 5 w tn CM
T O ~ >cT 5 2a ~ ·**
7 o ~ M H ~ Γ** ř? O O co ω o -c ιη o σι T? o
=»*_ sil Cl4 cm V3 -c 0Ί o* rp ΓΟ r*» rH O vn
in tz O O d 0 o C4 Q z^l γ,ω z OJ X 0 o OJ -r o o d 0 O OJ o □ Z 0 td
X OJ X O X Du I 04 OJ ·*· o Γ* s OJ X O r* cu OJ U <-* s
>o CO T-4 tH σι Ή Η o CM rH tH 04 rH
• · co pokrač.
cC £>
cO
E-t
<> S £ & 2 rj z; 3.3 28 | 80 35
bo s§ H r-f
7 o — >df š £a ~
; s s m h 3 o ID Λ σι ΙΩ τ—1 O
co „_ S N Λ Q> = < C± a (Ti r-f in <7* kO ΚΌ Γ* ω m >£> Γ
in c; O O cm o ω z=/ CD 2 0 o Q \ Φ 2 o o CM I o & 0 o h O O CM I o 7
^7» CČ ΓΊ O Λ cu CM »F O s CM Hf· u U. 1 CM O CM O r* s CM O (** CU U< 1 m
>o CM CM rH m CM H •M1 CM rH in CM rH co CM i
• ·
I ·
I · ·· ·
I σ>
pokrač.
pokrač.
pokrač .
zahrnuje isotopický vrchol vzhledem k přítomnosti chloru • ·
122
CM <ΰ
Λί ι-t
Π cO
Η
Ο
4->
Λί
-μ
Μ <υ
Μ ο
υ μ
ο
Ν >
(ΰ •Η
Ο >Ο
Ο
Γ—| ω
< ·> ° 2 2 □ 2 2. ο ΓΌ C* ςρ 9.2 >3.7* 8.0* 05 05
< Μ > £ Η 2 Q 2 05 ιη ιη 05 kO 03 t-4
J Ο η Η ΓΟ ο τ—i νο L0 r-í
2 Λ 2 > ο - VO 05 05 05 Ο αο
= « “ 05 05 05 05
2 ° 2 05 γ4 CM η ο-
S 05 τΗ 05 ιη Ή ιη
Ν - (Ώ η Ο- ιΗ ο- 00
ρη 4 ~ ιη ιη ιη
< ΓΟ •θ’ 00
Ή 04 *Γ*
Ό (C ε ο
04 04 ο U ο υ
ΙΛ ” Cť η κ LTJ 2 ΰ ΰ ο 3-FPh υ Η
\/ (C 2 cu Οα 2 V #
2 y* σ θ' 2—'
\ ε
\= 0 * (ΰ
« / 2 3 04
Κ— 2 11 > 04 04 ο 04
I > —*
/Η\ 00 κ >> & 2 MM Ο ΰ 2 Μ* Ξ ΰ
{ ) 3 π) <υ ČŮ & [Σ- Ι CU
Ό η
—\ <μ <υ •w-
\ 2 >
1—1 3
2Χ UÍ ' 2 3 2
τ II Ο 04 04 04 04 04 04
3 Οι W· μ 2 Μ
I ι-H ο υ ο CJ CJ Ο
(4 ίΚ Μ
>ο r—( οα η m VD
• · « · pokrač.
I co
Od
I—1
I
I
Cd tú r—t □
JO tú
Eh
šsĚcý I & u a 5 CM * ΓΏ r-l >10.4 * τρ r-l o CM
>> O — 2 5 s H S ry S j u h e> a 00 r- co 00 o to LH r> in r-1
2h ~ CM ΡΊ rd t—1 ir> cn co m ri*
7 o ~ >čf 5 E2 h ~ tO r- r- tH O <-1 CM tn rH
w ~+ <52 Cu 00 un n to s? σ r> m σ\ m ^í* CO
LD cn o u b '— 2 O O A (M tí 4υ -Γ o 'u č o u b
íX tM O Λ cu OJ O r* Cu = = CM O b
σ c? O CJ u cj U OJ O OJ U
>o c- 00 σ O T—i tH i-H
Tabulka 2- pokraS. <* ·> O — u a - ca * σ> >28 σι * ca >5 3.3
HŠr? S juh 51 ω w in vo co 03 O ro r4 tH 0« t σ\ 03
7 o ~ >c? ± 2a ~ vo r*·» co co H •ςρ U5 O vo 03 00 rH r-4
7 o ~ ><?5 2 H ~ O U5 03 rH a 03 o CO r-( ua t o O r-f
ω 2 77 x> = < jeb rgi CO σ r* ^3» cn r* co in θ' co σ\ «θ' *3< r- LO
tn CÍ 0 o b o u o u n Φ 2 o u o o m Φ 2 o a o u PO Φ 2 O U O (N u ř· (E _03 u ó o o o a n Φ 2
CS u' 'u b J03 =Á « b -CČJ _T *MZ X M u υ b CN >—· cu na O i—« CM Γ3 5 CM Ph-(S)-CHMe
σ (N O n O n w« C CN •V4 O (N »T* □ CJ X u tM X Cl
>o (N r-4 co r-Í i-H LíO T-H vo rH r* <—4 00 rH
pokrač.
• · • ·
pokrač.
to
OJ pokrač.
I cO
XI
Eh
íls i - ΙΓ) r4 t—i m r-í
£ 2 H s rj ZZ j o g ~ M CO tH
7 O >cý 5 Í2w ~ o d
7 o ~ >u i «Η ~ m r~
W § sš Ď4 o in θ’ r- to n ”3» σ> in τ
in £X CM O <N ϋ 1 2 O 03 2 CM b CM y
*0* & CM Mta u f ^4 cu 0) S ČJ 1 Čo i r* cu CM O £ CM O ř* c£
a es X u es X u CM U CM O
>o θ' d a d <Ti CN o n
uvedené koncentraci je látka cytotoxická «· * > · · ft · ·· ·« ·· • · · · • · · ·
127
5 Ž ,<f 2 T3« O
cu u ω 3 CM co
X i J CJ H 33 CO Λ co > 05 r-f
H
ΙΟ 0.34
2 S s Šíá 5 ·** í < < H 3 3 0.12
m cn X O
irj = w H ~ 0.05 1.5 m rH
CO
5 n co m a
hi co in un <?
-ςρ n
tu
CO
cC o o o
u o
X tn 1 o 03
r-4 os tn 1 r *ř« G 1
(ΰ < k X < k
3 (A X 1 1
1
X OS k > k > k>
tC cs - z
\/ CM
2 OS
\
3 r* r-1 · ·
O P σ R am 03 03 03
3 -P ^=0 n / co 3 N Ή '^5 α X u <-* ·—· O (-* = G X
□ X— s X > X X X
>>
P X ‘H
tn o υ
// \ KH
CD tn // \\ Or <->
□
-X
i—1 X CD 03 <D CD CD
CD _ 1—1 X 3 2 2 ·**
11 ii ω
O P
X W co c
O os
M T KH τ*Η 03 03 ^03 0)
> J <D Ό Ό 03 X s 2 2 2
cO 3 X - os e
•H •
3 >o
<u i—1 CM m T?
>Q
3 ,
O
·· * · • ···· «· ·· • · · · • · ·· • · · « * * · i ·· ·· ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ·· pokraó.
• ·· • « · · ·· · · • · • · 4 pokrač.
. ♦ · ·· · : . . . .. · · ··· pokrač.
I o
co
I—I
I
I co <0
X ι—I £>
cC
X2O S § x o a — 1.2 1 . 3 2.8 3.7 2.7 1 15
<
w> H 2 o §
JOh ~
a
o —*
2 m 2 > O X
2a “
2 ui s > n —
52 h —
ta*
U)
04 m CN 00 OJ in
m ú — r-H Ό r*» in o- o
a* *·* z* UD in in LD in in
ca
o
o v o o —*
OJ o O O o o
o o OJ o OJ o
cn
in CS z=/ Λ o A o Λ
U A V u
\ / \ /
x ©
(V 0) 0) Φ Φ
2 2 § 2_ 2
05 U O o U O
1 I
eí O —X
JZ X X X 03 X
X
1** t Γ* I 1 XZ l Λ
X X X X X
OJ es ta* = = 2 = =
ta •ta •ta
O 2 O 2 O 2 O 2 O 2 i 2
taf U — O — U — U — U ~~·
X n O m O m O n O ciO •S o
<]) — 0) — Φ — φ — φ — 2
2 O 2 O 2 U 2 U 2 U u
• tH OJ m Τ» in 40
>o OJ · OJ OJ OJ OJ OJ
• ·
131 ctí >—I O í,
3 +J
X 44 ctí 3
-P
E-i tn <D tn <L)
CJ
O
N >
© •H © >O 3 O I—I tn ·· ·· ·· • « · · · · · ·· ·· ·· · ·
κ. Ο ί £ ιη cd 2 η 5 vo in
* Ο 2 r-| r-l
hĚJ 2
X Ο Μ Η
, Ο —'
J ιη 2 > Ο wg -
7 o ~ >ď 5 E2 h -
ω 2 —-> \ Ν —X \ χ 543 542
< Ε 2
χ — —
© OJ OJ
cd LT1 cd δ <— CJ r-J
m 04 oJ
* r-s
K *
\/ r-l K
e
o; <0 oj C
X N <N OJ
σ o >
II > rr cd MM O r· δ r·
rw Z ta— z Qr Ή ϋ Ή X Ξ
I •k
Z—λ X 3
// u II <ϋ
r-4 zo
\ — / ω tn Mm z
'Ctí Z
\ 3 o o
© *—
1 1 Ή ι-4 CJ
Zx M v C\J -cd ctí ta u o z
1 <L> ε u CJ
© 2 m
J ta X '44 m κ © 2
>o r-l 03
• ·
Lf)
I 3 t—I i 3
3
E-<
132
O u
4->
-P tn <u ω
<u o
o
N >
•id >Q
O
I-1 tn
PRA ►> o — ň o =L o ω T? CM 22
<
ω o —* * Lf)
H 2 <j ± J u ω zt ω w rd CM in rd O CM O
rd — cn LQ
. o £ 2« ~ Γ» o o 0.17 0.011 θ' in o
CM Ό
2 u-1 2 > r, 2 m o vo MJ» O Lf)
£h ~ o o o i-d
w
σ\ ΟΊ cn σ\
dl > 3 <52 m m
XP
tu
ε
<ΰ —
3 o o -*»
N o o
'>> O o
V & • > tn 1 | u o
~\/ Ή cd o o
40 >, Ή O A r η u m o m
2 2 L J L J 3 3
o Ό 2 2
cd 3
/ o· Ό
o <u
rd
\=° 2 tn '3
n / *- 2 II £ cd 2 *T- 2 *T·
I <\l Ή
/-\ os Ό
// \\ ·« ε
CM
M 2 S tn os CN T* <M *** <M 04
3 u u o u í—’
1-1 II c* 2 2
1 1 A i—1 cd M OS *2 CL i cx. 1 CL 1 Cd 1
0) co os co o;
*
1 Ό co
K OS os
>o rH CM m ST
ι co co i—I
I pokrač.
o§ jg ° 2 CU u 5 t-~ 33 8.7 12 00
21 o s s J O s Z: ta ID σ T“1 o σ Λ r-f rH o SI» uo CM rH c—i TJ1 r-f O rH
d o — >0* í s“ ~ m t—i o Γ0 co o r-f 04 r-f σ CM O σ uo o o rH tn o CM 00 o o CM σ o o o
7 o ~ £ H “ Um CM CM O kO o r—( uo 'O m CM uo o o o σ o o o T o m r-i O CM r-f rH O
CO _ + 2· N _ 2? \ x < sč ta ΓΌ kO σ 04 σ\ 04 CO uo co σ\ m in m tn σ CO uo co uo co m tn n m kO -31
in X o o ó CM X u X ca CM X o X ca φ S o o ó o u o o n Φ s O O ó OJ MM O ř“· MM 04 CM X o X ca o o ó
-3* X Φ s = X X CM X o X ta Φ 2 CM X u X ca X X CM X o X ca
m 05 CM X O Λ ca 1 jo CM *T* 0 X ca 1 jo Γ4 *«u O X2 Oj 1 a: CM X. O X ta 1 jo CM w. o X ca 1 á; CM X O X ca 1 co CM X o X ca 1 jo Φ 2 1 jo Φ 2 1 j? Φ 2 1 jo
>o uo vo c* 00 oo O rH r-f rd 04 r-f m H r-f
>o π3 o
x o
o.
134 cC
X □
X <0
s O — ΛΟ2 - 00 cp Λ 21*
W > s £ H 2 o 2 rť^a e· Cy CN m 00 03 kO Γ* CO O t—4 Np CO T—t T““i co
b o >df 2 2a ~ co o o o <3\ O- O o tn tn o o o -3· O O o kO O Γ* in 03 o Np σ\ o o m Tp o o
2 ° S 2 h 3 ΤΡ o c uo ^P o r4 <—4 O tr> 'T 03 r-i in c o m (—i r-4 í*1 Γ0 co o o kO o r> t—1 o o
cn 5»~ S=š a m kO Tp ΓΏ un m in n in m o· n Np m CN np í—1 co m in 03 Π f Tp in N?
m c: 0 o 0 o c o c m Φ 2 o u o c m <D 2 OJ 2 O C CN c c m □ 2 o c c n Φ 2 o c <u 2 O a o MM a CN <u 2 o a o CN a /M £ O a o a n Φ 2
es CN X o X a O) X c X cu CN O <« £ = X **· — X M.
m a: OJ X 1 <u *£« I 2 φ 2 1 CM X o r· «Μ O4 1 a; CN τ- α X & i 2 CN O X cu 1 2 CN τ- α X a 1 2 CN a X a 1 2 CN O r· £ l Cn CM n- o ó
>o in rH kO »“4 r-4 co iH cn rH o 03 tH <N 03 03 n CN •^P CN
pokrač.
ctí in co
X
Eh
á á S s ffi 2 rj S 55
SŠ S 5 J o 2 a vo o σ σ τΡ
7 O ~ 2h ~ o r-i o m o o
7 ° ~ >ď 5 ω H ~ Γ- 4—1 o m t—4 O
w -,+ a co co o
in FF* 04 O ω 0 o o o o n Φ 2
£X = =
ΓΊ F^» CN O (-* £ l tQ OJ I o i
>o ID CM kO CM
'(tí o
Ή
X o
-P o
-P >>
o ctí
-P 'Ctí <1) •rj >ts)
Ή c
>Í4
Q.
<u o
ctí
Í4
-P c
<D o
C o
136 to tú λ:
r—I £>
tú
Eh
O fa
-P fa
4->
ω
0)
M tu o
fa o
N >
tú c
•r4 c
<u >o 3 O i—I co
<=> —- 80 50 LT) >89 I 22
«> S £ 3Š& 5 tn OJ o Ol Ol 1—i o* to A m co OJ
>er 52h ~ m to OJ rH CN r-l OJ O r* r-t O to T-4 O O
7 o ~ >cý § 2h “ OJ rU Ol to <N VO to •31 O tH CN in o o
SS~+ 2 > \ X <52 fa m CA m ΡΩ CA m σ σ m σ\ m σ σ m
Γ- S \ «, * 2— fa O 7 Ή Conf iguration* c; Co o; co Co co
_y -o λ—~ τ’ Γ í — to 2 '52 O J ir> DC ts ·— U X fa CS u X fa -Τ’ o ó O u o u o <n 2 o u r· CU o fa) ó
„J «a»-/ | s— kde W a R5 r 1- význam : s o u o o o o CN *r* O Cí u cs O
« >o rH Ol m <3< ir> to
·· ·· • · « • · · ·· · · ι • · I ·· ·· >o
t.
o a
i
CD
I
137 n
ĚH
S1 S 5 0.0^ - >83 >88 CO
= ď 5 O m m Λ rH rH o m o o co o
> ° 2 = “ ~ r-í rH CO r4 σ m o LD (N O O
7 o >éf § 2h ~ in r-i tn r- VD rH ro 1—í O
2~ + ‘C' N — < Cu σ Γ- η <73 ao m ΓΟ C\ n o σ η
Config- uration* cn cs d rw»
in fiS OJ *· U r* cu O O O CJ n Φ 2 O L3 2 CU 3 ΰ ó
s OJ O OJ r· O CM X CJ OJ O
><3 r- co σ tH
I
Cd
CJ
X o
C •H a
ω o3 c
o '<33 c
N '03 >
Ή r—t
E
O
4->
o5
O '03 u
•r-í
Í4
4- > 03 Ξ >> tn o3 o
o3
5- . 3 QO •H c
o
·· ··
- 138 Kromě svrchu uvedených zkoušek byly některé sloučeniny ze skupiny 1 podrobeny zkouškám na účinnost proti kožní infekci HSV-1 na myším modelu s použitím bezsrstých myší SKH-1 podle svrchu uvedené publikace P. H. Lee a dalších.
V tomto případě byl průběh infekce sledován při použití subjektivní stupnice hodnocení, infekce byla zahájena ro7 zetřenim očkovacího materiálu viru HSV-1 KOS, 7,3 x 10 PFU na popíchanou pokožku. Po uvedení zkoumané látky do roztoku nebo suspenze v 0,03 N vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové byla účinná látka .podávána 5 dnů, počínaje 3 hodiny po infekci, čímž došlo k významnému snížení patologických projevů, jak je zřejmé pro některé sloučeniny z tabulky 1:
č . z tabulky 1 ED^n (mg/kg/ den
58 31
36 51
29 56
49 129
Antivirovou účinnost sloučenin ze skupiny 1 bylo možno prokázat také na myším modelu infekce pohlavního ústrojí podle svrchu uvedené publikace R. W. Sidwella a dalších. Vaginální infekce virem HSV-2 u myší kmene Swiss Webster bylo zahájeno podráždění pochvy s následným vstřiknutím viru HSV-2 7
HG-52, 1 x 10 PFU. Patologické projevy byly hodnoceny stejne jakosvrchu. Po perorálním podání ve stejném nosném prostředí od 3 hodin po infekci bylo možno pozorovat pro sloučeniny ze skupiny 1 z tabulky 1 následující snížení patologických projevů, k nimž došlo v důsledku virové infekce: u sloučeniny č. 29 došlo ke snížení patologických projevů v závislosti na podané dávce této látky, = 60 mg/kg/den a u sloučeniny
- 139 .· ·· ·· ·· • · · · · · · .1 ·’*· . .. • · » » · · ···· . · · * · · ·· ····
č. 28 došlo při podání dávky 100 mg/kg/den ke 30% snížení patologických projevů virové infekce.
Mimoto byly některé sloučeniny ze skupiny 1 podrobeny zkouškám na pokožce. Sloučeniny byly zpracovány na prostředek, který obsahoval 3 % hmotnostní účinné látky ve formě krému následujícího složení: 14 % Pegoxal 7 Stearátu (jde o směs esterů kyseliny stearové s polyethylenglykolem s různou molekulovou hmotností, 3 % prostředku Peglicol 5 01eátR, který je směsí glykosilovaných glyceridů, 2 % lehkého minerálního oleje, 10 % prostředku Transcutol , který je tvořen diethoxyglykolem, 0,15 % parabenů (směs methyl- a propylesterů kyseliny 4-hydroxybenzoové) a do 100 % deionizovaná voda. Bezsrsté myši s kožní infekcí HSV-1 byly od 3 hodin po naočkování ošetřeny 4x denně po dobu 5 dnů nanášením krému na infikovanou oblast. Projevy choroby byly hodnoceny stejně jako svrchu s následujícím výsledkem:
sloučenina č. % snížení krém, 3 % hmotn. pathologických projevů (léčení zahájeno až 24 hodin po infekci)
Kromě závislosti na dávce v případě sloučeniny č. 29 bylo ještě prokázáno, že pro tuto látku při místním podání na pokožku je 0,1 % hmotnostní.
- 140 Při perorálním podání byla sloučenina Č. 29 ze skupiny 1 účinná v dávce 50 a 100 mg/kg/den v případě, že léčení bylo zahájeno 65 hodin po infekci. Také místní použití při kožní infekci virem HSV-2, zejména kmenem HG-52 nebo kmenem VK-1, který je odolný proti působení acycloviru podle publikace C. S. Crumpacker, New Engl. J. Med., 1989, 320, 293, bylo na myším modelu úspěšné při použití svrchu uvedeného prostředku s obsahem 3 % hmotnostních této látky, došlo ke snížení pathologických projevů o 58 až 72 %.
Účinnost sloučenin ze skupiny 1 při léčení herpetických infekcí, odolných proti působení acycloviru u savců, je možno prokázat tak, že se tyto látky podrobí zkouškám na modelu imunodeficientních živočichů, v tomto případě byly použity myší samice nu/nu ve stáří 5 až 6 týdnů. U pokusných zvířat byla vyvolána kožní infekce naočkováním 10 PFU virové mutanty HSV-1, odolné proti acycloviru. Výsledné kožní projevy byly hodnoceny podle subjektivní stupnice. Sloučenina č. 29 z tabulky 1 ze skupiny 1, byla podávána perorálně sondou 10 dnů 3x denně v 0,033 N vodném roztoku HCI. Zvířatům byl podáván acyclovir v 0,033 N vodném roztoku HCI nebo bylo podáno samotné nosné prostředí. U zvířat, infikovaných mutovaným kmenem PAArR, odolný proti acycloviru snižovala sloučenina č. 29 v závislosti na podané dávce kožní projevy onemocnění, jak je zřejmé z obr. 1 a 2. Kožní projevy po léčení sloučeninou č. 29 téměř vymizely při podání dávky 100 mg/kg/den (křivka, značená trojúhelníčky), kdežto acyclovit v téže dávce (kosočtverečky) nebo samotné nosné prostředí (prázdný kruh) neměly žádný vliv na kožní projevy, jak je zřejmé z obr. 1.
Na obr. 2 je znázorněna závislost účinku sloučeniny č. 29 na její dávce, byly použity dávky 25 mg/kg/den (kosočtverce), 50 mg/kg/den (trojúhelníky), 75 mg/kg/den (prázdné čtverce), 100 mg/kg/den (plné kruhy), nebo 125 mg/kg/den (plné čtverce), mimoto bylo podáno pouze nosné prostředí (prázdné kruhy). Hodnota pro sloučeninu č. 29 byla přibližně 60 mg/kg/den.
- 141 r.
Podobné pokusy byly provedeny při použití mutovaného kmene HSV-1 dlsptk, odolného proti acycloviru, jak je znázorněno na obr. 3 a 4. V tomto případě kožní projevy téměř vymizely po podání sloučeniny č. 29 v dávce 100 mg/kg/den (trojúhelníky), kdežto acyclovir v téže dávce (kosočtverce) nebo samotné nosné prostředí (prázdné kruhy), neměly žádný vliv na kožní projevy, jak je zřejmé z obr. 3. Na obr. 4 je pak znázorněna závislost účinnosti sloučeniny č. 29 na podané dávce, byly užity dávky 25 mg/kg/den (kosočtverce), 50 mg/kg/den (trojúhelníky), 75 mg/kg/den (prázdné čtverce), 100 mg/kg/den (plné kruhy) nebo 125 mg/kg/den (plné čtverce), mimoto bylo podáváno pouze nosné prostředí (prázdné kruhy).
Kmen HSV-1 PAAr5 a kmen HSV-1 dlsptk, odolné proti acycloviru byly popsány v publikacích P. A. Furman a další,
J. Virol., 1981, 40, 936 a D. M. Coen a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 1989, 86, 4736.
Skupina 2: N-(thiazolylfenyl)ureidoderiváty
Podle dalšího provedení se vynález týká derivátů skupiny 2, které rovněž mají antiherpetický účinek. Selektivní působení těchto látek proti uvedeným virům je spojeno s velkou terapeutickou šířkou, takže tyto látky jsou velmi vhodné pro použití při herpetických infekcích.
N-(thiazolylfenyl)ureidoderiváty podle vynálezu je možno charakterizovat přítomnosti N-/4-(4-thiazolyl)fenyl/ureidoskupiny. Sloučeniny, obsahující tuto skupinu již byly dříve popsány například v publikacích
K. D. Hargrave a další, J. Med. Chem., 1983, 26, 1158,
C. G. Caldwell a další, US 4 746 669 z 24. května 1988,
A. Wisner, evropská patentová přihláška č. 458 037, zveřejněná 27. listopadu 1991 a
142
A. Leonardi a další, PCT patentová přihláška č. WO
95/04049, zveřejněná 9. února 1995.
Nové N-(thiazolylfenyl)ureidoderiváty podle vynálezu je možno odlišit od známých látek na základě jejich odlišné chemické struktury i biologické účinnosti.
N-(thiazolylfenyl)ureidoderiváty podle vynálezu, sloučeniny ze skupiny 2 je možno vyjádřit obecným vzorcem la
kde
1A
R má význam, uvedený svrchu pro R a
2A 3A 4A
R , A, R a R mají svrchu uvedený význam.
Výhodnou skupinu sloučenin ze skupiny 2 tohoto vynálezu 1A je možno vyjádřit vzorcem la, v němž R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonyl· aminoskupinu, (nižší alkyl)aminokarbonylaminoskupinu
2A a 2-, 3- nebo 4-pyridinylaminoskupinu, R znamena atom vodíku, methyl nebo ethyl, A chybí nebo znamená karbonylovou skupinu,
3A
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, monosubstituovaný kyanoskupinou, fenylalkyl o 1 až 3
- 143 •r atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, (nižší cykloalkyl)(nižší alkyl) nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu 4A uvedený význam a R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl, (nižší cykloalkyl)-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), Het ve svrchu uvedeném významu, (Het)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde Het má svrchu uvedený význam nebo 3-lH-indolylethyl, nebo o 4A muže R znamenat skupinu vzorce
II
6A
HC—C*5A •L
7A kde L znamená atom kyslíku nebo dusíku, za předpokladu, že v případě, že L znamená atom kyslíku, chybí jedna ze skupin 6A 7A 5A 6A ve významu R nebo R , R a R se nezávisle volí ze sku„ 3A 7A pin, uvedených svrchu pro symbol R a R se nezávisle volí , 4A 3A 4A ze skupin, uvedených pro symbol R , nebo tvoři R a R společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S ,i přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
• ·
- 144 -
Velmi výhodnou skupinu sloučenin ze skupiny 2 tvoří ty sloučeniny vzorce la, v němž R znamená atom vodíku, aminoskupinu, methyl, methylaminoskupinu, butylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, (1,1-dimethylethoxykarbonyl ) aminoskupinu, 2-pyridinylaminoskupinu nebo
2A
3-pyridinylaminoskupinu, R znamená atom vodíku nebo methyl, , , 3A
A chybí nebo znamena karbonylovou skupinu, R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl , 1-propylbutyl, 2-hydroxyethyl, kyanomethyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, /4-(dimethylamino)fenyl/methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl,
2- cyklohexylethyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl,
3- pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl,
2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl 4A nebo 3-thienylmethyl a R znamená 1,1-dimethylethyl, butyl,
2,2-dimethylpropyl, 1-propylbutyl, fenylmethyl, l-(R)-fenylethyl, 1(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, 4-(methoxyfenyl)methyl, /4-(dimethylamino)fenyl/methyl, (2-methylfenyl)methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, (S nebo R)-l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 1(S)-cyklohexylethyl, l(R)-cyklohexylethyl, 2-cyklohexylethyl, 1-piperidinyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl,
2- (2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl, 3-(lH-imidazol-l-yl)propyl nebo 4A
3- lH-indolylethyl, nebo znamená R skupinu vzorce
II
HC-CÁSA
SA
7A
145 kde L znamená atom kyslíku nebo dusíku za předpokladu, že
C Λ v případě, že L znamená atom kyslíku, jedna ze skupin R 7 A , 5A 6A nebo R chybí, R a R se nezávisle volí ze skupin, uve3A 7A děných svrchu pro R a R znamená skupiny, definované 4A 3A 4A svrchu pro R , nebo tvoři R a R spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, výhodné jsou rovněž farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami .
Nejvýhodnější skupinu sloučenin ze skupina 2 je možno 1A vyjádřit vzorcem la, v němž R znamená aminoskupinu, methyl aminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo (1,1-dimethylethoxy2A karbonyl)aminoskupinu, R znamená atom vodíku, A chybí,
3A 4A
R znamená atom vodíku, methyl nebo butyl a R znamená 1,1-dimethylethyl, butyl, 1-propylbutyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, 4-fluorfenylmethyl, 1-piperidinyl, 2-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 4-pyridinylmethyl, 3-(lH4A
-imidazol-l-yl)propyl nebo znamená R skupinu
II , 0Λ
HC-C
r7a
5A 6A kde L znamena atom dusíku, R znamená fenylmethyl, R znamena methyl a R znamená 2-( 2-pyridinyl)ethyl nebo
L znamená atom kyslíku, R^A znamená fenylmethyl, R6A chybí 7A a R znamená 1,1-dimethylethyl, a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Z uvedené skupiny látek jsou dále velmi výhodné ty „ - 1A sloučeniny, v nichž R znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, butylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu, 2-pyridinylaminoskupinu,
146
2A nebo 3-pyridinylaminoskupinu, R znamená atom vodíku, A 3A chybí, R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, butyl, 24A
-hydroxyethyl, kyanomethyl, nebo fenylmethyl a R znamená butyl, fenylmethyl nebo 2-(4-pyridinyl)ethyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Další nejvýhodnější skupinou látek ze skupiny 2 jsou v 1A ty sloučeniny vzorce la, v nichž R znamená aminoskupinu,
2A 3A
R znamená atom vodíku, A znamená karbonyl, R znamená
4A butyl nebo fenylmethyl a R znamená butyl nebo fenylmethyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu ze skupiny 2 ve svrchu uvedeném významu nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem.
Tyto farmaceutické prostředky je možno použít k léčení herpetických infekcí u savců, které jsou odolné proti léčení acyclovirem. Podává se účinné množství sloučeniny ze skupiny 2 ve svrchu uvedeném významu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Způsob výroby sloučenin ze skupiny 2
Sloučeniny ze skupiny 2 je možno připravit řadou postupů. Tyto postupy byly obecně popsány v publikacích učebnicového typu, například v Annual Reports In Organic Synthesis - 1994, P. M. Weintraub a další, Eds., Academie Press, lne., San Diego, CA,: USA, 1994 (a v předchozích zprávách), dále Vogel s Texbook of Practical Organic Chemistry, B. S.
Furniss a další, Eds., Longman Group Limited, Essex, UK, 1986, • ·
- 147 a Comprehensive Organic Synthesis. B. M. Fleming, Eds., Pergaman Press, Oxford, UK,
Trošt a I.
1991, sv. 1 až 8.
Obecně je možno sloučeniny vzorce la ze skupiny 2 připravit některým z dále podrobněji uvedených postupů a, b, c nebo d.
a) v přítomnosti N,N-karbonyldiimidazolu se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce
kde
1AA > , „
R znamená atom vodíku, nizsi alkyl, chráněnou aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu s chráněnou aminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu a
2A
R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, s aminem obecného vzorce
HN
3A
4A
3A 4A kde R a R mají svrchu uvedeny vyznám, načež se popřípadě odstraní jakákoliv N-ochranná skupina a uskuteční se běžné transformace k získání odpovídajících , 1A sloučenin vzorce la ze skupiny 2, v nichž A chybí a R , r2A,
3A 4A
R a R mají svrchu uvedený význam, • ·
- 148 ·· ·· » · · « » · ··
b) nechá se reagovat isokyanát vzorce
s aminem obecného vzorce hnC4a
3A 4A kde R a R mají svrchu uvedený vyznám, za vzniku odpovídajícího ureidoderivátu obecného vzorce
3A
R
4A načež se
i) nechá tento ureidoderivát reagovat s derivátem thioΣΒΒ 1RB močoviny obecného vzorce H2N-C(S)-R , kde R zna mená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu a s halogenem ze skupiny Br?, Cl? nebo I? za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la, v němž R znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo či(nižší alkyl)aminoskupinu,
2A 3A 4A
R znamená atom vodíku, A chybí a R a R mají svrchu uvedený význam nebo se • · · · ·· • · · · · · • · · · · ······· ·· ··
149 ii) nechá tento ureidoderivát reagovat s Br2, Cl2 nebo I , čímž dojde k přeměně methylketonové skupiny ureidoderivátu na halogenketonovou skupinu za vzniku odpovídajícího alfa-halogenketonu, který se pak nechá reagovat
ICC ICC s thioamidem vzorce H2N-C(S)-R , kde R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu za vzniku
1A odpovídající sloučeniny obecného vzorce la, v němž R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu,
2A 3A 4A
R znamená atom vodíku, A chybí a R a R mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě z produktu, získanéno postupem i) nebo ii) odstraní ochranné skupiny a uskuteční se běžné následné reakce k získání odpovídajících sloučenin ze skupiny 2 vzorce la,
1A 3A 4A v němž A chybí, R , R a R mají svrchu uvedený význam a 2A
R znamená atom vodíku,
c) nechá se reagovat sloučenina vzorce
s aminem obecného vzorce
KN
3A
4A • · · · ·
- 150 -
3A 4A kde R a R mají svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la, v němž r1A
2A 3A 4A znamená aminoskupinu, R znamená atom vodíku a R a R mají svrchu uvedený význam,
d) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce r2a
ΙΑ 2A kde R a R mají svrchu uvedený význam, připravená podle následujícího schématu 1 a 2, s reakčním činidlem obecného vzorce
3A 4A kde R a R mají svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la ze skupiny 2, , „ η 2A 3A 4A v mz A znamena karbonyl a R , R , R a R mají svrchu uvedený význam.
Svrchu uvedené reakční činidlo je možno připravit reakcí ekvivalentního množství oxalylchloridu a odpovídajícího aminu obecného vzorce • ·
- 151 99 99 » 9 9 « • · > 9 «
999 9
Hiy .A
3A 4A kde R a R mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti terciárního organického aminu, například diisopropylethylaminu.
Praktický a velmi výhodný postup pro výrobu sloučenin vzorce la ze skupiny 2 je znázorněn v následujícím schématu 1
Skupina 2 - schéma 1
(7)
- 152 ·· • · • · • · • · • · · · · · · ·· ·· • · ·
99
9 9
9 9 ··
9 9 9
9 99
999 9 ·
9 9
99
Podle schématu 1 se postupuje tak, že se aminoskupina 4'-aminoacetofenonu vzorce 2 chrání některou ze známých ochranných skupin PG^, například může jít o 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl , fenylmethoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, (4-methoxyfenyl)methoxykarbonyl a podobně, čímž se získá sloučenina vzorce 3 s chráněnou aminoskupinou. Terminální methylketonová skupina ve sloučenině vzorce 3 se převede na 2-aminothiazolylovou skupinu reakcí s thiomočovinou a jodem podle publikace R. M. Dodson a L. C .· King, J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 2242 za vzniku odpovídajícího aminothiazolo vého derivátu vzorce 4. 2-aminoskupina ve 2-aminothiazolylo vé skupině se pak chrání ochrannou skupinou PG2 za vzniku sloučeniny vzorce 5. Ochranné skupiny PG^ a PG2 se volí tak aby jednu z těchto skupin bylo možno selektivně odstranit a druhou ponechat neporušenou. Pak se ochranná skupina PG^ od straní za podmínek, které neovlivní ochrannou skupinu PG2 z vzniku sloučeniny vzorce 6. Tato látka se pak převede na ureidoderivát vzorce 8 reakcí s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem 3A 4A a aminem vzorce 7, v němž R a R mají svrchu uvedený vý1A znám. V případě, že NH-PG2 má stejný význam jako R , pak je sloučenina vzorce 8 již sloučeninou vzorce la. Sloučeninu vzorce 8 je také možno zbavit ochranné skupiny, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce la, v němž R^A znamená aminoskupinu. Tento produkt může rovněž sloužit jako meziprodukt pro další zpracování běžnými postupy za vzniku dalších sloučenin vzorce la ze skupiny 2.
Další obecný postup pro přípravu sloučenin vzorce la ze skupiny 2 je možno vyjádřit následujícím reakčním schématem ·· • · ···· ·· • · ·· • · · • ·· • · · < · · ·« ·· ·· ·· • · · • ·· ··· · · • · · ·· ··
153
Skupina 2 - Schéma 2
Podle schématu 2 se postupuje tak, že se 2-brom-4*-nitroacetofenon vzorce 2A nechá reagovat s příslušným thioamidem obecného vzorce H2N-C(S)-R , kde R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, čímž se získá odpovídající nitroderivát vzorce 9. Tento derivát se redukuje působením železa a kyseliny chlorovodíkové na thiazolylový derivát vzorce 10. Tato látka se pak převede na ureidoderivát vzorce
- 154 11 reakcí s N,N -karbonyldiimidazolem a aminem vzorce 7,
3A 4A v němž R a R mají svrchu uvedený význam. Ureidoderivát vzorce 11, který je současně sloučeninou vzorce la ze skupiny 2, může rovněž sloužit jako meziprodukt pro další zpracování běžnými postupy k získání dalších sloučenin vzorce la ze skupiny 2.
Další obecný postup pro výrobu sloučenin vzorce la ze skupiny 2 je možno vyjádřit následujícím schématem
Skupina 2 - Schéma 3
(13)
Podle schématu 3 se užívá klasický postup pro přípravu derivátu močoviny, popsaný například v publikaci P.A.S. Smith, Organic Reactions, 1946, 3, 376 až 377, postupuje se tak, že se přímo nechá reagovat volný N-terminální derivát vzorce 7, v němž R a R mají svrchu uvedený význam s
4-acetylfenylisokyanátem vzorce 12 za vzniku ureidoderivátu • · • ·
- 155 -
vzorce 13. Terminální ketonová skupina tohoto ureidoderivátu se převede na thiazolylovou skupinu tak, že se nejprve nechá ureidoderivát vzorce 13 reagovat s Br2, Cl^ nebo I2 za vzniku odpovídajícího alfa-halogenketonu a tento alfa-halogenketon se pak nechá reagovat s příslušným thioamidem tak, jak bylo popsáno svrchu za vzniku odpovídajícího thiazolového derivatu vzorce 14, v němž R má svrchu uvedený význam, tento derivát je současně sloučeninou vzorce la ze skupiny 2. Ureido derivát vzorce 13 je také možno přímo převést na thiazolylový derivát vzorce 14, v němž R znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu zahřátím tohoto derivátu s příslušným derivátem thiomočoviny obecného ICC ICC vzorce H2N-C(S)-R , kde R znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu v přítomnosti Br2> Cl2 nebo I2 klasickým postupem podle publikace R. M. Dodson a L. C. King. J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 2242
Sloučenina vzorce 14 může rovněž sloužit jako meziprodukt pro další zpracování běžnými postupy za vzniku dalších sloučenin vzorce la ze skupiny 2.
Další možný postup pro výrobu sloučenin vzorce la ze skupiny 2 bude obecně znázorněn v následujícím reakčním schématu.
- 156 -
Skupina 2 - Schéma 4
CH
CH ▼
Podle schématu 4 se postupuje tak, že se volná aminoskupina 4 -aminoacetofenonového derivátu vzorce 2 převede na karbamátový derivát vzorce 15 reakcí s isobutylchlormravenčanem. Terminální methylketonová skupina karbamátového • · • ·
- 157 derivátu vzorce 15 se převede na 2-aminothiazolylovou skupinu reakcí s thiomočovinou a jodem podle publikace R. M. Dodson a L. C. King, J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 2242 za vzniku odpovídajícího aminothiazolového derivátu vzorce
15. Tento derivát se nechá reagovat s aminem vzorce 7, v
3A 4A němž R a R mají svrchu uvedený význam za vzniku ureidového derivátu vzorce 17, který již je sloučeninou vzorce la. Sloučenina vzorce 17 může také sloužit jako meziprodukt k získání dalších sloučenin vzorce la skupiny 2.
Výchozí látky pro uvedené postupy jsou známé nebo je možno je snadno připravit ze známých látek. 4-aminoacetofenon vzorce 2 ze schémat 1 a 4 se běžně dodává (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA). 2-brom-4'-nitroacetofenon je možno získat od tého výrobce. 4-acetylfenylisokyanát vzorce 12 ze schématu 3 se rovněž běžně dodává (Lancaster Synthesis lne., Windham, NH, USA).
Svrchu uvedené chemické reakce je možno obecně použít pro přípravu sloučeniny podle vynálezu. V některých případech není některou reakci možno použít na každou ze svrchu uvedených sloučenin. Tyto látky však snadno určí každý odborník. Ve všech takových případech je možno užít tutéž reakci s malou běžnou modifikací, například s použitím ochrany interferujících skupin, použití jiného reakčního činidla ze stejné skupiny, úpravou reakčních podmínek nebo některou z modifikací, uvedených v následujících příkladech.
Dále mohou být sloučeniny obecného vzorce la ze skupiny 2 v případě potřeby získány ve formě svých adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska. Soli tohoto typu je možno považovat za biologický ekvivalent volných sloučenin obecného vzorce la ze skupiny 2. Jako příklady • · · · · • ·
- 158 takových solí je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mravenčí, octovou nebo citrónovou.
Antiherpetická účinnost
Antiherpetickou účinnost sloučenin obecného vzorce la ze skupiny 2 nebo jejich odpovídajících farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami je možno prokázat obdobným způsobem, jaký byl popsán svrchu pro průkaz účinnosti sloučenin obecného vzorce 1 skupiny 1. Sloučeniny obecného vzorce la ze skupiny 2 nebo jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami je rovněž možno obdobným způsobem zpracovávat na farmaceutické prostředky s protivirovým účinkem.
Praktické provedení vynálezu bude dále osvětleno následujícími příklady, které popisují výrobu sloučenin obecného vzorce la ze skupiny 2. Teplotní údaje v těchto příkladech jsou uvedeny ve stupních Celsia. V případě roztoků jsou uvedena množství v procentech objemových nebo v objemových dílech, není-li výslovně uvedeno jinak. Spektra v nukleární magnetické rezonanci byla zaznamenávána spektrometrem Bruker při 400 MHz. Chemický posun je uveden v ppm. V případě optické otáčivosti jsou koncentrace uvedeny v gramech použité látky na 100 ml roztoku. Použité zkratky a symboly odpovídají těm, které již byly definovány svrchu.
• · • ·
- 159 Příklady Skupiny 2
Příklad 1
Příprava N- /4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-N-methyl-N-/2-(2pyridinyl)-ethyl/-močoviny ( 1a : β?·Α = ΝΗ2ί> 'R2A-= HJ A = nepřítomno; = methyl; ) ( a R4A = 2-pyridinylethyl )
Stupeň a)
Příprava 2,2,2-trichlorethyl-N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenylkarbamátu
Ku ledem vychlazené suspenzi, připravené smícháním 67,60 gj ( 0,50 molu); 4'- aminoacetofenonu; a 50,50 mi; ( 0,62 molu); pyridinuj v 1,0 litrů dichlormethanu, bylo přidáno během 5,0 minut 72,30 mlj ( 0,52 molu); 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu; a vzniklá reakční směs byla míchána nejprve při teplotě 0°C po dobu 15,0 minut, a poté ještě při teplotě místnosti; ( 20 - 22,0°C); ještě 45 minut.
Po odstranění rozpouštědla ze směsi za sníženého tlaku, bylo ku vzniklému zbytku přidáno 500,0 ml diethyletheru; a 500,0 ml 1N vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná pevná látka byla izolováno filtrací, a po promytí s 1,0 litrem vody, a 3 1,0 litrem diethyletheru, byla sušena za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným v exikátoru,po dobu 15,0 hodin.
Bylo získáno 137,80 g očekávaného, surového karbamátu,ve výtěžku 89,0%.
- 160 -
Směs, připravená smícháním 137,80 gj ( 0,44 molu); surového karbamátu, získaného v rámci předcházející, výše popsané operace; 135,0 g; ( 1,77 molu); thiomočoviny, a 202,60 g;( 0,80 molu); jodu; v 670,0 ml isopropanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin. Poté, po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti, byl ku směsi přidán 1,0 litr' ethylacetátu, a vzniklý roztok byl postupně promyt s 2 x 600,0 ml vody; s 2 x 1,0 litrem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodnéhoj a s 2 x 1,0 litrem vody.
Poté byla směs organické vrstvy a 750,0 ml 4N vodné kyseli-r ny chlorovodíkové míchána intenzivně při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny» Následně bylo ku směsi přidáno, z důvodů usnadněného míchání, cca 800,0 ml diethyletheru; a cca 300,0 ml vody. Vzniklá suspenze byla zfiltrována, a pevná látka byla.promyta se směsí ethylacetátu a diethyletheru; ( 1 : 1).Celkem 2,0 litry zmíněné směsi.
Pevná látka byla nasuspendována do 1,20 litruj2O%ního vodného roztoku hydroxidu sodného, a tato směs byla extrahována se 2,0 litry ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt byl promyt se 700,0 ml(promyt se 700,0 ml solanky,po vysušení se síranem hořečnatým, byl.za sníženého tlaku zahuštěn.
Bylo získáno 117,70 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,, t.j. 2,2r2-tráchlorethyl-2ř-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/karbamátu, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 75,0%, 1H-NMR ( 400 MHz; DMSO-dg)::
delta 10,18; ( a.J IH ); 7,74; ( d.; J = 8,60 HzJ 2H ); 7,51J ( d.; J = 8,60 Hz; 2H ); 7,oi; ( s.; 2H 6,88; ( s.; ih );
4,95; ( s.; 2H ).
Hmotnostní spektrometrie (FAB:):: m/z 366/368/370/372; (MH)+ • ·
- 161 Stupeň b)
Příprava terč.-buty1-N-/4-(4-aminofenyl)-2-thiazolyl/-karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 117,70 gj ( 0,33 molu);
2,2 ,.2-trichlorethyl-N-/4-( 2-amino-4-thiazolyl )-f enyl/-karbamátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a ); a 135,0 mi; ( 1,67 molu); pyridinu; v 500,0 ml tetrahydrofuranu; a 1,0 litri dichlormethanu, a vychlazenému na teplotu 0°C, byl přidán, roztok, připravený smícháním 87,70 gj ( 0,40 molu); (B0C)20 t.j. ( N-terc.-butyloxykarbonyl)20; v 85,0 ml dichlormethanu; a 4,08 gj ( 33,0 mmolu);4-dimethylaminopyridinu tak, že zmíněná operace probíhala po dobu 10 minut.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 hodin, byla naředěna s 1,50 litrem ethylacetátu,, a s 1,0 litrem diethyletheru. Výsledný roztok byl postupně prougrt s 1,0 litrem vody; 10,0#ním ( hmotnost/objem) vodným roztokem kyseliny citrónové; ( 2 x 500,0 ml); 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou; ( 500,0 ml); s vodou', s 2 x 1,0 litrem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, as 1,0 litrem solanky. Po vysušení směsi se síranem hořečnatým, a následném jejím zahuštění za sníženého tlaku, bylo získáno 163,0 g žlut.ě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.
V předcházející, výše popsané operaci připravená látka pěnovitého charakteru; ( 160,0 gj 0,34 molu); byla naředěna se 1,72 litry 1,4-dioxanu, a ku vzniklému roztoku, vychlazenému na teplotu 10,0°G, bylo za stálého chlazení přidáno 224,0 gj(3,43 molu); práškovítého zinku; a 3\40 litry 1N vodné kyseliny chlorovodíkové. Poté, co byla vzniklá reakční směs mechanicky míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5ϋ hodiny, byla suspenze zfiltrováne, a izolovaný materiál byl promyt s cca 1,0 litrem 1N vodné kyseliny chlorovodíkové.Poté byly ku směsi přidány 2,0 litry 20,0%ního vodného roztoku hydroxidu sodného ( včetně kyselého promytí); a výsledná směs byla extrahována celkem s
- 162 9,0 litry ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt byl zfiltrován přes křemelinu ( infuzóriová hlinka); a filtrát byl po promytí se solankou vysušen se síranem horečnatým*,a za sníženého tlaku zahuštěn.
Po přečištění výsledného zbytku urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitého; a směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla ( 1 : 2 až 2 : 3); bylo získáno 48,30 g žádaného N-/4-(4-aminofenyl)-2-thiazolyl/-karbamátu, ve formě slabě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru, ve výtěžku 43¾. 1H-NMR ( 400 MHz; DMSO-dg):
delta 11,40; ( s.; 1H ); 7,52; ( d.; J = 7,20 Hz; 2H ); 7,12;
( s.; ih ); 6,57; ( d.; j = 7,20 hz; 2h ); 5,20; ( 3.; 2H );
1,48; ( s.; 9H ).
Hmotnostní spektrometre!(FAB): m/z 292; (MH)+
Stupeň c)
Příprava Nl /4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-N-methyl-N-/2-(2pyridiny1)-e thyl/-moč oviny
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,00 gj ( 10,30 mmolu); terc.-butyl-N-/4-(4-aminofenyl)-2-thiazolyl/-karbamátu,(získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); v 50,0 ml tetrahydrofuranu , bylo přidáno při teplotě místnosti 1,82 gj ( 11,30 mmolu); 1,1'- karbonylimidazolu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5θ hodiny, bylo k ní přidáno 2,85 mi; ( 20,60 mmolu); 2-/2-(methylamino)-ethyl/-pyridinu, a tato směs byla míchána po dobu dalších 2,0 hodin. Po,přidání 500,0 ml ethylacetátu ku výše zmíněné reakční směsi, byl výsledný roztok promyt
- 163 -
postupně se 100,0 ml vodyj s 2 x 100,0 ml nasyceného vodného roz toku hydrogenuhličitanu sodného; a se 100,0 ml solanky, a po vysušení se síranem horečnatým, byl za sníženého tlalu zahuštěn.
Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitého, a směsi ethylacetátu a methanolu, jako elučního činidla; a byl získán BOC derivát v nadpise uvedené sloučeniny, který byl reagován při teplotě místnosti se směsí 20,0 ml kyseliny trifluoroctové, ve 40,0 ml dichlormethanu, po dobu 3,0 hodin»
Po zahuštění roztoku za sníženého tlaku, byl výsledný zby-r tek vyjmut do 300,0 ml ethylacetátu, a výsledný roztok byl promyt s 1N vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla poté etrahována s 2 x 100,0 ml dichlormethanu, a spojené organické extrakty byly po promytí s vodou, vysušeny se síranem hořečnatým, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Po přečištění zbytku urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitého, a směsi dichlormethanu a methanolu;( 15 r 1); jako elučního činidla, a po překrystalizování ze směsi ethylacetátu a hexanu,, bylo získáno 0,45 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené krystalické látky, ve výtěžku 12,0%.
^H-NMR ( 400 MHz; DMSO-dg):
delta 8,52; ( d.J J = 4,50 Hz; 1H ); 8,39; ( s.; 1H ); 7,71J ( d.d.d.J J = 7,80; 7,50; 1,80 Hz; 1H ); 7,65; ( d.J J = 8,70 Hz; -2H ); 7,44; id.; j = b,vo Hz; 2H ); 7,31; ( d.; j = 7,80 Hz; 1H ); 7,22; ( široký d.d.; J = 7,50’ 4,50 Hz; 1H ); 6,96;
( s.; 2H ); 6,82; ( s.; ih ); 3,70; ( t.; j = 7,20 hz; 2h ); 3,00; ( t.; j = 7,20 hz; 2H ); 2,90; ( s.; 3ff ).
Hmotnostní spektrometrie (FAB): m/z 354; (MH)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce c18H19N5OS : • · • ·
164
Vypočteno : Nalezeno :
C 61,17*, C 60,84;
H 5,42; N 19,81 % H 5,45; N 19,51 %
Příklad 2
Příprava N- /4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-N-/(4-fluorfenyl)me thyl/-moč oviny (1a: R1A = NH2; R2A = Hj A = nepřítomno; R3A = H; a R4A = ) ( (4-fluorfenyl)-methyl).
Ku roztoku* připravenému rozpuštěním 2,50 gj (15,50 mmolu); 4acetylfenylisokyanátuj v 80,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno během 2,0 minut 1,80 mlj ( 15,80 mmolu); 4-fluorbenzylaminu; a vzniklá reakční směs byla poté, co byls míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, naředěna s ethylácetátem.
Výsledný roztok byl postupně promyt s 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou; s vodou; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného* a konečně se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Následný roztok, připravený ze zbytku, získaného v rámci výše popsané operace; z 4,72 gj ( 62,0 mmolu) thiomočoviny; a 7,87 g ( 31,0 mmolu); jodu, ve 100,0 ml isopropanolu* byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Poté bylo ku ochlazené směsi přidáno 200,0 ml ethylacetátu, a vzniklá suspenze byla intenzivně míchána po dobu 1,0 hodiny.Poté byla suspenze zfiltrována, a výsledná, izolovaná pevná látka, byla promyta s ethylacetátem, a poté byla intenzivně mííchána ve směsi 100,0 ml 1N. vodného roztoku hydroxidu sodného; a 600,0 ml ethylacetátu.
Ethylacetátová vrstva byla poté postupně promyta s vodou} a se solankou, a po vysušení se síranem horečnatým, byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Bylo získáno 2,23 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ·· ·« • · • ·« • ·
- 165 ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 42,0%.
Teplota tání 227,0 - 230,0°C 1H-NMB;(400 MHzJ DMSO-dg):
delta 8,59; ( 3.; 1H ); 7,65; ( d.J J - 8,40 Hz; 2H ); 7,39;
( d.; J = 8,40 Hz;2H ); 7,34; ( d.d.; J = 8,6O;*6,1O Hz; 2H ); 7,15; ( t.; j x -8,60 hz; 2H ); 6,96; ( 3.; 2H ); 6,so; ( s.; ih ); 6,,62; ( t.; j = 6,00 Hz;)4,28; ( d.; j = 6,0 hz; 2h ).
Hmotnostní spektrometrie( FAB):
Analytické hodnocení sloučeniny dle C17H15N4OSF :
Vypočteno : C 59,64; Η 4,42;
Nalezeno : C 59,.67; H 4,53;
m/z 343; (MH)+ vzorce
N 16,36 K 16,35
Příklad 3
Příprava N- /4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-N,N-dibutylmočovin2 ( 1a: = NH2; R^ = HJ A = nepřítomno; a R^A každý repre( zentuje skupinu CH^CH^OH^CH^ ).
Stupeň a)
Příprava 2-methylpropyl-N-(4-acetylfenyl)-karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 35,0 gj ( 259,0 mmolu);
- 166 4- aminoacetofenonu; ve 400,0 ml tetrahydrofuranu, vychlazenému na teplotu 0°0; bylo přidáno 26,0 mi; ( 324,0 mmolu); pyridinu; a 37,0 mi; ( 285,0 ^molu); isobutylchlorformiátu.
Výsledná heterogenní směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 30,0 minut; a poté ještě při teplotě místnosti dalších 30,0 minut. Poté byla reakční směs naředěna s ethylacetátem, a následně byla postupně promyta s 10,0%ní ( hmotnost/objem) vodným roztokem kyseliny citrónové; s 4N vodnou kyselinou chlorovodíkovou; s vodou; s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a s^e solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Bylo získáno 65,0 g žádaného 2-methylpropyl-N-(4-acetylfenyl) karbamátu, ve formě bělavě zbarvené pevné látky, v kvantitativním výtěžku.
7-NMR ( 400 MHz; CDCl-j):
delta 7,95; ( d.J 2HJ J = 8,80 Hz ); 7,50; ( d.J 2H; J = 8,80 Hz);
6,85; ( s.; íh ); 3,99; ( d.; 2h; j = 6,70 hz ); 2,575( 3.; 3h );
2,03; ( m.; ih ); 0,90; ( d.; óh; j - 6,70 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie(FAB): m/z 236; (MH)+
Výše zmíněný, ve Stupni a) připravený produkt, byl použit jako takový v následujícím Stupni b).
Stupeň b)
Příprava 2-methylpropyl-N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-kerba mátu • ·
- 167 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 19,0 gj (80,75 mmolu);
2-methylpropyl-N-(4-acetylfenyl'Ukarbamátu; ( připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); ve 120,0 ml isoppopsnnlů; bylo přidáno 24,60 gj ( 232,0 mmolu); thiomočoviny; a
20,50 gj ( 161,50 mmolu) jodu.
Výsledná směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin, a po následném naředění s ethylacetátem, byla postupně promyts s vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl poté zpracován s 4N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, a s ethylacetátem, a následně byl intenzivně promíchán. Vzniklá sraženina byla zfiltrována, a promyta s díhý;íigrlethferam.Jzolovaná pevná látka byls poté zpracována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a poté byla postupně extrahována s ethylacetátem, a dichlormethanem . Spojené organické extrakty byly promyty postupně s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Bylo získáno 12,0 gj žádaného 2-methylpropyl-N-/4-(2-amino4-thiazolyl)-fenyl/-karbamátu, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 51,0%.
1H-NMB (400 MHzJ DMSO-dg):
delta 9,63; ( s.; 1H ); 7 ,70; ( d. • 9 2H; J = 8,90 Hz ); 7,46;( d.;
2H; J = 8,70 Hz ), 6,99; ( s.; 2H >; 6,84; ( s.; ih ); 3,88;( d.;
2H; J = 6,90 Hz ); 1,95; ( m.; 1H ); 0,99; ( d.; 6h; j = 6,90 Hz);
Hmotnostní spektrometrie (FAB) • m/z 292; ( MH)+
Výše zmíněný, ve Stupni b) připravený produkt, byl použit jako takový v následujícím reakčním Stupni c).
Stupeň c) • ♦ · · • · ··
- 168 ·· ·· • * * · • · ·· ··· * · • · ·
Příprava /4-( 2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-N,N-dibutylmočoviny
Směs, připravená smícháním 35,0 gj ( 120,12 mmolu); 2-methyl propyl-N-/4- (2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-karbamátu; a 101,0 mlj ( 600,0 mmolu)7 dibutylaminuj byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Poté, co byla reakční směs naředěna s ethylacetátem, byla postupně promyta s 10%ním ( hmotnost/objem) vodným roztokem kyseliny citrónové, a poté s vodou. Organická vrstva byla poté naředěna se 4N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, a s ethylacetátem. Výsledná heterogenní směs byla poté míchána, a zfiltrována.Izolovaná pevná látka byla propláchnuta s diethyletherem, a po zpracování s 10%ním vodným roztokem hydroxidu sodného, byla postupně extrahována s ethylacetátemVdichlormethanem.
Spojené organické extrakty byly promyty se solankou, a po vysušení se síranem horečnatým; byly za sníženého tlaku zahuštěny. £ylo získáno 28,50 g slabě žlutě zbarvené pevné látky, která byla následně přečištěna urychlenou chromatografií, za použití oxidu křemičitého, vneseného v suchém stavu, a směsi methanol;. : ethylacetát : hexan : dichlormethanj (1 : 8 : 8 : 15)J jako elučního činidlaJ a následným mechanickým zpracováním a vyjmutím s ethylacetátem, sž bylo dosaženo 99%ní čistoty( jak bylo zjištěno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (HPCL).
Bylo získáno 17,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě jantarově žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 43,0%. Teplota tání : 160,0 - 162,0°C 1H-NMR ( 400 MHzJ DMSO-dg):
delta 8,14J ( s.J 1H )J 7,65J (d.J 2HJ J = 8,60 Hz); 7,46J ( d.J 2H, J = 8,60 Hz )J 6,96; ( s.J 2H )J 6,81; ( s.J 1H )J 3,27 3,31j ( rn.; 4H )J 1,47 - 1,50; ( m.J 4H )J 1,26 - 1,33; ( m.J 4H'); 0,90; ( t.; óh; j = 7,20 hz ).
Hmotnostní spektroskopie(FAB): m/z 347J ( MH)+ ·· ·· > · · · » · ·· » · · · » · · · • η · · ·· ·« • · · · • · ·· ··· · * • · ·
169
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C18H26N40S Vypočteno : Nalezeno :
C 62,40; H 7,65; C. 62,26; H 7,67;
N 16Γ17 N 16,15
Příklad 4
Příprava N-/4-(2-amino-4-thiazolyl)-fenyl/-N,'N-dibutylethandiamidu ( 1a: RU = NH2; R2A = HJ A = C(0); a R3A a R4A reprezentuje) ( každý skupinu CH^Gí^CH^CH^ )
Ku roztoku, připravenému v atmosféře dusíku,smízdáním 479,0 mi; ( 5,49 mmolu);. oxalylchloridur a 10,0 ml tetrahydrofuranu, a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo přidáno 2,28 mi;
( 13,07 mmolu); diisopropylaminu (DIPEA); a 925,0 ml;( 5,49 mmolu); dibutylaminu.
Výsledná směs byla poté míchána při teplotě 0°C po dobu 5,0 minut, během kterých se vytvoří ( dibutylamino)-oxoacetylchlorid, který se poté přenese pomocí injekční stříkačky do roztoku 4-(4-aminofenyl)-2-aminothiazolu ( odpovídajícímu nechráněné sloučenině, uvedené v nadpise Stupně a); nebo Stupně b); u Příkladu 1, popsaného výše ). Výsledná směs byla poté míchána v atmosféře dusíku po dobu 4,0 hodin. Po této době byla ku reakční směsi přidána další várka čerstvě připraveného (N,N-dibutylamino)-oxalylchloridu, připraveného analogickým postupem, a ve stejném množství, jak je také popsáno už výše.
Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny, byla naředěna s ethylacetátem. a exreahována s 10%ní vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný extrakt byl promyt se směsí • · ·· ·· · · ···· · ·· ··«· ··· ··· ···· ·· ·· ·· ··
170 ethylacetátu a hexanu} ( 1 : 1)} a poté byl zfiltrován.Izolovaná pevná látka, obsahující žádaný produkt ve formě hvdrochlori dové sole, byla zpracována s 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, a poté byla extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl promyt s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za vakua zahuštěn.
Bylo získáno 398,0 mg pevné látky, která byla dále přečiště na krystalizací ze směsi ethylacetátu a methanolu, a bylo získáno 240,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 12%.
Teplota tání : 178,0 - 179,0°C 1H-NMR ( 400 MHz} DMSO-dg):
delta 10,68} ( s.; 1H )} 7,75} ( d.} 2H} J = 8,70 Hz )} 7,64} ( d.} 2H} J = 9,0 Hz )} 7,02} ( s.} 2H )} 6,92} ( s.} 1H )}
3,33} ( m.J 4H )} 1,50 - í.,60; ( m.} 4H )} 1,33} ( sext.} 4H}
J = 7,50 Hz )} 1,25} ( sext.} 4H} J = 7,50 Hz )} 0,92} ( t.}
3H} J = 7,50 Hz)} 0,82, ( t.} 3H} J =.7,50 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie (FAB): m/z 375} ( MH)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C19H26N4°2S : Vypočteno : C 60,94} H 7,oo; N 14,96 %
Nalezeno : C 60,82} H 6,85; N- 14,95 %
P ř í k.l a d 5
Za použití příslušných výchozích materiálů a mezipro- 171 • · • ·
duktů, lze použít postupy, uvedené v rámci Skupiny 2* Příklady 1 až 4, ku přípravě ostatních sloučenin’- dle Vzorce 1a, ze Skupiny 2.
Příklady takto připravených sloučeniny, jsou publikovány v Tabulkách 1 a 2} Skupiny 2; Příklad 5J spolu s údaji hmotnostních spekter pro jednotlivé sloučeniny, a výsledky, získanými v rámci metod pro stanovení antiherpetické aktivity.
Zmíněné metody byly už popsážy výše.
172 cC
Já i—I
JO cú
Tabulka 1 - pokrač
< > ° z? fa Z,1? 2 fa o a 3 c Γ* 55 * co >103
^go i S°w ~ o tn OJ 03 m Λ
4^2 > o Ξ. 55 Η ~ tn OJ Ό m m r-i
7 o — i m 2 > o s 55 h - OJ r4 tn M? ca r-H o> o o
Z~i 2 —\ N — fa \ fa <52 to OJ n m 03 n m n CA n
< ΛΖ R ϋ R o 04 O r· CL Cil 1 5 =RG o c_/ λ 2“\ o
< ΓΊ = = = =
< w rw* OJ ·«* 2 OJ s £3 2 OJ Z
>o m to co
Tabulka 1 - pokrač
ζ£ S 2 KO m * co Λ 13 >32
Sl“ 5 rH *3* ΓΠ tH Ό
7 o 2^2 σ co
2h - CM
1 “
M O
o «—« 2 tn 2 > n 52 h ~ 7.1 P* Γ rH o CM
co 2 —+ r-t m m r-i
N — o m σ\
ca \ x < £ 2 u, — — in ΓΊ m CM
g
<ΖΊ c->
/ . V O i-»
< \ = / \ o o
ΤΓ 2-0 / \
c_-/ \ o>— u- o
C-\ Ο··ι\ / *·
= \ o ·“·
CM
/\ X
vr
<
m X
< CM CM CM CM
HX —* X —
X 2 2 2 2
>o σ O r-í 1—i r-i CM r-i
Tabulka 1 - pokrač.·
C > = - I A 2.0 1.1 >5* *?' r* Λ >56
2 2 c? i J o 2 Cd LH i—í T-:
X o - >c? š 2h CM <0 Λ
i5 2 Μ η 2Γ Γ- η o o t—! Λ o c i-H Λ kO 1—í m m
co 2 — 4· \ N —- ca \ z < Ξ 2 σ n n ΙΩ > M? cc Ifl n r~ C\' CO r-i ΓΊ
< T cc : ΰ f o m CM O CM υ 2 CM CM O Ξ OJ G o III y z-^ ca 1 ι
< m /** = Φ 2 3 ca = = =
< <** CM 2 Z O o o o n Φ 2 ·* z O U O o m Φ 2 CM 2 CM 2 CM 2
>o m rH rH in Ό i-H Γ* r—1 co 1“^
• · • · • ·
Tabulka 1 - pokrač
Ofi CM T—ί >45* >1* >8* * Λ >5* >18* I « Λ
21o s í j u 2 rr ta w ιη r-i
2 ° s > rj 3 22a ~ Ρ**» m γΗ
7 ® >o Ξ W H ~ o σ\ o 05 O- ΓΩ r—í o 05 o ro σι 05 σ m o ο ιη
CO 2 —+· N —x α \ 2 < δ 2 a — — co n in 05 oo ž ΐ in z; ΓΩ ΓΩ ΓΩ ΓΩ ΓΩ ΓΩ 0* LO 0Ί CO kO ΓΩ σ ΓΩ ΓΩ CC -Η η
< a CM M>4 O CM O 22 O 04 O £ CM Z u « cu pH o f CM p“ O f* S &U 1 ΓΩ 04 ΰ *-· £ a 1 05 CM O CM O £ tu 1 CM o Ξ 2 CM 0 2 1 φ 2 5 1 s? 1 2 θα 1 0
< r-l C£ = = = »«4 2 = = 2
< CÍ £5 2 £5 2 £4 2 05 2 £5 2 CM 2 £5 2 £5 2 £5 2
• >o σ rH o 05 rH CM 05 05 00 05 CM in CM νο 05 θ' 05
• · • ·
Tabulkal - pokrač
koncentraci je látka cytotoxická.
178
OJ ctí x
I—I
X ctí
E-|
O
X
-p
X x
4->
cn
0) cn ctí (—f
CD o
x o
N >
ctí
C •rd c
CD >O 3 O i—I τη • · «· · · · · ·· • · ···· · · · · • · ··· · ··· • ·· ·· · · ·· · · · ·····.· ·· ·« ··
í!· S ° — 0.0^ - >4 12*
bj I X O H 33 a u vo Γ4 O rd
σ r*
>ď 5 2a ~ p*
CM O
I O ·«* Λ 2 Γ- CM
ΪΗ “ r-f
cn 2 —“ř N «-* uo Γ0
O \ X <52 b-- ΓΊ
ctí ··
G
CJ ctí
pl X C MM
0£ * 2 N < X
' Cí 2T ··>> II > MM* e CM
z < < p-d o ϋ
V= o X Ή
< Ό
PM / x- 2 - 3 X X
O
II r-f
ω
< 'Ctí CJ C
V27* / X
Ή
- ·γ-5
ctí
Z i o ε
cn o < 'xT < m a X £M
< / II X £5 —·
o
x < Ctí'
<D < X CO X X
t—f CM
>O
této koncentraci je sloučenina cytotoxická.
• · ·· ·· ·· ·· ·· · ♦ · · · · · · · · • · ···· · · · · • · ·· · · · · ···· · i t ···· ··· ··· ···· ·· ·· ·· ··
- 179 Skupina 3: Thiazolylbenzamidoderiváty
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká derivátů skupiny 3, které rovněž mají antiherpetickou účinnost. Také tyto sloučeniny jsou selektivně účinné proti herpetickým virům a současně jsou velmi bezpečné, takže jsou velmi dobrými účinnými látkami proti oparu.
Thiazolylbenzamidové deriváty podle vynálezu je možno strukturně charakterizovat přítomností 4-(4-thiazolyl )be.nzamidové skupiny. Sloučeniny, obsahující takovou skupinu již byly dříve popsány například v publikacích
C. G. Caldwell a další, US 4 746 669 z 24. května 1988,
A. Bernat a další, Kanadská patentová přihláška 2 046 883, zveřejněná 30. června 1991,
A. Wissner, evropská patentová přihláška 458 037, zveřejněná 27. listopadu 1991,
D. I.C. Scopes a další, GB patentová přihláška 2 276 164, zveřejněná 21. září 1994,
A. Leonardi a další, PCT patentová přihláška WO 95/04049, zveřejněná 9. února 1995 a
G. D. Hartman a další, PCT patentová přihláška WO 95/32710, zveřejněná 7. prosince 1995.
Thiazolylbenzamidové deriváty podle vynálezu je možno snadno odlišit od známých látek vzhledem k jejich odlišné chemické struktuře i biologické účinnosti.
• »· ·· e· ·· *· ···· · · · · ···· • » · · ·· · · · · • ·*····» ··· · ♦ ·· ···· ··· ··· ··*· ·· 99 99 99
180
Sloučeniny ze skupiny 3 sloučenin podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem lb
N • Λ
V3 (I kde
1B
R má význam, uvedený svrchu pro R a _2B _3B
R a R mají svrchu uvedený význam.
Výhodnou skupinu látek ze skupiny 3 sloučenin podle vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce lb, v nichž 1B
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu nebo nižší alkoxykarbonylaminoskupinu,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, nižší alkenyl, nižší alkinyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, (nižší cykloalkyl)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo (Het)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde Het má svrchu uvedený význam, 2-benzimidazolylmethyl,
3B
R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, (nižší cykloalkyl)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, /1-hydroxy(nižší cykloalkyl)/-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo • · · ·
- 181 (Het)- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde Het má svrchu uve3B děný význam, nebo znamená R skupinu vzorce
G lí 'N s_S3 kde
R4B a R3B mají nezávisle význam, uvedený svrchu pro R3B, ó3 3B
R° má význam, uvedený svrchu pro R° nebo
B 5 B δ 3
RJ znamená skupinu obecného vzorce CH2CH2NR3OR , kde
R a R mají svrchu uvedený význam, nebo
3B 7B
R znamená skupinu vzorce CH(R )CH20H, kde
7B 2B
R má význam, uvedený svrchu pro R nebo 2B 3B
R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu, (4-methylfenyl)piperidinyl nebo (4methyl)piperazinyl,
1B za předpokladu, že v případě, že R znamená nižší alkoxy2B karbonylaminoskupinu, pak R znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Velmi výhodnou skupinu sloučenin ze skupiny 3 tvoří ty sloučeniny obecného vzorce lb, v nichž
1B
R znamená atom vodíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu,
2B
R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-propenyl, • ·
- 182 -
2-propenyl, 2-propinyl, fenylmethyl, 1(R)-fenylethyl, 1(S)— -fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, ( 2-hydroxyfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl,(4-methylfenyl)methyl, /(2-trifluormethoxyfenyl)methyl/, (2-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, (1-hydroxycyklohexyl)methyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2(2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-furanylmethyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-thiazolylmethyl, l-(fenylmethyl)piperidin-4-yl nebo 2-benzimidazolylmethyl a
3B
R znamená methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (2-hydroxyfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, (4-methylfenyl)methyl, /(2-trifluormethoxy)fenyl/methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexyl ethyl, (1-hydroxycyklohexyl)methyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-thiazolylmethyl,
1(R)-fenylethyl, l(S)-fenylethyl, l(R)-cyklohexylethyl nebo l(S)-cyklohexylethyl nebo
3B
R znamená skupinu obecného vzorce
II b;-c—n
183 kde
4B
R znamena atom vodíku, methyl, 1-methylethyl, fenylmethyl, cyklohexylmethyl, 3-pyridinylmethyl nebo (lH-imidazol-4-yl)methyl,
5B 2B
R má význam, uvedený svrchu pro R a
6B 3B
R má význam, uvedený svrchu pro R , nebo
RBB znamená skupinu vzorce CH2CH2NRBBR^B, v níž RBB a R®B mají svrchu uvedený význam, nebo znamená
3B 7B 7B
R skupinu obecného vzorce CH(R )CH?OH, v níž R má vý4B ά znám, uvedený svrchu pro R , jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Další velmi výhodnou skupinu látek ze skupiny 3 představují ty sloučeniny vzorce lb, v nichž
1B
R znamená atom vodíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu,
2B
R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylpropyl nebo 2,2-dimethylpropyl,
3B
R znamená methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethyl,
2- methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, ( 2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (2-hydroxyfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, (4-methylfenyl)methyl, /(2-trifluormethoxy)fenyl/methyl, (2-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, (1-hydroxycyklohexyl)methyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl,
3- pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl,
2- (3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl,
3- thienylmethyl, 2-thiazolylmethyl, 1(R)-fenylethyl, 1(S)• ·
- 184 -fenylethyl, l(R)-cyklohexylethyl nebo 1(S)-cyklohexylethyl, 3B nebo znamená R skupinu obecného vzorce
kde
4B
R znamená atom vodíku, methyl, 1-methylethyl, fenylmethyl, cyklohexylmethyl, 3-pyridinylmethyl nebo (lH-imidazol-4-yl)methyl,
R5B znamená atom vodíku nebo má význam, uvedený svrchu pro RBB
R ma význam, uvedeny svrchu pro R neoo
3B x 7B 7B
R znamená skupinu vzorce CH(R )CH?OH. v níž R má význam,
4B 2 uvedený svrchu pro R ’ jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Další velmi výhodnou skupinu látek ze skupiny 3 tvoří ty sloučeniny obecného vzorce lb, v nichž
1B
R znamená atom vodíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu,
2B
R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (2-hydroxyfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, (4-methylfenyl)methyl, /(2-trifluormethoxy)fenyl/methyl, (2-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl, cyklopentylmethy1, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, (1-hydroxycyklohexyl)a ·
- 185 methyl, 2-( 4-tnorfolinyl) ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl,
3-thienylmethyl, 2-thiazolylmethyl, l(R)-fenylethyl nebo l(S)-fenylethyl a
3B
R znamená skupinu vzorce
II
H3-C i
kde
4B
R znamená atom vodíku, methyl, 1-methylethyl, fenylmethyl, cyklohexylmethyl, 3-pyridlnylmethyl nebo (lH-imidazol-4-yl)methyl, „53 . . „2B
R ma význam, uvedený svrchu pro R a
R53 má význam, uvedený svrchu pro R23 s výjimkou vodíku, nebo R33 znamená skupinu CH CH NR5BR53, v níž R53 a R53 mají svryp yp chu uvedený význam, nebo skupinu CH(R )CH_OH, v níž R má x x 4B význam, uvedený svrchu pro R , jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin s kyselinami.
Nejvýhodnější skupinou sloučenin ze skupiny 3 jsou ty sloučeniny obecného vzorce lb, v němž R znamená aminoskupinu
B p p
R znamená atom vodíku nebo fenylmethyl, RJ znamená skupinu obecného vzorce
II
KZ-C
• · • · • ·
- 186 /n CQ kde R znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku nebo fenylmethyl a R znamená fenylmethyl, l(R)-fenylethyl nebo l(S)-fenylethyl nebo R znamená skupinu CH(R )CH„OH,
7B v níž R znamená fenylmethyl a atom uhlíku, nesoucí skupinu 7B
R má konfiguraci (S), jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Další nejvýhodnější skupinu sloučenin ze skupiny 3 1B tvoří ty látky obecného vzorce lb, v nichž R znamená aminoskupinu nebo (1,l-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu,
2B
R znamená atom vodíku, 2-propinyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, cyklopropylmethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-furanylmethyl, l-(fenylmethyl)piperidin-4-yl nebo 2-benzimidazol3B methyl a R znamená fenylmethyl, (3-fluorfenyl)methyl, nebo skupinu vzorce /
HZ—C—N > V5 kde R43 znamená atom vodíku, R33 znamená atom vodíku, methyl, fenylmethyl, (2-hydroxyfenyl)methyl, (2-methylfeny1)methyl, / ( 2-trifluormethoxy)fenyl/methyl, (2-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl, (1-hydroxycyklohexyl)methyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl nebo 2-thiazolylmethyl a R znamená fenylmethyl nebo 1(S) nebo (R)-fenylethyl ne3B 5B 6B 5B bo R znamená skupinu CH-CH.NR R , v níž R znamená fe6B nylmethyl a R znamená fenylmethyl nebo 1(S nebo R)-fenyl3B 7B 7B ethyl nebo R znamená skupinu CH(R )CH_0H, v níž R zna7B mená fenylmethyl a atom uhlíku, nesoucí skupinu R figuraci (S), má kon• ·
- 187 -
jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, určený pro léčení herpetických infekcí, tento prostředek obsahuje jako svou účinnou složku účinné množství sloučeniny ze svrchu uvedené skupiny 3 nebo adiční soli těchto látek s kyselinami spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem.
Tyto farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít k léčení zejména těch herpetických infekcí u savců, které jsou odolné proti acycloviru, v těchto případech se aplikuje účinné množství sloučeniny ze skupiny 3, působící proti kmenům herpetických virů, odolným proti acycloviru nebo účinné množství adiční soli této látky s kyselinou, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Způsob výroby sloučenin ze skupiny 3
Sloučeniny ze skupiny 3 je možno připravit řadou různých postupů. Popis těchto postupů je možno nalézt v publikacích učebnicového typu, jako jsou Annual Reports In Organic Synthesis-1994, P. M. Weintraub a další, Eds., Academie Press, lne., San Diego, CA, USA, 1994 (a v předchozích výročních zprávách), Vogel s Texbook of Practical Organic Chemistry,
B. S. Furniss a další, Eds., Longman Group Limited, Essex,
UK, 1986 a Comprehensive Organic Synthesis, Β. M. Trošt a I. Fleming, Eds., Pergamon Press, Oxford, UK, 1991, sv. 1 až 8
Sloučeniny ze skupiny 3 je možno připravit některým z následujících postupů a) nebo b):
a) nechá se reagovat sloučenina vzorce
- 188 -
1B kde R má svrchu uvedený význam, s aminem obecného vzorce x23 o23
N
2B 3B kde R a R mají svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lb, nebo se
b) nechá reagovat kyselina 4-acetylbenzoová s aminem obecného vzorce _23 _23
N
2B 3B kde R a R mají svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídajícího benzamidového derivátu vzorce
• ·
- 189 -
načež se
i) nechá reagovat získaný benzamidový derivát s Br2> Cl2 nebo I2> čímž se převede methylketonová skupina benzamidového derivátu na odpovídající alfa-halogenketon, který se nechá reagovat s thioamidem nebo thiomočovi1ΔΔΑ 1ΔΔΔ nou obecného vzorce H2N-C(S)-R , kde R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lb ze skupiny 3, v níž R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)amino
2B 3B skupinu a R a R mají svrchu uvedený význam, nebo se ii) nechá reagovat získaný benzamidový derivát s derivátem
1ΔΔΔ 1ΔΔΔ thiomočoviny obecného vzorce H2N-C(S)-R , kde R znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu v přítomnosti Br2> Cl2 nebo
I? za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lb ze sku1B piny 3, v níž R znamená aminoskupinu, nižší alkyl2B aminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu a R a 3B
R mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě na produktu, získaném některým z uvedených postupů uskuteční běžné následné reakce v případě, že je zapotřebí připravit další sloučeniny vzorce lb ze skupiny 3, nebo je možno převést tyto látky na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Snadný a rychlý postup pro výrobu sloučenin vzorce lb ze skupiny 3 je znázorněn v následujícím schématu 1
- 190 -
Skupina 3 - schéma 1
Podle schématu 1 skupiny 3 se postupuje tak, že se kyselina 4-acetylbenzoová vzorce 2 nechá reagovat s deri2B 3B vátém aminu vzorce 3, kde R a R mají svrchu uvedený význam za vzniku odpovídajícího benzamidového derivátu obecného vzorce 4.
Vazba kyseliny 4-acetylbenzoové vzorce 2 a derivátu aminu vzorce 3 je klasická dehydrační vazba volné karboxylové skupiny jedné reakční složky s volnou aminoskupinou druhé reakční složky v přítomnosti vazného činidla za vzniku amidové vazby, jak již bylo svrchu popsáno.
Benzamidový derivát vzorce 4 se převede na thiazolylový derivát vzorce 5, v němž R1AAA znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu tak, že se nechá reagovat • ·
- 191 -
sloučenina vzorce 4 s Br2> Cl2 nebo I2> čímž dojde k přeměně methylketonové skupiny ve sloučenině vzorce 4 na odpovídající alfa-halogenketon. Tento derivát se pak nechá reagovat s
1AAA thioamidem nebo thiomočovinou obecného vzorce H2H-C(S)-R , 1AAA kde R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu klasickým způsobem, popsaným v publikaci R. H. Wiley a další, Organic Reactions 1951, 6, 367 až 374 pro přípravu thiazolových sloučenin z thioamidů nebo derivátů močoviny a alfa-halogenkarbonylových sloučenin, čímž se získá odpovídající thiazolylový derivát vzorce 5. Je také možno benzamidový derivát vzorce 4 přímo převést na thiazolylový derivát vzorce 5, v němž R znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu zahřátím benzamidového derivátu vzorce 4 s příslušným derivátem thiomočoviny obecného
1AAA 1AAA vzorce H2N-C(S)-R , kde R znamená aminoskupinu, nizsi alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu v přítomnosti Br2, Cl2 nebo I2 klasickým způsobem podle publikace R. M. Dodson a L. C. King, J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 2242. Thiazolylbenzamidový derivátu vzorce 5 již je sloučeninou vzorce lb ze skupiny 3, může však také sloužit jako meziprodukt pro přípravu jiných látek z téže skupiny běžnými postupy, například pro získání jiných látek vzorce lb, při1AAA pravených tak, že se přemění aminoskupina ve významu R 1B standardními postupy za vzniku sloučenin, v nichž R znamená nižší alkanoylaminoskupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu.
Další obecný postup pro přípravu sloučenin vzorce lb ze skupiny 3 je znázorněn v následujícím schématu 2:
• ·
- 192 -
Skupina 3 - Schéma 2
Podle schématu 2 se postupuje tak, že se nechá reagovat N-chráněná aminokyselina vzorce 6, v níž PG znamená ρρ A 75 ochrannou skupinu na aminoskupině a R a R mají svrchu c p pp uvedený význam, s derivátem aminu vzorce 7, kde R3 a R mají svrchu uvedený význam za vzniku amidového derivátu vzorce 8. Ochranná skupina PG na amidovém derivátu vzorce 8 se pak odstraní, čímž se získá sloučenina vzorce 9.
Sloučeninu vzorce 9 je pak možno použít pro přípravu sloučenin vzorce lb ze skupiny 3 jednoduchým opakováním obec ného postupu podle schématu 1, přičemž se amin vzorce 3 ze schématu 1 nahradí aminem vzorce 9 ze schématu 2.
Jako příklad ochranných skupin na aminoskupině, vhodných pro použití ve svrchu uvedených reakčních schématech • ·
- 193 -
je možno uvést benzyloxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl,
4-methoxybenzyloxykarbonyl, nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl.
Další výchozí látky pro svrchu uvedené postupy jsou známé nebo mohou být snadno připraveny ze známých výchozích látek. Kyselina 4-acetylbenzoová vzorce 2 ze schématu 1 se běžně dodává (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA).
Svrchu uvedené chemické reakce byly popsány pro široké použití při výrobě sloučenin podle vynálezu. V některých případech nemusí být tyto reakce přímo použitelné na každou sloučeninu podle vynálezu. Takové látky snadno rozezná každý odborník. Ve všech takových případech je však možno takovou reakci s úspěchem uskutečnit po malé běžné modifikaci, kterou snadno provede každý odborník na základě běžných znalostí, může například jít o ochranu interferujících skupin, o použití analogického běžného reakčního činidla, o malou změnu reakčních podmínek nebo o některou ze změn, které budou dále popsány v příkladové části.
V případě potřeby je možno sloučeniny vzorce lb ze skupiny 3 získat ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Tyto soli je možno považovat za biologické ekvivalenty sloučenin vzorce lb. Jako příklady takových solí je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mravenčí, octovou nebo citrónovou
Antiherpetická účinnost
Protivirovou účinnost sloučenin ze skupiny lb, nebo jejich odpovídajících adičních solí s kyselinami je možno prokázat stejným způsobem, jaký byl popsán svrchu pro sloučeniny vzorce 1. Sloučeniny vzorce lb a jejich odpovídající
- 194 ··
farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami je také možno zpracovat na lékové formy obdobným způsobem, jaký byl popsán svrchu pro sloučeniny vzorce 1.
Praktický způsob výroby bude dále osvětlen následujícími příklady. V těchto příkladech jsou teplotní údaje uvedeny ve stupních Celsia. Poměry a procentuální množství v roztocích jsou objemová, není-li výslovně uvedeno jinak. NMR-spektra byla zaznamenávána na spektrometru Bruker při 400 MHz, chemický posun je uveden v ppm. Koncentrace při optické otáčivosti jsou vyjádřeny v gramech použité látky na 100 ml roztoku. V příkladové části jsou také použity svrchu vysvětlené zkratky.
Příklady skupiny 3
Příklad 1
4-(2-amino-4-thiazolyl)-N-/2-oxo-2-/di(fenylmethyl)-amino/ethyl/benzamid (lb: R1B = NH2, R2B = H, R3B = o rsb kde R4B = H, R3B = fenylmethyl a RBB = KZ—C-N fenylmethyl) ^43 r53
a) Terc.-butyl N-/2-oxo-2-/di(fenylmethyl)amino/ethyl/karbamát
K roztoku 6,0 g, 34,2 mmol Boc-glycinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA) ve 100 ml DMF se postupně přidává 17,9 ml, 103 mmol DIPEA, 6,25 ml, 32,5 mmol dibenzylaminu (Aldrich Chemical Co.) a 15,14 g, 34,2 mmol BOP.PFg. Výsledný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem a postupně se promývá vodou, 4N vodným roztokem HCI, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší ··
- 195 ·· » · ·· · ·· se síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 99 % získá 11,39 g terč.butyl-N-/2-oxo-2-/di(fenylmethyl)amino/ethyl/karbamátu jako špinavě bílé pevné látky. . :
1H- NMR (400 MHz, DMSO-dg): 7,21 - 7,39 (m, 10H), 5,86 (t,
IH, J = 5,7 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,87 (d, 2H,
J = 5,7 Hz), 1,37 (s, 9H),
MS (FAB): m/z 355 (MH)+.
b) N,N-di(fenylmethyl)-2-aminoacetamidhydrochlorid
K roztoku 2,5 g, 7,03 mmol produktu ze stupně a) v 10 ml 1,4-dioxanu se přidá 8,8 ml, 35,2 mmol 4N HCI v 1,4-dioxanu. Výsledný roztok se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku společným odpařením ze směsi diethyletheru a benzenu v poměru 1:1, čímž se ve výtěžku 99 % získá 2,05 g N,N-di(fenylmethyl)-2-aminoacetamidhydrochlorid ve formě světležluté pěny.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 8,24 (s, 2H), 7,22 - 7,41 (m, 10H), 4,54 (s, 4H), 3,90 (s, 2H).
MS (FAB) m/z 255 (MH)+.
Tento produkt se užije bez dalšího čištění pro následující reakci ve stupni c).
c) N-/2-oxo-2-/di(fenylmethyl)amino/ethyl/-4.acetylbenzamid
K roztoku 1,21 g, 7,37 mmol kyseliny 4-acetylbenzoové ve 35 ml DMF se postupně přidá 2,03 g, 7,0 mmol produktu z předchozího stupně b), 4,3 ml, 24,5 mmol DIPEA a 3,25 g,
7,37 mmol Bop.PFg. Výsledný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem a postupně se pro196 mývá vodou, 4N vodným roztokem HC1, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 99 % získá 2,70 g N-/2-oxo-2-/di(fenylmethyl)amino/ethyl/-4-acetylbenzamidu ve formě světle žluté pěny.
1h-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 8,89 (t, IH, J = 5,7 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,24 - 7,44 (m, 10H), 4,61 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,25 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 2,52 (s, 3H).
MS (FAB) m/z 401 (MH)+.
Tento produkt se bez dalšího čištění přímo užije pro následující reakci ve stupni d).
d) Příprava výsledné látky
K roztoku 2,7 g, 6,74 mmol produktu z předchozího stupně c) ve 14 ml isopropanolu se přidá 3,55 g, 14,0 mmol jodu a 2,13 g, 28,0 mmol thiomočoviny. Výsledná směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se zředí směsí ethylacetátu a diethyletheru a zfiltruje. Oddělený pevný podíl se pak zpracovává působením IN vodného NaOH a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se po rozetření s ethylacetátem získá ve výtěžku 50 % celkem 1,58 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky.
A-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 8,66 (t, IH, J = 5,7 Hz), 7,88 (s, 4H), 7,22 - 7,42 (m, 10H), 7,18 (s, IH), 7,09 (s, 2H),
4,60 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,23 (d, 2H, J = 5,7 Hz),
MS (FAB) m/z 457 (MH)+.
• · ·
- 197 Příklad 2
4-(2-amino-4-thiazoly1)-N-/2-oxo-2-/(f enylmethyl)-/l(S)-fenylethyl/amino/ethyl/-N-(fenylftiethyl)benzamid (lb: R1B = NH2, R2B = fenylmethyl, R3B = θ ,R kde R4B = H, R5B = fenylmethyl a rC“C N
RbB = l(S)-fenylethyl) R K
a) 2-(fenylmethyl)amino-N-fenylmethyl-N-/1(S)-fenylethyl/acetamidhydrochlorid
Postupuje se způsobem podle příkladu la, avšak dibenzylamin se nahradí alfa(S)-methyl-N-(fenylmethyl)benzenmethanaminem ((S)-N-benzyl-alfa-methylbenzylamin, Oxford Asymmetry Ltd., Abingdon Oxon, UK), čímž se získá terc.butyl-N-/2-oxo-2-/(fenylmethyl)-/1(S)-fenylethyl/amino/ethyl/karbamát. Skupina Boc se odstraní způsobem podle příkladu lb, čímž se získá N-/2-oxo-l-/(fenylmethyl)-/l(S)-fenylethyl/amino/ethyl/karbamáthydrochlorid, který se podrobí reduktivní aminaci působením benzaldehydu způsobem podle publikace R. F. Borch, Org. Synth., 1972, 52, 124, čímž se získá 2-(fenylmethyl)amino-N-fenylmethyl-N-/l(S)-fenylethyl/acetamidhydrochlorid.
b) Způsob výroby výsledné látky
K roztoku 450 mg, 2,74 mmol kyseliny 4-acetylbenzoové v 15 ml DMF se postupně přidá 1,02 g, 2,60 mmol 2-(fenylme thyl )amino-N-fenylmethyl-N-/ 1(S)-fenylethyl/acetamidhydrochloridu, 1,43 ml, 8,22 mmol DIPEA a 1,21 g, 2,74 mmol BOP.PFg. Výsledný roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí . ethylacetátem a postupně promyje vodou, 4N vodnou HC1, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, získá se • ·
- 198 4-acetyl-N-(fenylmethyl)-N-/2-oxo-2-/(fenylmethyl)-/1(S)fenylethyl/amino/ethyl/benzamid jako svěležlutá pěna. K roztoku této pěny ve 30 ml isopropanolu se přidá 1,31 g,
5,2 mmol jodu a 792 mg, 10,4 mmol!''thiomočoviny. Směs se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem, zředí se ethylacetátem a postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi ethanolu, chloroformu, ethylacetátu a hexanu 1 : 2 : 2 : 10, čímž se ve výtěžku 45 % získá 648 mg produktu jako špinavěbílé pevné látky.
^H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, směs čtyř rotamerů): 7,85 - 7,82 (m, 2H), 7,42 - 6,91 (m, 20H), 5,89 - 5,87, 5,86 - 5,79,
5,34 - 5,30, 5,02 - 4,96 (4 m, 1H), 4,80 - 4,68, 4,61 - 4,47,
4,41 - 4,34, 4,27 - 4,19, 4,10 - 3,96, 3,80 - 3,76 (6m, 6H), 1,39 - 1,33, 1,17 (2 m, 3H).
MS (FAB) m/z 561 (MH)+.
2
Analýza pro θ S vypočteno C 72,83, H 5,75, N 9,99 % nalezeno C 72,20, H 5,69, N 9,86 %.
Příklad 3
Při použití příslušných výchozích látek a meziproduktů je možno použít postupy z předchozích příkladů 1 a 2 pro přípravu dalších sloučenin vzorce lb. Příklady takto získaných látek jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 a 2 spolu s hmotovými spektry a s údaji o antiherpetické účinnosti, zjištěné svrchu uvedenými zkouškami.
tú
I fa
199 i
X tú
O fa +j fa fa
-p tn tu tn
X
0) o
fa o
N >
tÚ c
•H c
<u >o
O
P~4 ω
c Cu u o tn U fa 2 60 38 * * tn m Λ 03 r-í
< w > 2 O in 2 n tn O f“í tc
EJ o O M tD C3 C3 o
HSV-1 o tn U ω 2 o m Λ O m Λ m T*H o tn tn n o
HSV-1 O tn O M 2 =L 00 tn f-i O σ o o rH Λ m Ti o 03 tH 03
cn
2 —< ř o o CN ω r* PV.
N !“i Γ3 O* tc tn
ffl 00 m m n m
< £ Z
fa '—‘ ***
04
<-* —-U
fa X
2 oj a 03 04 fa
Oť n \ tx 2' c=\ Ή Ό ε o m Ctí (N — O X fa o |-< CL Um 3 m o Mm 2 O u 2
pq 1 \ f O
co m ( O
fa \ 04 o 04
tú / o X
k^* / z CJ
m oj ε U >
. Ctí tú / c 1 tú N oů / = U 03
ω '>> MM
OJ>
2/ X
tx 2 Ή O
II Ή
•Γ-j
ca 3 r-H Ό Ctí 0) c OJ κ = 3 CQ X *r*
rH
a> tn Ό 'tú
fa C
>o rH CN 00 * in \c
• ·
200
Tabulka 1 - pokrač. > o — κ 2 rÝ 2 - r- co sr
Es 2 Sua 3: ca n Lfl O
>č 5 cn y 0 r-t kO CN r—i
7 o >o 5 1-4 0 tn Λ
cn 2 N — ffl \ X *“4 Γ* NJ* ---1 vo LD
Q i—> X — m 2 0 □ <N u - m O O <N 0
a CN X = CN O Ξ
>0 > 03
• · • · • · · · «
I · · ·· • · ·♦ · · «
201
Tabulka 1 - pokrač. — Lfl 5* £§« i o Λ >48
σι o i—·! Λ O r—i r-f
7 = 2a “ m CM
o If) Λ o in A o Lfl Λ
co 2 —-\ N — a \ x < Ξ 2 kd ’*·* —
□ <—i Q> υ P HC\^ OH A,
ffl Γ4 es = X •r·
>o σι o tH i-4 i*4
202
< > £ 2 X y o m U a ξ o\ 25 I r— Τ’ 41 03 t-H 04 OJ
< . w > w 2 O m s * * co
CJ OJ in
ω m T—i
o tn <N
> w tfl O a 5 vr Λ
O o in 03
> £2 in ϋ b-i 2 o X Λ
>o
co v>
í( X O r-f 04 CO CD O
X \ N — o > Τ' Τ’ Τ' r—
0 ffl \ Τ’ Τ» LT. m lf) lD
x < S; 2
^—
1 i—1 2 ,c>
flj \ Ί f
X ΓΜ f. v V k
n CM (< Ί T 1
cti E-| CL Γ5 i □ 1 CM u CM O k ΰ CM
CM r 3 j ta—
<ta co r— O
r*» u 2 X X
X 0 u CM CM X
2 O u
u ta- *—> o
CM o z z
O α o o ta—
O
0 o CM o cm u
ta* CM
o μ ta
CJ u
CM CM cm CM CM
□ 0) 2 ·—* “· —·
rq O r* y y y
X X X X X
>G OJ m Τ’ in ΙΌ o·
iH »-4 iH *( rH rH
203
Tabulka 1 - pokrač. 2 5 m 2 g F o o a — σ co tn co 10 10 14
>. O -—o Siď 5
[ © Λ = s “
7=2 > - 2 5
co 2 — N Λ ffl \ 3 < £ 2 X-- MT 'JO uo m 0Ά tn σ CO in CO T UO co LT) in σ>
- 2γ« CM **4 O f~4 X OJ u 2 O u Γ4 V Φ 2 ÍY <N O x u 2 o u CM fc*« u 9§ CM *r* υ i--» s CM r>r 5 2 O U CM u ζ(Μ<3^110)Ν(0)0εΗ0 CM Λ X CM O 2 O U CM u CM X CM O 2 O O CM 0
CM X CM X o x CM u /- Ξ OJ o x řN u ó é CM O O lil CJ ·*·
>o co tH σ» r-i o CM r-i 03 CM CM m 03
204
205
I « ····
í - ° 2 18 21
< O —» Cfl ,Λ 3gó =-
7 o — i Λ'1 2 r< O zz í H —
7 o -. > O ΪΗ er
tZ) 2 -- a \ = < 5 2 562 562
206 // \\ // W >o • ·
207
• ·
208 • · • ·· • · • · * ·· ·»
Tabulka 1 - pokrač. g £ in 2 £ ý U - c a — 7.0 1 1 11
o -—·* Ss? s Ξ a —
” o — |ř i
i? £ Sa 5
w 2 \ N -> a \ z < £2 CM kO LT oq KO in
«Ί X -: O u CM hM u 9/-O o u CM MW O
Γ4 X N Z o x> CM X o 0
>o m r* m
• ·
209
• » • ·
210
Tabulka 1 - pokrač. ·> o — o n 5.3 1 1 !
< w o ___ “ 2 “1 2
> ° 2 |h 3
7 ° -*
cn 2 — — \ N a \ x < Ξ 2 L·.-- tn in o \o
a «·** c Lc 2 O u OJ o A A 2 O O OJ o
a CN X 0) 2 5 1 X 1 ,* s TM O A \ 2 = G
• >o o 1—1 ΤΓ
• ·
211
··
212
g | ° 2 £ u y 5 1 7.0 5.5
o w s 10 s Ξ u ω —
Tabulka 1 - pokrač. >r? í 2a “
iS Ϊ š>y =·
w 2 ->V N ~ ffl \ = < Ξ 2 fc, — — tn LD *3« Ό
r·. c: O o Cí α O o OJ u
α OJ es (N O ÍN O Ξ l-(phenylmethyl)piperidin-4yl
>o LD
• · • ·
213
a. > ? 2 c. o o — in 2 O =. Cd ~ m 7.3
w > H 2 o — Lfl 2 o =. £d —
c —.
> 2 in 2 U χ H —
t—í O J_L.
> σ 2 O =L
co H —
to
• 2 σι σ n
>o CD o řx.
<ΰ \ Τ7» «3» T
Sm < Ξ 2
,χ
0
Q.
1 l- —1 rb
ι—1 o 2 O z kj
cO i-i r-J δ l 03 >—< OH T 04
XJ Λ O í u u
H ( Λ- -c x)
a \ / «*)
ΓΊ \ — / Oj
X Z 04 Cu 04
(o) O O
o z 2
04 »—«»
o
o o
u 03 o
04
u O
a
ra 2X
>o
VJD > co
• · • · ·· ··
214
• ·
215
Čytotoxicita v dané
216
CM ι—I
Eh
O
-μ
-μ ω
ra υ
O
N >
C •H c
>3
O co
• · • · • ·
217
Skupina 4: Thiazolylfenoxyacetamidové deriváty
Podle dalšího provedení vynálezu jsou předmětem vynálezu thiazolylfenoxyacetamidové deriváty ze skupiny 4 s antiherpetickým účinkem. Selektivní účinnost těchto látek proti virům oparů je kombinována s velkou bezpečností při jejich použití, takže uvedené látky jsou velmi vhodné pro použití k léčení herpetlckých infekcí.
Thiazolylfenoxyacetamidové deriváty tohoto typu je možno strukturně charakterizovat přítomností (4-thiazolylfenoxy) acetamidové skupiny. Látky, obsahující takovou skupinu již byly popsány například v evropské patentové přihlášce č.
458 037 (A. Wissner), zveřejněné 27. listopadu 1991 a v US č. 5 077 409 (A. Wissner), vydaném 31. prosince 1991.
Thiazolylfenoxyacetamidové deriváty podle vynálezu mají odlišnou chemickou strukturu i odlišné biologické vlastnosti ve srovnání se známými látkami.
Thiazolylfenoxyacetamidové deriváty ze skupiny 4 podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem lc
R
1C kde R má význam, uvedený svrchu pro symbol R a 20 3C
R a R mají svrchu uvedený význam.
- 218 Výhodnou skupinu látek ze skupiny 4 tvoří ty sloučeniny 1C vzorce lc, v němž R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu nebo (nižší alkoxykarbonyl)aminoskupinu, R a R nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, dále 1-indanyl, difenylmethyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo Het-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž Het má svrchu uvedený význam, výhodné jsou rovněž farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Ještě výhodnější skupinu látek tvoří ty sloučeniny vzor 1C ce lc ze skupiny 4, v nichž R znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu, R a R nezávisle znamenají atom vodíku methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 2,2-dimethyl propyl, fenyl, fenylmethyl, 1(R)- nebo 1(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, /4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl, (4-chlorfenyl )methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, 1-indanyl, difenylmethyl, cyklohexyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl nebo 3-thienylmethyl, zvláště výhodné jsou také farmaceuticky úřijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zvláště výhodnou skupinu látek tvoří ty sloučeniny 1C vzorce lc ze skupiny 4, v nichž R znamená aminoskupinu,
- 219 2C 3C
R znamená atom vodíku nebo fenylmethyl a R znamená fenyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, /4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl, (3-fluorfenyl)methyl, 1-indanyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl nebo 4-pyridinylmethyl, zvláště výhodné jsou také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek s kyselinami.
Další zvláště výhodnou skupinu látek tvoří ty sloučeni1C ny vzorce lc ze skupiny 4, v nichž R znamená aminoskupinu, 2C methylaminoskupinu nebo acetylaminoskupinu, R znamená atom 3C vodíku nebo fenylmethyl a R znamená fenyl, fenylmethyl, cyklohexyl nebo cyklohexylmethyl a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje antiherpeticky účinné množství sloučeniny vzorce lc ze skupiny 4 nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl těchto látek s kyselinou spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem.
Tyto farmaceutické prostředky je možno použít k léčení herpetických infekcí savců, odolných proti léčení acyclovirem podává se účinné množství sloučenin vzorce lc ze skupiny 4 nebo účinné množství adičních solí těchto sloučenin s kyselinami .
Způsob výroby sloučenin ze skupiny 4
Sloučeniny ze skupiny 4 je možno připravit celou řadou postupů, jejichž podstata je obecně známa. Popis takových metod je možno nalézt v běžných učebnicích, jako Annual Reports In Organic Synthesis - 1994, P. M. Weintraub a další, Eds., Academie Press, lne., San Diego, CA, USA, 1994 (a v • ·
- 220 -
« · · · • t ·· • ·
I · « ·· · · předchozích ročnících této publikace), dále v Vogel s Texbook of Practical Organic Chemistry, B. S. Furniss a další, Eds., Longman Group Limited, Essex, UK, 1986 a Comprehensive Organic Synthesis, Β.· M'. Trošt a I. Fleming, Eds., Pergamon Press, Oxford, UK, 1991, sv. 1 až 8.
Jeden z obecných postupů pro výrobu sloučenin ze skupiny 4 je možno znázornit následujícím schématem 1
Skupina 4 -Schéma 1
2C 3C kde R , R a R mají svrchu uvedený význam.
Podle schématu 1 se postupuje tak, že se thiazolylfenoxyoctová kyselina vzorce 2 nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem vzorce 3 za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lc ze skupiny 4. Jde o klasickou dehydrační vazbu volné karboxylové skupiny jedné reakční složky s volnou aminokyselinou druhé reakční složky v přítomnosti vazné ho činidla za vzniku amidové vazby, jak bylo popsáno svrchu
1C
Thiazolylfenoxyoctovou kyselinu vzorce 2, v níž R znamená aminoskupinu, je možno připravit z acetofenonového derivátu vzorce 4 podle následujícího schématu 2.
·· ·
- 221 Skupina 4 - Schéma 2
(4)
(2, kde R1C = NH2)
Podle schématu 2 se postupuje tak, že se 4 -hydroxyacetofenon (Aldrich) nechá reagovat s thiomočovinou a jodem způsobem podle publikace R. M. Dodson a L. C. King, J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 2242 za vzniku 4-(2-amino-4-thiazolyl) fenolu vzorce 5. Reakcí této látky s 1,1-dimethylethyl-2-bromacetátem v přítomnosti uhličitanu draselného se získá • ·
- 222 1,l-dimethylethyl-2-/4-(2-amino-4-thiazolyl)fenoxy/acetát vzorce 6. Následnou hydrolýzou tohoto produktu se pak získá derivát thiazolylfenoxyoctové kyseliny obecného vzorce
1C
2, v němž R znamená aminoskupinu·.
1C
Thiazolylfenoxyoctovou kyselinu vzorce 2, v němž R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkyl aminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu je možno získat také podle následujícího schématu 3.
Skupina 4 - Schéma 3
(9)
- 223 -
▼
ICC
2/R = vodík, nižší alkyl, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina nebo di(nižší alkyl)aminoskupina/.
Podle schématu 3 se postupuje tak, že se sloučenina vzorce 7, 4-(bromacetyl)fenylbenzoát (Aldrich) nechá reagovat s příslušným thioamidem nebo thiomočovinou obecného vzorce H2N-C(S)-R , kde R má svrchu uvedený význam, klasickou reakcí podle publikace R. H. Wiley a další, Organic Reactions 1951, 6, 369 až 373 pro přípravu thiazolových sloučenin z thioamidů nebo thiomočovin a alfa-halogenkarbonylových sloučenin, čímž se získá odpovídající chráněný thiazolylfenylový derivát vzorce 8. Tento derivát se podrobí hydrolýze v kyselém prostředí, čímž dojde k odštěpení benzoylové ochranné skupiny a získá se odpovídající thiazolylfenol vzorce 9, který se nechá reagovat s 1,1-dimethyl ethyl-2-bromacetátem v přítomnosti uhličitanu draselného, čímž se získá 1,1-dimethylester vzorce 10. Následnou hydrolýzou tohoto esteru se získá thiazolylfenoxyoctová kyselina vzorce 2, v níž R^ znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu. Thiazolylfenoxyoctová kyselina vzorce 2, v níž R1C znamená aminoskupinu, může sloužit jako meziprodukt pro pře měnu na thiazolylfenoxyoctovou kyselinu vzorce 2, v němž 1C
R znamená nižší alkanoylaminoskupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu, jde o běžnou reakci.
• ·
- 224 -
Výchozí látky pro předchozí postupy jsou známé, jak již bylo uvedeno pro sloučeniny vzorce 4 a 7 nebo je možno je získat známými postupy.
Popsané chemické reakce jsou vyjádřeny obecně v nejširší aplikaci pro přípravu sloučenin podle vynálezu. V některých případech nemusí být určitá sloučenina získatelná přímo uvedeným postupem. Takové látky rozezná každý odborník V takových případech je možno příslušnou reakci přesto úspěš ně uskutečnit po běžné modifikaci, například ochranou interferujících skupin, malou změnou reakčního činidla, běžnou modifikací reakčních podmínek nebo některou z modifikací, uvedených v následujících příkladech.
Mimoto mohou být sloučeniny vzorce lc ze skupiny 4 získány ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou. Tyto soli mohou být považovány za biologické ekvivalenty sloučeniny vzorce lc ze skupiny 4. Jako příklad takových solí je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mravenčí, octovou nebo citrónovou.
Antiherpetická účinnost
Antiherpetickou účinnost sloučenin vzorce lc ze skupiny 4 nebo adičních solí těchto látek s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska je možno prokázat biochemickými, mikrobiologickými a biologickými postupy obdobným způsobem, jaký byl popsán svrchu pro sloučeniny vzorce 1 ze skupiny 1. K tomuto účelu je možno sloučeniny vzorce lc ze skupiny 4 nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zpracovat obdobným způsobem, jaký byl popsán rovněž svrchu pro sloučeniny vzorce 1 ze skupiny 1.
- 225 Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. Teplotní údaje v těchto příkladech jsou uvedeny ve stupních Celsia. Procentuální roztoky a poměry pro roztoky jsou uváděny jako údaje objemové, pokud není výslovně uvedeno jinak. NMR-spektrum bylo zaznamenáváno na spektrometru Bruker při 400 MHz, chemické posuny jsou uváděny v ppm. Koncentrace při optické otáčivosti jsou vyjádřeny v g sloučeniny na 100 ml roztoku. V příkladové části jsou použity zkratky, které byly uvedeny v příslušném seznamu
Příklady skupiny 4
Příklad 1
4-(2-amino-4-thiazolyl)fenol
30,45 g, 400 mmol thiomočoviny a 50,76 g, 200 mmol jodu se přidá k roztoku 27,23 g, 200 mmol 4'-hydroxyacetofenonu ve 400 ml isopropanolu. Výsledná směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se zředí vodou a promyje diethyletherem. Vodná vrstva se alkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na 15 g oranžové pěny. Tato pěna se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 3:1, čímž se ve výtěžku 25 % získá 9,41 g výsledného produktu ve formě bleděžluté pevné látky.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 9,42 (s, IH), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,71 (s, IH) MS (Cl, NH3) m/z 193 (MH)+.
- 226 -
Příklad 2
1,l-dimethylethyl-2-/4-(2-amino-4-thiazolyl)fenoxy/acetát
3,80 g, 27,5 mmol uhličitanu draselného a 4,04 ml,
25,0 mmol terč.butyl-2-bromacetátu se přidá k roztoku 4,81g, 25,0 mmol produktu z příkladu 1 ve 125 ml THF. Výsledná směs se 72 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se zředí ethylacetátem. Pak se směs promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se surový žlutý olej, který se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 2 až 2 : 3, čímž se ve výtěžku 52 % získá 3,97 g výsledného produktu ve formě bleděžluté pevné látky.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d_): 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,97 O (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,83 (s, IH), 4,65 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).
MS (FAB) m/z 307 (MH)+.
Příklad 3
Kyselina 2-/4-( 2-amino-4-thiazolyl) fenoxy/octová ml kyseliny trifluoroctové se přidá k roztoku
3,81 g, 12,4 mmol produktu z příkladu 2 v 50 ml methylenchloridu. Výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě 20 až 22 °C, pak se odpaří za sníženého tlaku současným odpařováním s methylenchloridem a pak s diethyletherem. Odparek se rozetře s diethyletherem a roztok se zfiltruje a vysuší, čímž se v kvantitativním výtěžku získá 4,45 g produktu ve formě bílé pevné látky.
- 227 ·· ·· > · * « ·· · · 1H-NMR (400 MHz, DMS0-dg): 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (s, IH), 4,72 (s, 2H) .
Tento produkt byl použit pro následující reakci v příkladu 4 bez dalšího čištění.
Příklad 4
2-/4-(2-amino-4-thiazolyl)fenoxy/-N-(cyklohexylmethyl)1 Γ ΡΓ acetamid (lc: R = NH^, R = H a R v = cyklohexylmethyl)
K roztoku 358 mg, 1,0 mmol produktu z příkladu 3 v 10 ml DMF se postupně přidá 130 mikrolitrů, 1,0 mmol cyklohexanmethylaminu, 700 mikrolitrů, 4,0 mmol DIPEA a 321 mg, 1,0 mmol TBTU. Výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se zředí ethylacetátem. Pak se směs promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 4:1, čímž se ve výtěžku 87 % získá 300 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 145 až 147 °C.
^H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 8,00 (široký t, J = 6,0 Hz, IH), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H). 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (s, IH), 4,48 (s, 2H), 2,97 (t, J = 6,4 Hz,
2H), 0,82 - 1,66 (m, 11H).
MS (FAB) m/z 346 (MH)+.
Analýza pro C18H23N3°2S vypočteno C 52,58, H 6,71, N 12,16 % nalezeno C 62,48, H 6,74, N 12,17 %.
• · · • ·· • · · • « « ·· »» ·· • · · · • · «·
228
Příklad. 5
Při použití příslušných výchozích látek a meziproduktů je možno použít postupy z příkladů 1 až 4 skupiny 4 pro výrobu dalších sloučenin vzorce lc ze skupiny 4. Příklady takto připravených produktů jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2 příkladu 5 skupiny 4 spolu s údaji pro hmotové spektrum jednotlivých sloučenin a s výsledky, získanými při sledování antiherpetické účinnosti těchto látek. Tato účinnost byla prokazována zkouškami, které již byly svrchu popsány.
·······
229 o
cn
• ·
230
Tabulka 1 - pokrač. s I 38 CN σ» Λ * co T“1 Λ >19* * O O in r- Ifl Λ
ξ j u 2 — co
>r? í 2 a ~ cc in r-4
7 <=> —. 1 m 2 Z ° =- X* H — ·«*. n vxo τ—i tn kc c a LO o ID Λ \o OJ
w 2 —> -ó \ N — a \ z <52 a — - LO CN n f—| Γ*Ί 1—i Γ) ko k£> m kO i—} CM m n kO m
ΓΊ a fM u b CM MM u t) -Γ Gx -f u' '5 O O c\ i— a ó ó
o CJ a — z = *M M* = - Φ X
>o co Oi O rH i—í iH CM Ή m rH
• · • ·
231
š 2 >33* 1 * kO ΓΤ Λ >20* * r* c$ Λ
<
ω > = Η 2 ,-γ J o A Cd 2
I O ««*.
3. r ) 2 ω 2
T-. „ CD tn
2 • m CD
co w’ CM n ^7 n
w
* 2 ~ + VO co o C
>o ctí \ bj σ lítí r* LD
m \ —· n m m n
< S 2
0 Cu — —*
2, |
i—)
ctí
rH 3 c< fN
Ό ctí 5 c\ cn c\
E-i <-· ΰ —* c
υ £ ť~ Γ' I <·
ΓΊ c: O í* G) £ c~ o Φ FPl
2 1 T? s: 1 1 m
*—*
o
I-F «Μ KM
*·
in Ό >
>o r4 Ή vH ▼H
o ctí
O
-μ c
υ
C
O
X
Ό £
Ό
O >
5.
ctí +J o
•i-i
X o
4->
o
4-1 >, υ
• ·
232
O
Sm
-P
X
Í4
-P w
0) tn o
<υ o
p o
N >
cd c
•r-i c
CD >o
O rH cn
< > s X 2 O χ o 2 2 tn ID LD
r4 r4
< ~
W > ° H 2 rV j o y a u 2
, o
soa -ASII i 2
> S 2 o LD O ID 50
Λ Λ Λ
w _
b n O CN
a x n <3*
< X 2 tn T?
04 a
cd
Js/ Ή
i—í (J o
3 o KH CN CN CN
Q (d n o X ·· M
cd u 3 n o a CJ
Eh r; Ό X _X c-
CD X X X
2 Γ—)
m
'cd
c
o U
cn r-i Ό
X *-* cd
u ε CN CN CN
ň o PW M MM
\ o CN u CJ CJ
co X X
o K X X X
cd
x<=z/ o
\ 04 -
c OS o 0) NI 2 Q)
sT r—i 2 X Cd C CJ r4 X a o O CJ 2 2
cd CD N u Φ
Ό ·>> X > r- O) 2 2
>o r-i oq n
• * · ·
I · · « . · ·.
Ή o
cd t-í
-P
I*-1 o
C o
'CD <u
Ό <D >
< ^4 a
cd
-p •H υ
•H
X o
P o
P >>
o ·· ·· I · · > · ·« • · · · • · • · ···· · · · · · · · · • · ···· · · · · • · ···· · · · ······· ·· ·· · · · ·
- 233 Skupina 5: Thiazolylfenylethylaminové deriváty
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká thiazolylfenylethylaminových derivátů ze skupiny 5 s antiherpetickou účinností. Selektivní účinnost těchto látek proti uvedeným virům je kombinována s velkou bezpečností při použití, takže uvedené sloučeniny jsou velmi výhodnými účinnými látkami pro léčení herpetických infekcí.
Uvedené thiazolylfenylethylaminové deriváty je možno strukturně charakterizovat přítomností /4-(4-thiazolyl)fenyl/ethylaminové skupiny. Některé sloučeniny s obsahem takové skupiny již byly dříve popsány například v následujících publikacích:
Y. Kawamatsu a další, Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 1981, 16, 355,
T. Nakao a další, Japonská patentová přihláška 63-060978, zveřejěnná 1. září 1986, Chem. Abstr., 1989, 110, 716, 135228r,
J. A. Lowe, Evropská patentová přihláška č. 279 598, zveřejněná 24. srpna 1988,
A. A. Nagel, Evropská patentová přihláška č. 372 776, zveřejněná 13. června 1990,
J. A. Lowe a další, J. Med. Chem., 1991, 34, 1960 a
Y. Katsura a další, Evropská patentová přihláška č. 545 376, zveřejěnná 9. června 1993.
Thiazolylfenylethylaminové deriváty podle vynálezu se od dříve známých látek liší odlišnou chemickou strukturou i biologickou účinností.
Thiazolylfenylethylaminové deriváty ze skupiny 5 je možno vyjádřit obecným vzorcem ld • ·
- 234 -
kde má význam, uvedený svrchu pro R a R2B a R3B mají svrchu uvedený význam.
Výhodnou skupinu sloučenin ze skupiny 5 představují ty sloučeniny obecného vzorce ld, v nichž
R1D znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu nebo di(nižší alkoxykarbonyl)aminoskupinu,
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenylalkyl o 1 až atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, (nižší cykloalkyl) -alkyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku nebo Het-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, kde Het má svrchu uvedený význam,
3D „,
R znamena nizsi alkyl, popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný atomem halogenu, fenyl, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný
- 235 -
na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, Het ve svrchu uvedeném významu, Het-alkyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, kde Het má svrchu uvedený význam, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo fenylalkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Velmi výhodnou skupinu sloučenin ze skupiny 5 představují ty sloučeniny vzorce ld, v nichž znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu nebo di(1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu,
2D
R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl,
2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl,
2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl nebo 3-thienylmethyl,
3D
R znamená methyl, ethyl, propyl, butyl, 2-methylpropyl,
2,2-dimethylpropyl, trifluormethyl, fenyl, 4-chlorfenyl, • ·
- 236 -
2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl, 5-chlor-2-methoxyfenyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, butylaminoskupina, (2-methylpropyl)aminoskupina, (2,2-dimethylpropyl)aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupína, dibutylaminoskupina, di-(2-methylpropyl)aminoskupina, /di(2,2-dimethylpropyl Vaminoskupina, (fenylmethyl) aminoskupina, (2-fenylethyl)aminoskupina, /(4-chlorfenyl)methyl/aminoskupina, /(2-fluorfenyl)methyl/aminoskupina, /(3-fluorfenyl)methyl/aminoskupina, /(4-fluorfenyl)methyl/aminoskupina, /(4-methoxyfenyl)methyl/aminoskupina, a také z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Nejvýhodnějšími sloučeninami ze skupiny 5 jsou ty sloučeniny obecného vzorce ld, v nichž „ID .
R znamena aminoskupinu,
2D
R znamená atom vodíku nebo fenylmethyl,
3D
R znamená fenyl, fenylmethyl, /(4-fluorfenyl)methyl/aminoskupinu, cyklohexyl nebo dibutylaminoskupinu, a také z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
• ·
- 237 Dalšími velmi výhodnými sloučeninami ze skupiny 5 jsou ty sloučeniny obecného vzorce ld, v nichž rID znamená aminoskupinu, (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu nebo di(1,1-dimethylethoxykarbonyl)amino skupinu,
2D
R znamená atom vodíku nebo fenylmethyl a
3D
R znamená 2,2-dimethylpropyl, trifluormethyl, fenyl, fenylmethyl, 4-pyridinyl nebo dibutylaminoskupinu, a také z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje antiherpeticky účinné množství sloučenin vzorce ld ze skupiny 5 nebo účinné množství farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického nebo veterinárního hlediska.
Tyto farmaceutické prostředky je možno použít k léčení herpetických infekcí savců, odolných proti acycloviru, podává se účinné množství sloučeniny ze skupiny 5 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Způsob výroby sloučenin ze skupiny 5
Sloučeniny ze skupiny 5 je možno připravit řadou postupů, které jsou obecně známy. Popis těchto postupů je možno nalézt ve standardních učebnicích, například Annual Reports In Organic Synthesis - 1994, P. M. Weintraub a další, Eds., Academie Press, lne., San Diego, CA, USA, 1994 a v předchozích výročních zprávách nebo v VogeVs Textbook of Practical Organic Chemistry, B. S. Furniss a další, Eds.
• · • · • ·
- 238 Longman Group Limited, Essex, UK, 1986, a Comprehensive Organic Synthesis. B. M. Trošt a I. Fleming, Eds., Pergamin Press, Oxford, UK, 1991, sv. 1 až 8.
Obecný postup pro výrobu sloučeniny vzorce ld ze skupiny 5 je možno znázornit následujícím schématem 1:
Skupina 5 - Schéma 1
Podle schématu 1 se postupuje tak, že se 4-thiazolylfenylový derivát vzorce 2, v němž R1D má svrchu uvedený význam, nechá reagovat s derivátem karboxylové kyseliny vzor3DA ce 3. v němž R znamená nižší alkyl, popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný atomem halogenu, fenyl, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný atomem halogenu,hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, fenyl(nižší alkyl), popřípadě • ·
- 239 -
monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-nižší alkyl, Het ve svrchu uvedeném významu nebo Het-nižší alkyl, kde Het má svrchu uvedený význam, čímž se získá amidový derivát vzorce 4, který již je produktem vzorce ld ze skupiny 5.
Je také možno postupovat tak, že se 4-thiazolylfenylový derivát vzorce 2 nechá reagovat s fenylchlormravenčanem v přítomnosti baze za vzniku karbamátového derivátu vzorce 5. Tento derivát se pak nechá reagovat s aminem vzor4D ~, 5D ce 6, v němž R znamená vodík nebo nizsi alkyl a R znamená nižší alkyl nebo fenyl(nižší alkyl), popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, čímž se získá ureidosloučenina vzorce 7, která již je produktem vzorce ld ze skupiny 5.
Reakce mezi 4-thiazolylfenylovým derivátem vzorce 2 a karboxylovou kyselinou vzorce 3 je klasická dehydratační vazba mezi volnou karboxylovou skupinou jedné reakční složky a volnou aminoskupinou druhé reakční složky v přítomnosti vazného činidla za vzniku amidové vazby, jak již bylo svrchu popsáno.
Sloučeniny vzorce 4 nebo 7 jsou sice již produkty vzorce ld, je však možno je použít také jako meziprodukty pro další zpracování běžnými postupy, například N-alkylací, acylací, tvorbou karbamátu a podobně při použití příslušného činidla za vzniku dalších sloučenin vzorce ld a sloučenin
2D které těmto látkám odpovídají, v nichž však má R význam, odlišný od atomu vodíku.
• · · ·
- 240 Vhodným způsobem pro výrobu 4-thiazolylfenylových derivátů vzorce 2 ze schématu 1 je například postup, znázorně ný v následujícím schématu 2:
Skupina 5 - Schéma 2
(9)
Podle schématu 2 se postupuje tak, že se fenethylamin vzorce 8 chrání ochrannou skupinou na aminoskupině PG1 za vzniku odpovídajícího derivátu vzorce 9 s chráněnou aminoskupinou. Tento derivát se pak nechá reagovat s acetylchloridem v přítomnosti chloridu hlinitého v inertním rozpouštědle za vzniku odpovídajícího methylketonu vzorce 10, který se pak nechá reagovat s B^, 01^ nebo I? za vzniku • · • * ·
- 241 -
odpovídajícího alfa-halogenketonového derivátu vzorce 11, v němž X znamená Br, Cl nebo I. Tento derivát vzorce 11 se IDA pak nechá reagovat s thioamidem vzorce H?N-C(S)-R , kde IDA
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu klasickou reakcí podle publikace R. H. Wiley a další, Organic Reactions, 1951, 6, 367 až 374 pro výrobu thiazolových sloučenin z thioamidů a alfa-halogenkarbonylových sloučenin, čímž se získá odpovídající thiazolylový derivát vzorce 12. Tento derivát je možno převést běžnými postupy, například N-alkylací, acylací, tvorbou karbamátu a podobně při použití příslušných činidel na odpovídající sloučeniny vzorce 12, v nichž R má význam, uvedený svrchu pro R . Následným odstraněním ochranných skupin se pak získá 4-thiazolylfenylový derivát vzorce 2.
Jako příklad vhodných ochranných skupin pro aminoskupinu při provádění svrchu uvedené reakce je možno uvést benzyloxykarbonyl, terč.butyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl nebo 2,2,2-trifluoracetamid.
Další výchozí látky pro uvedený postup jsou známé nebo je možno je připravit známými postupy ze známých výchozích látek. Například fenethylamin vzorce 8 je běžně dodávaná látka (Aldrich).
Svrchu uvedené chemické reakce byly popsány pro nejširší použití při výrobě sloučenin podle vynálezu. Může se však stát, že určitou specifickou sloučeninu nelze uvedeným postupem přímo vyrobit. Takové sloučeniny snadno určí každý odborník. Ve všech takových případech je však přesto možno reakci úspěšně uskutečnit při použití běžných modifikací v oboru známých, například tak, že se interferující skupiny • ·
- 242 chrání ochrannými skupinami nebo se užije jiné běžné reakční činidlo, nebo se upraví běžným způsobem reakční podmínky nebo se uskuteční modifikace, uvedené v následujících příkladech.
Mimoto je možno připravit sloučeniny vzorce lb ze skupiny 5 ve formě adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska. Takové soli je možno považovat za biologický ekvivalent sloučenin vzorce ld. Příkladem těchto solí mohou být soli s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mravenčí, octovou nebo citrónovou.
Antiherpetická účinnost
Antiherpetickou účinnost sloučenin vzorce ld ze skupiny 5 nebo jejich odpovídajících farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami je možno prokázat stejným způsobem, který byl popsán svrchu pro sloučeniny vzorce 1 ze skupiny 1. Je také možno sloučeniny vzorce ld ze skupiny 5 nebo jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zpracovávat na prostředky s protivirovým účinkem obdobným způsobem, jaký byl popsán svrchu pro sloučeniny vzorce 1 ze skupiny 1.
Praktické provedení vynálezu bude osvětelno následujícími příklady. V těchto příkladech jsou procentuální údaje a poměry pro roztoky vyjádřeny jako objemové hodnoty, pokud není výslovně uvedeno jinak. NMR-spektrum bylo zaznamenáváno na spektrometru Bruker při 400 MHz, chemické posuny jsou uvedeny v ppm. Koncentrace v případě optické otáčivosti jsou vyjádřeny v gramech sloučeniny na 100 ml roztoku. Použité zkratky byly uvedeny svrchu v příslušném seznamu zkratek.
• ·
- 243 » · · · ·♦ · · « • · «
Příklady skupiny 5
Příklad 1
N-/2-/4-(2-amino-4-thiazolyl)fenyl/ethyl/-2,2,2-trifluoracetamid
a) N-(2-fenylethyl)-2,2,2-trifluoracetamid
K roztoku 20,0 g, 165 mmol fenethylaminu ve 350 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C v průběhu 5 minut po kapkách přidá 36,4 g, 173 mmol anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakce je exothermní v průběhu přidávání první poloviny reakčního činidla. Pak se přidá v průběhu 10 minut ještě 14,4 g, 185 mmol pyridinu.Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a na této teplotě se ještě 16 hodin míchá. Pak se roztok promyje 2 x 200 ml 10% vodného roztoku HCI a 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 100 % získá 35,8 g N-(2-fenylethyl)-2,2,2-trifluoracetamidu ve formě bleděžluté pevné látky.
1H-NMR (DMS0-dc): 9,48 (široký s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 O (m, 3H), 3,42 (široký q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
b) N-/2-(4-acetylfenyl)ethyl/-2,2,2-trifluoracetamid
12,2 g, 91,7 mmol chloridu hlinitého se přidá do roztoku 20,0 g, 91,8 mmol N-(2-fenylethyl)-2,2,2-trifluoracetamidu, chlazenému ledem a připravenému v předchozím stupni a), ve směsi s 200 ml methylenchloridu, v němž je rozpuštěno 21,6 g, 275 mmol acetylchloridu. Reakční směs se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem, přičemž se po 1 a 2 hodinách • ·
- 244 -
přidá za chlazení ledem ještě další množství 12,2 g chloridu hlinitého. Pak se reakční směs zchladí a vlije se do směsi 300 g ledu a 50 ml 12N vodného roztoku HC1. Výsledný roztok se extrahuje 4 x 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 24,1 g odparku, který se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu 2 : 3, čímž se ve výtěžku 70 % získá 16,7 g N-/2-(4-acetylfenyl)ethyl/-2,2,2-trifluoracetamidu.
1H-NMR (400 MHz, (DMS0-dg): 9,48 (široký s, IH), 7,89 (d,
J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H).
c) N-/2-/4-(2-bromacetyl)fenyl/ethyl/-2,2,2-trifluoracetamid
3,08 g, 19,3 mmol bromu se přidá k roztoku 5,00 g,
19,3 mmol N-/2-(4-acetylfenyl)ethyl/-2,2,2-trifluoracetamidu, chlazeného na -10 °C a připraveného v předchozím stupni b) ve směsi 20 ml ledové kyseliny octové a 20 ml methylenchloridu. Bromovodík, získaný z 200 mg, 1,68 mmol bromidu draselného a 1 ml kyseliny sírové se nechá roztokem procházet v proudu bezvodého dusíku. Pak se roztok nechá zteplat na 0 °C a ještě 3 hodiny se míchá. Chladný roztok se pak zředí 40 ml hexanu a 1 hodinu se energicky míchá při 0 °C. Výsledné krystalky se odfiltrují a promyjí vodou a pak se suší na vzduchu, čímž se ve výtěžku 85 % získá 5,53g N-/2-/4-(2-bromacety)fenyl/ethyl/-2,2,2-trifluoracetamidu.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,51 (široký s, IH), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,89 (s, 2H), 3,47 (široký q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
• ·
- 245 ·· ··
d) Výsledný produkt:
Roztok 1,00 g, 2,96 mmol N-/2-/4-(2-bromacetyl)fenyl/ethyl/-2,2,2-trifluoracetamidu, připraveného v předchozím stupni c) a 225 mg, 2,96 mmol thiomočoviny ve 30 ml isopopanolu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a 10% vodného roztoku HC1 a fáze se oddělí. Vodná fáze se promyje ethylacetátem a alkalizuje pevným uhličitanem draselným. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1, čímž se ve výtěžku 26 % získá 240 mg N-/2-/4-(2-amino-4-thiazolyl)fenyl/ethyl/-2,2,2-trifluoracetamidu s teplotou tání 180 až 182 °C.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,48 (široký t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,00 (široký s, 2H), 6,95 (s, 1H), 3,43 (široký q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
MS (FAB) m/z 316 (MH)+.
Analýza pro ci3H]_2 F3N3°S vypočteno C 49,52, H 3,84, N 13,33, S 10,17 % nalezeno C 49,69, H 3,82, N 13,36, S 10,00 %.
Příklad 2
N-/2-/4-(2-amino-4-thiazolyl)fenyl/ethy1/benzenacetamid (ld: R1D = NH2, R2D = H a R3D = PhOH^ a) 4-/4-(2-aminoethyl)fenyl/-2-thiazolamin
Roztok 5,55 g, 16,4 mmol N-/2-/4-(2-bromacetyl)fenyl/ethyl/-2,2,2-trifluoracetamidu, připraveného v příkladu • · • 9
- 246 lb) a 1,25 g, 16,4 mmol thiomočoviny v 60 ml isopropanolu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku přibližně 100 % získá 6,51 g N-/2-/4-(2-amino-4-thiazolyl)fenyl/ethyl/ -2,2,2-trifluoracetamidhydrobromidu. Roztok surového hydrobromidu a 14,3 ml,57,4 mmol 4N vodného roztoku hydroxidu sodného ve směsi 70 ml methanolu a 10 ml vody se 20 minut vaří pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí, přidá se 30 ml vody a methanol se opatrně odpaří za sníženého tlaku za stálého chlazení. Výsledná suspenze se zchladí na 0 °C Vytvořené krystalky se odfiltrují, promyjí se studenou vodou a pak se usuší na vzduchu, čímž se ve výtěžku 92 % získá
3,3 g 4-/4-(2-aminoethyl)fenyl/-2-thiazolaminu.
1H-NMR (DMSO-d.): 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J =
O
8,2 Hz, 2H), 7,03 (široký s, 2H), 6,92 (s, 1H), 2,76 (t,
J = 7,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
b) Výsledný produkt
366 mg, 1,14 mmol TBTU se přidá k roztoku 250 mg,
1,14 mmol 4-/4-(2-aminoethyl)fenyl/-2-thiazolaminu, připraveného v předchozím stupni a), 171 mg, 1,25 mmol kyseliny fenyloctové a 162 mg, 1,25 mmol DIPEA ve 3 ml DMF, chlazenému ledem. Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát 40 hodin při teplotě 6 °C.
Pak se reakční směs zředí 30 ml ethylacetátu a promyje se 3 x 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se zpětně extrahuje 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.Odparek se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 84 % získá 343 mg N-/2-/4-(2-amino-4-thiazolyl)fenyl/ethyl/benzenacetamidu ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 176 až 177 °C.
247 1H-NMR (DMSO-dg): 8,07 (široký t, J = 5,1 Hz, IH), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 - 7,30 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (široký s, 2H), 6,93 (s, IH), 3,29 (široký q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,3 Hz, 2H.
MS (FAB) m/z 338 (MH)+.
Analýza pro £]_9Η19Ν3θ3 vypočteno C 67,63, H 5,68, N 12,45, S 9,50 % nalezeno C 67,55, H 5,73, N 12,38, S 9,30 %.
Příklad 3
N-/2-/4-(2-amino-4-thiazolyl)fenyl/ethyl/-N',N*-dibuty1močovina (ld: R1D = NH^, R2D = H a R3D = dibutylamino) a) Fenyl-N-/2-/4-(amino-4-thiazolyl)fenyl/ethyl/karbamát
714 mg, 4,56 mmol fenylchlormravenčanu se přidá k roztoku 1,00 g, 4,56 mmol 4-/4-(2-aminoethyl)fenyl/-2-thiazolaminu a 589 mg, 4,56 mmol DIPEA ve 4 ml DMF při teplotě 0 °C. Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 30 ml ethylacetátu a promyje se 3 x 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodné vrstvy se zpětně extrahují 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití oxidu křemičitého a směsi ethylacetátu a hexanu 3:2, čímž se ve výtěžku 61 % získá 941 mg fenyl-N-/2-/4-(amino-4-thiazolyl)fenyl/ethyl/karbamátu.
1H-NMR (DMSO-dg): 7,82 (široký t, J = 5,7 Hz, IH), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,06 (d,
J = 7,9 Hz, 2H), 7,01 (široký s, 2H), 6,95 (s, IH), 3,29 (m, signál pod signálem H20), 2,80 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
·'» • ·
248
b) Výsledný produkt
Roztok 200 mg, 0,59 mmol fenyl-N-/2-/4-(amino-4-thiazolyl)fenyl/ethyl/karbamátu, připraveného ve stupni a) a 76,0 mg, 0,59 mmol dibutylaminu v 1 ml DMSO se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 30 ml ethylacetátu a promyje se 2 x 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se zpětně extrahuje 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 4:1, čímž se ve výtěžku 76 % získá 167 mg N-/2-/4-(2-amino-4-thiazolyl)fenyl/ethyl/-N”’ ,N* dibutylmočoviny s teplotou tání 42 až 43 °C.
1H-NMR (DMSO-dg): 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 6,99 (široký s, 2H), 6,92 (s, IH), 6,11 (široký t, J = 5,4 Hz, IH), 3,23 (široký q, J = 6,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 (m, 4H), 1,21 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
MS (FAB) m/z 375 (MH)+.
Příklad 4 terč.butyl-N-/4-/4-/2-//(dibutylamino)karbonyl/amino/ethyl/fenyl/-2-thiazolyl/karbamát (ld: R1D = terc.butoxy2D 3D karbonylamino, R = H a R = dibutylamino)
Roztok 293 mg, 0,78 mmol N-/2-/4-C2-amino-4-thiazolyl) fenyl/ethyl/-N ,N -dibutylmočoviny, připravené podle příkladu 3b), 101 mg, 0,78 mmol DIPEA, 9,5 mg, 0,08 mmol DMAP a 171 mg, 0,78 mmol di-terc.butyldikarbonátu ve 2 ml DMF se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ··
• · · ·· ·· ·· • ·· ··· · · • · ·
249 ml ethylacetátu a promyje 2 x 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se zpětně extrahuje 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1, čímž se ve výtěžku 49 % získá 183 mg výsledného produktu s teplotou tání 70 až 75 °C.
1H-NMR (DMSO-dg): 11,53 (široký s, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,12 (široký t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,23 (široký q, J = 6,7 Hz, 2H),
3,09 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,37 (m, 4H), 1,21 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 6H)
MS (FAB) m/z 475 (MH)+.
Analýza pro C^Hggl^OgS vypočteno C 63,26, H 8,07, N 11,80, S 6,41 % nalezeno C 62,95, H 8,14, N 11,80, S 6,41 %.
Příklad 5
Při použití příslušných výchozích látek a meziproduktů je možno postupy z příkladů 1 až 4 připravit další sloučeniny vzorce ld ze skupiny 5. Příklady těchto látek jsou uvedeny v tabulce 1 příkladu 5 spolu s hmotovými spektry pro jednostlivé látky a s údaji o antiherpetické účinnosti, které byly získány svrchu uvedeným způsobem.
Sloučeniny vzorce ld se strukturou:
1 Tabulka 1 f < > S s ssř 1 * CM CM Λ * V© CM Λ >83 >81 70 88 >17 q Λ
-O i σ\ tfl O CM
7 ® ~ * w 5 — q
i S £ Ή ^4 o in Λ O q o tn Λ o tn Λ tn q
ω __ 5 N —- m = i < 2 ~ tu co 00 n SJ> CM n LC ^4 in 04 m co n n CC r··( m O CM m P*. n
Ή O Ή S -g3 * % \_ o O /' r—i <n / cn Ct- 2 'd V 2 1 °7 V w 2/ Q ·· * | O N Ό ·>, > Ω ΓΊ Λ·» 5-Cl-2-MeOPh 2 f- bu U i-4 c -H Ό •H J-l >1 a 1 m ts 2 2 (\ 2 u r- 0 2 O O (* a 2 2 es 2 f. q
O CM K =
Q rH K CN 2 CN 2 rs 2 fs 2 c\ 2 (\ 2 o 2 r< 2
>O rH CM ΓΊ q tn v© r~ co
• ·
251
Tabulka 1 - pokrač. - o °-^a “ 16 12 * CM f-l 7.7 r4 CN 6.7 7.0 σ\ mU σ\
w > 5 £ H 2 Λ' s 33 U y — a ~
2 uo s n 2 cn £ zr
O _ > 5 co r. — t—1 o in Λ co o in Λ o •n Λ o LD Λ o in Λ
co 2 N — \ α = š < C “ a in > n ’ύ’ ι-4 «3» O CM LD r—i co o CM in o CM ID r*
Q n 2 cm 3 ffl /* Ξ O rH c •H Ό •H > a 1 r- a u a r< O £ 2 cm 3 a Cw
o CM K = fM O s Γ! ω ř* £ Cí a cu (V y a CM y a CM ý a
3 a MM £ £ CM 2 C5 2 c\ 2 2 CM O o o u r Φ 2 OJ 2 2 O <M< O o o r- Q) 2 2 O O o u >- Φ 2
>o σ» O t-4 r-4 r4 CN r4 o r4 *-4 in r—i vo r4 P*. r4
···· · · · · • · · * · ··· <u •rj
Q.
-P ω
cO
N •H o
d
4J
O ϋ
O '4?
<D
Ί3
4) >
>
-P
Ή o
•H
X o
-P o
-P s
o
JUDr. ZDENKA KOREJZOVj
ADVOKÁTKA
- 252 í»!fZ- Μ • · · · ''S

Claims (9)

1. Fenylthiazolové deriváty .obecného vzorce G kde
R se volí ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkenoylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, di(nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, (nižší alkylamino)karbonylaminoskupinu, a pyridinylaminoskupinu, a
i) Z znamená skupinu NR2-C(0)-Q-CH(R3)-NR4R5, kde „2 , , ·
R znamena atom vodíku nebo nižší alkyl,
Q chybí (znamená chemickou vazbu) nebo jde o methylenovou skupinu,
R znamená vodík, nižší alkyl, fenyl(nižší alkyl) nebo fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou,
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 8 atomech uhlíku, di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, (nižší cykloalkyl)-(nižsí alkyl), • ·
- 253 - (Het)-(nižší alkyl), kde Het znamená nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž každý ze substituentů se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl, nebo
3 4
R a R společně tvoří skupinu -(CH^^-W-, kde m znamená celé číslo 2 nebo 3 a W znamená methylenovou skupinu nebo karbonyl, přičemž skupina ve významu W je vázána , - 5 na atom dusíku, nesoucí substituent R a
R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižším alkylovým zbytkem, 1-indanyl, 2-indanyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl), (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu uvedený význam, fenylsulfonyl, 1- nebo 2-nafty1sulfony1, 5-(dimethylamino)-l-naftylsulfonyl, (nižší alkylamino)sulfonyl, di(nižší alkyl)aminosulfony1, (Het)-sulfonyl, kde Het má svrchu uvedený význam, nižší alkanoyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkanoyl), l-(nižší alkyl)-(nižší cykloalkyl)karbonyl, (nižší alkoxy)karbonyl, fenyl-Y-(CH^nCC0)» kde Y znamená oxyskupinu -0- nebo thioskupinu —S— a n znamená 0, 1 nebo 2 v případě, že Y znamená oxyskupinu, nebo N znamená 1 nebo 2 v případě, že Y znamená thioskupinu, monosubstituovaný nebo disubstituovaný fenyl-Y-ÍC^) 2^(0) , kde Y a n mají svrchu uvedený význam a k monosubstituci nebo disubstituci dochází na fenylové Části molekuly, přičemž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl, dále může R^ znamenat fenyl(nižší alkanoyl), fenyl(nižší alkanoyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na fenylové části substituentem, nezávisle voleným ze skupiny azidoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina • ·
- 254 nebo nižší alkyl, skupinu (Het)-(CH2)nC(O), kde Het a n mají svrchu uvedený význam, skupinu (Het)-Y-(CH2)nC(O), kde Het, Y a n mají svrchu uvedený význam, 2-/(nižší alkoxykarbonyl) amino/-1-oxoe thy 1, (nižší alkylamino)karbonyl, di(nižší alkyl)aminokarbonyl nebo (nižší alkylamino)thiokarbonyl, nebo ?A TA Ζ.Δ ii)Z znamená NR C(0)-A-NR R , kde
2A
R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,
A chybí nebo znamená karbonylovou skupinu, t.3A
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, monosubstituovaný kyanoskupinou, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižším alkylovým zbytkem, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl) nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het znamená nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5— nebo 6—členný, jedno— vazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl a
4A
R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, fenyl(nižší alkyl)» fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, 1-indanyl, 2-rindanyl, fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný na alifatické části hydroxyskupinou, (nižší cykloalkyl)(nižší alkyl), (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu uvedený význam, nebo 3-lH-indolylmethyl, nebo Het ve svrchu uvedeném významu,
- 255 r3A a R4A tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž každý substituent se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl, nebo r3A a R4A nezávisle znamenají skupinu obecného vzorce
II
HC—C,5A ,7A kde
L znamená atom uhlíku, kyslíku nebo dusíku za předpokladu, že v případě, že L znamená atom kyslíku, pak jeden
A 7 A ze symbolů R nebo R chybí,
5A 6A o
R a R se nezávisle voli ze skupiny substituentu, uvedených 3A svrchu ve významu symbolu R a
R3A se nezávisle volí ze skupiny substituentu, uvedených 4A svrchu ve významu symbolu R , nebo iii) Z znamená C(O)-NR R , kde
2B
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskuplnou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)(nižší alkyl), 1-hydroxy(nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl) nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het znamená nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný • ·
- 256 5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž každý substituent se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl, 2-benzimidazolylmethylovou skupinu a
3B
R znamená nižší alkyl, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl), 1-hydroxy(nižší cykloalkyl ) -(nižší alkyl) nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu uvedený význam, nebo skupinu
II
HC—C,43 ’N
R5B
R63 kde
4B
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl) nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu uvedený význam, „5B . . . 2B
R na význam, uvedený svrchu pro R a θ B 3 B
R má význam, uvedený svrchu pro Rd , nebo • · • ·
- 257 3B z SR RR
R znamená skupinu (CH_).NR R , kde t znamená 1 nebo 2, „5B „6B á .
a R a R mají svrchu uvedeny vyzanm, nebo znamená
3B 7 7B
R skupinu CH(R )CH„OH, kde R má význam, uvedený svr
4B ά chu pro R , nebo
2B 3B
R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5- nebo 6-členný jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkyl, fenyl(nižší alkyl) nebo fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou za předpokladu, že v případě, že R znamená (nižší alkoxykarbonyl)aminoskupinu, znamená R atom vodíku, nebo iv) z znamená skupinu 0CH2C(0)NR2CR3C, kde 2C 3C
R a R nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, fenyl(nižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části substituentem, nezávisle voleným ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina nebo nižší alkyl, dále 1-indanyl, difenylmethyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl) nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het znamená nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5- nebo 5-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž každý substituent se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl za předpokladů, že • · • · • ·
- 258 2Q 3C
a) R a R neznamenají současně atomy vodíku,
b) -v případě, že R znamená atom vodíku, methyl nebo di2C methylaminoskupinu, pak alespoň jeden ze symbolů R a R má význam, odlišný od fenylmethylové skupiny a
2 Γ*
c) v případě, že R znamená aminoskupinu, pak význam R
3C a R je odlišný od kombinace atom vodíku a 1,1-dimethylethyl nebo od kombinace methyl a fenyl, nebo
v) Z znamená skupinu CH2CH2N(R2D)-C(O)R3D, kde „ 2D , ,
R znamena atom vodíku, nizsi alkyl, fenyKnižší alkyl), fenyl(nižší alkyl), monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl), nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het znamená nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, přičemž každý substituent se nezávisle volí ze skupiny atom.halogenu hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl a
3D , . '
R znamená nižší alkyl, nižší alkyl, monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný atomem halogenu, fenyl, nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina nebo nižší alkyl, dále může R znamenat fenyl(nižší alkyl), nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aro matické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkyl), Het ve svrchu uvedeném významu, (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu uvedený význam, nižší alkylaminoskupinu, • ·
- 259 • · ·· ·· ·· ···· · • · · · · · ··· ··· ···· ·· ·· ·· ·· di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo fenyl(nižší alkyl)aminoskupinu, nesubstituovanou, monosubstituovanou nebo disubstituovanou na aromatické části atomem halohenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkyiovou skupinou, a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
2. Způsob inhibice helikázy-primázy herpetických virů, vyznačující se tím, že se tento enzym uvede do styku s fenylthiazolovým derivátem podle nároku 1.
3. Způsob inhibice replikace herpetických virů, vyznačující se tím, že se helikáza-primáza těchto virů uvede do styku s fenylthiazolovým derivátem podle nároku 1.
4. Způsob léčení herpetické infekce u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceutický nosič a fenylthiazolový derivát podle nároku 1.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se t i m , že se užije fenylthiazolový derivát podle nároku 1, který vyvolává inhibici replikace herpetického viru v buněčné kultuře na nejméně 50 % v koncentraci nižší než přibližně 5 mikromol.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačuj íc i se t i m , že fenylthiazolový derivát podle nároku 1 má dále schopnost vyvolat inhibici replikace herpetického viru na nejméně 50 % v koncentraci nižší než 2 mikromol.
• · • · ···· · · · · · · · • · · · ·· · · ·· • ······· ··· · Λ • · «··· ··· »·· ···» ·. ·· ♦· *·
- 260 7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se t í m , že fenylthiazolový derivát podle nároku 1 vyvolává inhibici replikace herpetického viru na nejméně 50 % při koncentraci nižší než 1 mikromol.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t i m , že fenylthiazolový derivát podle nároku 1 vyvolává inhibici replikace herpetického viru na nejméně 50 % při koncentraci nižší než 500 nM.
9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že se fenylthiazolový derivát podle nároku 1 vyvolává inhibici replikace herpetického viru na nejméně 50 % při koncentraci nižší než 100 nM.
10. Způsob podle nároku 5,vyznačující se tím, že fenylthiazolový derivát podle nároku 1 vyvolává inhibici biosyntézy primeru RNA, zprostředkované herpetickou helikázou-primázou.
11. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t i m , že herpetickým virem je HSV-1.
12. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t i m , že herpetickým virem je HSV-2.
13. Způsob podle nároku 5,vyznačující se tím, že herpetickým virem je HCMV.
14. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t i m , že se užije fenylthiazolový derivát podle nároku 1, se schopností se vázat na místo allosterického efektoru, uloženém v podjednotce UL5 nebo UL52 helikázy-primázy viru HSV-1.
• · • · ··· ···· ·· r· • * · · · • · · ··· · · • · · *· >·
261
15. Způsob podle nároku 14,vyznačující se t í m , že se užije fenylthiazolový derivát podle nároku 1, se schopností se vázat na sekvenci A-B podjednotky UL-52 helikázy-primázy viru HSV-1.
16. Fenylthiazolový derivát podle nároku 1, se schopností vyvolat inhibici replikace herpetického viru o nejméně 50 % v koncentraci nižší než 100 nM.
17. Fenylthiazolový derivát podle nároku 16 se schopností vyvolat inhibici replikace herpetického viru o nejméně 50 % při koncentraci nižší než 50 nM.
18. Fenylthiazolový derivát podle nároku 17 se schopností vyvolat inhibici replikace herpetického viru o nejméně 50 % při koncentraci nižší než 10 nM.
19. Fenylthiazolový derivát podle nároku 18 se schopností vyvolat inhibici replikace herpetického viru o nejméně 50 % při koncentraci nižší než 1 nM.
20. Fenylthiazolový derivát podle nároku 1 se schopností se vázat na místo allosterického efektoru, uložené v podjednotce UL5 nebo UL52 v helikáze-primáze HSV-1.
21. Fenylthiazolový derivát podle nároku 20 se schopností se vázat na sekvenci A-B podjednotky UL52 helikázy-primázy HSV-1.
22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje fenylthiazolový derivát podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
• · « · • · • · · · ·· · · ···· · • · ···· · · · ··· ···· ·· ·« ·· ··
- 262 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že je vhodný pro perorální podání.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že je vhodný pro místní podání.
25. Způsob léčení herpetické infekce u savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 22.
26. Způsob léčení herpetické infekce u savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 23.
27. Způsob léčení herpetické infekce u savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 24.
28. Způsob inhibice herpetické helikázy-primázy, vyznačující se tím, že se herpetická helikáza-primáza uvede do styku s nenukleosidovou sloučeninou s následujícími vlastnostmi:
a) schopnost vyvolat inhibici účinnosti NTPázy, závislé na DNA v komplexu helikáza-primáza viru,
b) schopnost stabilizovat interakci mezi komplexem helikáza-primáza a substrátem DNA,
c) neschopnost vyvolat inhibici NTPázy, nezávislé na DNA v komplexu helikáza-primáza, • · · · » · · « » · · ·
- 263 d) neschopnost přímé vazby na DNA s dvojitým řetězcem,
e) neschopnost vyvolat inhibici helikázy, pro niž je kódem gen UL9 viru HSV-1.
29. Způsob inhibice replikace herpetického viru, vyznačující se tím, že se herpetická helikáza-primáza uvede do styku s nenukleosidovou sloučeninou s následujícími vlastnostmi:
a) schopnost vyvolat inhibici účinnosti NTPázy, závislé na DNA v komplexu helikáza-primáza viru,
b) schopnost stabilizovat interakci mezi komplexem helikáza-primáza a substrátem DNA,
c) neschopnost vyvolat inhibici NTPázy, nezávislé na DNA v komplexu helikáza-primáza,
d) neschopnost přímé vazby na DNA s dvojitým řetězcem,
e) neschopnost vyvolat inhibici helikázy, pro niž je kódem gen UL9 viru HSV.
30. Způsob léčení herpetické infekce u savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a nenukleosidovou sloučeninu s následujícími vlastnostmi:
a) schopnost vyvolat inhibici účinnosti NTPázy, závislé na DNA v komplexu helikáza-primáza viru,
b) schopnost stabilizovat interakci mezi komplexem helikáza-primáza a substrátem DNA,
c) neschopnost vyvolat inhibici NTPázy, nezávislé na DNA v komplexu helikáza-primáza, • ·
- 264 d) neschopnost přímé vazby na DNA s dvojitým řetězcem,
e) neschopnost vyvolat inhibici helikázy, pro niž je kódem gen UL9 viru HSV-1.
31. Způsob podle nároku 30,vyznačuj ící se tím, že nenukleosidová sloučenina vyvolá inhibici replikace herpetického viru v buněčné kultuře na nejméně 50 % v koncentraci nižší než 5 mikromol.
32. Způsob podle nároku 31,vyznačuj ící se t í m , že nenukleosidová sloučenina vyvolá inhibici replikace herpetického viru v buněčné kultuře v koncentraci nižší než
2 mikromol.
33. Způsob podle nároku 32,vyznačující se t í m , že nenukleosidová sloučenina vyvolá inhibici replikace herpetického viru na nejméně 50 % při koncentraci nižší nez 1 mikromol.
34. Způsob podle nároku 33,vyznačuj ící se t í m , že nenukleosidová sloučenina vyvolá inhibici replikace herpetického viru na nejméně 50 % při koncentraci nižší než 500 nM.
35. Způsob podle nároku 34,vyznačující se t í m , že nenukleosidová sloučenina vyvolá inhibici replikace herpetického viru na nejméně 50 % při koncentraci nižší než 100 nM.
36. Způsob podle nároku 31,vyznačující se tím, že nenukleosidová sloučenina vyvolá inhibici biosyntézy primeru RNA, zprostředkované herpetickou helikázou-prlmázou.
·· · · • ·
- 265 37. Způsob podle nároku 31, vyznačuj íc í se t í m , že herpetickým virem je HSV-1.
38. Způsob podle nároku 31, vyznačuj íc í se t í m , že herpetickým virem je HSV-2.
39. Způsob podle nároku 31, vyznačující se t í m , že herpetickým virem je HCMV.
40. Způsob podle nároku 31, vyznačuj íc í se t í m , že nenukleosidová sloučenina má schopnost se vázat na místo allosterického efektoru, uložené v podjednotce UL-5 nebo UL-52 helikázy-primázy HSV-1.
41. Způsob podle nároku 40, vyznačuj íc í se t í m , že nenukleosidová sloučenina má schopnost se vázat na sekvenci A-3 podjednotky UL-52 helikázy-primázy viru HSV-1.
42. Způsob identifikace nenukleosidového inhibitoru herpetické helikázy-primázy, vyznačující se tím, že se v jakémkoliv poradí
a) měří schopnost zkoumané látky vyvolat inhibici účinnosti NTPázy, závislé na DNA v komplexu helikáza-primáza a
b) měří schopnost zkoumané látky vyvolat inhibici účinnosti NTPázy, nezávislé na DNA v uvedeném komplexu.
43. Způsob podle nároku 42, vyznačuj íc í se t í m , že se dále měří schopnost zkoumané látky vyvolat inhibici biosyntézy primeru RNA, zprostředkované herpetickou helikázou-primázou.
• ·
- 266 -
44. Způsob podle nároku 42, vyznačující se t í m, že se dále měří schopnost zkoumané látky stabilizovat interakci mezi herpetickou helikázou-primázou a substrátem DNA.
45. Způsob podle nároku 42, vyznačující se t í m , že se dále měří schopnost zkoumané látky přímo se vázat na DNA s dvojitým řetězcem.
46. Nenukleosidový inhibitor herpetické helikázy-primázy, identifikovaný způsobem podle nároku 42.
47. Nenukleosidový inhibitor podle nároku 46, kterým je fenylthiazolový derivát.
48. Nenukleosidový inhibitor herpetické helikázy-primázy s následujícími vlastnostmi:
a) schopnost vyvolat inhibici účinnosti NTPázy, závislé na DNA v komplexu helikáza-primáza viru,
b) schopnost stabilizovat interakci mezi komplexem helikáza-primáza a substrátem DNA,
c) schopnost způsobit inhibici replikace herpetického viru v buněčné kultuře o nejméně 50 % v koncentraci nižší než 500 nM,
d) neschopnost vyvolat inhibici NTPázy, nezávislé na DNA v komplexu helikáza-primáza,
e) neschopnost přímé vazby na DNA s dvojitým řetězcem,
f) neschopnost vyvolat inhibici helikázy, pro niž je kódem gen UL9 viru HSV-1.
• · • · • · · · · · · * · · · · • · ···· ♦ · · · • · ···· ···
... ···· ·· «· ·· ··
- 267 49. Inhibitor podle nároku 48 se schopností vyvolat inhibici replikace herpetického viru o nejméně 50 % při koncentraci nižší než 100 nM.
50. Inhibitor podle nároku 49, se schopností vyvolat inhibici replikace herpetického viru o nejméně 50 % při koncentraci nižší než 50 nM.
51. Inhibitor podle nároku 50, se schopností vyvolat inhibici replikace herpetického viru o nejméně 50 % při koncentraci nižší než 10 nM.
52. Inhibitor podle nároku 51, se schopností vyvolat inhibici replikace herpetického viru o nejméně 50 % při koncentraci nižší než 1 nM.
53. Inhibitor podle nároku 48, se schopností se vázat na místo allosterického efektoru, uložené v podjednotce UL5 nebo UL52 helikázy-primázy HSV-1.
54. Inhibitor podle nároku 53, se schopností se vázat na sekvenci A-B podjednotky UL52 helikázy-primázy ASV-1.
55. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m , že obsahuje nenukleosidový inhibitor herpetické helikázy-primázy podle některého z nároků 48 až 54 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
56. Farmaceutický prostředek podle nároku 55, vyznačující se tím, že je vhodný pro perorální podání.
57. Farmaceutický prostředek podle nároku 55, vyznačující se tím, že je vhodný pro místní podání.
·· · · ·
268
58. Způsob léčení herpetické infekce u savce, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 55.
59. Způsob léčení herpetické infekce u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 56.
60. Způsob léčení herpetické infekce u savců, v yznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 57.
61. Způsob léčení herpetické infekce u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství fenylthiazolovéno derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
62. Fenylthiazolový derivát obecného vzorce G podle nároku 1, vyjádřený vzorcem 1
R‘ l
,2
Ff
0) kde • · • ·
- 269 R1 znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, (nižší alkoxykarbonyl)aminoskupinu, nebo (nižší alkylamino)karbonylaminoskupinu,
R znamena atom vodíku, methyl nebo ethyl,
Q chybí nebo znamená methylenovou skupinu,
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenylmethyl nebo fenylmethyl, substituovaný v poloze 4 fenylového kruhu atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou,
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, (di/nižší alkyl/amino)-(nižší alkyl), fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, (nižší cykloalkyl) -(nižší alkyl) nebo (Het)-nižší alkyl, kde Het má svrchu uvedený význam, nebo
3 4
R a R společně tvoří skupinu CHpCK„-W, kde W má svrchu uveděny vyznám a R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, nižší cyklohexyl, 1-pyrrolidinylethyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, (nižší cykloalkyl) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, (Het)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde Het má svrchu uvedený význam, fenylsulfonyl, 5-(dimethylamino)-l-naftylsulfonyl, (nižší alkylamino)sulfonyl,. /di(nižší alkyl)amino/sulfonyl, (Het)—sulfonyl, kde Het má svrchu uvedený význam, nižší alkanoyl, (nižší cykloalkyl)-(nižší alkanoyl), (1-methylcyklohexyl)karbonyl, (nižší alkoxy)karbonyl, (fenylmethoxy)karbonyl, 2-fenoxyacetyl,
- 270 -
2-fenoxyacetyl, monosubstituovaný nebo disubstituovaný na fenylovém kruhu substituentem, který se nezávisle volí ze skupiny atom bromu, chloru, fluoru, jodu, methoxyskupina a methyl, dále fenylalkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkanoylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný substituentem, který se nezávisle volí ze skupiny azidoskupina, atom bromu, chloru, fluoru, jodu, methoxyskupina a methyl, skupinu (Het)-(CH^) C(0), kde Het a n mají svrchu uvedený význam, (Het)-Y-(CH2)nC(O), kde Het, Y a n mají svrchu uvedený význam, 2-/(nižší alkoxykarbonyl)amino/-1-oxoethyl, (nižší alkylamino)karbonyl, di(nižší alkyl) aminokarbonyl nebo (nižší alkylamino)thiokarbonyl, a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
63. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 62, v nichž
R1 znamená atom vodíku, aminoskupinu, methyl, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu nebo /(1,1-dimethylethylamino)karbonyl/aminoskupinu, p
R znamená atom vodíku nebo methyl,
Q chybí nebo znamená methylenovou skupinu,
R znamená atom vodíku, methyl nebo fenylmethyl,
R znamena atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl,
2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-propylbutyl,
2-(dimethylamino)ethyl, fenylmethyl, l-(R)-fenylethyl, 1—(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (4-methylfenyl)methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, cyklopentylmethyl, cyklo-
- 271 hexylmethyl, l-(S)-cyklohexylethyl, 2-cyklohexylethyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2—(3— -pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl nebo 3-thienylmethyl a
R znamena methyl, ethyl, propyl, butyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-propylbutyl, cyklohexyl, 1-pyrrolidinylethyl, fenylmethyl, l(R)-fenylethyl, 1(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (2-hydroxyf enyl) methyl, 4-(methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 2(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-thienylmethyl, fenylsulfonyl, 5-(dimethylamino)-l-naftylsulfonyl, (dimethylamino ) sulfonyl , 4-morfolinylsulfonyl, acetyl, 2-methyl propionyl, 2,2-dimethylpropionyl, 3,3-dimethylbutyryl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, cyklopentylacetyl, cyklohexylacetyl, cykloheptylacetyl , (1-methylcyklohexyl)karbony1, (1-methylethoxy ) karbony 1 , (1,1-dimethylethoxy)karbonyl, ( 2-methylpropoxy)karbonyl, (fenylmethoxy)karbonyl, (2-fenoxy )-acetyl, 2-(4,6-dimethylfenoxy)acetyl, benzoyl, fenylacetyl, (4-azidofenyl)karbonyl, (2-fluorfenyl)karbonyl, (3-fluorfenyl)karbonyl, (4-fluorfenyl)karbonyl, (2,6-dimethylfenyl)karbonyl,
4—(1-methylpiperidinyl)karbonyl, 2-(4-imidazolyl)acetyl, 2-pyridinylkarbonyl, 3-pyridinylkarbonyl, 4-pyridinylkarbonyl, N-oxido-4-pyridinylkarbonyl, 2-pyridinylacetyl, 4-pyridinylacetyl, 6-(2,4-dihydroxypyrimidinyDkarbonyl, 2-pyrazinylkarbonyl, 2-thienylkarbonyl, 3-thienylkarbonyl, 4-morfolinylkarbonyl, 4-piperidinylkarbonyl, 2-(2-pyrimidinylthio)acetyl, 2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinylthio)• ·
- 272 • · · · · · 1 · • · ··· · 4 ·« acetyl, 4-/1-(1,1-dimethylethoxy)piperičiny1/karbony1, 2-/(1,1-dimethylethoxykarbonyl)amino/-1-oxoethyl, (1,1-dimethylethylamino)karbonyl, (N,N-dibutylamino)karbonyl, /N-methyl-N-(1,1-dimethylethyl)amino/karbonyl nebo (1,1-dimethylethylamino)thiokarbonyl nebo
3 4
R a R společně tvoři skupinu CH2CH2CH2 a
R5 znamená butyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-propylbutyl, benzyl, l-(R)-fenylethyl, l-(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, acetyl, 2-methylpropionyl, 2,2-dimethylpropionyl, 3,3-dimethylbutyryl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, cyklopentylacetyl, cyklohexylacetyl, cykloheptylacetyl, (1-methylcyklohexyl)karbonyl, (1-methylethoxy)karbonyl, (1,1-dimethylethoxy)karbonyl, (2-methylpropoxy)-karbonyl nebo benzoyl nebo
3 4
R a R společně tvoří skupinu CH2CH2C(O), kde C(0) se váže na sousedící atom dusíku a
R5 znamená butyl, fenylmethyl, 1 (-R)-f enylethyl, 1(S)fenylethyl, 2-fenylethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl nebo 2-cyklohexylethyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
64. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 63, v nichž
R2- znamená atom vodíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu,
R znamena atom vodíku nebo methyl, není přítomen a znamená chemickou vazbu, • ·
- 273 -
R znamená atom vodíku, methyl nebo fenylmethyl,
R4 znamená methyl, fenylmethyl, 1(R)-fenylethyl, 1(S)— -fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl,
2-(2-pyridinyl)ethyl nebo 2-thienylmethyl a
R5 znamená 2,2-dimethylpropionyl, 3,3-dimethylbutyryl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, cyklopentylacetyl, cyklohexylacetyl, (1-methylcyklohexyl)karbonyl, (1,1-dimethylethoxy)karbonyl, (2-methylpropoxy)karbonyl, benzoyl, (4-fluorfenyl)karbony1, (2,6-dimethylfenyl)karbonyl, 2-pyridinylkarbonyl, 3-pyridinylkarbonyl, 4-pyridinylkarbonyl, 4-morfolinylkarbonyl nebo (1,1-dimethylethylamino) 3 karbonyl, a atom uhlíku, nesoucí skupinu R v případe, ze R znamená methyl nebo fenylmethyl ma konfiguraci (R) nebo (S), nebo
3 4
R a R společně tvoři skupinu CH^CH^CH^ a
R5 znamená cyklohexylkarbonyl a atom uhlíku, nesoucí sku3 pinu R má konfiguraci (S) nebo (R), jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
65. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce 1, podle nároku 63, v nichž
R1 znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, (1,1-dimethylethoxy)karbonylaminoskupinu nebo /(1,1-dimethylethylamino)karbonyl/aminoskupinu,
R znamena atom vodíku, • · • ·
- 274 Q chybí nebo znamená methylenovou skupinu, o
R znamená atom vodíku nebo fenylmethyl,
R4 znamená atom vodíku, methyl, 2,2-dimethylpropyl, fenylmethyl, 1(R)-fenylethyl, l(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, cyklohexylmethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl nebo 2-thienylmethyl a
R5 znamená methyl, fenylmethyl, (2-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (2-hydroxyfenyl)methyl, 4-morfolinylsulfonyl, 2,2-dimethylpropionyl, 3,3-dimethylbutyryl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, cyklopentylacetyl, cyklohexylacetyl, (1,1-dimethylethoxy)karbonyl, (2-methylpropoxy)karbony1, (2-fenoxy)acetyl, 2-(2,6-dimethylfenoxy)acetyl, benzoyl, fenylacetyl, 2-pyridinylkarbonyl, 3-pyridinylkarbonyl, 4-pyridinylkarbonyl, 2-pyridinylacetyl, 4-morfolinylkarbonyl, 2-thienylkarbonyl,
2-thienylacetyl, / (1,1-dimethylethyl)amino/karbony1, /(1,1-dimethylethyl)amino/rhiokarbonyl nebo 2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinylthio)acetyl, přičemž atom - - 3 uhlíku, nesoucí skupinu R ve významu fenylmethyl má konfiguraci (R) nebo (S).nebo
3 4
R a R společné tvoři skupinu CH2CH2CH2 a
5 z „ „
R znamena cyklohexylkarbonyl nebo benzoyl, pricernz atom uhlíku, vázaný na skupinu CH2CH2CH2 má konfiguraci (R) nebo (S) nebo
3 4 ~ ~
R a R spolecne tvoři skupinu CHgCHgCÍO), kde skupina C(0) je vázána na sousedící atom dusíku a
R3 znamená fenylmethyl nebo cyklohexylmethyl a atom uhlíku, vázaný na terminální methylenovou část skupiny vzorce CH2CH2C(O) má konfiguraci (R) nebo (S), jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
- 275 -
66. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 62 z následujících skupin:
i) deriváty obecného vzorce 1, v nichž R*- znamená amino2 3 skupinu, R a R znamenají atomy vodíku, Q chybí a 4 5
R a R se volí z následujících kombinací:
kombinace^ r4 a R5
p.4 3 5 H PhCH2 H PI1CH2CH2 H PhCH2CH2CH2 H (4-??h)CH2 H (4-ClPh)CH2 H (4-MePh)CH2 H (4-MeOPh)ch2 K H (3-F?h)CH2 H Ph-(S)-CHMe H Ph- (R)-CHMe H cr H ťrra2 H 0 NCHnCH, - 2
• ·
- 276 ··· · • · ·· «
PhCK·? Me PhCH2 PhCK2 (2-FPh)CH2 (2-FPh)CH2 (3-F?h)CH2 (3-FPh)CH2 H CT” H cr01 Λ ΓΓ”1 Me CrC( PhCH2 PhC(O) PLCH? (4F- Ph)C(O) ?hCH2 (2,6-Me2Ph)C(O) PhCH-5 PhCH2C(O) PhCH2 ^ÍK^C(O) u PhCK2 N^<C(O) u PhCH2 X^>^C(Q) PhCH2 rf‘°' -0W
• ·
- 277 • · · • · « • · · • · ·
PhCH2 /M^CH2C(O) O PhCH2 xSX>=(0) O PhCH2 ^JK/c(O) PhCK2 PhCH2 / \_Z' CK3 PhCK2 L>-C(0) PhCH2 PhCH2 PhCK2 —CHjC(O) PhCH, SOC — t/ y>~CtO] PhCH2 říe3CC(O) PhCH2 Me3CCH2C(O) ?hCH2 Me2CHC(0) PhCH2 MeC(O) (4-ClPh)CH2 ( ^-C(0i
• · • ·
- 278 • ·· • · · ·· ··
I · · 4 · ·· • · • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
(4-MeOPh)CH2 ^-CÍO) { 2 O— C\X^H2 C^io) y^-CfO) _^ch2ch2 O
O/CH2 ^-C(O) ?h- (jj) -CHMe Ph- (5} -CHMe O^wi r~\ °v_y NCH2CH2 y^-CÍO) (4-ci?h) c:-:2
0 Γ2 o -Cto) Z~A >-CĎ2 o -C(O)
*· ··· ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · ··· · · • · · ♦ · ··
279
?h- (S) CHMe t/ ^>—7ÍC) (4-?Ph)CH2 PhC(O) O- PílC (0) O2 3oc-/^-C(0) O- O ~^>-C(0) O^2 u (4-Cl?h)CH2 Nj-TZy-00’ -I ?hc:-:2c>:2 j ^)-0(0, ?hCH2CH2 C(0) u PhCH2CH2 ζ ^>-C(0) (4-Cl?h)CH2 (/ \-C42CiO)
• · · · • · ·· • * · · * · · · ·· ·· ·· ·· • · ·
- 280 -
(4-01,3- Z?h)CH2 V PhCH2 NH2CH2C(O) PhCH2 Me3C0C(0) NHCHoC(0)
(4-FFhe)C(0) PhCH2 Nr^0“c(o) O- ts2c (0) CH.CÍ0) PhCH2C(0) iQ-ch, %-θ-<Ζ(Ο) /N.___xGi-jCí-j 0 Me3CCH2 Me2CHCH2 ^>-C(O) Pr2CH ^-C(0)
«I ·· • · · · • · ·· ·· · · *
9 9 9
99 99
- 281 -
(4-?Ph)CH2 O- (4-??h)CH2 N ?“C(0) PhCH2 Me3COC(O) ?hc?;2 Me2CHCH?O- C(0) PhCH2 MeOC(O) Ph-(R)-CHMs Me3COC(O) Ph- (S) -CHMs Me3CQC(O) Me3COC(O) (4-Cl?h)CH2 Me3COC(O) PhCK2 Me3CNEC(O) PhCH2 Me3CMHC(S) ?hc?:2 MsiCN(Ms) C (0) PhCH2 \c(0) PhCH2 \s02 PhCH2 PhS02 PhCH2 NMe, 4«
• ···· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·< ·· • · ♦· • · · · • · ·· • ···· · • · · ·· ··
- 282 -
s (0)z <0-^ Me3COC(O) ^ý-CH-CH2 Me3COC(O) (2-MePh) CK2 K V-C(O) \=J <\^0ch2ch2 C(O) PhCKo i» Zt2CKC(O) ?h- (5) -CKMe MecCNKC(0) PhCK2 Me2NSO2 0-cn2 0^_^N— S02 (S) -C2íe Me3C0C(0) PhCK2 PhCH2OC(O) Me2CKCK2 PhCK2OC(O) ?r2CH Me3COC(0)
- 283 -
Me2CHCH2 Me3COC(O) PhCH2 g PhCH2 ,^X/Ch2c(O) u ?hc:-:2 s^y-C(O) ?hc:~2 xSx^CH2C(O) O PhCH2 g^^CH.CíO) (2-?Ph)CH2 x#\/CÍG> v ?hCH2 H2N-fYCHJC(°> S—' PhCH2 PhCH2 cc Y^OCH2C(O) Me
- 284 -
?hCH2 Me Aá MexN SCH2C(O) PhCH-, /yC(O) xJ Mex (4-??h)CH2 u ?hCH2CH2 u (3-??h)CH2 0 (2-MsPh)CH2 ^x/CH2C(0) 0 (2-MePh)CH2 črc(0) (2-Me?h)CH2 Q“ Y^OCH2C(O) Me (2-Ms?h)CH2 Me 1 AS ΛΛ Me^N SCH2C(O) (2-MePh)CH2 zs^ch2c(O) w (2-Me?h.) CH2 =iX_-ch.c;o) A
285
(2-MePh)CH? S^-C(O) Ph-(SJ-CHMe σ Ph- (S)-CHMe 0. CH2C(O) Ph-(Η)-CHMe Cl CH2C(O) Ph-(R)-CHMe Q-cn, Me—t/ ypíO) C^ch* Ca CH2C(O) ς Me2NCH2CH2 ^^0(0) ?r2CH PhCK2OC(O) Me2CCH2 Me3COC(O) PhCH2 PhCH2NHS(O)2
ii) deriváty obecného vzorce 1, v nichž R1 znamená amino2 3 . - 4 skupinu, R a R znamenají atomy vodíku a Q, R a
5 , , , ,
R se voli z následujících kombinaci:
- 286
4 5
Kombinace Q, R a R
0 R^ I R3 1 ch2 H ?hCH2 ch2 ?hCH2 ?hCH2 CE? ?hCE2 ?hC(O) ce2 H (3-FPh)CH2 CH2 (3-??h)CH2 ?hC(O5 ce2 ?hCH2 kJ ^C(O) ch2 ?hCE2 Π XC(O) ch2 ?hCE2 c C(O) ch2 o ..CH >2 -'CH- ch2 c s^CH. íý ch2 ^^ce2 0 ^C(O) ch2 ζ Γ >Z(O) 0 ce2 _ JL 4¾ Me2C0C(O)
CK2 L^JLC-H Me3C0C(0) ch2 Phc?:2 Me2COC(O) ch2 PhCH2 PhCH2OC(O) ch2 PhCH2 CH2 ?h- (S) -CHMe Me3COC(O) CK2 PhCH2 Ph- (5) -CHMe ch2 H Ph- (S) -CHMe ch2 O2 Me3C0C(0) ch2 ch2 H Pr2CH ch2 CXch* N-y <7J>-C(0) ch2 H Ph-(H)-CHMe ch2 PhCH2 0-ch2 ch2 PhCH? Qn-ch2ch2 ch2 Ph- (S) -CHMe Me ch2 PhCH2 y/ u ch2 PhCH2 OL
- 288 iii) deriváty obecného vzorce 1, v nichž R znamená atom vodíku, Q chybí a jících kombinací:
vodíku, Q chybí a R^, R2, R4 a R3 se volí z následuKombinace r\ R2, R4 a R3
R1 o2 R4 R5 Me PhCH2 C(C) NE 2 Ms ?hCK2 (0) NH2 Me H PhCH2 Me E PÍ1CH2 C(O)
PhCHo
0-c(O1
NHMe
PhCHc
PhC(O)
NHMe xt ?hCH2
MEMe
Phc:-:2 \
C(0) (0)
NHMe
NHMe
PhCHc
MS3C0C(0)
NMe2
PhCH?
PhC(O)
NMe2
NMe2
PhCH?
Cl·*2 • · · · ·
- 289 -
NMeo H PhCH3 NMe3 H PhCHc u NMe3 H PhCHc Me3COC(O) ΝΜβ2 K Me3COC(O) Me- C(O)NH H PhCH- CH3C(O) Me- C(O)NH H PhCH2 O\ N Ac(O) Me2CH H ?hc:~2 PhC(O)
Me3CO-C(O)NH H PhCH2 Me An A A Me^ N SCH2C(O) Me3CO-C(O)NK K Ph-(R)-CHMe Ao, Me3CO-C(O)NH H Ph-(R)-CHMe a N CH2C(O) Me3CO-C(O)NE -Ί Ph- (R) -CHMe IíXC(0) Me3CO-C(O)NE H Ph- (S) -CHMe Q N CH2C(O) Me-C(O)NH H Ph-(R)-CHMe </Ac(O)
• ·
- 290 2 3 iv) deriváty obecného vzorce 1, v nichž R a R znamenají 14 5 atomy vodíku, Q znamena skupinu CH^ a R , R a R se volí z následujících kombinací:
14 5
Kombinace R , R a R
R1 R4 r5 Me3C0C(0)NE PhCH2 PhCH2 '· Me3CNKC(Q)NH PhCH2 ?hCH2
v) deriváty obecného vzorce 1, v nichž R znamená amino2 - x 3 4 skupinu, R znamená atom vodíku, Q chybí a R , R a
5 X X X X
R se voli z následujících kombinaci:
Kombinace R3, R4 a R5
R3 R4 R5 (S)-PhCH2 K <(0) (R) -?r.CH2 H <y^>“C(0) fS)-?hCH2 H Me3COC(0) (R) -PhCH2 H M“3C0C(0) (S)-PhCH2 Me ( ^—C(0) (5) -PhC?:2 H Phc?:2 (R) -?hc?:2 H PhCH2 (S)-PhCK2 H Me (R)-PhCK2 PhCH2 /—C(0)
- 291 -
(S)-PhCK2 Me Me3COC(0) (S)-PhCH2 PhCH2 y~c(o) (S) -Me H PhCH2 (R) -Me H Phc?:2 (S) -Me PhCK2 C(0) (P) -Me PhCHo C(O) (S) -Me PhCH2 Me3C0C(0) (P)-Me PhCH2 Me3CQC(0) řP;-?hCH2 H Me (S)-PhCH2 PhCK2 θ/0(0) IR)-PhCK2 PhCK2 X^C(O) ÍJ (S)-PhCH, H Me3CCH2C(O) (S)-PhC~2 H Me3CC(O) (S)-PhCH2 H MeC(O) (S)-PhCH2 H Me2CHOC(0) (S)-PhCH2 Me Me3COC(0) (S) -?'nCH2 H PhCH2OC(O) K Me3C0C(O) (S) -?hc?;2 H /-\ C£_/N-S(O)2 ν-λ (S)<\ /—GH? H Me3COC(0)
• · • ·· • · ·
- 292 vi) deriváty obecného vzorce
1 se strukturou kde konfigurace asymetrického atomu uhlíku, označeného hvězdičkou a vázaného na skupinu -(CH_)_W- je uvedena v 5 22 následující tabulce a W a R se volí z následujících kombinací :
Kombinace W a R a konfigurace asymetrického atomu uhlíku
w RJ konfigurace | C (0) ?hCH2 R C(0) PhCH2 S C (0) O-“2 R ch2 Me3C0C(0) S ch2 PhC(O) S ch2 θ-ctoi s ch2 PhCH2 Ξ ch2 Me3C0C(0) R ch2 PhC(O) R ch2 R
- 293 ·· • · »· • · · · • · ·· » · · · · • · · · ·· ·· ·» ·· • · · · • · ·· • «· · · ♦ • · · ·· ··
67. Fenylthiazolové deriváty vzorce G podle nároku 1, obecného vzorce la
1A v němž obecný symbol R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, (nižší alkyl)aminokarbonylaminoskupinu 2A a 2-, 3- nebo 4-pyridinylaminoskupinu, R znamená atom vodíku methyl nebo ethyl, A chybí nebo znamená karbonylovou skupinu, 3A
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, monosubstituovaný kyanoskupinou, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, (nižší cykloalkyl)(nižší alkyl) nebo (Het)-(nižší alkyl), kde Het má svrchu uvedený význam a R^^ znamená alkyl o 1 az 8 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl, (nižší cykloalkyl)-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), Het ve svrchu uvedeném významu, (Het)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde Het má význam, uvedený v nároku 1 nebo znamená 3-1H4A
-indolylethyl, nebo znamená R skupinu vzorce • · • · ··· · · ·· · • · * · ·· • ···♦··· • · · · · · ······· ·· ··
- 294 O
II
HC“ C
I
6A
7A kde L znamená atom kyslíku nebo dusíku, za předpokladu, že v případě, že L znamená atom kyslíku, chybí jedna ze skupin 6A 7A 5A 6A ve významu R nebo R , R a R se nezávisle volí ze sku3A 7A pin, uvedených svrchu pro symbol R a R se nezávisle volí 4A 3A 4A ze skupin, uvedených pro symbol R , nebo tvoří R a R společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný 5- nebo 6-členný, jednovazný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S ,r přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
68. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce la podle 1A nároku 67, v nichž R znamená atom vodíku, aminoskupinu, methyl, methylaminoskupinu, butylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu, 2-pyridinylaminoskupinu nebo 2A
3-pyridinylaminoskupinu, R znamená atom vodíku nebo methyl 3A
A chybí nebo znamená karbonylovou skupinu, R znamena atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, 2-methylpropyl, 2,2-di methylpropyl, 1-propylbutyl, 2-hydroxyethyl, kyanomethyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl )methyl , (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, /4-( dimethylamino)fenyl/methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl,
2- cyklohexylethyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl,
3- pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl • · • ·
- 295 • · · • · ·
4A nebo 3-thienylmethyl a R znamená 1,1-dimethylethyl, butyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-propylbutyl, fenylmethyl, l-(R)-fenylethyl, 1(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, 4-(methoxyfenyl)methyl, /4-(dimethylamino)fenyl/methyl, (2-methylfenyl)methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, (S nebo R)-l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 1(S)-cyklohexylethyl, 1(R)-cyklohexylethyl, 2-cyklohexylethyl, 1-piperidinyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl,
2- (2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl, 3-(lH-imidazol-l-yl)propyl nebo
3— 1H—indolylethyl, nebo znamená R4^ skupinu vzorce
II
HC-C
5A
7A kde L znamená atom kyslíku nebo dusíku za předpokladu, že 6A v případě, že L znamená atom kyslíku, jedna ze skupin R 7A 5A 6A nebo R chybí, R a R se nezávisle voli ze skupin, uve3A 7A děných svrchu pro R a R znamená skupiny, definované 4A - 3A 4A svrchu pro R , nebo tvoři R a R spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou;, morfolinovou nebo thiomorfolínovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
69. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce la podle 1A nároku 68, v nichž R znamená aminoskupinu, methyl- 296 aminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo (1,1-dimethylethoxy 2A z z karbonyl)aminoskupinu, R znamená atom vodíku, A chybí,
3A 4A
R znamená atom vodíku, methyl nebo butyl a R znamena 1,1-dimethylethyl, butyl, 1-propylbutyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, 4-fluorfenylmethyl, 1-piperidinyl, 2-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 4-pyridinylmethyl, 3-(lH4A
-imidazol-l-yl)propyl nebo znamená R skupinu
0 II
ÓA
HC-C r7a
5A 6A kde L znamená atom dusíku, R znamená fenylmethyl, R 7A znamená methyl a R znamená 2-(2-pyridinyl)ethyl nebo 5A 6A
L znamená atom kyslíku, R znamená fenylmethyl, R chybí 7A a R znamená 1,1-dimethylethyl, a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
70. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce la podle
1A nároku 68, v nichž R znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, butylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, (1,1-dimethyl ethoxykarbonyl)aminoskupinu, 2-pyridinylaminoskupinu nebo 2A
3-pyridinylaminoskupinu, R znamená atom vodíku, A chybí,
3A
R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, butyl, 2-hydroxy4A ethyl, kyanomethyl nebo fenylmethyl a R znamená butyl, fenylmethyl nebo 2-(4-pyridinyl)ethyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
71. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce la podle nároku 68, v nichž R znamená aminoskupinu, R je atom , 3A vodíku, A znamená karbonyl, R znamená butyl nebo fenyl4A methyl a R znamena butyl nebo fenylmethyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
• ·
- 297 -
72. Fenylthiazolové deriváty podle nároku 67 z následujících skupin:
2A
i) deriváty obecného vzorce la, v němž A chybí, R
1A 3A 4A x x znamená atom vodíku a R , R a R se voli z následujících kombinací:
iz o1A d3A „ O4A
Kombinace R , R a R
R1A r3A R4A nh2 Bu Bu nh2 H Bu nh2 H C^2 | nh2 ch3 c---2 T 1 nh2 H n XX ch2 nh2 H jO ch2 nh2 H (4-FPh)CK2 nh2 H o ch3 Λ xJf CH3 HC 0 x : CH3 σ
• ·
- 298 -
r1A r3A R4A nh2 H aaO ď nh2 H 2 V=7 nh2 H L/chi nh2 H HC*~CH, 1 3 CKj nh2 H ch2 ! Me3COC(O)NH Me ch2 ana 1 ^A Me3COC(O)NH Bu Bu nh2 H (PhCH2) 2NCH2CH2 nh2 H hc=cch2 nh2 H [—N v —s
• ·
- 299 -
rIA r3A R4A nh2 H CH CH 00'^ N H nh2 H PhCH2 nh2 H (4-ClPh)CH2 nh2 H (3-FPh)CH2 nh2 H (2-FPh)CH2 nh2 H (4-FPh)CH2CH2 nh2 H (4-Me2NPh)CH2 nh2 H Ph-(S)-CHMe nh2 H 0- nh2 H (S) -(PhCH2)CHCH2OH Me3COC(O)NH Me ^>-ch2ch2 Me3COC(O)NH Me Bu Me3COC(O)NH Et BU Me3COC(O)NH hoch2ch2 Bu Me3COC(O)NH nc-ch2 Bu BuuNH Bu Bu Bu Bu N^^r-NH 0 Bu Bu
• · • ·
- 300 ii) deriváty obecného vzorce la, v nichž A znamená karbonyl, ί>Α znamená aminoskupinu, R2^ znamená atom vodí3A 4A ku, R a R se volí z následujících kombinaci:
.. , . γ-, 3 A D 4 A
Kombinace R a R
r3A R4A Butvl Butyl CH2Ph c?:2Ph
73. Fenylthiazolové deriváty vzorce G podle nároku 1, vyjádřené obecným vzorcem lb .23
R33 (lb) v nichž „13 , . . ___
R znamena atom vodíku, nizsi alkyl, aminoskupinu, nizsi alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu nebo nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, „23 . . „ .
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, nižší alkenyl, nižší alkinyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, (nižší cykloalkyl)-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo (Het)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde Het má svrchu uvedený význam, 2-benzimidazolylmethyl,
- 301 3B
R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, 1-indanyl, 2-indanyl, (nižší cykloalkyl)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, /1-hydroxy(nižší cykloalkyl)/-alkyl o I až 3 atomech uhlíku nebo (Het)- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde Het má význam z nároku 1 > nebo znamená R33 skupinu vzorce
0 -ΞΞ it ř
7 A — kde
R33
R73 „23 „53 ...... . . . „23 a R mají nezávisle vyznám, uveaený svrcnu pro R , . . , . „3B ma význam, uveaený svrcnu pro R neoo
- 2 o o znamená skupinu obecného vzorce ΟΗ^ΟΗ^ΗΗ-λ00, kde Ό 3 a R mají svrchu uvedený význam, nebe 7B znamená skupinu vzorce CH(R )CH„OH, kde 23 ma význam, uveaený svrchu pro R neoo 3 3 a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu, ( 4-methylfenyl)piperidinyl nebo (thyi)piperaziny1, za předpokladu, ze v případě, že R znamená nižší alkoxy?3 karbonylaminoskupinu, pak R~ znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
• · • ·
- 302 74. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce lb podle nároku 73, v nichž _1B
R znamena atom vodíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo (1,1-dimethylethoxy karbonyl )aminoskupinu, _2B
R znamena atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-propenyl,
2-propenyl, 2-propinyl, fenylmethyl, l(R)-fenylethyl, 1(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (2-hydroxyfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl,(4-methylfenyl)methyl, /(2-trifluormethoxyfenyl)methyl/, (2-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, (1-hydroxycyklohexyl)methyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2( 2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-furanylmethyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-thiazolylmethyl, l-(fenylmethyl)piperidin-4-yl nebo 2-benzimidazolylmethyl a
R znamená methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, ( 4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (2-hydroxyfenyl)methyl, ( 4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, (4-methylfenyl)methyl, /(2-trifluormethoxy)fenyl/methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, (1-hydroxycyklohexyl)methyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl,
2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-tniazolylmethyl·, l(R)-fenylethyl, 1(S)-fenylethyl, l(R)-cyklohexylethyl nebo 1(S)-cyklohexylethyl nebo
- 303 „3B
R znamena skuoinu obecného vzorce
II
HZ-CP'
N kde
4B
R znamena atom vodíku, methyl, 1-methylethyl, fenylmethyl, cyklohexylmethyl, 3-pyridinylmethyl nebo (lH-imidazci-4-yl)methyl, „53 . , . , , „23
R ma význam, uvedený svrcnu pro R a „6B . . j - · „3B
R ma význam, uvedený svrcnu pro R , něco „3B , , ..„53„63 „5B „63
R znamena skupinu vzorce CH^CH^NR R , v mz R a R mají svrchu uvedený význam, nebo znamená
3B 7B 7B
R skupinu obecného vzorce CH(R )CH?OH, v níž R má vý—3 znám, uvedený svrchu pro R” , jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
75. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce lb podle nároku 73, v nichž
I R
R znamená atom vodíku, aminoskupinu, methylaminosxupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo (i,1-dimethylethoxykarbonyl )aminoskupinu,
R23 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethy1, 2-methylpropyl nebo 2,2-dimethylpropyl,
R3B znamená methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropy1, fenylmethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyDmethyl, (4-f luorfenyl )methyl, ( 2-hydroxyf enyl) methyl,
- 304 (4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, (4-methylfenyl) methy 1, / ( 2-trifluormethoxy)fenyl/methyl, (2-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl, 1-indanyl, 2-indanyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, (1-hydroxycyklohexyl)methyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl,
2- ( 3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl,
3- thienylmethyl, 2-thiazolylmethyl, l(R)-fenylethyl, 1(3)-fenylethyl, l(R)-cyklohexylethyl nebo l(S)-cyklohexylethyl,
3B nebo znamená R skupinu obecného vzorce
II
T*-! — C- 245 kde
4B
R znamena arem vodíku, methyl, 1-methylethyl, fenylmethyl, cyklohexylmethyl, 3-pyridinylmethyl nebo (lH-imidazol-4-yl)methyl, n5 3 . ,, , , . , 33
R znamena a~om vodíku něco ma význam, uveuený svrcnu crc R „63 . . 3B
R ma vyznám, uvedený svrchu pro R nebo
33 73 73
R znamená skupinu vzorce CH(R )CH_OH. v níž R má význam,
4B uvedený svrchu pro R ’ jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
76. Fenylthiazolové deriváty vzorce lb podle nároku 73 , v nichž p 1B ti znamena acom vodíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo (1,1-dimethyle thoxykarbony1)aminoskupinu,
305
2B
R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (2-hydroxyfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl) methyl, ( 4-me thyl fenyl )methyl, /( 2-trif luormethoxy) fe.nyl/methyl, (2-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexyiethy1, (1-hydroxycyklohexy1)methyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2—(3— -pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridiny1)ethyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-thiazolylmethyl, l(R)-fenylethyl nebo l(S)-fenylethyl a
3B
R znamená skupinu vzorce z-* u
II
--r-t-z-t
2- 4.
N kde
4B
R znamena atom vodíku, methyl, 1-methylethyl, tenyirnethyl, cyklohexylmethyl, 3-pyridinyimethyl nebo (lH-imidazoi-4-yl)methyl, d5B . ... 23
R ma význam, uveaený svrcnu pro R
-.63 . . , _23
R ma význam, uveaený svrchu pro R o b ”3 53 znamená skupinu CH^CH^NR' R , v chu uvedený význam, nebo skupinu CH(R význam, uvedený svrchu pro R , s výjimkou vodíku, - _53 _63 niz R a R ma.;i 7a)CH20H, v níž R/o nebo svrmá jakož i farmaceuticky přijatelné soli ošchto sloučenin s kyselinami.
- 306 77. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce lb 1B podle nároku 76, v nichž R znamená aminoskupinu,
R2B znamená atom vodíku nebo fenylmethyl, R33 znamená skupinu obecného vzorce
0 p'£ ii r'
H2“C—N i \ —
4E p r.
kde R43 znamená atom vodíku, R33 znamená atom vodíku nebo 63 fenylmethyl a R znamená fenylmethyl, l(R)-fenylethyi ne3B 7B bo 1(S)-fenylethyl nebo R znamená skupinu CH(R )CH„QH,
7B v níž Rz znamená fenylmethyl a atom uhlíku, nesoucí skupinu 73
R má konfiguraci (S), jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
78. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce lb 1B podle nároku 74, v nichž symbol R znamená aminoskupinu nebo (1,l-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu, p p
R znamená atom vodíku, 2-propinyl, fenylmethyl, 2-fe.nylethyl, cyklopropylmethyl, 2-oyridinylmethyl, 3-oyridinyimethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-furanylmethyl, l-(fenylmethyl)piperidin-4-yl nebo 2-benzimidazolmethyl a R33 znamená fenylmethyl, (3-fluorfenyl)methyl, nebo skupinu vzorce
0 A II
43 =
- 307 - • · kde R43 znamená atom vodíku, R53 znamená atom vodíku, methyl, fenylmethyl, (2-hydroxyfenyl)methyl, (2-methylfenyl)methyl, / ( 2-trifluormethoxy)fenyl/methyl, (2-hydroxy-3-methoxyfeny1)methyl, (1-hydroxycyklohexyl)methyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethy1, 4-pyridinylmethyl nebo 2-thiazolylmethyl a R33 znamená fenylmethyl nebo 1(S) nebo (R)-fenylethyl nebo R^3 znamená skupinu CH„CH_NR33R33, v niž R33 znamená fenylmethyl a R° znamená fenylmethyl nebo 1(3 nebo R)-fenylethyl nebo R33 znamená skupinu CH(r”3)CH_0H, v níž R zna7B mená fenylmethyl a atom uhlíku, nesoucí skupinu R ma konfiguraci (S), jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin s kyselinami.
79. Fenylthiazolové deriváty podle nároku 73 ze skupiny
1B
i) deriváty obecného vzorce lb, v nichž R znamená 2B 3B
NH2 a R a R se volí z následujících kombinací:
iz v, · D2B d3B
Kombinace R a R
r23 r3B E PhCE2 H (3-FPh)CE? 3u 3u h2c--s h2c^XJU CE2C(0)NECEcPh
Η I CE2C(O)N(CH2?h)2 • · • ·
- 308 ···· ···· • · · · · · · · ·· ··
H <0 CH2C(0)N\^cíl PhCK2 1 CH_C(O)N\.cw ~ Ó!
OH
OK • ·· ··
- 309 ·· ·· ·· • · · • ·· ··· · · • · · • · · ·
PhCH2 PhCK2 Me CK2C(O)N(CH2Ph) 2 phch2 r-N CH,C (0) N (CH,-\ />); ?hc?:2 Ch2C(O)N(CH2Ph)CH~) PhCH2 Ch2C(O)N(CH2Ph)CH2—V N PhCK2 c /”Λ CK2C (0) N (CH2?h) CH2CH— N\ Q °hCS2 N— CH2C (0) N (CH2Ph) CH,-(Z s— PhCH, HO OMs CK,C (0) N (CH,Ph) CH,— ?hc:-:2 CH.C (0) N (CH,Ph) CH,-y\ OH CH2C(O)N(CH2?h)2 a- CH2C(O)N(CH2?h)2 HCSCCH2 1 CH2C(O)N(CH2Ph) 2
- 310 ·· ·· » · · · · · · < » · · · · ··· ι · · · · ··· · <
• · • ·
- 311 ·· · · » · · « » · ·· ·· ··
I · · « » · ·· ·· · · <
• · 4 »· ··
?hCK2 Π y\^z CH2C(0)N\^Ms 0 CH2CH- CH2C(O)N(CH2Ph)2 Ph-(S)-CHMe CH2C(O)N(CH2?h)2 ?h- (R) -C?2íe CH2C(O)N(CH2?h) 2 ť CH2 N H c?:2c(O)N(CH2Ph)2 CH2C(O)N(CH2?h)2 u 0 CH2C(0)N\^Me 10
• · • ·
- 312 • ·
I · · « l · ·· » · · · • · · ’ ·· · · ·· · · • · »· ·· • · n
• · • · • ·· · · • · · ·· ·· • · · »· ··
- 313
- 314 • · · • t · ♦ • · • · • · ·· · ·· «· ·· ··
I · · ·
I · ·« • · · · • · · ’ ·· ·· ·» • * · · • · ·· ·· · · · • · · • · ··
1- (phexylmethyl)piperiain4-yl 1 CE,C(O)N\^,Ms Ó ' H 0 CH2C(O)N\^Me a OMe H N—i CE.C (0) N (CH,Ph) CH,—\ S_J H HO CH2C (0) N (CH2?h) CH2- H CH2CH2Nx^Me ó H s Cn2CH2N (CH2Ph) 2
- 315 ϋ) ·* ·· • · · · • · ··
9 · · «
9 · · « ·· 99
99 99
9 9 9 ·
9 9 99
999 9 9
9 9 9
99 99
1B 2B deriváty obecného vzorce lb, v nichž se R , R a 3B
R volí z následujících kombinací:
tz u· „1B d2B „3B
Kombinace R , R a R
—13 p23 r33 Me2C0C(0)NH ?hCH- CH2C (O)N(CH-)Ph) , Me2COC(O)NH PhCH-r 0 CH2C(0)N^ch 6.
80. Fenylthiazolové deriváty které je možno vyjádřit obecným vzorce G podle nároku vzorcem lc och2c(o)nr2cr3c (lc)
1, ·· • · ·· • · · • ·· • · · • · · ·· ·· «· ·· • · · • · ·· ··· · • · ·· ··
316 z ic ve kterem R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu nebo (nižší alkoxykarbonyl)2C 3C x x aminoskupinu, R a R nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, dále 1-indanyl, difenylmethyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo Het-alkyl o 1 až
3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž Het má vyznám, uvedený v nároku 1, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
81. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce lc z x 1C nároku 80, v nichž symbol R znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu, R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 2,2-dimethylpropyl, fenyl, fenylmethyl, 1(R)- nebo 1(S)-fenylethyl, 2-fenylethyl, /4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl, (4-chlorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, 1-indanyl, difenylmethyl, cyklohexyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl,
2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl nebo 3-thienylmethyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
• · • · • · ·
- 317 82. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce lc podle nároku 81, v nichž R znamená aminoskupinu,
2Q 30
R znamená atom vodíku nebo fenylmethyl a R znamená fenyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, /4-(1,1-dimethylethyl)fenyl/methyl, (3-fluorfenyl)methyl, 1-indanyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl nebo 4-pyridinylmethyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
83. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce lc , jo podle nároku 81, v nichž R znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo acetylaminoskupinu, R znamená atom , 3C vodíku nebo fenylmethyl a R znamená fenyl, fenylmethyl, cyklohexyl nebo cyklohexylmethyl a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
84. Fenylthiazolové deriváty podle nároku 1 ze skupiny
1C
i) deriváty obecného vzorce lc, v nichž R znamená 20 30 aminoskupinu a R a R se volí z následujících kombinací:
Kombinace R2C a RoC
r2C R3C PhCH-, H H PhCHoCKo PhCHc PhCH-, P-* U
• · • ·
- 318 -
Me PhCHo H ?h H A^CH, n H 1 CH CH, ř-* PhoCH O- Me o H (4-Me^CPh)CH? H (4-FPh)CH, H (4-MeOPh)CK? v A « (3-F?h)CK,
1C 2C 3C ii) derviváty obecného vzorce lc, v nichž R , R a R se volí z následujících kombinací:
TZ i, · „2C _3C
Kombinace R , R a R
RlC p2C R3C MeqC0C(O)NK PhCKp PhCHo MeC(O)MH PhCHo PhCH? NHMe PhCHo PhCHo
• ·
- 319 -
85. Fenylthiazolové deriváty vzorce G podle nároku 1, které je možno vyjádřit obecným vzorcem ld kde rID znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu nebo di(nižší alkoxykarbonyl)aminoskupinu,
2D
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenylalkyl o 1 az
3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, (nižší cykloalkyl)-alkyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku nebo Hep-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, kde Het má svrchu uvedený význam,
3D
R znamená nižší alkyl, popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný atomem halogenu, fenyl, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný • · • · • · ·
- 320 na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, Het ve svrchu uvedeném významu, Het-alkyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, kde Het má svrchu uvedený význam, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo fenylalkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, a také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
86. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce ld podle nároku 85, v nichž „id
K znamena aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, (1,1-dimethylethoxykarbonyl ) aminoskupinu nebo di(1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu, O2D
H znamena atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl,
2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfeny1)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 2-(4-morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl,
2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethyl nebo 3-thienylmethy1, D3D znamena methyl, ethyl, propyl, butyl, 2-methylpropyl,
2,2-dimethylpropyl, trifluormethyl, fenyl, 4-chlorfenyl,
- 321 -
2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl, 5-chlor-2-methoxyfenyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, (4-chlorfenyl)methyl, (2-fluorfenyl)methyl, (3-fluorfenyl)methyl, (4-fluorfenyl)methyl, (4-methoxyfenyl)methyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2—(4— -morfolinyl)ethyl, 2-pyridinylmethy1, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-(3-pyridinyl)ethyl, 2-(4-pyridinyl)ethyl, 2-thienylmethy1, 3-thienylmethyl, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, butylaminoskupina, (2-methylpropyl)aminoskupina, (2,2-dimethylpropyl)aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, dibutylaminoskupina, di-(2-methylpropyl)aminoskupina, /di(2,2-dimethylpropylVaminoskupina, (fenylmethyl ) aminoskupina, (2-fenylethyl)aminoskupina, /(4— -chlorfenyl)methyl/aminoskupina, /(2-fluorfenyl)methyl/aminoskupina, /(3-fluorfenyl)methyl/aminoskupina, /(4-fluorfenyl)methyl/aminoskupina, /(4-methoxyfenyl)methyl/aminoskupina, a také z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
87. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce ld nároku 86, v nichž znamená aminoskupinu, znamená atom vodíku nebo fenylmethyl, znamená fenyl, fenylmethyl, /(4-fluorfenyl)methyl/aminoskupinu, cyklohexyl nebo dibutylaminoskupinu, a také z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
podle
R1D r2d r3d • ·
- 322 88. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce ld podle nároku 86, v nichž
R^3 znamená aminoskupinu, (1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu nebo di(1,1-dimethylethoxykarbonyl)aminoskupinu ,
2D
R znamena atom vodíku nebo fenylmethyl a 3D
R znamená 2,2-dimethylpropyl, trifluormethyl, fenyl, fenylmethyl, 4-pyridinyl nebo dibutylaminoskupinu, a také z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
89. Fenylthiazolové deriváty obecného vzorce ld podle nároku 85, v nichž se R231, R23* a R33 volí z násle dujících kombinací:
Kombinace R1D, R2D a R3D
plD R2d NH, H 5-Cl-2-MeOPh NH, H ?h NH, H CF, NH, H 3-pyridiny! NH, H PhCH, NH, H Ms,CCH, NH, H Ms, CO NH, H (4-FPh)CH,NK NH, V 2u,N NH, ?hCH, O’, nh2 ?hCK2 0
• ·
- 323 -
NH, PhCH, 4-pvridinyl NE, PhCH, C7, (Me,CQC(0) ) ,N - Ph NH, PhCH, PhCH, Me,C0C(0)NK 2u,N Me,C0C(0)NK PhCH, Ph Me,CQC(0),N PhCH, Ph
90. Způsob výroby fenylthiazolových derivátů obecného vzorce G podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se t i m , že
I) při výrobě fenylthiazolových derivátů vzorce 1 kde r! má význam, uvedený pro R v nároku 1, a 2 3 4 5
R , R , R , R a Q mají význam, uvedený v nároku 1, se postupuje tak, že se
- 324 -
1 2 kde R a R mají svrchu uvedeny vyznám, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce
HO(O)C-Q-CH(FT)-N-RS
R4AA kde 3 5
R , R a Q mají svrchu uvedený význam a
4AA
R znamená ochrannou skupinu na aminoskupině nebo zbytek 4 ve významu R z nároku 1 s výjimkou atomu vodíku, za vzniku odpovídejícího aminoamidu vzorce
Ξ2
4AA 4 a v případě, že R má stejný význam jako R v nároku 1, s výjimkou atomu vodíku, je získaný aminoamid sloučeninou 4 ~ , vzorce 1, v niz R ma odlišný význam od atomu vodíku,
4AA a v případě, že R znamená ochrannou skupinu na aminoskupině, odstraní se tato skupina za vzniku odpovídající
- . 4 sloučeniny vzorce 1, v niž R znamená atom vodíku, nebo se
b) i) nechá reagovat methylketon vzorce 'NKC (0) -Q-CH(R3 ) -N-R?
I _ 4AA
Me(0)C • ·
- 325 kde R
4AA
R' a Q mají svrchu uvedený význam, s thiomočovinou a jodem za vzniku odpovídajícího aminothiazolového derivátu vzorce z 4AA 4 a v případě, že R má význam, uvedený pro R v nároku 1 s výjimkou atomu vodíku, je získaný aminothiazolový derivát již sloučeninou vzorce 1, v níž R^ znamená aminoskupinu,
2 , 5
R znamena atom vodíku, R a Q mají svrchu uvedený význam 4 „ , a R ma význam, odlišný od atomu vodíku,
4AA a v případě, že R znamená ochrannou skupinu na aminoskupině, odštěpí se tato skupina za vzniku odpovídajícího de, 4 rivatu vzorce 1, v nemz R znamená atom vodíku, nebo se
b) ii) svrchu uvedený methylketon podrobí N-alkylaci působením nižšího alkylbromidu, alkylchloridu, nebo alkyljodidu za vzniku odpovídajícího N-alkylovaného derivátu vzorce kde R
2A znamená nižší alkyl, • ·
- 326 tento N-alkylovaný derivát se nechá reagovat s thiomočovinou a jodem a pak se popřípadě odstraní ochranná skupina na aminoskupině, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce 1,
2 z ___ v niz R znamena nizsi alkyl, nebo se
c) nechá reagovat bromacetamid vzorce (?G)-NH
NHC(0)C?L3r kde PG znamená ochrannou skupinu na aminoskupině, s příslušným primárním nebo sekundárním aminem za vzniku odpovídajícího meziproduktu obecného vzorce ;?G)-NH
A-NKC(O)CH2N-R a z tohoto meziproduktu se odstraní ochranná skupina PG, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce 1, v níž R1 , 2 3 4 znamena aminoskupinu, R a R znamenají atomy vodíku, R a R3 mají svrchu uvedený význam a Q chybí, nebo se
d) i) nechá reagovat methylketon vzorce
MeC(O)
433 • ··»·
- 327 kde „4BB- χχ . 4 χ χ
R ma význam, uvedený svrchu pro R s výjimkou vodíku a
R ma vyznám, uvedený svrchu pro R , s thiomočovinou a jodem za vzniku odpovídající sloučeniny χ χ- 1 2 3 vzorce 1, v níž R znamená aminoskupinu, R a R znamenají χ 4 atomy vodíku, R má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, R má svrchu uvedený význam a Q znamená methylenovou skupinu, nebo se
d)ii) chrání sekundární amidová skupina ve svrchu uvedeném 4BB methylketonu, v němž R znamená atom vodíku příslušnou ochrannou skupinou za vzniku odpovídajícího derivátu s chráněnou aminoskupinou vzorce ^NHC(O)CH2CH2N-R5SB
MeC(O)
PG
5 B B kde R a PG mají svrchu uvedený význam, tento derivát se nechá reagovat s thiomočovinou a jodem, čímž se odštěpí ochranná skupina na aminoskupině a získá se odpovídající aminothiazolová sloučenina vzorce 1, v χ- χ- 1 x 2 3 4 nemz R znamena aminoskupinu, R , R a R znamenají atom vodíku, R ma svrchu uvedený význam a Q znamená methylenovou skupinu, a popřípadě se produkty z postupů b)i), b)ii), c, d)i) nebo d)ii) podrobí běžnému zpracování k získání dalších sloučenin vzorce 1 nebo se uvedené látky přemění na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, •v ·· ·· • · β · · • * · · · • · · · · ·····»· ·· ··
328
II) při výrobě fenylthiazolových derivátů obecného vzorce G, vyjádřený vzorcem la kde
1A
R má význam, uvedený pro R v nároku 1 a
2A 3A 4A
R , A, R a R mají význam, uvedený v nároku 1, se postupuje tak, že se
a) v přítomnosti N,Ν'-karbonyldiimidazolu nechá reagovat sloučenina obecného vzorce kde
1AA
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, chráněnou volnou aminoskupinu, chráněnou nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu a
2A
R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, s aminem obecného vzorce
HN .R
3A
4A ·· ·· ·· 9· «· 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 ··
9 9 9 9 · • ···· ·· 99
9 9 4
99 99
329
3A 4A kde R a R mají význam, uvedený v nároku 1, načež se popřípadě odstraní ze získaného produktu ochranné skupiny nebo se provedou běžné následné reakce k získání odpovídajících sloučenin vzorce la, kde A chybí a R^\ r^A, R a R mají vyznám, uvedeny v nároku 1, nebo se
b) nechá reagovat isokyanát vzorce s aminem obecného vzorce
HN
3A 4A kde R a R mají význam, uvedený v nároku 1, za vzniku odpovídajícího ureidoderivátu vzorce načež se
i) nechá reagovat ureidoderivát s derivátem thiomočoviny 1BB 1RR obecného vzorce H2N-C(S)-R , kde R znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu a s halogenem ze skupiny Br2, Cl2 nebo I2 za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la, kde
- 330 R znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo 2A di(nižší alkyl)aminoskupinu, R znamená atom vodíku, , 3A 4A
A chybí a R a R mají význam z nároku 1, nebo se ii) ureidoderivát nechá reagovat s Br,,, Cl2 nebo I2, čímž dojde k přeměně methylketonové skupiny ureidoderivátu na halogenketonovou skupinu za vzniku odpovídajícího alfa-halogenketonu, který se nechá reagovat s thioamidem vzorce H2N-C(S)-R , kde R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce la, v němž R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, R znamená x x 3A 4A atom vodíku, A chybí a R a R mají význam, uvedený v nároku 1, našež se popřípadě z produktu, získaného postupem i) nebo ii) odstraní jakékkoliv ochranné skupiny nebose provedou běžné reakce k získání odpovídajících sloučenin vzorce la,
1A 3A 4A v nichž A chybí, R , R a R mají význam, uvedený v ná2A roku 1 a R znamená atom vodíku, nebo se
c) nechá reagovat sloučenina vzorce s aminem obecného vzorce
HN• · • ·
- 331 3A 4A kde R a R mají význam, uvedený v nároku 1, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la, v níž R
1A ,2A znamená aminoskupinu, R znamená atom vodíku, A chybí a 3A 4A
R a R mají význam, uvedený v nároku 1, nebo se
d) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce .V
ΙΑ 2A kde R a R mají význam, uvedený v nároku 1, s reakčním činidlem obecného vzorce
Π
3A 4A kde R a R mají význam, uvedený v nároku 1, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la, v níž A znamená 1A 2A 3A 4A karbonylovou skupinu a R , R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, načež se popřípadě uskuteční běžné přeměny produktů z postupů a), b), c) ad) k získání dalších sloučenin vzorce la, a popřípadě se sloučeniny vzorce la převedou na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, • ·
- 332 III) při výrobě sloučenin vzorce G, vyjádřených obecným vzorcem, lb ,R
2B
N
R33 (lb) kde
1B
R má význam, uvedený pro R v nároku 1 a
2B 3B
R a R mají význam, uvedený v nároku 1, postupuje se tak, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce
1B kde R má svrchu uvedený význam, s aminem obecného vzorce
2B 3B kde R a R mají svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lb, nebo se • · • ·
- 333 b) nechá reagovat 4-acetylbenzoová kyselina s aminem obecného vzorce
2 B 3B kde R a R mají svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídajícího benzamidového derivátu obecného vzorce načež se
i) získaný benzamidový derivát nechá reagovat s Br,,, Cl2 nebo I , čímž se jeho methylketonová skupina převede na odpovídající alfa-halogenketon, který se nechá reaÍAAA govat s thioamidem nebo thiomočovinou vzorce H2N-C(S)-R ÍAAA kde R znamená vodík, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší alkyl)aminoskupinu za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lb, v níž R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminosku2B 3B pinu a R a R mají svrchu uvedený význam, nebo se ii) nechá benzamidový derivát reagovat s derivátem thiomočoviny vzorce H2N-C(S)-R , kde R znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu za přítomnosti Br2, Cl2 nebo I? za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lb, v níž R1 znamená
334 aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší 2B 3B alkyl)aminoskupinu a R a R mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě uskuteční na sloučeninách, získaných svrchu uvedeným způsobem běžné reakce k získání dalších sloučenin vzorce lb nebo se tyto látky převedou na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami,
IV) při výrobě sloučenin vzorce G, které je možno vyjádřit obecným vzorcem lc kde
1C
R má význam, uvedený pro R v nároku 1 a
2C 3C
R a R mají význam, uvedený v nároku 1 se postupuje tak, že se nechá reagovat thiazolylfenoxyoctová kyselina obecného vzorce
1C kde R má svrchu uvedený význam, s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce
- 335 HN-R
R20
2C (3)
2C 3C kde R a R mají svrchu uvedený význam,
1C za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce lc, v nichž R , 2C 3C
R a R mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě získaný produkt převede na farmaceuticky přijatelnou sůl,
V) při výrobě sloučenin vzorce G, které lze vyjádřit obecným vzorcem ld
R23 kde r!° má význam, uvedený pro R v nároku 1 a
R a R mají význam, uvedený v nároku 1 se postupuje tak, že se
a) nechá reagovat 4-thiazolylfenylový derivát obecného vzorce
NH • · • ·
- 336 kde R1D má svrchu uvedený význam,
3DA s derivátem karboxlyové kyseliny vzorce R COOH, kde
3DA
R znamená nižší alkyl, popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný atomem halogenu, fenyl, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, fenyl(nižší alkyl), popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)-nižší alkyl, Het ve významu z nároku 1 nebo Het-(nižší alkyl), kde Het má význam, uvedený v nároku 1, za vzniku odpovídajícího amidového derivátu vzorce který je již sloučeninou obecného vzorce Id, v níž R^^ má , - 2D 3DA svrchu uvedený vyznám, R znamená atom vodíku a R má svrchu uvedený význam, nebo se
b) nechá reagovat karbamátový derivát vzorce • ·
337 kde R'·3 má svrchu uvedený význam, , .TT14DT,5D ~ ~ s aminem obecného vzorce NR R , v nemz
4D
5D znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a znamená nižší alkyl nebo fenyl(nižší alkyl), popřípadě disubstituovaný na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, za vzniku odpovídajícího ureidoderivátu obecného vzorce který je sloučeninou vzorce ld, v němž R1D má svrchu uvedený 2D 3D vyznám, R znamena atom vodíku a R znamená nižší alkylamino skup inu, di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo fenyl(nižšíalkyl)aminoskupinu, popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou na aromatické části atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, načež se popřípadě uskuteční běžné reakce k získání dalších sloučenin vzorce ld a popřípadě se získané sloučeniny vzorce ld převedou na své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
CZ982072A 1995-12-29 1996-12-04 Fenylthiazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek CZ207298A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US943395P 1995-12-29 1995-12-29
US2320996P 1996-08-02 1996-08-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ207298A3 true CZ207298A3 (cs) 1998-11-11

Family

ID=26679472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982072A CZ207298A3 (cs) 1995-12-29 1996-12-04 Fenylthiazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6057451A (cs)
EP (1) EP0871619B1 (cs)
JP (1) JP4327249B2 (cs)
KR (1) KR19990076964A (cs)
AR (1) AR037060A1 (cs)
AT (1) ATE227279T1 (cs)
AU (1) AU1682897A (cs)
BG (1) BG102583A (cs)
BR (1) BR9612435A (cs)
CA (1) CA2192433C (cs)
CZ (1) CZ207298A3 (cs)
DE (1) DE69624728T2 (cs)
DK (1) DK0871619T3 (cs)
EA (1) EA199800611A1 (cs)
EE (1) EE9800154A (cs)
ES (1) ES2186811T3 (cs)
HU (1) HUP9902341A2 (cs)
IL (1) IL124436A0 (cs)
MX (1) MX9805291A (cs)
NO (1) NO982950D0 (cs)
NZ (1) NZ331104A (cs)
PL (1) PL327582A1 (cs)
PT (1) PT871619E (cs)
SK (1) SK89398A3 (cs)
TR (1) TR199801244T2 (cs)
WO (1) WO1997024343A1 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
EP0928790B1 (en) * 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
AU1707700A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
WO2000029399A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds
US6166028A (en) 1998-12-09 2000-12-26 American Home Products Corporation Diaminopuridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
ES2232427T3 (es) 1999-03-08 2005-06-01 Bayer Healthcare Ag Derivados de tiazolilurea y su uso como agentes antivirales.
DE19927415A1 (de) * 1999-06-16 2000-12-21 Bayer Ag Indolinylharnstoffderivate
AU5570600A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds and medicinal use thereof
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
DOP2000000109A (es) 1999-12-23 2002-08-30 Gerald Kleymann Derivados de tiazolilamida
US6867299B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
WO2001096874A1 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Method for identifying compounds with anti-herpes activity
DE10038022A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Inverse Thiazolylamid-Derivate
ATE328868T1 (de) * 2000-08-21 2006-06-15 Pacific Corp Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten
EP1303483B1 (en) 2000-08-21 2008-04-23 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
KR100453080B1 (ko) * 2000-08-21 2004-10-15 주식회사 태평양 신규 티오카르밤산 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
AU2002212734A1 (en) * 2000-11-10 2002-05-21 Rational Drug Design Laboratories Amide derivatives
DE10129714A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Topische Anwendung von Thiazolylamiden
AU2003225971A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Yang Gao Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
WO2003095435A1 (fr) * 2002-05-09 2003-11-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amides
US20050250814A1 (en) * 2002-10-30 2005-11-10 Cangyou Zhou Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
DE10254336A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide
KR20120030601A (ko) * 2003-01-27 2012-03-28 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 티아졸 유도체 및 ｖａｐ-1 저해제로서의 용도
JP4758337B2 (ja) * 2003-03-31 2011-08-24 株式会社アールテック・ウエノ 血管透過性亢進疾患を治療する方法
TW200505894A (en) * 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
FR2860514A1 (fr) * 2003-10-03 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20050039573A (ko) * 2003-10-23 2005-04-29 주식회사 태평양 티오우레아계 유도체의 용해성과 생체이용률이 개선된약제학적 조성물
US20070269420A1 (en) * 2003-11-24 2007-11-22 Chunduru Srinivas K Compounds, Compositions and Methods for Treatment and Prophylaxis of Hepatitis C Viral Infections and Associated Diseases
EP1730196B1 (en) 2004-03-12 2010-12-22 Vasgene Therapeutics, Inc. Antibodies binding to ephb4 for inhibiting angiogenesis and tumor growth
JP5011739B2 (ja) * 2005-02-03 2012-08-29 アステラス製薬株式会社 テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物
DE102005014248A1 (de) 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung von N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid
KR20080019213A (ko) * 2005-05-09 2008-03-03 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 티아졸 화합물 및 그 사용방법
WO2007002639A2 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Migenix Inc. Non-nucleoside anti-hepacivirus agents and uses thereof
CA2637530A1 (en) * 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
WO2008025694A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors for glyt-1
US20090317360A1 (en) * 2007-06-12 2009-12-24 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral inhibitors and methods of use
EP2351565A1 (en) 2008-10-20 2011-08-03 Astellas Pharma Inc. Medicine for preventing or treating pain related to herpes zoster
WO2010077836A2 (en) * 2009-01-05 2010-07-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the cb2 receptor
US8822515B2 (en) 2009-10-16 2014-09-02 University Of Maryland, Baltimore County Heterocyclic benzoxazole compositions as inhibitors of hepatitis C virus
WO2012113920A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Katholieke Universiteit Leuven Arylsulfone derivatives with activity against human betaherpesviruses
KR101399484B1 (ko) * 2011-07-14 2014-05-29 한국화학연구원 허피스바이러스 엑소뉴클리에이즈 활성 억제 물질을 유효성분으로 함유하는 항허피스바이러스용 약학적 조성물
UY35772A (es) 2013-10-14 2015-05-29 Bayer Cropscience Ag Nuevos compuestos plaguicidas
US10556894B2 (en) * 2014-11-10 2020-02-11 Evrys Bio, Llc Anti-HCMV compositions and methods
JP6749344B2 (ja) * 2015-02-13 2020-09-02 アジエンダ・オスペダリエラ・ウニベルシタリア・セネーゼ 治療剤としてのヒトヘリカーゼｄｄｘ３阻害剤
JP6918823B2 (ja) 2016-04-06 2021-08-11 イノベーティブ モレキュールズ ゲーエムベーハーＩｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｇｍｂｈ 抗ウイルス剤として有用なアミノチアゾール誘導体
US11452717B2 (en) 2017-01-10 2022-09-27 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Small molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) and uses thereof
UA126163C2 (uk) 2017-10-05 2022-08-25 Інновейтів Молекьюлз Ґмбх Енантіомери серії противірусних сполук
EP3818053B1 (en) 2018-07-05 2023-03-29 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Fused ring compound having urea structure
US11072610B2 (en) 2018-09-12 2021-07-27 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
MX2021006421A (es) * 2018-12-19 2021-08-16 Leo Pharma As Anilidas de aminoácidos como moduladores de moléculas pequeñas de interleucinas-17 (il-17).
US11667613B2 (en) 2019-09-26 2023-06-06 Novartis Ag Antiviral pyrazolopyridinone compounds
WO2024047508A1 (en) 2022-08-29 2024-03-07 Assembly Biosciences, Inc. Pharmaceutical compositions for herpes virus

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629247A (en) * 1969-06-06 1971-12-21 Pfizer Thiazoline and 5 6-dihydro-4h-1 3-thiazine antiviral agents
US4746669A (en) * 1985-12-23 1988-05-24 Merck & Co., Inc. Substituted thiazoles as immunoregulants
JPH075579B2 (ja) * 1986-09-01 1995-01-25 吉富製薬株式会社 アミノチアゾ−ル化合物
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
HU207310B (en) * 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
FR2656610B1 (fr) * 1989-12-29 1992-05-07 Sanofi Sa Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
US5128351A (en) * 1990-05-04 1992-07-07 American Cyanamid Company Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5077409A (en) * 1990-05-04 1991-12-31 American Cyanamid Company Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
WO1992012635A1 (en) * 1991-01-18 1992-08-06 Oncogene Science, Inc. Methods of transcriptionally modulating gene expression of viral genes and other genes
GB9125970D0 (en) * 1991-12-06 1992-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co New compounds
TW288010B (cs) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
US5342851A (en) * 1992-10-07 1994-08-30 Mcneil-Ppc, Inc. Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
GB2276164A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benzanilide derivatives
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
JPH10501222A (ja) * 1994-05-27 1998-02-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物
AU3289299A (en) * 1998-02-19 1999-09-06 Tularik Inc. Antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2186811T3 (es) 2003-05-16
SK89398A3 (en) 1998-11-04
AU1682897A (en) 1997-07-28
PT871619E (pt) 2003-03-31
HUP9902341A2 (hu) 1999-10-28
NZ331104A (en) 2000-03-27
AR037060A1 (es) 2004-10-20
EP0871619A1 (en) 1998-10-21
US6348477B1 (en) 2002-02-19
PL327582A1 (en) 1998-12-21
CA2192433C (en) 2008-01-08
BG102583A (en) 1999-06-30
US6057451A (en) 2000-05-02
EE9800154A (et) 1998-12-15
JP2000502702A (ja) 2000-03-07
DK0871619T3 (da) 2003-03-03
DE69624728D1 (de) 2002-12-12
ATE227279T1 (de) 2002-11-15
TR199801244T2 (xx) 1998-12-21
BR9612435A (pt) 1999-07-13
EP0871619B1 (en) 2002-11-06
EA199800611A1 (ru) 1999-04-29
WO1997024343A1 (en) 1997-07-10
DE69624728T2 (de) 2003-07-10
US6458959B1 (en) 2002-10-01
JP4327249B2 (ja) 2009-09-09
CA2192433A1 (en) 1997-06-30
NO982950L (no) 1998-06-25
MX9805291A (es) 1998-10-31
KR19990076964A (ko) 1999-10-25
NO982950D0 (no) 1998-06-25
IL124436A0 (en) 1998-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ207298A3 (cs) Fenylthiazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
KR100413328B1 (ko) 세포유착억제제
EP0928790B1 (en) Thiazole derivatives
SK56798A3 (en) Protease inhibitors, pharmaceutical composition containing them and their use
DE69811844T2 (de) Thiazole Derivate
WO2000029399A1 (en) Antiherpes compounds
KR100611854B1 (ko) 신경 펩타이드 ｙ(ｎｐｙ) 수용체 길항제로서의 티아졸유도체
US6288091B1 (en) Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
KR100908794B1 (ko) 페닐아세트아미도-티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항종양제로서의 약제학적 조성물
KR20010080243A (ko) 티아졸-유도체
JP2000502997A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
JP3154982B2 (ja) チアゾール誘導体
WO2000058270A2 (en) Hsv primase inhibitors
US11548874B2 (en) Antifibrotic compounds and related methods
CZ20031667A3 (cs) Nové sloučeniny použitelné jako inhibitory HIV proteázy
WO2001047948A1 (fr) Nouveau composé dipeptidique et ses applications en médecine
CZ437098A3 (cs) Deriváty thiazolu
KR20090034009A (ko) 글라이신 모액을 포함하는 신규한 베타-세크리타제 저해용화합물