CZ20031667A3

CZ20031667A3 - Nové sloučeniny použitelné jako inhibitory HIV proteázy

Info

Publication number: CZ20031667A3
Application number: CZ20031667A
Authority: CZ
Inventors: Joseph Armstrong Martin; Sally Redshaw; Steven Swallow; Gareth John Thomas
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-12
Publication date: 2004-01-14
Also published as: ECSP034618A; NO20032290D0; PL366704A1; BR0115566A; IL155573A0; EP1339692A1; NO20032290L; BG107839A; WO2002042277A1; PA8533401A1; US6472404B1; RU2003117468A; UY27033A1; NZ525550A; SK7602003A3; GT200100233A; MA26966A1; AU2002229546B2; HUP0303007A2; MXPA03004534A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových inhibitorů HIV proteázy nebo jejich proléčiv, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků a použití takových sloučenin v medicíně. Těmito sloučeninami jsou zejména hydroxyethylaminotripeptidová mimetika, která působí jako inhibitory HIV aspartyl proteázy, hlavního enzymu v replikativním životním cyklu HIV. V důsledku toho, lze sloučeniny podle tohoto vynálezu s výhodou použít při léčení HIV infekcí, buď samotné nebo v kombinaci s dalšími inhibitory HIV virální replikace nebo s takovými látkami zvyšujícími účinnost, jako jsou inhibitory cytochromu P450.

Dosavadní stav techniky

Virus lidské imunodeficience (HIV) je příčinou syndromu získané imunodeficience (AIDS), nemoci charakterizované destrukcí imunitního systému, zvláště CD4⁺ T-buněk, doprovázenou náchylností k oportunním infekcím. Infekce HIV jsou také spojeny s prekurzorem komplexu vztahujícího se k AIDS (ARC), syndromem charakterizovaným symptomy jako je úporná všeobecná lymfadenopatie, horečka a ztráta tělesné hmotnosti.

Genom HIV, obecně s dalšími retroviry, kóduje proteinové prekurzory známé jako gag a gag-pol, které jsou zpracovány virální proteinázou, aby poskytly proteinázu, reversní transkriptázu (RT), endonukleázu/integrázu a maturované strukturální proteiny jádra viru. Přerušení tohoto procesu brání vzniku obyčejně infekčního viru. Na kontrolu HIV pomocí inhibice virově kódovaných enzymů se zaměřilo značné úsilí. Obzvláště velké úsilí se zaměřilo na inhibici HIV proteázy. Pro • · • · s · · · ······ v · ··· · · • · · · · · · · · • · · · ··· ·· » « ·· léčbu HIV infekcí jsou schváleny inhibitory HIV proteázy (Pl) saquinavir,—ritonavir,—nelf inavir,—indinavir, amprenavir a lopinavir. Vzhledem k objevení se rezistentních virů v průběhu monoterapie, používá současná klinická praxe takové inhibitory proteázy v kombinované terapii, typicky s inhibitory reverzní transkriptázy.

Objevení se rezistentních virů se může přisoudit chybám zavedeným HIV reverzní transkriptázou, spolu s vysokou replikační rychlostí viru. Je pravděpodobné, že mutace, které vedou k rezistenci viru se vyskytují spontánně, ale zůstávají nedetekovatelné, dokud zahájení terapie nevede k selektivnímu tlaku na pozvolný vývoj viru s replikační výhodou proti divoké populaci. V souvislosti s inhibicí HIV proteázy může vést akumulace mutací, které vedou ke snížení vazebných míst inhibitoru při zachování dostatečného pohybu substrátu, k rezistenci na lék. Ačkoliv náběh na lékovou rezistenci lze do jisté míry zpozdit pomocí použití kombinace léků, přetrvává potřeba po účinnějších inhibitorech HIV proteázy, které si zachovávají aktivitu vůči PI-rezistentním a multi-PI rezistentním virům.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou proto nové sloučeniny, které jsou účinnými inhibitory HIV aspartylproteázy a které se souhlasně vykazují potenciální účinností v léčení nemocí spojených s HIV. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také potenciálně vykazovat inhibicí replikace viru, který je rezistentní vůči obecně používaným inhibitorům proteázy.

Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I • ·

v němž R¹ je H, hydroxyl nebo NHR², kde R² je H, alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl, heterocykloalkyloxykarbonyl, arylheterocyklosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklosulfonyl nebo skupina vzorce

kde X je 0 nebo S a

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, heterocyklický zbytek, arylalkyl, heterocykloalkyl nebo R⁷ a R⁸ spolu s dusíkovým atomem, ke kterému se připojují tvoří nasycený kruh, který volitelně obsahuje další heteroatom nebo skupinu

v níž, když n = 0, Y představuje O nebo S a R¹⁰ je vodík, alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zbytek nebo: když n = 1, Y představuje N, R⁹ je H nebo • · · · alkyl a R¹⁰ značí vodík, alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyly—aryly—heterocyklický—zbytek—nebo -R⁹- a R¹⁰ brány společně s heteroatomem, ke kterému se připojují, vytvářejí heterocyklus, R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vodík nebo alkyl nebo R¹¹ a R¹² brány společně s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, tvoří cyklus, R³, R⁴ jsou nezávisle alkyl nebo brány společně s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, tvoří uhlíkatý cyklus, R⁵ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl nebo R⁴ a R⁵ brány společně s atomem uhlíku a atomem síry, ke kterým se připojují, tvoří heterocyklus a R⁶ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, alkyloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, fluoralkyl, R¹³ je vodík nebo zbytek anorganického nebo organického esteru a R¹⁵ je aryl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, pod podmínkou, že když jsou R³, R⁴ a R⁵ methyl, R⁶ je tercbutyl, R¹³ je vodík a jestliže R¹⁵ je fenyl R² není benzyloxykarbonyl ani 2-chinolinkarbonyl.

Výraz alkyl definuje volitelně substituovaný nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový řetěz s jedním až šesti atomy uhlíku, výhodně s jedním až čtyřmi atomy uhlíku.

Výraz alkenyl definuje volitelně substituovaný nerozvětvený nebo rozvětvený alkenylový řetěz se dvěma až šesti atomy uhlíku, výhodně se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku.

Výraz alkynyl definuje volitelně substituovaný nerozvětvený nebo rozvětvený alkynylový řetěz se dvěma až šesti atomy uhlíku, výhodně se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku.

Alkyl podle toho výhodně představuje methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a terc-butyl.

Alkenyl podle toho výhodně představuje vinyl, 1-propenyl • · · · ·

2-propenyl, isopropenyl a butenyl a jeho isomery.

Alkynyl podle toho výhodně představuje ethynyl, propynyl a jeho isomery a butynyl a jeho isomery.

Vhodné substituenty alkylu, alkenylu nebo alkynylu lze vybrat z jedné nebo více skupin aryl, heterocyklyl, karboxy, kyano, alkoxy, cykloalkyloxy, aryloxy, heterocyklooxy, hydroxy, alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, alkoxykarbonyl, cykloalkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklooxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heterocykloaminokarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, alkynylamino, cykloalkylamino, arylamino, heterocykloamino, alkylkarbonylamino, dialkylkarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterocyklokarbonylamino, alkoxykarbonylamino, cykloalkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonyl amino, heterocyklooxykarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, cykloalkylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino, heterocykloaminokarbonylamino, alkylsulfonylamino, cykloalkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heterocyklosulfonylamino, nitro, alkylsulfonyl, cykloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklosulfonyl, thio, alkylthio, cykloalkylthio, arylthio, heterocyklothio nebo halogenu.

• · · ·

Ve všech výše uvedených případech, kde jsou NH skupiny, se může^-volný—vodík^také substituovat,--výhodně krátkým-alkylem.

Cykloalkyl znamená volitelně substituovanou cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, výhodně se třemi až šesti atomy uhlíku, např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl nebo adamantyl, které mohou také být benzenově kondenzované s volitelně substituovaným nasyceným, zčásti nenasyceným nebo aromatickým monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým heterocyklem nebo karbocyklem, např. s fenylem.

Výraz aryl označuje volitelně substituovaný fenyl a naftyl, oba volitelně benzenově kondenzované s volitelně substituovaným nasyceným, zčásti nenasyceným nebo aromatickým monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým heterocyklem nebo karbocyklem, např. s cyklohexylem, nebo cyklopentylem.

Výraz heterocyklus zastupuje volitelně substituovaný nasycený, zčásti nenasycený nebo aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, které mohou být také benzenově kondenzované s volitelně substituovaným nasyceným, zčásti nenasyceným nebo aromatickým monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým karbocyklem nebo heterocyklem.

Příklady vhodných heterocyklických zbytků jsou oxazolyl, isoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioxolanyl, dihydropyranyl, thienyl, pyrazinyl, isothiazolyl, isochinolyl, indolyl, indazolyl, chinolyl, dihydrooxazolyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, tetrazolyl, pyrrolidinonyl, (N-oxid)-pyridyl, pyrrolyl, triazolyl, např. 1,2,4-triazolyl, pyrazolyl, benzotriazolyl, piperidyl, morfolinyl, thiazolyl, pyridyl, • · · · · dihydrothiazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, benzothienyl, p ip é r a z iny 1,'~ imi da z o 1 y 1,-thi adiazo 1y1,—-např-.--1,- 2,3 - thi adiazolyl a benzothiazolyl.

Vhodné substituenty cykloalkylů, arylů, heterocyklů se mohou vybrat ze substituentů jmenovaných pro alkyly, avšak k tomuto výběru se musí přidat alkylové, alkenylové a alkynylové substituenty.

Výraz halogen zastupuje fluor, chlor, brom a jod.

Výraz zbytek anorganického esteru zastupuje sulfát vzorce -SO₂OH nebo fosfát vzorce -PO(OH)₂.

Výraz zbytek organického esteru definuje acylovou skupinu jako se například popisuje v evropské patentové přihlášce EP Al 0 594 540 pro skupinu Ri.

Vhodné zbytky organického esteru se definují v R¹³ jako skupina vzorce

O kde R¹⁴ je alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkylheterocyklyl, skupina -CH₂ (CH₂CH₂O) _mCH3, v níž m je celé číslo od 0 do 10, nebo zbytek aminokyseliny vázaný prostřednictvím karbonylové skupiny.

S výjimkou, že alkylový a alkenylový řetězec může mít až do 20 atomů uhlíku, je význam výrazů alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklo stejný, jak se popisuje výše.

• · ··· ··*· « · · «·· ··· ··· ······ · · · · · · · • · ··· ···· • · · · ··· · · ·· ««

Výraz zbytek aminokyseliny vázaný prostřednictvím karbonylové skupiny—značí—zbytek—přírodní—nebo—v—přírodě se nevyskytující aminokyselinu, vybraný z např. glycinu, alaninu, leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, lysinu, methioninu, threoninu, tryptofanu, valinu, šeřinu, glutaminu atd., který se váže ke karbonylové skupině

O

Každá funkční (tj. reaktivní) skupina přítomná v postranním řetězci se může chránit ochrannou skupinou, kterou je sama o sobě známá skupina, například jak se popisuje v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wuts (editoři), John Wiley & Sons, New York, NY, 1991. Aminoskupina se například může chránit skupinou tercbutoxykarbonylovou (BOC), formylovou, tritylovou, benzyloxykarbonylovou (Z), 9-fluorenylmethyloxykarbonylovou (FMOC), trifluoracetylovou, 2-(bifenylyl)isopropoxykarbonylovou nebo isobornyloxykarbonylovou, nebo ve formě skupiny ftalimidové; nebo hydroxylová skupina se může chránit skupinou tercbutyldimethylsilylovou, tetrahydropyranylovou, 4-methoxybenzylovou nebo benzylovou či acetátovou atd; nebo karboxylové skupina se může chránit ve formě esteru, například jako methyl nebo benzyl nebo terc-butyl ester. Ochranná skupina může zůstat ve finální sloučenině, nebo se případně může odstranit postupy známými v technice.

Sloučeniny tohoto vynálezu se charakterizují základní strukturou s fixovanou stereochemií, jak se uvádí v obecném vzorci.

Zbytky R¹ až R¹⁵ ve sloučeninách tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více chirálních atomů uhlíku a mohou se

tudíž vyskytovat jako samostatné enantiomery, racemáty a rac emic ké—smě s igr—individuální—di a s t e r eome r y—a—di a s t e r omer ní směsi. Sloučeniny tohoto olefinickou dvojnou vazbu, vynálezu mohou dále obsahovat která může mít (E) nebo (Z) konfiguraci. Každé chirální centrum může mít také R nebo S konfiguraci. Všechny takové isomerní formy těchto sloučenin se zahrnují v předloženém vynálezu.

Sloučeniny vzorce (I), které jsou kyselé, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s bázemi, jakou jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně; hydroxidy kovů alkalických zemin, například hydroxid vápenatý, hydroxid barnatý, hydroxid hořečnatý apod.; s organickými bázemi např. N-ethylpiperidinem, dibenzylaminem apod. Ty sloučeniny vzorce (I), které jsou bázické mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými kyselinami, např. s halogenovodíkovými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, s kyselinou sírovou, s kyselinou dusičnou, s kyselinou fosforečnou apod.; a s organickými kyselinami, např. s kyselinou octovou, vinnou, jantarovou, fumarovou, maleinovou, jablečnou, salicylovou, citrónovou, methansulfonovou, p-toluensulfonovou apod. Příprava a izolace takových solí se může provádět způsoby známými v technice.

Výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou ty, které mají vzorec

(II) kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R¹⁵ jsou stejné, jak se uvádí výše.

V dalším výhodném provedení představují R³, R⁴ a R⁵ methyl, R⁶—zriameirá^-írerc=butyi^—nebo~hydroxy-terc-butyl“a-R¹⁵ značí -f enyl.

V dalším výhodném provedení je R² alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl nebo skupina vzorce

kde, když n = 0, Y představuje O nebo S a R¹⁰ znamená alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zbytek, nebo když n = 1, Y představuje N, R⁹ je H, a R¹⁰ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zbytek a kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle H.

Výhodnější jsou sloučeniny, kde R³, R⁴ a R⁵ jsou methyl, R⁶je terc-butyl, R¹⁵ je fenyl a R² je alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl nebo skupina vzorce

kde, když n = 0, Y představuje O nebo S a R¹⁰ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zbytek, nebo když n=l, Y představuje N, R⁹ je H a R¹⁰ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zbytek a kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle H.

• ·

Výhodnější jsou sloučeniny, v nichž R³, R⁴ a R⁵ jsou me t h y Iv—R-⁶— j e—t er c-bu t yl-7—R¹-—j e—f e n yl·—a—R²—je—a r yí k arb o n y1, heterocyklokarbonyl, nebo skupina vzorce

O kde Y představuje 0, NH, S, CH₂ a R¹⁰ je aryl, heterocyklický zbytek.

Ve výhodnějším provedení R¹³ znamená H.

V tabulce A jsou uvedeny příklady sloučenin vzorce I nebo II pro R¹³ = H.

Tabulka A

Př.	Název	Struktura
1	2-[3(S)-[[N-benzoyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-benzyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O rďS O\ ^Hsfj Ϊ 1 ^H OH Y 1 ⁰ 4· 0
2	N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N[(9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid	0 o\ ^Hxf Ί 1 11 ho T 1 ° ^S=O o^NH Λ~ O '
3	N- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[2-(3-pyridyloxy)acetyl]L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	0 o\ ^HýjO II i HO T 1 -^bs^O O*NH^/' 0 ^x

4	Ν- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)
	-dekahydro-2- [2(7?) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (methoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	⁰ \ ^HA J II I ho T i _
5	2-[3 (S) - [ [N, 3- bis(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2, 3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)- isochinolinkarboxamid	0	o O \ HdT J HO T 1 0 ^x
β	2-[3(S)-[[N-acetyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (7?) -hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o ⁰ \ J y T nh j ° Λ^=ο^Η° oAA o ^x
7	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2- [2(7?) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[(3-pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	Ογικ O	o HO T 1 crNH^h
8	N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(5) -dekahydro-2- [2 (7?) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-propionyl-L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o	ΛΛ O \ HzjT J Aih^/^^O^<h ^HO A- O
9	2-[3(S)-[[N-butyryl-3(methansulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (7?) -hydroxy4-fenylbutyl]-N- terc-butyl1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o O \ H <f J y γ NH j ° A_Ko^H° οΛη'7 o ^x

• · · · ·

10	W-terc-butyl- l,2,3,4,4a(5) ,5,6,7,8,8a(5)
	-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N-isobutyryl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	i ° \ hjT J ^A A^H0 Λ A 0 ^x
11	2-[3(S)-[[N-benzoyl-3(ethansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-W-terc-butyl1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o _Π o\ ^ΗΧθ II I HO I 1
12	2-[3(S)-[[N-acetyl-3(ethansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid	O o \ haa ° ά°^ηο Aa ° 1
13	N-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (2-thenoyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	o 4 i ho Ύ i— cQ_H' O ^x
14	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (2-fenoxyacetyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	o II i HO T L oAiřA o ^x
15	N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N-[(2-pyrazinyl)karbonyl]L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3 (S) - isochinolinkarboxamid	o Οτ'πΑηΑλΑ ►θ' 1 OH I 1 ^3=0 CT'nH ' O ^x

• ·

16	N- terc-butyl-2-[3(S)-[[27Γ(6-chlor-3-
	pyridyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o\ ^Λ>η,^_νηι,^0<_η II 1 ΗΟ Υ I
17	27-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[27- [(1-hydroxy-1cyklopropyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	O OH fíS ^H>0 II j HO T 1 o^/x^
18	27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S) ,5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27-[(1,2,3-thiadiazol-4yl)karbonyl]-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o o θ 'k J 0000» 0 HO I Jr- Jv° °ňh o
19	N-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27(5-chlor-2-furoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o\ ^HvT J ° 4_X0^H0 00 o ^x
20	27-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27-[ (5-isoxazolyl) karbonyl] i-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)- isochinolinkarboxamid	ZA O \ H,jT J xUk NH. JU NH J N.> ^π° + 3=0 ^H° o7_Nj - o ^x
21	27-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (,Sj , 5, 6, 7, 8, 8a (Sj -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [[3-(methansulfonyl)27-[ (3-methyl-4- isoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o ⁰—il 9) ^H>0 Vv^hv%hV£> ° ^Λγο^ΗΟ οΛΛ _Q___

22	N- terc-butyl- 1, 2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)
	-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl) N-[(5-methyl-3- isoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	⁰—li¹ 9 i TĚd ⁰ Í_řo^H° oAA o ^x
23	27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (2?) -hydroxy3 (S) - [ [27- (2-hydroxy-2ethylbutyryl)-3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o A ^HxJ Λί χ^NH hP x /V οχ 0 ^x
24	27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (Sj , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (2-methoxyacetyl))-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	O 'κ η»S J χΑΑν 0 Αχ ^H0 Αχ Á~ °ΝΗ^Λ O ^X
25	27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27(2-ethoxyacetyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (2?) -hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O o\ ^H>O o A ^H° A /k o ^x
26	27- terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (2?) -hydroxy3 (S) - [ [27- (2-hydroxyacetyl) 3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o θ\ ^hAA NHx ΑχΑτΗ HO γ T NH i o A ^HO A A o ^x
27	27-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (2?) -hydroxy3 (S) - [ [27- (2-hydroxy-2methylpropionyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o o\ HjQ X NHx Jk ΪΉ HO^ γ T NH o A ^HO A /V ΆθΧ ° ΝΗ^Λ o ^x

28	N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-furoyl)-3-	f~\
	(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,43(5),5,6,7,8,83(5) -dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid	0--.++. O /	O 'K H4 J + ^HO Jk A~ O ^x
29	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N- [(4-pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	o ⁰ Á	o o\ hjQ ho X i
30	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S)- [[N- (2(5)- hydroxypropionyl)-3(methansulfonyl)-]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	^0H ?i ^Hkk A^^hY0h0+Cc^h ^{0 H0} o
31	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (5) - [ [27-(2 (R) - hydroxypropionyl)-3(methansulfonyl)-]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	OH ? I o ^x
32	2-(3(5)-[[27-(5-brom-2furoyl)-3-(methansulfonyl)L-valyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid	o _ o\ ^H>Cj βΛΛαΛ0.'0!^<h° 4_Γο^ηο O00
33	27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7,8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3 (5) - [[3-(methansulfonyl)N- (4,5-dimethyl-2-furoyl)L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(5)- isochinolinkarboxamid	o	o o \ HjT J ^HO Jk 0Ιχο O^Kih ' o ^x

» · · ·

34	N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(5-(trifluormethyl)-2-		( 5
	furoyl)-3-(methansulfonyl)-		o \ II i	ΓΊ/ζ,^
	L-valyl]amino]-2(Λ)-		° X₀ ^HO	'rV	a<_h
	hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7,8,8a (S)	^F F	ty	< /V NH
	-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid

35	N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)
	-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-			Η» í
	3(S)-[[3-(methansulfonyl)-	li—II	u \ X tr nh T
	N- (5-methyl-2-thenoyl)-L-		A
	valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid		Π 1 ^π 1 0 A HO x o	ty	ňA
36	N-terc-butyl-2-[3(S) -[[N-		o
	(5-chlor-2-thenoyl)-3-
	(methansulfonyl)-L-			H.
	valyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-	crU	o \ vAA	Al
	1,2, 3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid		]í i ° AA° 0		< A- NH
37	2- [3 (S) - [[N-(5-acetyl-2thenoyl)-3-
	(methansulfonyl)-L-		0 \	hJ
	valyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N- terc-butyl-		^:/Αγ		jSi
	1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(5) -		í uA °
	isochinolinkarboxamid		0 ^x
38	N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(5-terc-butyl-2-thenoyl)-3-		o
	(methansulfonyl)-L-			H,
	valyl]amino]-2(R)-hydroxy-	v I II	o \ II I
	4-fenylbutyl]-		v-AhV	Al	jAl
	1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)- isochinolinkarboxamid	\	n ^nri i o	ty	ť A- NH
39	N-terc-butyl-2 - [3(S)- [ [N(3-kyanobenzoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy-	A		h,a

tťAA
	4-fenylbutyl]-		A	J H
	1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)-		X i °H /As=°	οΆιηΧ~”
	isochinolinkarboxamid		_

40	N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-fluorbenzoyl)-3-
	(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7, 8, 8a (Sj -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o ^H>O li i OH T 1 ° Ys=O dl·
41	N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(4-kyanobenzoyl)-3(methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o _x	o o \ hY J OH Τ 1
42	N- terc-butyl-2-[3(S)- [[ΔΓ(4-fluorbenzoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o li i OH Τ 1 ° /Ťs^O c/nhY ó
43	N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N[[6-(trifluormethyl)-3pyridyl]karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1, 2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o i I HO Τ 1 cY
44	N-terc-butyl-2-[3(S)- [[N[(6-kyano-3pyridyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-3 (Sj isochinolinkarboxamid	r\ Y\ ° ι li 1 HO Y 1 ° /Τ'ρ-Ό o^NH^\
45	N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(1,5-dimethyl-3pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	0	θλ j ΑγΥΥ X ^HO Jk /V o^nh^x O ^x

• · • · · ·

46	N-terc-butyl-2-[3(S)- [[N[(l-terc-butyl-5-methyl-3-
	pyrazolyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a (S), 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	\_ θΛ o ^H0 A Jr °^Nn
47	N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(cyklopropylkarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o \ J * A=°^H0 Aá o ^x
48	N-terc-butyl-2-[3(S) -[ [N(cyklobutylkarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	o o\ hjQ n/AW o a ^H° A AAp\O tfNH⁴ Q
49	N-terc-butyl-2-[3(S)- [[W(cyklohexylkarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	O Γ^Ί θΐ MA ° A\O^HO ΑΛ o
50	N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) ,5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[3(S)-[[N(tetrahydro-3(RS)-furoyl) - 3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2-(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid, ekvimolární směs diastereomerů	o ^A 4_Xo^ho οΛΛ o ^x
51	N-terc-butyl-2-[N-[(2chlor-6-methyl-4pyridyl)karbonyl]-3(S) -[[3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o ΐ 1 o\ ci'^;A>h^J_ňh-V-0'h A 1 HO T 1

• · • · · · • · · · *

52	N-terc-butyl-2-[3(S)- [[N[(2-chlor-4-	ZA
	pyridyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a(S) ,5, 6, 7, 8, 8a(S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	Π _C\|AÁ Ν_Ηχ 0 /	^H>0 yAih^t^iÍO^h i HO ΐ 1 Zs=O O^H^V o^K
53	N-terc-butyl-2-[N-(2furoyl)-3(S)-[[3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	o 1-1 θ i ° ^H° ΛΛ o ^x
54	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (Sj -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-(3-methylbenzoyl-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o ρ, θι Μ/ΜΖΧΖ II i OH T i ⁰ -^8=0 Ο^/Χχ
55	W-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (4-hydroxybenzoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o π°_η ^H>0 II i OH T i ° ^Ťs=O O^JH^
56	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3(S) -[[3-(methansulfonyl)N-(4-methylbenzoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	ty- 0	o o \ J AhVΖγη OH T 1 o
57	N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[(5-methyl-3- pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	Λ o >	o o \ HO T 1 ^s=o cAnhZ o^^X

• · · ·

58	N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(cyklopentylkarbonyl)-3-	6Λ
	(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (Sj -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	^H>Q o₁>^hv4hV'O^Ch o ^x
59	N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(2,5-dimethyl-3pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(Sj-isochinolinkarboxamid	o \_ o\ Mj SVvYYY^H ⁰ 4_ro ^H° oY^ _Q____
60	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[ [3-(methansulfonyl)W-pivaloyl-l-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O ⁰ \ ^Hxf j ⁴ Y“ ΛΛ 0 ^x
61	N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (/?) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(4-methyl-2- thiazolyl)karbonyl-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o \-Ν θ \| o
62	W-terč-butyl- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [2-(1-pyrrolyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o o \ ^H*JT J O^-'f ^H'ίY_Hy tCY o ^x
63	N-terc-butyl-2- [3 (Sj - [ [N[2-(diethylamino)acetyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolipkarboxamid	ZY ^hy > C^N'^f^^HvAsi_H\^rLY^Ho X ^h° A A- °Υη^λ o ^x

• · · ·

64	W- terc-butyl- 1, 2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S)
	-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [2-(1-pyrazolyl)acetyl]L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid	o \ > G-/^hAJtAA^h° a_Ko^ho A A o ^x
65	N-terc-butyl- 1,2,3,4, 4a(S) , 5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[ [N-[2-(l- imidazolyl)acetyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S) -isochinolinkarboxamid	o o\ hjQ ⁰ 4_ro^HO oAÁ 0
66	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)- N-[2-(l- pyrrolidinyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o o\ cwsAArp^ ° 4_ro^H° aa o ^x
67	N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [2-morfolinoacetyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o o \ J O Ϊ A>l· ° ^NH o ^x
68	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-(3-thenoyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	O θ \ J ^sA^hAhVáA^hA_(S=o ^m AA o ^x
69	N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(5-thiazolyl)karbonyl]i-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o N—j] 9) ^H>Ca ° AA° °AA 0 ^x

• ·

70	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)
	-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl) N-[(6-methyl-3- pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(Sj-isochinolinkarboxamid	44^ o \ ^HJT J ^'Αι^ιη>Λη\-ιΟ^<η II I OH T i <r
71	N-terc-butyl- 1, 2,3,4,4a (S) , 5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[N-methyl-N-fenylglycyl]L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)- isochinolinkarboxamid	O O \ ^*4 J 1 II 1 OH T i ° c4nh4~
72	N-terc-butyl- l,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [V- (2- isopropoxyacetyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o o\ hjQ II OH T i ° -4>==o CTNH^I o^K
73	N-terc-butyl- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(2-pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-isochinolinkarboxamid	o Π θ\ A? JI 1 OH T 1 ⁰ /Ts=o c4nh4
74	N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) ,5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[(2-methyl-4- thiazolyl)karbonyl-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	v=v yS >0 V* ° Λ=ο^η° λλ o ^x
75	N-terc-butyl- 1, 2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (3-fenylpropionyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o íl 1 NH.X V-ÍPh γ y ňh j n^> ° /í _ro^OH Aá 0 ^x

• · · · ·

76	(E)-N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5)	( )
	-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N- (3—fenylakryloyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	o\ XO ° '>o^OH ΛΛ _Q___
77	N-terc-butyl-2-[3(5)-[[N[2-(pentafluorfenoxy)acetyl])-3-(methansulf onyl) -L-valyl]amino]2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl] l,2,3,4,4a(5) ,5, 6,7,8,8a(5) -dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid	F 0 /K θΗ _ Λ^- cAjh^A 0 ^x
78	2-[3(5)-([N-[(2- benzofuryl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3,4,4a (5) , 5, 6, 7,8,8a (5) -dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid	_____ o \ J CpyvVv-O'' ¹PP Au O
79	N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a(5) ,5,6,7,8,8a(5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl) N-[2-(fenylthio)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	Q ° Λα°^οη αλ o ^x
80	N-terc-butyl- l,2,3,4,4a(5) ,5,6,7,8,8a(5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (2-methyl-2- fenoxypropionyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o A A OH X l· Ο'ΝΗ' O ^x
81	N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N-[2-(2-naftyloxy)acetyl]R-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(5)- isochinolinkarboxamid	/ \ CJX o\ Χθ X JL Y NH i N^> A °H X. A- = ^c ° NH O

• · · ·

82	N-terc-butyl- 1,2,3,4,43(5),5,6,7,8,83(5)
	-dekahydro-2- [2 (7?) -hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N-[2-(1-naftyloxy)acetyl]L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	Á- J Y- ° zko“ oÁW Q
83	N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(5) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N- (5-methyl-2-furoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(5)-isochinolinkarboxamid	n 'v 7 ° 4^0^H0 ΛΛ o ^x
84	N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a (5) ,5, 6,7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S)-[[2- [2- (dimethylamino)acetyl]-3(methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	o o \ H J J 1 0 i OH T 1 ^^_ZS=O CZNH⁷' o2
85	N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (5) , 5, 6, 7,8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)17- (3, 5-dimethoxybenzoyl) -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	o-	o\ AhW ^OH I J- ^S=O crNH^ o ^x
86	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxyΝ'- [(2-indolyl)karbonyl] 3(5)-[[3-(methansulfonyl)L-valyl]amino]-4fenylbutyl]—3(5)— isochinolinkarboxamid	o o\ hjQ ^H 0 A HO X Jr ^^ς=ο ο^νη^λ O
87	N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (5), 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N-[(l-methyl-2- indolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	0 /	o o\ ^HsT j -^i^h ^H x. HO 1 l·- O^Kih ' 0

• · · ·

88	2-[3 (S) - [ [N-[ (1- benzothiofen-2-yl)karbonyl-
	3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (5) ,5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)- isochinolinkarboxamid	O X HO I L- Q
89	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (propoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	O o \ J ° οΛΛ ___0_
90	N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [N- (isopropoxykarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o o\ h>Q ¹ O 1 OH I 1 'Xjx⁰ ctnh^ o ^x
91	N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(ethoxykarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o O \ ^H„, Γ J Oi OH I I ó ^x
92	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[N-[2- (isopropylamino)acetyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o ^H 0 1 OH T 1 X^O O^ŇH^ o ^x
93	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-(N-fenylglycyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o θ \ \ XcaVXY η II i OH Ti o ^x

• · · ·

94	77-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)
	-dekahydro-2-[2(7?)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[27-methylglycyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o \ h,„J J H II i OH J 1 ° /bs=O sb
95	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-1-[2(R)-hydroxy3(S)-[3-(methansulfonyl)-3methylbutyramido]-4fenylbutyl]-3 (S) - isochinolinkarboxamid	o •Λ ^HO OH Τ 1 O^NH^\
96	2- [3(S)-[3-(ethansulfonyl)- 3- methylbutyramido] -2(7?)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O OH Τ 1 CfHslH'^-
97	2-[3(5)-[3- (benzylsulfonyl)-3methylbutyramido] -2(7?)hydroxy-4-fenylbutyl] -77terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O OH Ti O^NH^
98	N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[3(S) - [ [77- [2(tetrahydro-2 (7?S) -methyl1,l-dioxo-2- thienyl)acetyl]-L- valyl] amino] -2 (7?) -hydroxy4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid (směs diastereomerů)	o CX1 OH J 1
99	77-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (7?) -hydroxy3 (S) - [2 (7?) -hydroxy-3(methansulfonyl)-3methylbutyramido]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o\ sO I OH Τ 1 /TS=O <x

• · · ·

100	N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) ,5, 6, 7,8, 8a (5)	ΛΛ
	-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [N- (dimethylkarbamoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	JlJ»k O	o 'v >L J OH I I— o ^x
101	N-terc-butyl-2-[3(S) -[[N(diethylkarbamoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (5) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o θ 1 t 1 II \| OH J i ° NH^/' O
102	N- terc-butyl-2-[3(5)-[[W(N-ethy1-N-methy1karbamoy1- 3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O o \ Hx„ f J I II i OH Ti ⁰ /í _ro o-V o ^x
103	N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (N-methyl-N- propylkarbamoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o J o \ hjQ II í OH T I— o ^x
104	N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[ (1- pyrrolidinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o o 'x H.r ί II i OH T ]_ ° NH^ o ^x
105	N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(i?)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N- (piperidinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	0 /	o o \ hjQ ^H OH Tl ° nh^ o ^x

• · • · · ·

106	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [[3-(methansulfonyl)N- (morfolinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-isochinolinkarboxamid	o^j θι A I OH T l_ ° NH⁷' Q
107	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[ (1- piperazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-isochinolinkarboxamid	^ΗΟγπ. O	O o \ hjt j OH T 1 O
108	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (5) , 5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl) N- [(4-methyl-l- piperazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-isochinolinkarboxamid	o U/MhViÍ/h li OH i 1 -¾⁰ On/ O ^x
109	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[3(S)-[[N[(tetrahydro-1,4-thiazin-4yl)karbonyl]-3(methansulfonyl)]-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid	Ογχ O	ΛΛ o\ ^H>í0 OH T 1 ° nh^ o
110	N- terc-butyl- 1, 2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N-isopropyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o o\ HjQ li OH T 1 O NH-' O ^x
111	N- terc-butyl-2-[3(S)-[[Nethyl-3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) -hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a (Sj , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o o\ I OH T 1 ° NH⁷ O

112	2-[3(S)-[[N-benzyl-3(methansulfonyl)-L-	ΛΛ
	valyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)- isochinolinkarboxamid	θ i J i OH T 1 θΝΗ⁷' 0
113	N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-methyl-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)- isochinolinkarboxamid	O o\ hjQ i OH T 1 ° nh^o ^x
114	N- terc-butyl-2-[3(S)-[[27(2-furfuryl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o θ\ i OH J 1 ° NH ^Γo ^x
115	27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (5-methyl-2-furfuryl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o OH T 1 ° NH^ O ^x
116	N- terc-butyl-2-[3 (S) - [ [27(2-fluorbenzyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O F i OH T 1 ^x>° ° NH^Z' O ^x
117	N- terc-butyl-2-[3 (S) - [ [27(2-chlorbenzyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o °\ ^h>0 U^^h--Ah'V-iO'^h Cl 1 OH T 1 ^?\^O ° NH⁷^ O

• · • · · ·

118	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (Sj	ZA
	-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (2-methoxybenzyl) -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	θ i H J A 1 OH T i ''AA ° lA _Q___
119	N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) ,5, 6,7,8, 8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(Sj-[[N- (2-hydroxybenzyl)3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	O O o\ ^HXX> AuAAACn OH í OH T 1 ^Z+V °νη^Λ O ^x
120	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N- (2-methylbenzyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	ZA θ i άχ χ A+^ihAhA-O'^h 1 i OH T 1 O' NH^Z ' o ^x
121	N- terc-butyl-2-[3(S)-[[2\7— (3-fluorbenzyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o /γ θ i Ά-Χ X A ^{F 0H} T A ° NH^ O
122	N- terc-butyl-2-[3(S) - [[N(3-chlorbenzyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O θ 1 ^XX X ^C í OH J 1 As~o oAh⁷o
123	N-terc-butyl- 1,2, 3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [N-(3-hydroxybenzyl)3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o θ > ^XX X i OH 1 J_ O NH^ O ^x

• · · · · ······ ·♦· · · · · ·· ·

124	N-terc-butyl- 1, 2, 3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S)	ZA
	-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N- (5-methyl-2-thenyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	o \ J i OH T 1 ÁSřO OnfA o
125	N-terc-butyl- 1, 2,3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N- [(2-pyridyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	o AA o\ ^H>C> I OH T L_ ° NH^ O ^x
126	N-terc-butyl- 1, 2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[N-(4-hydroxybenzyl)3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	^hoy> ?A i ^0H Y L. '’K° o’ N_H ^Z O ^x
127	N-terc-butyl- 1, 2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7,8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N- (4-methylbenzyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	o OH T 1 X oV O
128	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7,8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N- (2,2-dimethylpropyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	o o \ η_λ„Γ J i OH T 1 i's.o CřNH⁷' o ^x
129	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[N-isobutyl) -3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid	o o \ ^H»A j ΛΜΛΑν i OH J 1 o ^x

·· ··«· • 0 · · · • · · 0 · · • · · * · · • 0« * 0 00

130	27-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)	r\
	-dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl) N- (2-fenylethylyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o \ J Μ 1 OH J 1 °Xh Q
131	N-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27(2,6-difluorbenzyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O r í OH Y 1 ° NH^ O ^x
132	27-terc-butyl-2- [3(S)- [ [27(3-furfuryl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O o \ xO 1 OH Y 1 'Χγθ ^G NH⁷ o ^x
133	27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27(cyklopropylmethyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o o > 1 OH T l_ ''7=0 ⁰ NH o ^x
134	27- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl) 27- [ (2-methyl-4- imidazolyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o O \ H,„„ I 1 ην-, II 1 XX ΛΑΜν Υ ο^ΗΟo ^x
135	27-terc-butyl- 1,2, 3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)27- [ (5-methyl-4- imidazolyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o o\ ^HjX ^H A c?° 0 _NH Q

136	N- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (S)
	-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (Sj- [ [3- (methansulfonyl)N- [(l-methyl-2- imidazolyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	O 'í J ' Á HO T j- °NH o ^x
137	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (2-thiazolyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o 0 \ ^Hxf Ί ^Vs /N ^H° X A- s\° °NH Q
138	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-(4-methyl-2-thiazolyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	O ^5 'v J γγ^ΑΑρζΑ '-S 1 HO T L o ^x
139	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N- (4-fenyl-2thiazolyl)-3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o O \ H. í I f A^jTah Y NH í ^N-Y s i HO Ji 1— o ^x
140	N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(4-(ethoxykarbonyl)-2thiazolyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o o θ i λυ^ΑΑηΑ ^VS HO T U ΥδγΟ O^ŇH1 ' o ^x
141	2-[3(S)-[[W- (4- (acetoxymethyl)-2thiazolyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o o\ hjQ cA ^Vs i HO A A ^s-o oAA 0 ^x

• ·· ·· · · · · • · · · · · · ······ · • · · · · · · • · · ·· ·· ··

142	N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl) N- [4-[(methoxykarbonyl)methyl] -2-thiazolyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid
O \ HJ J θ' '—S * HO X ί— Υχ-ο οΛΥ o ^x
143	N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [N- [4(hydroxymethyl)-2thiazolyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o ΓΗ d_ro^HO ΛΛ 0 ^x
144	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[3 (S) - [2(R)(2,3-dihydro-2-oxo-lRimidazol-2-yl-3(methansulfonyl) -3methylbutyramido]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid	o o\ H Yl· JI i OH Τ 1 Ϋγθ ° NH⁷^
145	N-benzyl- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (methoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	O o 'κ hy J °Y 'nh , n-^h II I OH J o
156	N- terc-butyl-2- [3 (S) - [ [2V[2-(3-fluorfenoxy)acetyl]- 3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	0 \ HzQ u _PXÁ_o^^HN^tt\^O'^H II i OH I L_ ° ^3=0 οΛη^” O ^x
157	N-terc-butyl-2- [3 (Sj - [ [N[2-(4-fluorfenoxy)acetyl]- 3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o N/v θ \ l· A í OH T L ΫΥθ ⁰ NH^ 0

• · • ·

158	(E)-N-terc-butyl- 1, 2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)
	-dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [3-(4-pyridy1)akryloyl]i-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)- isochinolinkarboxamid	o\ ηΎΑ II í OH T 1 ° NH⁷' O
159	(E) -W-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(6-chinolinyl)karbonyl]f-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)- isochinolinkarboxamid	o OOynYvA JI 1 OH T 1 A^\° θ NH⁷' O
160	2-[3(S)-[ [N-[ (6- benzothiazolyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O COyhnJlVA í ‘ °« I Jr- 0
161	(£) -W-terc-butyl- 1, 2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [3-(2-pyridyl)akryloyl]f-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)- isochinolinkarboxamid	Αγ™ 0	o o\ hjQ Ah-AO+i OH T 1 ° nh ' 0 ^x
162	(E)-N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)N- [3-(3-pyridyl)akryloyl]i-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)- isochinolinkarboxamid	Λ 0	o o \ hu J ΑηΑ^ΑΑ¹ OH T I oAh^ 0
163	jV-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[(2- chinoxalinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o II í OH Ϊ i_ ° °Ah^ 0

• · 6 • · · · · • · · · · · · ··· ·· «· · ·

164	N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)
	-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[(pyrido[4,3-b]pyridin-2yl)karbonyl]-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	A 1 OH Τ 1 ^07° ° NhT 0
165	(E) -N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[N-[3-(3- indolyl)akryloyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o /n 0 \ J A I OH T 1 ^^0° ° NH^Z' 0
166	(£) -2-[3(S)-[[N- [3-(1,3benzodioxol-5-yl)akryloyl]- 3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)- isochinolinkarboxamid	⁰ ·4_?._ο ^0Η X+ o
167	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[(3-chinolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o II i OH Τ i ° NH^ 0
168	2-[3 (Sj-[ [N- (benzylkarbamoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o o \ hjO οχ. °^H X λ~ /^\° 0 NH ' O
169	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [N-methyl-N- [(4-pyridyl )methyl]karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	O \ 1 o\ A 1 OH T 1 ° NH⁷' 0

	170	N-terc-butyl- 1, 2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)
		-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [N-methyl-N- [ (3pyridyl)methyl]karbamoyl]L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	1 θ i H/A Z II OH T i ⁰ o-V 0
171	N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S) -[[3-(methansulfonyl)N- [(5-methyl-2- furfuryl)karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	( 5 o\ ^H>C^ II i OH Ϊ l_ O NH⁷^ 0
172	N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N[2-(4-fluorbenzylamino)acetyl]-3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	O θ \ ^H4 J Η II i OH I ⁰ ^0 οΛη 0 ^x
173	2-[3(S)-[[N- [2- (benzylamino)acetyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	0 /0 Hjjj Η II I OH I ⁰ <Λη o ^x

V jiném výhodném provedeni značí R¹³ skupinu -SO2OH, -PO(OH)2 nebo skupinu

O kde R¹⁴ je alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklyl, skupina -CH₂ (CH₂CH₂O) _mCH_3ř kde m je celé číslo od 0 do 10 nebo aminokyselinový zbytek vázaný prostřednictvím karbonylové skupiny.

?14 • ·

Příklady sloučenin vzorce I nebo II se substituentem R¹³, který—není—H—se—uváděj-í—v—tabulce—B-T—----------Tabulka B

Př.	Název	Struktura
146	N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)(isobutyryloxy)-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[(3pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	O _n θ\ ^HÁ J ^Ν^^ηΥ_νη7^..ΓΥη
147	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) (isobutyryloxy)-3(5)-[[3(methansulfonyl)-N-[2-(3pyridyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o o 'v >
148	N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[(3pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenyl-2 (R) (L-valyloxy)butyl]-3(S) isochinolinkarboxamid	o II O T 1 h₂nY
149	N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S) ,5,6,7, 8,8a(S) -dekahydro-2-[3(S)-[[N-[(2indolyl)karbonyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-[4(morfolinomethyl)benzoyloxy ]-4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o 0 \ Η II I θ I U ⁰ /=\ °

150	N-terc-butyl-2-[3(Sj-[[N(3-kyanobenzoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-[2-[2-(2methoxy-ethoxy)ethoxy]acetoxy]-4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid		Τ'Ή k λ~ NH
⁰ Ý° o	O ,o
151	N- terc-butyl-2-[2(R)-[3karboxypropionyloxy)-3-(S)-	o
	[[3-(methansulfonyl)-N-[(3-	o \	^HX
	pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-			’H
	1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)-	⁰	ΪΛΛ
	isochinolinkarboxamid	° J O=r	0
		OH

Další výhodné sloučeniny vzorce (I) vzorec jsou ty, které mají

je heterocyklický zbytek.

Výhodnější sloučeniny vzorce X jsou ty, ve R⁵ je methyl, R⁶ je terc-butyl, R¹³ je H a R¹⁵ je kterých R³, R⁴ a fenyl.

Níže se uvádějí příklady takových výhodných sloučenin vzorce X:

• · ·

N- terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2*[2(Rb-hydroxy—3(-S) —H3—(methansulfonyl) -N- [2- (3------pyridyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid

N-terc-butyl-1,2, 3, 4, 4a (S),5,6,7, 8, 8a(S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(methansulfonyl)-N-[2-(2pyridyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid

N-terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(methansulfonyl)-N-[2-(6-methyl-3pyridyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid

N-terc-butyl-1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a(S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)- [ [3-(methansulfonyl) -N-[2-(3pyrazinyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid

77-terc-butyl-2- (2-hydroxy-3- {3-methansulfonyl-3-methyl-2[2(pyrimidin-2-yloxy)-acetylamino]-butyrylamino}-4fenylbutyl)-dekahydro-isochinolin-3-karboxamid

Nejvýhodnější sloučenina je

N-terc-butyl-1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2 (R)hydroxy-3 (S) - [ [3- (methansulfonyl) -77- [2- (3-pyridyloxy) acetyl] -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(Sj-isochinolinkarboxamid ve formě svých farmakologicky přijatelných soli a esterů.

Sloučeniny hydroxyethylaminu podle předloženého vynálezu jsou účinnými inhibitory nebo proléčivy inhibitorů HIV aspartyl proteázy, hlavního enzymu v replikativním cyklu viru HIV. Jsou

tudíž terapeuticky aktivními substancemi při léčení nemocí způsobených—HIV -a~ lze·j e—proto—použí fc—j ako—lékyv—buď samotně nebo v kombinaci s dalšími terapeuticky aktivními činidly.

Sloučeniny hydroxyethylaminu podle předloženého vynálezu jsou obzvláště užitečné při potlačování stavů nemoci HIV, jako je AIDS.

Sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu, kde R¹ je NHR² lze připravit ze sloučeniny vzorce III

*⁴ X

III kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R¹⁵ mají stejný význam, jak se uvádí výše.

a) Při přípravě sloučeniny vzorce I, kde R¹ je skupina NHR², ve které substituent R² je alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl, heterocykloalkyloxykarbonyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklosulfonyl nebo skupina vzorce

v níž R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou stejné, jak se uvádí výše, reaguje sloučenina vzorce III s příslušným derivátem kyseliny, jako je acylhalogenid, směsný anhydrid atd.

• · · ·

• · · · • · · • · · · · « • · • · · · ·

Když n=l, Y představuje N, R⁹ je vodík a R¹⁰ je alkyl, ary-lalkylv—heterocykloalkyl·,—reaguje—sloučenina—vzorce III alternativně s N-ochráněným glycinem a po odstranění ochranné skupiny reaguje s aldehydem nebo ketonem za redukčních podmínek, jak se popisuje v provedení b).

b) Při přípravě sloučeniny vzorce I, kde R¹ je skupina NHR², ve které R² je alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkyl, reaguje sloučenina vzorce III s aldehydem nebo ketonem za redukčních podmínek.

c) Při přípravě sloučeniny vzorce I, kde R¹ je skupina NHR², v níž R² je skupina vzorce

X kde X, R⁷ a R⁸ mají stejný význam, jak se dříve uvedlo, reaguje sloučenina vzorce III s činidly popsanými v technice pro vznik močovin a thiomočovin.

d) Při přípravě sloučeniny vzorce I, kde R¹ je skupina NHR², ve které R² je heterocyklus, reaguje sloučenina vzorce III způsoby popsanými v technice pro tvorbu heterocyklů. Například, v případě, kde R² je thiazol, se pomocí Hantzschovy syntézy převede sloučenina vzorce III podle schématu 1 na thiomočovinu IV, která pak reaguje s požadovaným α-halogenketonem nebo ahalogenaldehydem.

• · · · · • ·

Schéma 1

V uvedeném schématu jsou R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R¹⁵ stejné, jak se uvedlo výše; R¹⁶ značí H, alkyl, alkoxykarbonyl, aryl, heterocyklus; R¹⁷ značí H, alkyl, aryl, heterocyklus; R¹⁸ má stejný význam jako R¹⁶; a R¹⁹ má stejný význam jako R¹⁷. Hal značí atom halogenu vybraný z chloru, bromu a jodu.

e) Při přípravě sloučeniny vzorce I, kde R¹ je skupina NHR², ve které R² je aryl, reaguje sloučenina vzorce III s arylhalogenidem za katalytických podmínek s přechodnými kovy, známými v technice. Alternativně může aminokyselina odvozená od sloučenin V (schéma 3) zbavených ochranné skupiny reagovat před sloučením se sloučeninami vzorce VI (schéma 3) s arylhalidem za podobných podmínnek.

f) Při přípravě sloučeniny vzorce I, ve které R⁶ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, alkyloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, fluoralkyl, reaguje sloučenina vzorce IVa (schéma 2) s příslušným aminem za podmínek katalýzy Lewisovou kyselinou.

Schéma 2

V tomto schématu jsou R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R¹⁵ stejné, jak se popisuje dříve.

g) Při přípravě sloučeniny vzorce I, ve které R¹³ značí substituent -SO2OH, -PO(OH)₂ nebo skupinu

O

kde R¹⁴ je stejné, jak se popisuje v předchozím textu, reaguje sloučenina vzorce I, ve které R¹³ je vodík, s příslušným aktivovaným derivátem kyseliny nebo v případě aminokyseliny s aminokyselinou s ochráněnou aminoskupinou, způsoby popsanými v technice pro tvorbu esterů.

V souladu s provedením a) postupu, jsou vhodnými činidly, která poskytují alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, arylakylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl, heterocykloalkyloxykarbonyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, nebo heterocyklosulfonylaminy nebo skupinu vzorce

kde R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou stejné, jak se popisuje výše, • · · · • · · · odpovídající kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty, například odpovídá jící-hadrogenidy-kyselin--(napře chTor Idy ky s e 1 in) , anhydridy kyselin, směsné anhydridy, aktivované estery atd. Reakce sloučeniny III s výše zmíněnými činidly se provádí v souladu se způsoby popsanými v technice, například v učebnicích organické chemie, jako je J. March (1992) Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. vyd., John Wiley & Sons. Když se tedy použije kyselina, reakce se výhodně provádí v přítomnosti kondenzačních činidel jako je hydrochlorid N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC.HC1) v přítomnosti hydroxybenzotriazolu (HOBT). Tato reakce se pohodlně provádí při teplotě od -10°C do +25°C v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), dichlormethan nebo dimethylformamid. Když se použije reaktivní derivát, lze reakci provádět při teplotě od -10°C do 25°C v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran v přítomnosti organické báze (např. N-ethylmorfolinu, triethylaminu atd.).

V souladu s provedením b) postupu, se může reakce sloučenin vzorce III s aldehydem nebo ketonem provádět způsoby popsanými v technice pro reduktivní aminaci aldehydů a ketonů. Lze se například podívat do učebnic organické chemie, například J. March (1992) Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. vyd., John Wiley & Sons. Reakce se tudíž například pohodlně provádí pomocí natriumtriacetoxyboranylia v inertním halogenovaném rozpouštědle jako je dichlorethan v přítomnosti kyseliny octové způsobem, který popisují A. F. Abdel-Magid a spol. v Tetrahedron Letters 1990, 31, 5595.

V souladu s provedením c) postupu, lze reakci provést známými způsoby v technice, například v souladu s učebnicemi organické chemie, jako je J. March (1992) Advanced Organic • · • · · · •· · 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 • ····· · * · • · · · · • · · · 9 99 9 9

Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. vyd., John WTrey^-&~S’on^T“Tudíž~napřtk±ad^—pro—sloučeninu-,—ve—které-X j e 0, lze reakci provést pomocí reakce sloučenin vzorce III s pnitrofenylchlorformiátem v přítomnosti anorganické báze, například hydrogenuhličitanu sodného, po které následuje reakce s aminem R⁷R⁸NH v přítomnosti organické báze, například triethylaminu, kde R⁷ a R⁸ mají dříve uvedený význam. (Viz například N. Choy a spol.: Org. Prep Proced. Int. 1996, 28(2), 173-7). Reakce se pohodlně provádí při teplotě mezi 0°C a 25°C v inertním polárním rozpouštědle, například acetonitrilu. Když X je 0 nebo S a jeden ze substituentů R⁷ nebo R⁸ je vodík, reakce se pohodlně provádí pomocí reakce sloučeniny vzorce III s isokyanátem (R⁷N=C=O nebo R⁸N=C=O) nebo s isothiokyanátem (R⁷N=C=S nebo R⁸N=C=S) způsoby popsanými v technice.

V souladu s provedením d) postupu, se může reakce provádět způsoby popsanými v učebnicích heterocyklické chemie, například T. L. Gilchrist (1992) Heterocyclic Chemistry, 2. vyd. John Wiley and Sons. Například, když R² .je thiazol, lze reakci provádět zahříváním směsi sloučeniny IV a a-halogenkarbonylové sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako je alkanol (např. ethanol). Sloučenina IV se může snadno připravit ze sloučeniny III známými způsoby, například reakcí s benzoyl-isothiokyanátem ve vroucím acetonu následovanou hydrolýzou anorganickou bází, jako je uhličitan draselný ve směsi polárního organického rozpouštědla a vody. (Viz například N. M. Olken a spol.: J. Med. Chem. 1992, 35, 1137) .

V souladu s provedením e) postupu, lze reakci aminokyselin (odvozených od sloučenin vzorce V pomoci odstranění ochranné skupiny) s arylhalogenidy, např. s brombenzenem, provádět za přítomnosti solí mědi, např. jodidu měďného v dimethylacetamidu. Viz např. D. Ma a spol.: J. Amer. Chem. Soc. 1998, 120, 12467.

• · · · • · · · · · · · · · • · · ··· ··· ······ · · ··· · · • · * · · ···· •·· · ··· ·· ·· · · 48

V souladu s provedením f) postupu, se reakce sloučenin vzorce—IVa—s— aminy—R⁶NH₂provádí- způsoby— posanými- v— technice, například pomocí činidla odvozeného z aminu a Lewisovy kyseliny na bázi hliníku, např. s trimethylhliníkem, při laboratorní teplotě v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu nebo toluenu. (Viz například S. M. Weinreb a spol.: Tetrahedron Letters 1977, 38, 4171).

V souladu s provedením g) postupu, lze reakci provádět způsoby známými v technice pro tvorbu esterů, viz například učebnice organické chemie, jako je J. March (1992) Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. vyd., John Wiley & Sons. Reakce se například, pohodlně provádí při laboratorní teplotě pomocí derivátu karboxylové kyseliny a peptidového kondenzačního činidla jako je EDAC.HCl v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru. Alternativně lze použít acylhalogenid v inertním rozpouštědle v přítomnosti pyridinu a 4-dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru při teplotě mezi 0°C a 25°C.

obou sloučeninách vzorce III, které se používají jako výchozí látky v provedeních a) až e) se ví, že je lze připravit podle schématu 3. Reakce sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VI za vzniku sloučeniny vzorce VII se může tudíž provést způsoby známými v chemii peptidů (viz J. Jones (1994), The Chemical Synthesis of Peptides, Oxford University Press) . Výraz skupina chránící amino skupinu (Prot), jak se zde používá, značí skupiny používané v chemii peptidů, například skupina terc-butoxykarbonylová (BOC) nebo skupina 9-fluorenylmethyloxykarbonylová (FMOC). Výhodnou skupinou chránící amino skupinu (Prot) pro tuto reakci je 9-fluorenylmethyloxykarbonylová skupina. Tato reakce se výhodně provádí reakcí sloučeniny vzorce V s chlorformiátem (např. isobutyl• · · · chlorformiátem) v přítomnosti organické báze, například N‘ethylmorf obrňuj—aby-vytvořila—směsný-anhydrid/—který—následně reaguje se sloučeninami vzorce VI. Reakce se pohodlně provádí při nízké teplotě, vhodně při asi -10°C až 5°C, v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuran atd.) je ether (např. diethylether, nebo v alifatickém halogenovaném rozpouštědle (např. v dichlormethanu) . Převedení sloučenin vzorce VII na sloučeniny vzorce III se provádí známými způsoby používanými v chemii peptidů pro odstranění skupiny chránící aminoskupinu aminokyselin. Například, když chránící skupinou aminoskupiny je FMOC, reakce se pohodlně provádí reakcí sloučenin vzorce VII s piperidinem v dimethylformamidu nebo v dichlormethanu při laboratorní teplotě.

Schéma 3

_r15 \ HJ

S^O r⁴ / v

* νηΛΗΧ”

OH I ,

R⁴ A R⁵

III >3 „4 „5 r.6 _ _n15

V tomto schématu mají R , R , R , R a R stejný význam, jak se popisuje výše.

Sloučeniny vzorce V, kde R³ a R⁴ jsou methyl, lze připravit z penicilaminu podle schématu 4.

• · · • · ··« · · · • · · · · ·· ··· · · • * · · ···· • ···«· ·· · ·

Schéma 4 ^H2N'x4°-oh !

L-penicilamin

V tomto schématu je R⁵ stejné, jak se popisuje výše.

Reakce L-penicilaminu s alkylhalogenidem R⁵X, kde R⁵ má stejný význam, jak se uvádí dříve a X je halogen (např. brom), v přítomnosti anorganické báze, například uhličitanu draselného, následované reakcí s činidlem pro zavedení skupin chránících aminokyselinu (např. FMOCONSu nebo BOC₂O), poskytuje sloučeniny vzorce VIII. Reakce se může provádět při laboratorní teplotě ve směsném rozpouštědle skládajícím se z vody a organického rozpouštědla, výhodně dioxanu. Sloučeniny vzorce VIII se oxidují na sloučeniny vzorce Va podle známých postupů, výhodně pomocí reakce s Oxonem (K. S. Webb: Tetrahedron Letters, 1994, 35(21), 3457-60).

Další sloučeniny vzorce V lze připravit z analogů penicilaminu analogickými cestami popsanými v technice.

Sloučeniny vzorce VI lze připravit pomocí známých postupů popsaných v technice, například v EP 432695 A2.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ je hydroxyl, lze připravit způsoby popsanými v technice, například A. N. Cook a spol.: J. Chem Soc. 1949, 1022. Například, odstranění skupiny chránící aminokyseliny V následované diazotací, hydrolýzou a kondenzací se sloučeninami vzorce VI způsoby popsanými výše, poskytuje sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ je hydroxyl.

• · • · · ·

Sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ je vodík, lze připravit ze sloučenin vzorce VI a sloučenin vzorce IX (schéma 5) způsobem analogickým k již popsanému způsobu. Sloučeniny vzorce IX lze připravit z příslušné akrylové kyseliny a thiolu způsoby popsanými v technice a naznačenými ve schématu 5 (viz například G. Pattenden a spol.: J. Chem . Soc., Perkin Trans. 1, 1992, (10), 1215-21).

Schéma 5

IX

V uvedeném schématu jsou R³, R⁴ a R⁵ stejné, jak se popisuje výše.

Výchozí látky vzorců V, VI, IX a jejich reaktivní deriváty, pokud nejsou známými sloučeninami nebo analogy známých sloučenin, lze připravit podobným způsobem jako známé sloučeniny nebo jak se popisuje v níže uvedených příkladech, či analogickými postupy k těmto příkladům. Kromě toho jsou činidla, která se používají v provedeních a) až g), obecně známými sloučeninami.

Činidla požadovaná pro zavedení skupin vzorce

kde jsou R⁹, R¹⁰ a R¹² stejné, jak se popsalo dříve, jsou odpovídající karboxylové kyseliny nebo jejich aktivované deriváty, které samotné jsou známými sloučeninami nebo je lze c · • · · · snadno připravit analogicky ke známým sloučeninám. Když je například n=0, Y představuje 0 nebo S a R¹⁰ je aryl nebo heterocyklický zbytek, činidlo se připraví reakcí příslušného alkoholu (např. 3-hydroxypyridinu) s terc-butyl-bromacetátem za bázických podmínek (např. v přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu nebo uhličitanu draselného v acetonu) následované kysele-katalyzovaným odstraněním chránící skupiny (např. kyselinou chlorovodíkovou v etheru, kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové nebo kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu) . Podobně, když n=l a Y představuje N, lze činidlo připravit podobnými způsoby, ve kterých se místo alkoholu bez přidání báze použije amin R⁹R¹⁰NH.

Alternativně se může terc-butylester glycinu reduktivně aminovat s aldehydem nebo ketonem za analogických podmínek k výše posaným podmínkám v provedení b) zde popisovaného způsobu, následované kysele katalyzovanou deprotekci karboxylové kyseliny; výhodně s HBr v kyselině octové.

Způsoby zkoušek:

Zkouška inhibice HIV proteázy

Účinnost inhibiční aktivity HIV proteázy se zkoušela použitím upraveného způsobu podle Matayoshiho a spolupracovníků (E. D. Matayoshi a spol.: Science 1990, 241, 954-958).

Surová HIV-1 proteáza se připravila z E. coli ρΡΤΔΝ. Kultury se pěstovaly při 30°C v mediu M9 doplněném 0,2 % kasaminových kyselin, 100 μg/mL ampicilinu a 25 μg/mL thiaminu dokud se nedosáhlo OD₆oo = 0,5-0,6 a teplota nevzrostla na 42°C, což indukovalo expresi proteázy. Po 1,5 hodině se buňky izolovaly a pelety se skladovaly před použitím při -70°C.

• · • · · · • · · ·

Proteáza se připravila pomocí lyže buněk ve Frenchově buněčném lisu a následovným vysrážením enzymu 30 % síranem amonným.

Zkouška je založena na přenosu intramolekulární fluorescenční energie s použitím fluorogenního substrátu se zhášecí skupinou (quenched fluorogenic substráte) DABCYL-Ser.Gln.Asn.Tyr.Pro.Ile.Val.Gln.-EDANS, jehož peptidová sekvence se odvodila z jednoho přirozeného polypeptidů působícího na místa HIV-1 proteázy.

Peptidový substrát se rozpustil v spektroskopicky čistém dimethylsulfoxidu (DMSO), aby poskytl zásobní roztok 500 μΜ. Inhibitory se rozpouštěly ve směsi DMSO a 0,1 % vodného roztoku Tweenu 20 v poměru 1:9, aby vznikly koncentrace inhibitorů dvacetkrát koncentrovanější, než je požadovaná konečná koncentrace. Zkušební tlumící roztok obsahoval 0,1 M octan sodný o pH 4,7, 8 mM EDTA, 0,2 M NaCl.

Ke směsi obsahující 455 μΐι zkušebního tlumícího roztoku, 25 μΐ, roztoku inhibitoru, 10 μύ roztoku substrátu se přidalo 10 μΙ, HIV-1 proteázy zředěné ve směsi 0,1 % Tweenu a zkušebného tlumícího roztoku v poměru 1:1 (upravená koncentrace poskytla přibližně 20 % výtěžek substrátu) .

Zkumavky se inkubovaly 2 hodiny při 37 °C a reakce se ukončila přídavkem 500 pL směsi DMSO a 50 mM tricinu o pH 8,5 v poměru 2:1. Fluorescence se měřila fluorescenčním spektrofotometrem, excitační λ = 340 nm, emisní λ = 492 nm.

Způsob antivirální zkoušky

Anti-HIV antivirální aktivita se zkoušela pomocí upraveného způsobu podle Pauwelse a spolupracovníků (Pauwels a • · spol.: J. Virol Methods, 1988, 20, 309-321). Tento způsob je založen na schopnosti sloučenin ochránit T lymfoblastoidní buňky (MT4 buňky) infikované HIV od buněčné smrti zprostředkované infekcí. Konec zkoušky se vypočítal jako koncentrace sloučeniny, při které se schopnost buněk kultury růst zachovala z 50 % ('50 % inhibiční koncentrace', IC₅₀) . Schopnost kultury buněk růst se stanovovala absorpcí rozpustného žlutého 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2, 5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) a jeho redukcí na nachovou nerozpustnou formazanovou sůl. Pro měření množství formazanového produktu se po rozpuštění použily spektroskopické metody.

MT4 buňky se připravily, aby byly v logaritmické fázi růstu a celkem 2 χ 10⁶ buněk infikováno buď divokým typem nebo místně zaměřené mutantní klony HIV-HXB2 s počtem asi 0,0001 infekčních jednotek viru na buňku v celkovém objemu mezi 200500 μί.. Buňky se inkubovaly s viry jednu hodinu při 37°C, pak se promyly v solance s pH 7,20 pufróvané 0,01 M fosfátem a resuspendovaly v kulturním médiu pro inkubaci v kultuře s po sobě jdoucími ' zředěními testované sloučeniny. Použitým kulturním médiem byl RPMI 1640 bez fenolové červeně, doplněný penicilinem, streptomycinem i-glutaminem a 10 % zárodečného telecího sera (GM10).

Testované sloučeniny se připravily jako 2 mM roztoky v dimethylsulfoxidu (DMSO). Potom se připravily čtyři stejné soubory, sérií dvojnásobných zředění v GM10 a 50 mikrolitrová množství se dávkovala do 96 důlkových destiček přes konečné koncentrační rozmezí 625-1,22 nM. Do každého důlku se pak přidalo 50 mikrolitrů GM10 a 3,75 χ 10⁴ infikovaných buněk. Připravily se také kontrolní kultury neobsahující buňky (slepé), neinfikované buňky (100 % schopnost růstu; 4 stejné řady) a infikované buňky bez sloučeniny (zcela virem • · ··· · · · · · · , ··· · · · · · .

······ ·· · · · · .

• · ····«·· • · · · ··· ·· ·· · φ zprostředkovaná buněčná smrt; 4 stejné soubory). Kultury se pak inkubovaly při 37°C po dobu 5 dní ve vlhké atmosféře s 5 % C0₂.

Připravil se čerstvý roztok 5 mg/mL MTT v 0,01 M fosfátem pufrované solance o pH 7,2 a do každé kultury se přidalo 20 μΣ. Kultury se dále inkubovaly 2 hodiny jako předtím. Potom se promísily nasáváním do pipety a jejím opětovným vyprázdňováním, přidalo se 170 mikrolitrů Tritonu X-100 v okyseleném isopropanolu (10 objem. % Triton X-100 ve směsi koncentrované HC1 a isopropanolu v poměru 1 : 250) a kultury se opět promísily pomocí pipety. Když se formazanová usazenina pomocí dalšího míchání zcela rozpustila, měřila se absorbance (OD) kultur při vlnových délkách 540 nm a 690 nm (měření při 690 nm se použilo jako slepý pokus pro artefakty mezi důlky). Ochrana v procentech pro každou zkoušenou kulturu se pak vypočítala z rovnice:

(ODk_uit_ur ošetřených lékem) ~ (OD_neošetřéné virové kontrolní kultury) % ochrany = -- x 100 % (OD_neinfikované kultury) ~ (OD_neoj_etřené virové kontrolní kultury)

Hodnota IC50 se potom získala z grafu závislosti procenta ochrany proti logio koncentrace léku.

Hodnoty IC50 sloučenin předloženého vynálezu jsou obvykle v rozmezí od 1 nM do 10.000 nM, výhodně v rozmezí od 1 nM do 60 nM.

Některé reprezentativní údaje aktivity se níže uvádějí v tabulce 9.

• · • ·

Tabulka 9

Příklad číslo	Inhibice enzymu IC₅₀ (nM)	Antivirální IC₅₀ (nM)
3	0.6	17
4	2.8	14
7	2.3	21
16	1.0	12
28	1.0	21
40	1.4	19
92	4.0	33
93	0.5	8
95	61.0	250
106	10.7	60
112	7.5	94
138	7.8	65
152	1.2	17
154	0.5	16
168	0.5	16
170	1.0	13

Hodnoty IC50 inhibice enzymu se zaokrouhlovaly na 1 desetinné místo, antivirální hodnoty IC50 se zaokrouhlovaly na nejbližší celé číslo.

Sloučeniny předloženého vynálezu, stejně tak jako jejich farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli, lze použít jako léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, např. ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání však může být také rektální, např. ve formě čípků, nebo parenterální, např. ve formě injekčních roztoků.

Sloučeniny předloženého a jejich farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli se mohou zpracovávat s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými pomocnými látkami pro výrobu tablet, potahovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Jako pomocné látky lze například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky použít laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová • · • ·

nebo její sole atd.

Pro měkké želatinové tablety jsou například vhodnými nosiči rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly atd.

Vhodnými nosiči pro výrobu roztoků a sirupů jsou např. voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.

Vhodnými nosiči pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.

Vhodnými nosiči pro čípky jsou např. přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly atd.

Kromě toho mohou farmaceutické přípravky obsahovat látky konzervační, solubilizační, stabilizační, smáčecí, emulzifikační, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskující činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat další terapeuticky cenné látky.

Dávka se může měnit v širokých mezích a samozřejmě bude odpovídat individuálním požadavkům v každém jednotlivém případě. V případě orálního podávání by měla být obecně přiměřená denní dávka sloučeniny vzorce I od asi 10 do 2500 mg na osobu, ačkoliv horní mez lze také v případě nutnosti zvýšit.

Denní dávka se může podávat jako jednotlivá dávka nebo v dělených dávkách. Léčení se může kombinovat s podáváním jedné nebo více dalších terapeuticky účinných látek, a takové podávání může být konkurenční nebo sekvenční z hlediska sloučenin vzorce I. Konkurenční podávání, jak se zde používá, zahrnuje tedy podávání činidel v časové shodě nebo v kombinaci, společně či jedno činidlo po druhém.

• ·

Příklady provedení vynálezu

Hmotnostní spektra se zaznamenávala za ionizačních podmínek elektrosprejem na jednom z těchto přístrojů:

a) THERMOQUEST SSQ 7000 [rozpouštědlo 0, 085 % TFA v 90 % acetonitril/voda; rychlost 100 mikrolitrů za minutu; kapilára 250°C; napětí spreje 5 kV; nebolizační plyn 80 psi (1 psi = 6,895 kPa)] nebo

b) LC-MS (kapalinová chromatografie spojená s hmotnostním spektrometrem) THERMOQUEST 7000 ELECTROSPRAY nebo MICROMASS PLATFORM ELETROSPRAY [gradient 0, 1 % TFA ve vodě do 0,085 % TFA v acetonitrilu].

Pokud jde o výchozí materiály, které jsou známými sloučeninami, některé z nich lze koupit od komerčních dodavatelů. Jiné známé výchozí materiály a jejich analogy lze připravit způsoby známými v technice. Příklady sloučenin dostupných od komerčních dodavatelů a odkazy na syntézy dalších sloučenin a jejich analogů se uvádějí v následujícím textu.

Následující příklady ilustrují předložený vynález.

Příklad 1

2-[3(S)-[[N-benzoyl-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-N-benzyl-1,2,3, 4,4a(5) , 5, 6,7,8,8a(5)dekahydro-3(5)-isochinolinkarboxamid

O • · ·

Míchaný roztok 105 mg (0,13 mmol) N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N-[(9fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a(S)dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu ve 4 mL suchého dimethylformamidu reagoval při laboratorní teplotě s 0,4 mL (4 mmol) piperidinu. Po 2,5 hodinách se těkavé podíly odpařily a zbytek se trituroval hexanem za poskytnutí N-terc-butyl1,2, 3, 4,4a(S), 5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) -hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu jako pryskyřici, která se rozpustila ve 3 mL dichlormethanu a ochladila na 0°C. Přidalo se 0,035 mL (0,26 mmol) N-ethylmorfolinu (NEM) a poté 0,016 mL (0,13 mmol) benzoylchloridu (Aldrich 24,054-0). Roztok se po 2 hodinách zředil 20 mL dichlormethanu a postupně promyl 10 % vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Roztok se sušil nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytl pevnou látku, která chromatografií na SiO₂, mobilní fáze dichlormethan/methanol (37:3), poskytla 60 mg produktu (67%) jako bílou pevnou látku, b.t. 212-218°C, [M+H]⁺= 683,2.

Výchozí látka se připravila následujícím způsobem:

V-terc-butyl-2-[3(S)-[[V- [(9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3(methansulfonylj-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3 (Sj isochinolinkarboxamid

O • · (A) Míchaný roztok 596 mg (4 mmol) 1-penicilaminu (Aldrich 19,631-2) ve 40 mL směsi vody a dioxanu (1:1) se nechal reagovat při laboratorní teplotě s 11,04 g (80 mmol) uhličitanu draselného, potom se 710 mg (5 mmol) jodmethanu a následně po 1 hodině s 5,39 g (20 mmol) N- (9-fluorenylmethyloxykarbonyl)oxysukcinimidu (Advanced Chemtech RC8015). Po dalších dvou hodinách se těkavé podíly oddestilovaly a zbytek se roztřepal mezi vodu a ether. Roztok se okyselil 2N kyselinou chlorovodíkovou, extrahoval etherem sušily nad síranem hořečnatým.

a spojené organické fáze se Odpařením do sucha se získala žlutá pěna, která chromatografií na S1O2 s elucí dichlormethanem s methanolem (9:1) poskytla 4,8 g (78 %) N-[(9fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methylthio)-L-valinu jako bílou pěnu, [M+H]⁺= 385,9.

(B) Živě míchaný roztok 4,8 g (12,4 mmol) 77-[ (9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methylthio)-L-valinu, získaný ve výše uvedeném postupu (A), ve 36 mL vody obsahující 600 mg (15 mmol) hydroxidu sodného reagoval s 8,43 g (99 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a s 12 mL acetonu. Přikapalo se 10,26 g (16,68 mmol) OXONU® (Aldrich 22,803-6) ve 36 mL (0,0004 M) roztoku EDTA a výsledná směs se živě míchala 2 hodiny. Pak se přidal roztok 6,3 g metabisulfitu sodného ve 12,6 mL vody a roztok se míchal dalších 15 minut. Přidal se ethyl-acetát a vodná fáze se okyselila 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, nasytila se chloridem sodným a extrahovala ethyl-acetátem. Spojené organické fáze se postupně promyly vodou a solankou, sušily nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytly žlutou pryskyřici. Rozmělněním ve směsi petroletheru (b.v. 40-60°C) a etheru poskytlo krémovou pevnou látku, která se dále promyla etherem za poskytnutí 3,18 g (61 %) 77-[(9fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methylthio)-L-valinu jako bílé pevné látky, b.t. 189-192°C, [M+H]⁺= 417,8.

(C) Roztok 8,34 g (20 mmol) 27-[ (9-f luorenyl) methoxykarbonyl] 3-(methansulfonyl)-L-valinu, získaný z výše uvedeného postupu (B) , v suchém tetrahydrofuranu se ochladil na -10°C a přidalo se 2,8 mL (20 mmol) triethylaminu a následně 2,6 mL (20 mmol) isobutylchlorformiátu (Aldrich 17,798-9). Poté se přidalo 8,02 g (20 mmol) 2- (3 (Sj -amino-2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] -N-tercbutyl-1,2, 3,4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu (připraveného známými způsoby, např. Martin, Joseph Armstron; Redshaw, Sally; EP 432695 A2) a směs se míchala při teplotě — 10°C další 2 hodiny a pak se nechala přes noc ohřát na laboratorní teplotu. Těkavé podíly se odpařily a zbytek se roztřepal mezi 100 mL dichlormethanu a 100 mL roztoku 10 % kyseliny citrónové. Vodná fáze se extrahovala dichlormethanem a spojené organické podíly se promyly nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou, sušily se nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytly pevnou látku, která se triturovala etherem a pak směsí ether/ethyl-acetát (10:1) a poskytla 10,84 g (68 %) 27-terc-butyl-2-[3 (S)-[ [27-[ (9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-l,2,3,4,4a(S),5,6,7, 8, 8a(S)-dekahydro3(S)-isochinolinkarboxamidu jako bílou pevnou látku, [M+H]⁺ = 801,4.

Příklad 2

N-terc-butyl-2 - [3 (S) - [ [27- (27-ethyl-27-methylglycyl) -3- (methansulfonyl) -L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1, 2, 3, 4, 4a(S), 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamid

O • · • · · · •· · ···· · · _e ··· ··· · · · ······ ·· · « · · · • * · · · · · · · ··· · ··· · · · · · ·

Roztok 38 mg (0,2 mmol) hydrobromidu N-ethyl-Nmethylglycinu a 116 mg (0,2 mmol) N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(5) - [ [3(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl] -3(S)-isochinolinkarboxamidu v 5 mL dichlormethanu reagoval při 0°C s 28 mg (0,2 mmol) l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAT), s 0,05 mL (0,4 mmol) N-ethylmorfolinu (NEM) a s 38 mg (0,2 mmol) hydrochloridu Nethyl-N' (3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC.HC1) a směs se nechala ohřát přes noc na laboratorní teplotu. Reakční směs se zředila dichlormethanem, promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a odpařila za sníženého tlaku za vzniku pryskyřice, která chromatografií na S1O2, eluce směsí dichlormethanu s methanolem (19:1), poskytla 65 mg N-terc-butyl-2-[3(S) -[[N-(Nethyl-N-methylglycyl)-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2,3,4,4a(S),5, 6, 7, 8, 8a(S)-dekahydro3(S)-isochinolinkarboxamidu jako bílou pěnu, [M+H]⁺= 678,4.

Výchozí materiál hydrobromid N-ethyl-N-methylglycinu (1:1) se připravil následovně.

A) Míchaný roztok 0,6 mL (7 mmol) N-ethylmethylaminu a 0,97 mL (7 mmol) triethylaminu v 7 mL dichlormethanu reagoval s 1 mL (7 mmol) terc-butyl-bromacetátu (Aldrich 12,423-0) a míchal se přes noc. Těkavé podíly se odpařily a zbytek se rozmělnil ethyl-acetátem a pevný podíl se odstranil filtrací. Rozpouštědlo se odpařilo za poskytnutí 459 mg žlutého oleje, který reagoval při laboratorní teplotě s 2 mL 45 % kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a míchal se šest hodin. Těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku a zbytek se mnohokrát promyl ethyl-acetátem a poskytl 413 mg hydrobromidu N-ethyl-Nmethylglycinu jako bílou pevnou látku.

Příklad 3

N-terc-butyl-1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3-(methansulfonyl)-N-[2-(3-pyridyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 3, [M+H]⁺ = 714,4, se připravila způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 2, ale výchozí látkou byl trifluoracetát kyseliny 2-(3-pyridyloxy)octové.

Výchozí látka trifluoracetát kyseliny 2-(3-pyridyloxy) octové se připravila následovně.

A) Roztok 9,5 g (0,1 mol) 3-hydroxypyridinu v 50 mL suchého dimethylformamidu reagoval při 0°C po částech s kaší hydridu sodného v hexanu (připravené promytím 4 g hydridu sodného (60 % disperze v minerálním oleji) hexanem). Po 30 minutách se po kapkách přidalo 19,4 g (0,1 mol) terc-butyl-bromacetátu a roztok se míchal přes noc. Těkavé podíly se odpařily a zbytek se roztřepal mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se promyla vodou, sušila nad síranem hořečnatým a odpařila za sníženého tlaku za vzniku oleje, který chromatografií na SiO₂ pomocí eluce dichlormethanem poskytl 8,9 g zelenohnědého oleje. Olej se rozpustil v dichlormethanu, ochladil na 0°C a smísil se s 18 mL kyseliny trifluoroctové a nechal se přes noc ohřát na laboratorní teplotu. Těkavé podíly se odpařily a zbytek se trituroval etherem za poskytnutí 9,2 g trifluoracetátu kyseliny 2-(3-pyridyloxy)octové jako světle hnědé pevné látky.

• · • · · ·

Příklad 4

27-terc-butyl-1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3-(methansulfonyl)-N- (methoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

K míchanému roztoku 200 mg (0,25 mmol) N-terc-butyl-2[3 (S) - [ [27- [ (9-fluorenyl)methoxykarbonyl] -3- (methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(2?)-hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu v 5 mL suchého dimethylformamidu se při laboratorní teplotě přidalo 0,63 mL (6,3 mmol) piperidinu. Po 2,5 hodinách se těkavé podíly odpařily a zbytek se promyl hexanem a poskytl 27-terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-2 - [2(2?)hydroxy-3(S)-[[3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino] -4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid jako pryskyřici, která se rozpustila v 5 mL dichlormethanu a smísila se s 0,2 mL (1,5 mmol) 27-ethylmorfolinu (NEM) a s 0,02 mL (0,25 mmol) methyl-chlorformiátu (Aldrich, M3,530-4) a míchala přes noc. Přidalo se dalších 0,02 mL (0,25 mmol) methyl-chlorformiátu a reakční směs se míchala další 3 hodiny. Roztok se zředil dichlormethanem, a potom se promyl 10 % roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Roztok kyseliny citrónové se zalkalizoval přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval dichlormethanem. Spojené organické fáze se sušily nad síranem hořečnatým a odpařily za sníženého tlaku za poskytnutí zbytku, který se chromatografoval na SiO₂ s použitím elučního činidla dichlormethan s methanolem (19:1) a který triturací s etherem poskytl 75 mg 77-terc-butyl• · • ·

1,2,3,4,4a(S), 5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(S)- [ [3(methansulfonyl) -N- (methoxykarbonyl) -L-valyl] amino] -4-fenylbutyl]-3 (S)-isochinolinkarboxamidu jako bílou pevnou látku, b.t. 190-194°C, [M+H]⁺= 637,4.

Příklad 5

2-[3(S)-[[N, 3-bis(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a(S) dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamid

Míchaný roztok 200 mg (0,25 mmol) N-terc-butyl-2-[3(S)[ [N- [(9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1, 2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(5)-isochinolinkarboxamidu v 5 mL suchého dimethylformamidu reagoval při laboratorní teplotě s 0,63 mL (6,3 mmol) piperidinu. Po 2,5 hodinách se těkavé podíly odpařily a zbytek se rozmělnil v hexanu a poskytl N-terc-butyl-1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S) -isochinolinkarboxamid jako pryskyřici, která se rozpustila v 5 mL dichlormethanu a reagovala s 0,12 mL (1,5 mmol) pyridinu a následovně s 0,02 mL (0,25 mmol) methansulfonylchloridu. Po 2 hodinách se roztok zředil dichlormethanem, promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytl pryskyřici, která se rozmělnila v etheru a potom chromatografií na Si0₂s elučním činidlem dichlormethan s methanolem (19:1) poskytla • · · ·

105 mg 2-[3(5)-[[N, 3-bis(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2 (R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu jako bílou pevnou látku, b.t. 135-160°C pění, opakované tání 230-235°C (rozklad), [M+H]⁺= 657,2.

Analogicky ke způsobu popsanému pro příklad 1, se také připravily sloučeniny uvedené v tabulce 1. Sloučeniny příkladů 6, 7, 8, 9 a 10 se připravily z N-terc-butyl-2-[3(5)-[[N-[(9fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methansulfonyl) -L-valyl]amino]2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2,3,4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a(5)dekahydro-3(5)-isochinolinkarboxamidu a sloučeniny příkladů 11 a 12 se připravily analogickým způsobem jako v příkladu 1, ale s použitím jodethanu místo jodmethanu v části A). Všechny chloridy kyselin užité jako výchozí materiály se získaly z komerčních zdrojů, například Aldrich a Lancaster.

Tabulka 1

Název	Struktura	[M+H] ⁺	Př. č.
2-[3(5)-[[N-acetyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3, 4,4a(5) ,5, 6,7,8,8a (5)-dekahydro-3(5) isochinolinkarboxamid	O O \ HjT J ^A 4_X0^HO Λ A o ^x	621, 1	6
N-terc-butyll,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N- [(3pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl] -3(5)isochinolinkarboxamid	o A i HO Τ 1 ° /4*^=0 o^nhA^- O ^X	684,2	7

• · ·

27- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2- [2(R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -27propionyl-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O NH. X. YX Γη X γ Y NH [ ^NY ° Y=o^HO AY o ^x	635, 3	8
2- [3 (S) - [ [27-butyryl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl] -27terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	o o 'x ηγ^ J \ >H\X VnÍTH γ Y NH Y ^NY 4₍₃=o^ho AY o ^x	649, 3	9
27-terc-butyl1,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3 (S) - [ [27isobutyryl-3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o 1 θ 1 H«J J Χγ Y NH Y ^NY ^A Λ_Κο^Η° AY 0 ^x	649,3	10
2- [3 (S) - [ [27-benzoyl-3(ethansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl] -27terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o _n θι ^hyCX 1 i HO Y 1 ° Χγγγ cYnh'	697,2	11
2- [3 (S) - [ [27-acetyl-3(ethansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl] -27terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	O o \ /ΑΥΥ' ° Y°^H0 AY ⁰ I	635,2	12

• · · · · · • · · ·· ·· · ·· · · • ♦ · · I · • ····· · « · • · * · · ··· · ··· ··

Analogickým způsobem jak se popisuje pro příklady 2 a 3 se s použitím výchozí látky N-terc-butyl-2-[3(S)-[[27-[(9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a(S) -dekahydro3(S)-isochinolinkarboxamid připravily sloučeniny uvedené v tabulce 2.

Další reagenty použité v syntéze sloučenin v tabulce 2 se získaly z komerčních zdrojů, jako jsou Aldrich, Lancaster a Maybridge Int. nebo se připravily způsoby popsanými v technice, či analogickými způsoby.

Na příklad kyselina fenoxyoctová (příklad 14), kyselina 3furoová (příklad 28), 2-ethyl-2-hydroxybutanová (příklad 23) a

5-brom-2-furoová (příklad 32) se koupily od firmy Aldrich (kat. č. 15,851-8, 16,339-2, 13,843-6, B6,740-2), kyselina 4,5dimethyl-2-furoová (příklad 33) a 5-(trifluormethyl)-2-furoová (příklad 34) se koupily od firmy Maybridge Int. (kat. č. BTB 08890 a PC8012) a kyselina thiofen-3-karboxylová (příklad 68) a 5-chlorthiofen-2-karboxylová (příklad 36) se koupily od firmy Lancaster (kat. č. 1089 a 5453).

Kyselina thiazol-5-karboxylová (příklad 69) se připravila způsobem popsaným v WO97/14687 a kyselina 5-methyl-thiazol-4karboxylová (příklad 74) se připravila analogicky ke způsobu popsaném v práci W. R. Tully a spol.: J. Med. Chem., 1991, 34,

2060. Kyselina 2-isopropoxyoctová (příklad 72) se připravila způsobem popsaným v J. Chem. Scc., 1969, 2698. Kyselina 2methyl-2-fenoxypropionová (příklad 80) se připravila způsobem popsaným v rumunském patentu RO 69-61256.

Ostatní aryloxyoctové kyseliny se připravily analogickým způsobem ke způsobu popsaném v práci Mertes a spol.: J. Heterocycl. Chem., 1968, 5, 281 nebo způsobem popsaným pro ·· e · · ······ • · · · · · · · · · • · ·> · · · · · « ······ ·· ··· · · • · · · · ···· • ·· · ····· ·· « * přípravu trifluoracetátu kyseliny 2-(3-pyridyloxy)octové v příkladu 3A. Podobně se připravila kyselina 2—(1— pyrrolyl)octová (příklad 62), pyrazol-l-octová (příklad 64), 1pyrrolidinyloctová (příklad 66) atd. analogicky ke způsobu popsaném pro přípravu hydrobromidu N-ethyl-N-methylglycinu v příkladu 2A.

Tabulka 2

Název	Struktura	[M+H] +	Př. č.
ΛΓ-terc-butyl1, 2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6,7,8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3 (Sj - [ [3(methansulfonyl) -N- (2thenoyl)-L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O _ O~\ ⁴ γγ Λγ 0 ^x	689, 4	13
ΔΓ- terc-butyl1,2, 3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-(2fenoxyacetyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o II 1 HO T 1 Ý>o oAiiA o ^x	713	14
N-terc-butyl1,2, 3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[(2pyrazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid	O ° Υγ o^ni-í' o ^x	685,4	15
N-terc-butyl-2-[3(S)[[N- [(6-chlor-3pyridyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o ^ειηΑ o\ ΠχίΟ A 1 ^HO Y L ° YYo cYnhY 6 ^x	718,3	16

77-ter c-butyl1,2, 3, 4,4a(5),5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(5)-[[77-[(1hydroxy-1- cyklopropyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O OH n>O A 1 HO T 1	663,4	17
N- terc-butyl1,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-77[(1,2,3-thiadiazol-4yl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o g_ o \ a A Λ-ο^ΗΟ ΛΛ 0 ^x	688,4	18
77-terc-butyl-2-[3(S)[[77-(5-chlor-2-furoyl)3-(methansulfonyl)-Lvalyl] amino] -2(7?)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3 (S) isochinolinkarboxamid	0 ^x	707	19
77-terc-butyll,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (7?) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N- [(5isoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	o o\ ^Η\θ A I HO 1 K Ο^ΝΗ^Λo ^x	674,3	20
77-terc-butyl1,2,3,4,43(5) ,5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (7?) hydroxy-3(S) - [ [ 3(methansulfonyl)-77-[(3methyl-4- isoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o o X n>0 YywpCÁ ° λ_Κο^ηο o ^x	688, 4	21

77- terc-butyl1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (2?) hydroxy-3(S)-[[3(methansulf onyl) -27- [ (5methyl-3- isoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O ⁰—? i A/ AA nh. Λ A-X Γή γ Y NH Y ^NY ° Xo^HO <AA o ^x	688,4	22
77-terc-butyl1,2,3, 4, 4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (2?) hydroxy-3 (5) - [ [27- (2hydroxy-2-ethylbutyryl)3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	/ O \ H,Y J ^h°X^hXhVX ° X^H° A A 0	693,4	23
77-terc-butyl1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (2?) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -27- (2methoxyacetyl))-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S) isochinolinkarboxamid	o o \ j ΥτΧΑ^Ηχγ\ΐΗ'yxCx^H ⁰ ° NH^^- o ^x	651,3	24
77-terc-butyl-2- [3 (S) [ [27- (2-ethoxyacetyl) -3(methansulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (2?) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o o\ hjQ Αγχγ ° X^H° oAh* o	665,4	25
77-terc-butyll,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (2?) hydroxy-3 (S) - [ [27- (2hydroxyacetyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o θ\ HjX ho^^hXhXiQ*^h ° A A o ^x	637,2	26

• · · · ·

N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[N-(2hydroxy-2- methylpropionyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl] -3 (Sj isochinolinkarboxamid	O o \ J X NH^JU X-4 ΓΉ HO γ T NH j ° /l s-o^H° <AZ o ^x	665, 4	27
N- terc-butyl-2-[3(S)[[N-(3-furoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a(S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o A γ\ ^HxO 0 XK ^H° JX Á-^7=° °^ŇH o	673,3	28
N-terc-butyl1,2, 3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N- [(4pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o II i ho T i ° Αγο cZnhA“ o^	684,3	29
N- terc-butyl1,2,3,4, 4a (S) , 5,6,7,8, 8a (S)-dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3(S)-[[N- (2(S) hydroxypropionyl)-3(methansulfonyl)-]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	OH O \ ^H*jM A^^hy\hW/^h o i ^Ηθ X aΑγο o^ANH^ro ^x	651,4	30
N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[N-(2(R) hydroxypropionyl)-3(methansulfonyl) -]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid	o OH θ~\ XCj χνΗγ ° X=o^HO Λα o ^x	651,3	31

• · • · • · · ·

• · · ·

2-[3(S) -[[N-(5-brom-2furoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	O ._. o \ 3 A i HO ík oAjhA 0 ^x	751,6	32
N-terc-butyl1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N- (4,5dimethyl-2-furoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	0 /	o 0 \ J ÁhX-Cyh X ^H0 X ³⁰ 0' nh 0	701, 6	33
N-terc-butyl-2-[3(S) [ [N- (5-(trifluormethyl)2-furoyl)-3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1, 2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o θ\ o ^x	741,6	34
N-terc-butyl1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-(5methyl-2-thenoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	i-1 θ i J ° cAh^U 0 ^x	703,6	35
N- terc-butyl-2-[3(S) [[N-(5-chlor-2-thenoyl)3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O	0 \ J ÁhA'\|Q'^H ^rK° °^^NH 0	723,4	36

2-[3(S) -[[W-(5-acetyl-2thenoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenyl-butyl]N-terc-butyll,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	0 /	G oA hjA GA x ^H° A~ \° o'/ 0	731,2	37
N- terc-butyl-2-[3(S)[[N- (5-terc-butyl-2thenoyl)-3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a(5) ,5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	⁰ 4^=ο^ηΑ ΛΛ	745,6	38
N-terc-butyl-2-[3(S) [ [N- (3-kyanobenzoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	/s o\ ^H>0 / A í OH 1 1 ⁰ /bs=O 0^	708,6	39
N- terc-butyl-2-[3(S)[[N-(3-fluorbenzoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	O O θι >0 II 1 OH J 1 ° cr NH^\	701,4	40
N- terc-butyl-2-[3(S) [[N- (4-kyanobenzoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	1%. ° x	o o\ HvfX i pa J ^H OH ϊ I <3=0 c/NH^ o^x	708,6	41

N-terc-butyl-2-[3(S) [ [N- (4-fluorbenzoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	O II i OH Y i ° A'S=O cbNH\ li \ O	701, 6	42
N-terc-butyl-2-[3(S) [(N-[(6- (trifluormethyl)-3pyridyl]karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1, 2,3, 4, 4a (5) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(5) isochinolinkarboxamid	YAAY A i HO Y 1 ° Y^o cAh *	752,8	43 i
N-terc-butyl-2-[3 (S) [[N- [(6-kyano-3pyridyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o Άύ η,υυ NH A γ* Ynh^YnY ^h II i ho T i ° Ys-o crNiA\ cY	709,6	44
N-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3. (S) — [ [ 3— (methansulfonyl)-N[(1,5-dimethyl-3pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	\_ c^hAA) ° Y^h° Λα 0 ^x	701, 6	45
N-terc-butyl-2-[3(S)[[N- [(l-terc-butyl-5methyl-3- pyrazolyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4, 4a(S) ,5,6,7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	o \__ o\ WWpLN ° Ýo^HO Λ A o ^x	743, 6	46

27-terc-butyl-2-[3(S)[ [27- (cyklopropylkarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	o \ J ⁰ 4^0^HO 00 0 ^x	647,6	47
27-terc-butyl-2- [3 (S) [ [27- (cyklobutylkarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a(S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	o o\ njQ ° 4s=o^HO <AÁ o ^x	661,6	48
27-terc-butyl-2- [3 (S) [ [27-(cyklohexylkarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (Sj -dekahydro-3 (S) isochinolinkarboxamid	o . o\ hjQ 0 ^x	689,4	49
27-terc-butyll,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[3(S) [ [27- (tetrahydro-3 (RS) furoyl)-3-(methansulfonyl) -L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl] -3(S)-isochinolinkarboxamid (ekvimolární směs diastereomerů)	0\ θ i h<^J 4 ° Á=o^HO cAZ Q ^X	677,6	50
27-terc-butyl-2- [27- [ (2chlor-6-methyl-4pyridyl)karbonyl]-3(S)[[3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O Ί n>Q _Ci>ANH^J_ŇHX_r.0<H II 1 HO T 1 ° Ás=o cr nhZ // \ 0	732,4	51

• · · · « · • ·

27- terc-butyl-2-[3(S)[ [27- [ (2-chlor-4pyridyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) , 5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O II i ho T i ° ^S=O crNH\	718,4	52
27-terc-butyl-2- [27- (2furoyl)-3(S)-[[3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	° 4χ₀ ^H° ΛΛ o ^x	673,8	53
27-terc-butyl1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -27- (3methylbenzoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o II i OH T i 0 ^x	697,6	54
27-terc-butyl1,2, 3, 4,4a(S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -27- (4hydroxybenzoyl)-Lvalyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o ^Η0ΎΊ ^H>0 II i OH T i ° crNH-^	701,6	55
27-terc-butyl1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -27- (4methylbenzoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o θι ^Jv^H-A_HXriZ^H II i OH T i	697,6	56

27-terc-butyl1,2, 3, 4, 4a(5),5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(5)-[[3(methansulfonyl)-N- [(5methyl-3- pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	O fX xO ^jXá^hAh'XO^<h II i ho T i ° A^s=o ctnh^A X	698, 6	57
27-terc-butyl-2-[3 (S) [[27- (cyklopentylkarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a(5),5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid	o °S xQ O/hAhV-CY ° -4-3=0 ^H° οΛΥ 0 ^x	675,5	58
27-terc-butyl1, 2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7,8, 8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N[(2,5-dimethyl-3pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	o \_ o\ xCj ° -'Yo^HO οΛΥ o	701,6	59
27-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (5) , 5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -27pivaloyl-Z-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	o o Χγ J AWrX o X HO A Á- 0 ^X	663,4	60
27- terc-butyl1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(5)-[[3(methansulfonyl) -27- [ (4methyl-2- thiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	O \-m 0 \ H/,„ Γ 1 uGhYů LA ^b γ i NH \| ^NX ° Ý°^H0 ΛΥ 0 ^x	704	61

N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[2(1-pyrrolyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O o\ ° a°^ho <ΛΛ 0 ^x	686,2	62
N- terc-butyl-2-[3(S)[ (N-[2- (diethylamino)acetyl]-3(methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o 0 \ A J ζ-γΑκΑΑ ° A^H0 oAA 0 ^x	692,3	63
N-terc-butyl1,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[2(1-pyrazolyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O rt oA hAJ OAAA 0 /IX ^H0 A A0	687,3	64
N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-([N- [2-(1imidazolyl)acetyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o ° i _r°^H0 ΑΛ o	687,2	65
N- terc-butyl1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[2(1-pyrrolidinyl)acetyl]L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	ZA ⁰ Ao^HO Λη-Η 0 ^x	690,3	66

N-terc-butyl1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N- [2morfolinoacetyl)-Lvalyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	0 \ Η*, 1 J rAÝAV? °^J 0 ΛΛ 0 ^x	706,2	67
N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N- (3thenoyl)-L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o fA 2) ^H>O ° Yp=o^HO oAihA0 ^x	689,2	68
N- terc-butyl1, 2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[(5thiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o jsj__ 0 \ H«^T 1 ol HO T i— 0 ^X	690,3	69
N-terc-butyl1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[(6methyl-3- pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4- : fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid	O o\ ^HÁ J A 1 OH T 1 ° ^/xsyO cAnhA“	698,3	70
N-terc-butyl1, 2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[Nmethyl-N-fenylglycyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O ys θ \ h«j J 1 II i OH T i ° -Α^=Ο O^NH O	726,4	71

N-terc-butyll,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[N-(2isopropoxyacetyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	λ+Ϋ 0	00 o\ OH o	h,0]	679,3	72
Ν_γ oTn	J Ή H-k
N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7,8,8a		<00			684,3	73
(S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N- [(2-	θι	-t<x Nxx	J H
pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	ó	\| OH X <

N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a		o			704	74
(S)-dekahydro-2-[2(R) -			Η Γ
hydroxy-3(S)-[[3-		0 \ II I	π_κι
(methansulfonyl)-N-[(2-			X
methyl-4- thiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	Ϊ o	JL ho -¾⁰ 0	cr	+ X NH
N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (5) , 5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)-		o	H		711,4	75
hydroxy-3(S)-[[3-		o \ NH^X X. SX +X NH 1
(methansulfonyl)-N- (3-			Ίγή
fenylpropionyl)-Lvalyl]amino]-4-		O/Uo™		X X NH
fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid		H \ o

(R)-N-terc-butyl1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a		o			709, 4	76
(5)-dekahydro-2-[2(R)-			H
hydroxy-3(5)-[[3-	00	o \ ΝΗ. X λχ sX NH I
(methansulfonyl)-N- (3-			Χ'Ή
fenylakryloyl)-L-		Λ i OH		X
valyl]amino]-4-			cř
fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid		(X

N- terc-butyl-2-[3(S) [[N-(2- pentafluorfenoxy)acetyl] -3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (Sj-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O ^F ° /í s=o^oh AZ 0	803,3	77
2-[3(S)-[[N- (2benzofuryl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	θ n aJL J A 1 OH 1 i- O^NH^ 0 ^x	723,4	78
N-terc-butyl1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N- (2fenylthio)acetyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o\ ^H>U ° v aa 0 ^x	729,4	79
N- terc-butyl1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N- (2methyl-2- fenoxypropionyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid	O θΙ ^H>0 A i OH i k ^^3=0 oAiH⁷ o ^x	741,4	80
N- terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[2(2-naftyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S) isochinolinkarboxamid	O CX o\ H AA Av^hAvA ° A=₀°^H Aa 0 ^x	763, 4	81

N- terc-butyl1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[2(1-naftyloxy)acetylamino]-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O θ l J 4V 'nHiiCA ° . Uo^OH Λ A 0	763,4	82
N-terc-butyl1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-(5methyl-2-furoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	° 4_Ko^HO oAA o ^x	687,5	83
N-terc-butyll,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[ [2-[2(dimethylamino)acetyl] 3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o o \ J ¹ 0 í OH T 1 crKiH^ ó ^x	664,5	84
N-terc-butyl1,2, 3, 4, 4a(S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(5)-[[3(methansulfonyl)-N- (3,5dimethoxybenzoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o- Q líi o\ /A/sAhAAA a í OH T i ^Ys=O oAsIH4~ 0 ^x	743,4	85
N-terc-butyll,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-N- [ (2- indolyl)karbonyl]-3(S) [[3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o o\ Ηχθ Qj/hvAhVúá ^H O 1 HO X L ^$4° Ο'νη' 0	722,4	86

• · • ·

N-terc-butyl1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[(1methyl-2- indolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O yx. ⁰ \ J ⁰ γο^Η° oAÁ 0	736,4	87
2-[3(S)-[[N-[(1benzothiofen-2yl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- l,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-3{Sjisochinolinkarboxamid	o θ 'k j ° ϋυ^ηο -A/ 0	739,3	88

Pro přípravu sloučenin uvedených v tabulce 3 se vycházelo z N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N- [(9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3(methansulfonyl) -i-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu a komerčně dostupných chlorformiátů s použitím analogického způsobu, který se popisuje v příkladu 4.

• ·

Tabulka 3

Název	Struktura	[M+H]⁺	Př. č.
N-terc-butyl1,2, 3, 4,4a(5),5,6,7,8,8a (5) -dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(5)-[[3(methansulfonyl)-N(propoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	O O \ H,J J O /AÍPH o 1 HO Y /U °nhH o	665,3	89
N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3 (5) - [ [ΑΓ(isopropoxykarbonyl)-3(methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	o o K vyMAAA ¹ O 1 OH T 1 Αθ\Ο oAmh^ ó ^x	665,3	90
N- terc-butyl-2-[3(5)[[N-(ethoxykarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(5),5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid	o 01\ η,,Ύ j A 0 I OH T 1 cAnh^ ó ^x	651,3	91

Příklad 92

N-terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3 (5) - [ [ΛΓ- [2- (isopropylamino) acetyl] -3- (methansulfonyl) L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(5)-isochinolinkarboxamid

• · » · · ^:

Roztok 0,123 g 2-[3 (S) - [ [N-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-isopropylglycyl]-3-(methansulfonyl)-L-valyl] amino]-2(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7,8,8a(S) -dekahydro3(S)-isochinolinkarboxamidu ve 30 mL ethanolu se smísil s 10 % paladia na uhlíku a hydrogenoval se přes noc v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odfiltroval a těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku. Získala se bezbarvá sklovitá látka, která chromatografií na SiO₂ elucí směsí dichlormethanu a methanolu nejprve v poměru 25 : 1 a následně v poměru 10 : 1 poskytla olej. Olej se trituroval ve směsi petroletheru s etherem (b.v. 40-60°C) za poskytnutí 29 mg N-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-3 (S) - [ [W[2-(isopropylamino)acetyl]-3-(methansulfonyl) -i-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu jako bílé pevné látky, [M+H]⁺ = 678,5.

Výchozí sloučenina se připravila následovně:

Roztoky 1,04 mL (7,6 mmol) terc-butylesteru glycinu a 0,11 mL (8,38 mmol) acetonu ve 30 mL ethanolu se smísily s 10 % paladiem na uhlíku (Fluka) a reakční směs se hydrogenovala přes noc v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odfiltroval, těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku a získalo se 1,08 g (82 %) zakaleného pohyblivého oleje, který se smísil při 0°C se 7 mL kyseliny trifluoroctové a nechal se ohřát na laboratorní teplotu. Po 5 hodinách se těkavé podíly odpařily a získalo se 2,65 g světle žlutého oleje. Část (1,44 g) tohoto oleje se při teplotě 0°C rozpustila v 10 mL 2M roztoku hydroxidu sodného a současně se přidalo 0,89 mL (6,23 mmol) benzyl-chlorformiátu a 10 mL 2M roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se nechala přes noc samovolně ohřát na laboratorní teplotu a promyla se etherem. Roztok se okyselil, extrahoval ethyl-acetátem a spojené organické fáze se promyly vodou, sušily nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku se získalo 0,338 g N-

bezbarvého 0,1 g (1,73 (benzyloxykarbonyl)-N-isopropylglycinu ve formě oleje. Část (0,043 g) tohoto oleje reagovala s mmol) W-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a(S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[ [3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S)-isochinolinkarboxamidu analogickým způsobem, jak se popisuje pro přiklad 2, za vzniku 0,123 g 2-[3(S)-[[Ν-[N(benzyloxykarbonyl)-N-isopropylglycyl]-3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu ve formě žluté sklovité látky.

Příklad 93

N-terc-butyl-1,2,3, 4,4a (Sj , 5,6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2 - [2 (R) hydroxy-3(S)-[[3-(methansulfonyl)-N- [N-fenylglycyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 93, [M+H]⁺ = 712,5, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje pro příklad 92, když se vycházelo z N-fenylglycinu (Aldrich 33,046-9).

Příklad 94

N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3-(methansulfonyl)-N-[N-methylglycyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 94, [M+H]⁺ = 650,4, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje pro příklad 92, když se vycházelo z 27-(benzyloxykarbonyl) sarkosinu (Bachem C-2570), ale při přípravě výchozí sloučeniny se vynechal krok zavedení chránící skupiny.

Příklad 95

27-terc-butyl-1,2, 3, 4,4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-1- [2 (R) hydroxy-3(S)-[3-(methansulfonyl)-3-methylbutyramido]-4fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

Kyselina 3-(methansulfonyl)-3-methylbutanová reagovala s

2- (3 (Sj -amino-2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl) -27-terc-butyl1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidem analogickým způsobem, jak se popisuje pro příklad 2, za vzniku bílé pevné látky, b.t. 95-110°C (pění), [M+H]⁺ = 564,3.

Výchozí kyselina 3-(methansulfonyl)-3-methylbutanová se připravila následovně:

Míchaný roztok 0,81 g (6 mmol) kyseliny 3-thÍo-3methylbutanové, připravené z kyseliny 3,3-dimethylakrylové (Aldrich D13,860-6) způsobem, který popisuje G. Pattenden a

		• 89	• • • 4 • 444 • • 4	• ·· 4 · 4 4· 4 • · · · 4 · 4 • 4 4 4 4 4 • «4444· · • · · 4 4 4« ··· 44 »4 * «
spol. : V.	Chem. Soc.	Perkin Trans. 1, 1992,	10,	1215-21, v 25
mL směsi	dioxanu s	vodou (3:2) reagoval s	4, 14	g (30 mmol)
uhličitanu	draselného	v 5 mL vody a následně	s 1,	14 g (8 mmol)

jodmethanu. Po 4 hodinách se těkavé podíly odpařily a přidala se voda. Vodná fáze se extrahovala etherem a potom se okyselila. Okyselená vodná fáze se potom extrahovala etherem, organická fáze se sušila síranem hořečnatým a odpařila se za sníženého tlaku za poskytnutí 0,57 g (64 %) kyseliny 3-methyl3-(methylthio)butanové jako světle oranžového oleje. Ten se rozpustil v 12 mL vody obsahující 188 mg (4,63 mmol) hydroxidu sodného a reagoval s 2,59 g (31 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 4 mL acetonu, a následně se po kapkách přidalo 3,16 g (5,13 mmol) OXONE® (Aldrich 17,798-9) rozpuštěného ve 12 mL 0, 0004M roztoku EDTA. Po 2 hodinách se přidaly 2 g metabisulfitu sodného ve 4 mL vody a roztok se míchal 15 minut. Roztok se okyselil na pH 2 a extrahoval ethyl-acetátem. Organická fáze se promyla vodou a solankou, sušila nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytla 585 mg bezbarvého oleje, [M+H]⁺= 181 (Cl^+lve) .

Příklad 96

2-[3(S)-[3-(ethansulfonyl)-3-methylbutyramido] -2(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-1,2,3,4,4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (Sj-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 96, [M+H]⁺ = 578,2, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje pro příklad 2, pomocí reakce kyseliny 3-(ethansulfonyl)-3-methylbutanové s 2—(3(S) — amino-2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl) -N-terc-butyl• · · · · ·

1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-3(S) -isochinolinkarboxamidem.

Výchozí kyselina 3-(ethansulfonyl)-3-methylbutanová se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje pro přípravu kyseliny 3-(methansulfonyl)-3-methylbutanové, výchozí sloučeniny v příkladu 95, s použitím jodethanu namísto jodmethanu.

Příklad 97

2-[3(S)-[3-(benzylsulfonyl)-3-methylbutyramido]-2(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N- terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro3(S)-isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 97, [M+H]⁺ = 640, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje pro příklad 2, reakcí kyseliny 3-(benzylsulfonyl)-3-methylbutanové s 2-(3(S)-amino2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl)-N-terc-butyl1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidem.

Výchozí kyselina 3-(benzylsulfonyl)-3-methylbutanová se připravila z kyseliny 3-(benzylthio)-3-methylbutanové (G. Pattenden a spol.: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 10, 1215-21) analogickým způsobem, jak se popisuje pro přípravu výchozí sloučeniny v příkladu 95.

• · • · · ···· ·· · ··· · · · ··· ······ ·· ··· · · • · ··· · · · · • · · · 9 · · · · · · · ·

Příklad 98

N-terc-butyl-1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2- [3 (S) - [ [27[2(tetrahydro-2(RS)-methyl-1,l-dioxo-2-thienyl)acetyl]-Lvalyl] amino] -2 (2?) -hydroxy-4-fenylbutyl] -3 (S) isochinolinkarboxamid (směs diastereomerů)

Sloučenina příkladu 98, [M+H]⁺ = 576,3, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje pro příklad 2, reakcí S,S-dioxidu kyseliny tetrahydro-2(RS)-methyl-2-thiofenoctové s 2- (3 (S) -amino-2 (2?) -hydroxy-4-fenylbutyl) -27-terc-butyl1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S) -isochinolinkarboxamidem.

Výchozí sloučenina S,S-dioxid kyseliny tetrahydro-2 (RS) methyl-2-thiofenoctové se připravila z kyseliny tetrahydro-2methyl-thiofenoctové (R. A. Buňce a spol.: J. Org. Chem. 1992, 57(6), 1727-33) analogickým způsobem, jak se popisuje pro přípravu výchozí sloučeniny v příkladu 95.

Příklad 99

27-terc-butyl-1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3 (S) - [2 (2?) -hydroxy-3- (methansulfonyl) -3methylbutyramido]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

Cr NH

Sloučenina přikladu 99, [M+H]⁺ = 580,4, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje pro přiklad 2, reakci kyseliny 2 (7?) -hydroxy-3- (methansulfonyl) -3-methylbutanové s 2(3 (S) -amino-2 (7?) -hydroxy-4-fenylbutyl) -77-terc-butyl1,2,3, 4,4a(5) , 5, 6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidem.

Výchozí kyselina 2 (7?)-hydroxy-3-(methansulfonyl)-3-methylbutanová se připravila následovně:

Míchaný roztok 2,25 g (5,3 mmol) ochráněné aminokyseliny z příkladu 1 část (B) ve 20 mL suchého dimethylformamidu reagoval s 1,1 mL (11 mmol) piperidinu. Po 1 hodině se těkavé podíly odpařily a zbytek se rozmělnil v etheru pak v ethylacetátu a poskytl 1 g pryskyřice, která se rozpustila v 8 mL 10 obj. % kyseliny sírové a zahřívala na 50°C. Po kapkách se přidal roztok 1,3 g dusitanu sodného ve 3 mL vody a po 30 minutách další roztok 0,7 g dusitanu sodného ve 2 mL vody. Reakční směs se ochladila, extrahovala ethyl-acetátem a spojené organické podíly se promyly vodou a solankou a sušily nad síranem hořečnatým. Odpařením za sníženého tlaku se získalo 200 mg gumovité kyseliny 2 (7?)-hydroxy-3-(methansulfonyl)-3-methylbutanové.

Příklad 100

77-terc-butyl-1,2,3,4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (7?) hydroxy-3 (S) - [ [77- (dimethylkarbamoyl) -3- (methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

• · · · · • · * « · · • · · · · · ··· · ····· ·» ·«

Míchaný roztok 0,4 g (0,5 mmol) N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N[(9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino] -2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7,8, 8a(Sj dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu v 10 mL suchého dimethylformamidu reagoval při laboratorní teplotě s 1 mL (10 mmol) piperidinu. Po jedné hodině se těkavé podíly odpařily a zbytek se trituroval hexanem za poskytnutí N-terc-butyl1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu jako pryskyřici, která se rozpustila v 5 mL acetonitrilu a reagovala s 100 mg (0,5 mmol) p-nitrofenylchlorformiátu (Aldrich 16,021-0) a následně s 84 mg (1 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Po 15 minutách se přidalo 0,25 mL 2M dimethylaminu v tetrahydrofuranu (Aldrich 39,195-6) a 0,14 mL triethylaminu a reakční směs se míchala 2 hodiny. Těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku a zbytek se roztřepal mezi vodu a dichlormethan a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem. Spojené organické podíly se promyly solankou, sušily nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytly olej, který chromatografií na S1O2 s eluční směsí dichlormethan a methanol (19:1) poskytl 62 mg (20 %) N-tercbutyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[W- (dimethylkarbamoyl)-3-(methansulfonyl) -L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu jako bílou pevnou látku, [M+H]⁺ = 650,4.

Pro přípravu sloučenin uvedených v tabulce 4 se vycházelo z TV-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [N- [ (9-fluorenyl)methoxykarbonyl] -3(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu s použitím analogického způsobu, který se popisuje v příkladu 100. Další reagenty použité v syntézách sloučenin v tabulce 4 se získaly z komerčních zdrojů, například Aldrich a Lancaster.

Tabulka 4

Název	Struktura	[M+H]⁺	Př. č.
77-terc-butyl-2-[3(S)[[77-(diethylkarbamoyl)3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	O X ° \ ^HX J 1 II i OH T i_ ⁰ ο4Λ 0 ^x	678,4	101
N- terc-butyl-2-[3(S)[ [77- (27-ethyl-27methylkarbamoyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	o o\ hXA 1 II 1 OH T i '⁴s=o XX 0	664,3	102
27- terc-butyl1,2,3, 4,4a(S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S) - [[3(methansulfonyl) -27- (27methyl-27- propylkarbamoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid	o I o\ hjQ II i OH T i ^X=° O _NH ^/' 0 ^x	678,3	103
27- terc-butyl1,2,3, 4,4a(S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -77- [ (1pyrrolidinyl)karbonyl]L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o o~\ ^hj>CZ) II i OH T i ° NH⁷^ o	676,3	104
77-1 er c-bu t y 1 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -27(piperidinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o θ J II i OH I i ° XX 0 ^x	690,3	105

N-terc-butyl1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N(morfolinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O oY °S ^H>0 II i OH T i ^Υθ o nh'” 0	692,2	106
N-terc-butyl1,2,3,4,4a (S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)- [ [3(methansulfonyl)-N- [(1piperazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O A 1 OH T 1 O ^x	691,3	107
N-terc-butyl1,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3 (Sj - [ [3(methansulfonyl)-N- [ (4methyl-1- piperazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o Yj Ϊ) >Q i i °^h T l Yl/' 0 ^x	705,3	108
N-terc-butyl1,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[3(S) t[N-[(tetrahydro-1, 4thiazin-4-yl)karbonyl]3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid	o sY ^H>0 Y>^hYhYY^h II I OH Y i ^Y° O NH^ O	708	109

Příklad 110

N-terc-butyl-1,2,3, 4, 4a{S} , 3, 0 ,Ί, 3, 3a{S}-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)-[[N-isopropyl-3-(methansulfonyl) -L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

Míchaný roztok 0,4 g (0,5 mmol) N-terc-butyl-2-[3(S) -[ [N[(9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu v 10 mL suchého dimethylformamidu při laboratorní teplotě reagoval s 1 mL (10 mmol) piperidinu. Po 1 hodině se těkavé podíly odpařily a zbytek triturací s hexanem poskytl N-tercbutyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid jako pryskyřici, která se rozpustila v 8 mL dichlorethanu a reagovala v atmosféře dusíku s 0,037 mL (0,5 mmol) acetonu, 0,028 mL (0,5 mmol) ledové kyseliny octové a 160 mg (0,75 mmol) natrium-triacetoxyboranylia. Reakční směs se míchala přes noc a těkavé podíly se potom odpařily. Zbytek se roztřepal mezi dichlormethan a vodu a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyly solankou, sušily nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytly pryskyřici, která chromatografií na SiO₂ s elucí směsí ethyl-acetát s hexanem (4:1) poskytla látku, která potom triturací hexanem dala 127 mg (41 %) N-terc-butyl1,2,3,4,4a(Sj,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(S) - [ [Nisopropyl-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamidu jako bílou pevnou látku, [M+H]⁺ - 621,3.

Pro přípravu sloučenin uvedených v tabulce 5 se vycházelo z N-terc-butyl-2-[3(5)-[[N- [(9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu s použitím analogického způsobu, který se popisuje v příkladu 110. Další reagenty použité v syntézách sloučenin v tabulce 5 se získaly z komerčních zdrojů, například Aldrich, Lancaster a Maybridge Int, například furfural (příklad 114) a 2-fluorbenzaldehyd (příklad 116) se koupily od firmy Aldrich, kat. č. 31,991-0 a F480-7, 4(5)-formyl-2-methylimidazol (příklad 134) se koupil od firmy Maybridge Int. (SB 01361) .

Tabulka 5

Název	Struktura	[M+H] ⁺	Př. č.
N-terc-butyl-2-[3(S)[[N-ethyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	O θ\ HjP ^^ηνΛηΑΟ'^η i OH T l_ 0	607,3	111
2- [3 (S) - [[N-benzyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	o θ i J i OH T 1 °^ính^/' 0 ^x	669,3	112
N- terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) ,5,6,7,8,8a (5) -dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[ [3(methansulfonyl)-Nmethyl-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	o o\ pCX >^hXhAO'h 1 OH J 1 Gt^{0 0} NH O	593,2	113

N-terc-butyl-2-[3(5)[[N-(2-furfuryl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino] -2(R)hydroxy-4-fenylbutyl] 1,2,3,4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (5)-dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid	O 1 OH J 1 O	659,2	114
N-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(5)-[[3(methansulfonyl)-N-(5methyl-2-furfuryl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	o i OH T 1 -ίχο 4/ O	673, 3	115
N- terc-butyl-2-[3(5) — [[N- (2-fluorbenzyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3,4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5)-dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid	o θ 1 γ F i OH T 1 0 ^N	687,2	116
N- terc-butyl-2-[3(5)[[W- (2-chlorbenzyl)-3(methansulfonyl)-Λvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a(5),5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid	o UxMhW/ Cl 1 OH T 1 °«í o	703,2	117
N- terč-butyl1,2, 3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(5)-[[3(methansulfonyl)-N-(2methoxybenzyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	o o n>0 /0 i OH T i o	699,2	118

N-terč-buty11,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3(S)-[[N-(2hydroxybenzyl)-3(methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O OH 1 OH T 1 Ύ° “Tk/' 0 ^x	685,2	119
N- terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-(2methylbenzyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o γγ θ\ ^H>O ¹ i OH T 1 ⁰ NH^ θ	683,3	120
N- terc-butyl-2-[3(S)[[N-(3-fluorbenzyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o YY θ \| Άΐ Y i OH T 1 Ύ Υ o	687,2	121
N- terc-butyl-2-[3(S)[ [N- (3-chlorbenzyl)-3(methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o γγ θ \| Ηγγ J ΐ °* j ° nh^z 0	703,2	122
N-terc-butyl1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[W-(3hydroxybenzyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o AA °S ° NH^Z 0	685,3	123

100

N- terc-butyl1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (7?) hydroxy-3(5) - [[3(methansulfonyl) -77- (5methyl-2-thenyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	O __ θ \ J i OH Τ 1 Χχθ O NH^ O	689,2	124
77-terc-butyl1,2, 3, 4,4a(5),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2(7?)hydroxy-3(5)-[[3(methansulfonyl) -77- [ (2pyridyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	O θ i Ηχί / l ^OH 1 P 0 ^x	670, 3	125
77- terc-butyl1,2, 3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7,8, 8a (5) -dekahydro-2- [2 (7?) hydroxy-3 (5) - [ [77- (4hydroxybenzyl)-3(methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	o HO·, /χ, o \ Μ'>^ηΛη-'Γ'Ο^<η i OH Τ 1 ^0<nh^/'	685,2	126
77-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2- [2 (7?) hydroxy-3(5)-[[3(methansulfonyl) -77- (4methylbenzyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	O I OH J I -¾° ° nh⁷^ 0	683,3	127
77-terc-butyl1,2,3, 4,4a (5) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2- [2 (7?) hydroxy-3(5) -[[3(methansulfonyl) -77- (2,2dimethylpropyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	o 1 OH J 1 'x° «'►fc/'^- o ^x	649,3	128

101

N-terc-butyl1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3 (S)-[[Nisobutyl-3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o\ ^ΗνΓ Ί í OH T 1 0 ^x	635,2	129
N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-(2fenylethylyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o o \ j M i O^H T I -¾⁰ O O ^x	683,3	130
N-terc-butyl-2-[3(S) [ [N- (2,β-difluorbenzyl) 3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o 0 'k A F OH T 1 o^_NH^ O	705,2	131
N-terc-butyl-2-[3(S)[[N-(3-furfuryl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	o oA J I OH J 1 °νη^Λ~ 0 ^N	659,2	132
N- terc-butyl-2-[3(S) [ [N- (cyklopropylmethyl) 3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a(S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	o o \ ^YL j AY^h^h^/^yÍY^h 1 OH T 1 As=0 °A 0	633,3	133

• · · · ·

102

27-terc-butyll,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -27- [ (2methyl-4- imidazolyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O 0 \ H,,jT J HO X /b °nh⁷ 0	673,3	134
27- terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -27- [ (5methyl-4- imidazolyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o / θ \ Η/,,,,ι J <Xj^hXL X^Xph H í HO L- O^nh	673,3	135
27-terc-butyl1,2, 3, 4,4a(S) ,5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -27- [ (1methyl-2- imidazolyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S) isochinolinkarboxamid	O 0 \ > ^H ^Ho A A 0 ^x	673,3	136

Příklad 137

27-terc-butyl-1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3 (S) - [ [3- (methansulfonyl) -27- (2-thiazolyl) -Lvalyl] amino] -4-fenylbutyl] -3 (S) -isochinolinkarboxamid

Míchaný roztok 255 g (0,4 mmol)

27-terc-butyl103

1,2, 3, 4,4a (S),5,6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2[2(R)-hydroxy-[3(S)-[[3(methansulfonyl) -N- (thiokarbamoyl) -L-valyl] amino] -4-fenylbutyl ]-3 (S)-isochinolinkarboxamidu v 5 mL ethanolu se smísil s 0,1 mL chloracetaldehydu (50 % roztok ve vodě) a zahříval se 4 hodiny k varu. Těkavé podíly se odpařily a zbytek se roztřepal mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahovala dichlormethanem a spojené organické fáze se promyly solankou, sušily nad síranem horečnatým a odpařily za sníženého tlaku. Získaná pevná látka poskytla chromatografií na SiO₂ s elucí směsí dichlormethanu s methanolem (19:1) 100 mg bílé pevné látky (38 %) N-tercbutyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)-N- (2-thiazolyl)-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu, [M+H]⁺ = 662,2.

Výchozí látka 27-terc-butyl-1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-3 (S) - [ [3- (methansulfonyl) -27-thiokarbamoyl) -L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid se připravila následovně:

(A) Míchaný roztok 1,6 g (2 mmol) 27-terc-butyl-2-[3 (S)-[ [27[(9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu ve 40 mL suchého dimethylformamidu reagoval při laboratorní teplotě se 4 mL (40 mmol) piperidinu. Po jedné hodině se těkavé podíly odpařily a zbytek se trituroval hexanem za poskytnutí 27-terc-butyl-1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S) -[[3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu jako pryskyřici, která se rozpustila v 5 mL acetonu a reagovala s 0,28 mL (2,1 mmol) benzoyl-isothiokyanátu (Aldrich 26,165-3). Reakční směs se za míchání zahřívala 4 hodiny k varu a pak se ochladila. Těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku a zbytek po

104 trituraci v hexanu poskytl pryskyřici, která se potom chromatografovala na SiO₂ s eluční směsí ethyl-acetátu s hexanem (2:1) za poskytnutí 765 mg (52 %) 2 [-[3 (S) - [ [27(benzoylthio-karbamoyl)-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]-N- terc-butyl-1,2,3, 4, 4a(S) , 5, 6, 7, 8,8a(S)dekahydro-3(5)-isochinolinkarboxamidu jako světle žlutohnědou pěnu, [M+H] ⁺ = 742,3, která se spolu s další dávkou produktu použila v dalším reakčním kroku.

(B) Míchaný roztok 850 mg (1,15 mmol) 2-[3 (S) - [ [27-(benzoylthiokarbamoyl)-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4fenylbutyl] -27-terc-butyl-1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro3(S)-isochinolinkarboxamidu z výše uvedeného kroku (A) v 6 mL směsi methanolu s acetonem (1:1) reagoval se 115 mg (1,15 mmol) hydrogenuhličitanu draselného a 0,5 mL vody. Po 5 hodinách se přidal 1 mL kyseliny octové a směs se míchala dalších 10 minut. Těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku a zbytek vody se odstranil opakovaným odpařováním s ethanolem až vznikl vazký olej, který se chromatografoval na SiO₂ elucí se směsí dichlormethanu s methanolem (19:1) za poskytnutí 710 mg (97 %) 27-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2 - [2 (R) hydroxy-3 (S)-[ [3- (methansulfonyl) -27- (thiokarbamoyl) -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(5) -isochinolinkarboxamidu jako bílé pěny, M+H]⁺ = 638.

Sloučeniny uvedené v tabulce 6 se také připravily analogickým způsobem, jak se popisuje pro příklad 137, přičemž se vycházelo z 27-terc-butyl-l, 2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-3 (S) - [ [3- (methansulfonyl) -27- (thiokarbamoyl) -2L-valyl] amino] -4-fenylbutyl]-3 (S) -isochinolinkarboxamidu. Ostatní reagenty se získaly z komerčních zdrojů.

105

Tabulka 6

Název	Struktura	[M+H]⁺	Př. č.
N- terc-butyl1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(5)-[[3(methansulfonyl)-N-(4methyl-2-thiazolyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O o \ h*J. J A /ΧίΤΗ —< r T NH \| ^NA ^Vs i ho T A- ^3=0 O^KlH ' O ^x	676	138
N-terc-butyll,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -N-(4fenyl-2-thiazolyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o XvⁿXhV'V'^h M i h£ Y i o ^x	738	139
N- terc-butyl-2-[3(S)[[N-(4-(ethoxykarbonyl)2-thiazolyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4, 4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	0 0 \ Κ/ΆΝΗ. JL λΧτΗ θΑ V 7 NH [A A V-s \| ho I A- Αγ) oAh' 0 ^x	734	140
2-[3(S)-[ [N-(4- . (acetoxymethyl)-2thiazolyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3, 4, 4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	o 0 \ J (Λ X HO X Αχο oAih 0 ^x	734	141
N- terc-butyll,2,3,4,4a(5) ,5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S) - [ [ 3(methansulfonyl)-N-[4[(methoxykarbonyl)methyl ]-2-thiazolyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o o\ Αθ θ'' í ho I I— ^AX° ° nh^a 0 ^x	734	142

• · • · · · ·

106

Příklad 143

N-terc-butyl-1,2,3, 4, 4 a (S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2 - [2(2?)hydroxy-3 (S) - [ [27- [4- (hydroxymethyl) -2-thiazolyl]-3(methansulfonyl) -L-valyl] amino] -4-fenylbutyl] -3 (S) isochinolinkarboxamid

Míchaný roztok 73 mg (0,1 mmol) 2-[ [3 (S) - [ [27-(4-(acetoxymethyl) -2-thiazolyl] -3- (methansulfonyl) -l-valyl] amino] -2 (2?) hydroxy-4-fenylbutyl] -27-terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu (příklad 141) v 7 mL směsi methanolu s vodou (5:2) se nechal reagovat se 700 mg uhličitanu draselného. Po 1,5 hodině se těkavé podíly odpařily a zbytek se roztřepal mezi ethyl-acetát a vodu. Vodná fáze se extrahovala ethyl-acetátem a spojené organické podíly se promyly solankou, sušily nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytly pryskyřici, která se chromatografovala na SiO₂ s mobilní fází dichlormethan s methanolem (40:3) za výtěžku 32 mg (48 %) 27-terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S), 5, 6, 7,8,8a (S) dekahydro-2- [2 (2?) -hydroxy-3 (S) - [ [27- [4- (hydroxymethyl) -2thiazolyl]-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamidu jako pevné látky s b.t. 126°C, [M+H]⁺ = 692.

Příklad 144

27-terc-butyl-1,2, 3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2- [3 (S) [2 (2?) - (2,3-dihydro-2-oxo-122-imidazol-2-yl) -3- (methansulfonyl) 3-methylbutyramido] -2 (2?) -hydroxy-4-fenylbutyl] -3(5)isochinolinkarboxamid

107

Míchaný roztok 0,578 g (1 mmol) N-terc-butyll,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy-3(S)- [ [3(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu se zředil ve 20 mL acetonitrilu a smísil se s 201 mg (1 mmol) p-nitrofenyl-chlorformiátu a potom se 168 mg (21 mmol hydrogenuhličitanu sodného. Po 15 minutách se přidalo 0,11 mL dimethylacetal aminoacetaldehydu (Lancaster 7520) a 0,28 mL (2 mmol) triethylaminu a reakční směs se míchala dvě hodiny. Těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku a zbytek se roztřepal mezi vodu a dichlormethan. Vodná fáze se extrahovala dichlormethanem a spojené organické fáze se promyly solankou, sušily nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytly žlutou pryskyřici, která se triturovala hexanem, pak ethyl-acetátem a poskytla 466 mg (66 %) pevné látky krémové barvy o b.t. 228-30°C, [M+H]⁺ = 710. Podíl této látky o hmotnosti 420 mg (0,59 mmol) se rozpustil ve 20 mL acetonu a smísil se s 5 mL 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchal se přes noc. Roztok reagoval s nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a zčásti se odpařil. Roztok se extrahoval dichlormethanem a spojené organické fáze se promyly solankou, sušily nad síranem hořečnatým a odpařením poskytly pevnou látku krémové barvy, která po přečištění chromatografií na SiO₂ se směsí dichlormethanu s methanolem (38:1) jako elučním činidlem dala 50 mg (13 %) N-terc-butyl-1,2,3, 4,4a(5),5,6,7,8,8a (5)dekahydro-2-[3(Sj-[2(R) -(2,3-dihydro-2-oxo-líř-imidazol-2-yl)-3(methansulfonyl) -3-methyl-butyramido] -2 (R) -hydroxy-4fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarbox-amidu jako bílé pevné látky, [M+H]⁺ = 646.

• »

108

Příklad 145

N-benzyl-1,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(Sj -[[3-(methansulfonyl)-N- (methoxykarbonyl)-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

Roztok 0,13 mL (1,2 mmol) benzylaminu v 5 mL dichlormethanu reagoval s 0,6 mL trimethylhliníku (2M roztok v toluenu) a míchal se 15 minut při laboratorní teplotě. K němu se po kapkách přidalo 68 mg laktonu NI-[1(S)(l,3,4,6,6a(S),7,8,9,10,10a(S),ll,lla(S)-dodekahydro-l-oxo-1,4oxazino[4,3-b]isochinolin-3(R)-yl)-2-fenylethyl]-3-(methansulfonyl) -N2-(methoxykarbonyl)-L-valinamidu rozpuštěných v 5 mL dichlormethanu, následně pak 5 mL toluenu a roztok se míchal přes noc. Přikapala se zředěná kyselina chlorovodíková a roztok se extrahoval dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyly zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a solankou, sušily se nad síranem hořečnatým a odpařily za sníženého tlaku. Získaný zbytek se krystaloval ze směsi dichlormethanu a hexanu a poskytl 15 mg N-benzyl-1,2, 3, 4,4a (Sj , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro2-[2(R)-hydroxy-3{Sj — [[3-(methansulfonyl)-N-(methoxykarbonyl)L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu ve formě bílé pevné látky, [M+H]⁺ = 671.

NI-[1 (Sj - (1,3,4, 6, 6a (S) , 7, 8,9,10,10a (Sj , 11,11a(S)-dodekahydro-l-oxo-1,4-oxazino[4,3-b]isochinolin-3(R)-yl)-2-fenylethyl] -3-(methansulfonyl)-N2-(methoxykarbonyl)-L-valinamid, který sloužil jako výchozí látka se připravil následovně:

109 (A) Ve 100 mL 6N kyseliny chlorovodíkové se suspendovalo 23,8 g (0,1 mol) N-terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (Sj-dekahydro3(S)-isochinolinkarboxamidu, který se připravil známým způsobem, např. Martin, Joseph, Armstrong; Redshaw, Sally, EP 432695 A2, a směs se míchala za varu 23 hodin. Odpařením do sucha poskytla reakční směs 23,1 g bílé látky, která se rozpustila v 200 mL vody a reagovala s 30 mL 4N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se ochladil na 4°C a za intenzivního míchání se k němu současně přidávalo 15,5 mL (0,11 mol) benzylchlorformiátu a 4,4 g (0,11 mol) hydroxidu sodného v 15 mL vody. Reakční směs se míchala další jednu hodinu, přídavkem 4N roztoku hydroxidu sodného se upravilo pH na hodnotu 9 a směs se potom nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po dalších dvou hodinách se roztok zředil vodou a extrahoval hexanem. Vodná fáze se okyselila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala se ethyl-acetátem. Spojené organické fáze se promyly vodou a solankou, sušily nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytly 29,6 g pryskyřice, která se rozpustila v 300 mL ethyl-acetátu a za živého míchání se k ní přikapalo 10,7 mL (0,093 mol) cyklohexylaminu. Přidalo se dalších 200 mL ethyl-acetátu, směs se míchala přes noc a potom se filtrovala za poskytnutí 28,9 g pevné látky, která se spojila s jinou várkou (10,4 g) stejné látky a roztřepala se mezi 400 mL ethyl-acetátu a 250 mL 2N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyla vodu a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a odpařením poskytla pryskyřici. Roztok pryskyřice v 50 mL dichlormethanu reagoval za míchání se 41,3 g (0,18 mol) terc-butyl-trichloracetimidátu (Aldrich) ve 400 mL cyklohexanu a následně s 1,9 mL bortrifluorid-diethyl-etherátu (Fluka) . Směs se míchala přes noc, přidal se kyselý uhličitan sodný a roztok se po 30 minutách zfiltroval. Těkavé podíly se odpařily a poskytly pryskyřici, která se rozpustila v 500 mL ethyl-acetátu, promyla 2N roztokem uhličitanu sodného, vodou a solankou, sušila nad síranem hořečnatým a odpařila za sníženého • ·· ·· ···· « · « · · · · • ·

110 tlaku za vzniku 28 g pryskyřice. Roztok 18,8 g této pryskyřice v 500 mL ethanolu se hydrogenoval nad 1,9 g 5 % paladia na uhlíku (Fluka). Katalyzátor se odfiltroval, těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku a získala se bílá pevná látka, která se roztřepala mezi 300 mL methyl-terc-butyl-etheru a 250 mL nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyla vodou a solankou, sušila nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytla 10 g (0,042 mol) světle žluté pryskyřice, která se rozpustila ve 200 mL ethanolu. K tomuto roztoku se přidalo 12,43 g (0,042 mol) 2(S)-[1(S)(benzyloxyformamid)-2-fenylethyl]oxiranu (připraveného známými způsoby (EP 346847 A2) a vzniklá směs se zahřívala k varu 10 hodin. Těkavé podíly se odpařily a zbytek se chromatografoval na SiO₂ se směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:2) jako elučním činidlem za vzniku 19,5 g smetanově bílé pevné látky, jejíž část (1,072 g, 2,0 mmol) se rozpustila v ledové kyselině octové, smísila se s 10 mL 45 % kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a míchala se 1,5 hodiny. Směs se odpařila téměř do sucha, pevná látka se odfiltrovala, promyla ledovou kyselinou octovou a potom etherem. Pevná látka se roztřepala mezi ethylacetát a vodný roztok uhličitanu sodného, organická fáze se promyla vodou a solankou a sušila nad síranem hořečnatým. Odpařením za sníženého tlaku se získalo 493 mg hydrobromidu 3 (R) - (1(S)-amino-2-fenylethyl)3,4,6a(S),7,8,9,10,10a(Sj,11,11a(S)-dekahydro-1,4-oxazino[4,3b] isochinolin-1 (6H) -onu jako bílé pěny,' [M+H]⁺ = 329, 0.

(Β) K míchané suspenzi 417 mg (1 mmol) N-[(9fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methansulfonyl)-L-valinu, který se získal ve výše popsaném příkladu 1 (Β) , v 5 mL tetrahydrofuranu se přidalo 115 mg (1 mmol) N-ethylmorfolinu (NEM) a směs se pod dusíkem ochladila na 0°C. Přidalo se 0,13 mL (1 mmol) isobutyl-chlorformiátu a reakční směs se míchala 15 minut. Ke směsi se přidal roztok 295 mg (0,9 mmol) hydrobromidu • · · ·· ······ •· · ···· ·· * •••••e · · · · · · · • · · · · ···· ··* · · · · · · ·· ··

111

3(R)-(1(S)-amino-2-fenylethyl)3, 4, 6a(S) , 7,8,9,10,10a (S) ,11,11a (S)-dekahydro-1,4-oxazino[4,3b]isochinolin-1(6H)-onu, z výše uvedeného postupu (A), v 5 mL tetrahydrofuranu a roztok se nechal přes noc ohřát na laboratorní teplotu. Roztok se roztřepal mezi ethyl-acetát a vodu, organická fáze se promyla 10 % roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytla žlutou pryskyřici. Ta přečištěním chromatografií na SiO₂ s použitím ethyl-acetátu s hexanem (1:1) jako mobilní fáze poskytla 281 mg produktu, [M+H]⁺ = 729, který se rozpustil v 5 mL dichlormethanu a za míchání reagoval při laboratorní teplotě s 1 mL piperidinu po dobu dvou hodin. Roztok se zředil hexanem, zfiltroval se a filtrát se odpařil za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na SiO₂ s dichlormethanem a methanolem (19:1) jako elučním činidlem a potom krystalizací ze směsi etheru s hexanem poskytl 120 mg (0,24 mmol) bílé pevné látky, [M+H]⁺ = 506. Ta se rozpustila ve 4 mL směsi dioxanu s vodou (1:1) a reagovala se 66 mg uhličitanu draselného a 0,19 mL methyl-chlorformiátu. Roztok se míchal přes noc a potom se roztřepal mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytla 68 mg bílé pevné látky NI-[1(5)-(1,3,4,6,6a(5),7,8,9,10,10a(S) , 11,11a(S) -dodekahydro1-oxo-l,4-oxazino[4,3-b]isochinolin-3(R)-yl)-2-fenylethyl]-3(methansulfonyl)-N2-(methoxykarbonyl)-£-valinamidu, [M+H]⁺ =

564.

Příklad 146

N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(5)-dekahydro-2-[2(R) (isobutyryloxy)-3(5)-[[3-(methansulfonyl) -N-[(3pyridyl)karbonyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid • · · ·

112

Roztok 0,15 g (0,21 mmol) N-terc-butyl1,2, 3,4,4a (S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(S) - [ [3(methansulfonyl)-N- [(3-pyridyl)karbonyl]-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu (příklad 7) v 1 mL pyridinu se smísil při 0°C s 0, 092 mL (0,21 mmol) isobutyrylchloridu a nechal se přes noc ohřát na laboratorní teplotu. Těkavé podíly se odpařily a zbytek se roztřepal mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se sušila nad síranem sodným a odpařením za sníženého tlaku poskytla pryskyřici, která se chromatografovala na SiO₂ za eluce dichlormethanem s methanolem (25:1) a triturací ve směsi etheru s petroletherem (b.v. 40-60°C) poskytla 83 mg bílé pevné látky N-terc-butyl-1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7, 8,8a(S)dekahydro-2- [2 (R) - (isobutyryloxy) -3(S)-[ [3- (methansulfonyl) -N[(3-pyridyl)karbonyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (Sj isochinolinkarboxamidu, [M+H]⁺ = 754,5.

Příklad 147

N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)(isobutyryloxy)-3(S) -[[3-(methansulfonyl)-N-[2-(3pyridyloxy) acetyl] -L-valyl] amino] -4-fenylbutyl] -3 (Sj isochinolinkarboxamid

• · • · · · •· · 0 0 0 0 0 0 0 • · · ··· 0 0 0 • 00000 ·· ··· · 0 • · ··· ···· • · · · 0 0 0 0 0 00 00

113

Míchaný roztok 190 mg (2,66 mmol) N-terc-butyll,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-3 (S) - [ [3(methansulfonyl)-N-[2-(3-pyridyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu (příklad 3) a 26 mg (2,66 mmol) kyseliny isomáselné ve 3 mL dichlormethanu reagoval s 36 mg (2,92 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu (DMAP) a 56 mg (2,92 mmol) EDAC.HCl a nechal se přes noc při laboratorní teplotě. Přidalo se dalších 26 mg kyseliny isomáselné, 36 mg DMAP a 56 mg EDAC.HCl a reakční směs se míchala další dvě hodiny. Roztok se zředil dichlormethanem a organická fáze se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytla bezbarvou sklovitou látku, která se chromatografovala na S1O2 za eluce dichlormethanu s methanolem (97:3) a poskytla 153 mg bílé pěny N-terc-butyl1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-(isobutyryloxy)3 (S) - [[3-(methansulfonyl)-N- [2-(3-pyridyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu, [M+H]⁺ = 784,6.

Příklad 148

N-terc-buty1-1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[3 (S) - [ [3(methansulfonyl)-N- [(3-pyridyl)karbonyl]-L-valyl]amino]-4fenyl-2(R)-(L-valyloxy)butyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

K míchanému roztoku 150 mg (2,19 mmol) N-terc-butyl1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R) -hydroxy-3(S)-[ [3• ·· ·· · ·» · • · · · · · ·

114 (methansulfonyl) -27-[ (3-pyridyl) karbonyl] -L-valyl] amino] -4fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu (příklad 7), 61 mg (2,41 mmol) karbobenzyloxy-L-valinu (BACHEM C-2805) a 33 mg (2,41 mmol) HOBT ve 2 mL dichlormethanu se přidalo 0, 026 mL (2,1 mmol) NEM a 4 6 mg (2,41 mmol) EDAC.HCl. Po dobu 11 dní se denně přidávaly další ekvivalentní podíly karbobenzyloxy-Lvalinu, HOBT, NEO a EDAC.HCl. Roztok se zředil dichlormethanem a promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného v solance, sušil nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytl oranžovou pryskyřici, která chromatografií na SiO₂, eluce dichlormethanem s methanolem (97:3), poskytla 137 mg našedlé pěny. Pěna se rozpustila ve 20 mL ethanolu a smísila se s 10 % paladiem na uhlíku a hydrogenovala se v atmosféře vodíku 1 hodinu. Katalyzátor se odfiltroval, těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku a poskytly bílou pevnou látku, která chromatografií na SiO₂, eluce dichlormethanem s methanolem (47:2), a triturací ve směsi etheru s petroletherem (b.v. 40-60°C) poskytla 14 mg bílé pevné látky 27-terc-butyl1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[3(S)-[[3-(methansulfonyl) -27- [ (3-pyridyl) karbonyl] -L-valyl] amino] -4-fenyl-2 (2?) (L-valyloxy)butyl]-3(5)-isochinolinkarboxamid, [M+H]⁺ = 783,5.

Příklad 149

27-terc-butyl-1, 2, 3, 4,4a (S), 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2- [3 (S) - [ [27[ (2-indolyl) karbonyl] -3- (methansulfonyl) -L-valyl] amino] -2 (2?) [4-(morfolinomethyl)benzyloxy]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

O • · · · ·

115

Sloučenina příkladu 149, [M+H] ⁺ = 925,6, se připravila analogickým způsobem k příkladu 147, když se vyšlo z 27-tercbutyl-l, 2,3, 4,4a ( S) , 5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-27[(2-indolyl)karbonyl]-3(S)-[[3-(methansulfonyl) -L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu (příklad 86) a kyseliny 4-(morfolinomethyl)benzoové, která se připravila způsobem popsaným v práci: H. Bundgaard a spol.: J. Med. Chem. 1989, 32, 2503.

Příklad 150

27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27- (3-kyanobenzoyl) -3- (methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R) -[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]acetoxy]-4fenylbutyl]-1,2,3,4,4a(5),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 150, [M+H]⁺ = 868,5, se připravila analogickým způsobem k příkladu 147 z 27-terc-butyl-2-[3 (S) -[ [27— (3-kyanobenzoyl)-3- (methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2,3,4,4a(S),5, 6, 7, 8, 8a(S) -dekahydro3(S)-isochinolinkarboxamidu jako výchozí látky a kyseliny 2-[2(2-methoxyethoxy)ethoxy]octové (Aldrich 40,7000-3).

Příklad 151

27-terc-butyl-2- [2 (R) - [3-karboxypropionyloxy) -3- (S) - [ [3(methansulfonyl) -27- [ (3-pyridyl) karbonyl] -L-valyl] amino] -4fenylbutyl]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid • · · · · · · ··· · · • · « · ···· • ····· ·· ·«

116

Roztok 68 mg (0,1 mmol) N-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(S) - [[3(methansulfonyl)-N- [(3-pyridyl)karbonyl]-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamidu (příklad 7) v 10 mL tetrahydrofuranu se smísil s 10 mg (1 mmol) sukcinanhydridu (Aldrich 23,960-0) a zahříval se přes noc k varu. Těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku a zbytek poskytl chromatografií na S1O2, eluce dichlormethanem s methanolem (19:1), 53 mg pěny N-terc-butyl-2-[2(R) -(3-karboxypropionyloxy)-3-(S)-[[3-(methansulfonyl) -N- [(3-pyridyl)karbonyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu, [M+H]⁺ = 784,5.

Příklad 152

N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S) ,5,6,7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)(hydroxy)-3 (S) - [[3- (methansulfonyl)-N- [2-(2-pyridyloxy)acetyl]L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(Sj-isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 152, [M+H]⁺ = 714, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje v příkladu 2, ale vycházelo se z kyseliny 2-(2-pyridyloxy)octové.

• · • · · · · · · · · • · · ··· ··· * ····· · · ··· · • · ······ •·· · «·· ·· ·· ·· 117

Výchozí kyselina 2-(2-pyridyloxy)octová se připravila způsoby popsanými v technice. Například způsobem popsaným v práci: Hill and Mc Graw: J. Org. Chem., 1949, 14, 783-787 a

Maas a spol.: Red. Trav. Chim. Pays-Bas, 1955, 74, 175-179.

Příklad 153

N-terc-butyl-1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8, 8a(S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(5)-[[3-(methansulfonyl)-N-[2-(6-methyl-3-pyridyloxy) acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

Sloučenina příklad 153, [M+H]⁺ = 728, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje v příkladu 2, ale vycházelo se z hydrobromidu kyseliny 2-(6-methyl-2-pyridyloxy)octové.

Výchozí sloučenina, hydrobromid kyseliny 2-(6-methyl-2pyridyloxy)octové, se připravila takto:

K míchané suspenzi 440 mg hydroxidu sodného (60 % disperze v minerálním oleji) ve 20 mL suchého dimethylformamidu se v atmosféře dusíku při 0°C přidalo 1,09 g (0,01 mol) 3-hydroxy6-methylpyridinu. Když skončil vývoj plynu, přikapalo se 1,94 g (0,01 mol) terc-butyl-bromacetátu a roztok se míchal přes noc. Těkavé podíly se odpařily a zbytek se roztřepal mezi dichlormethan a 10 % roztok kyseliny citrónové. Spojené organické fáze se sušily nad síranem hořečnatým a odpařením za • · • · · · • · · · · · · ·· • · · ··· ·· • ····« · · ··· · • · ······ •·· · ····· ·· ·

118 sníženého tlaku poskytly 1,8 g pryskyřice, [M+H]⁺ = 224, která se při 0°C smísila se 3 mL 45 % roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové. Přidalo se 5 mL kyseliny octové a suspenze se míchala přes noc. Těkavé podíly se odpařily a zbytek se trituroval v petroletheru b.v. 40-60°C za vzniku 1,5 g hydrobromidu kyseliny 2- (6-methyl-3-pyridyloxy)octové jako světle hnědé pevné látky.

Příklad 154

N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(5)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(Sj - [ [3-(methansulfonyl)-N-[2-(3-pyrazinyloxy)acetyl]L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 154, [M+H]⁺ = 715, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje v příkladu 2, ale vycházelo se z trifluoracetátu kyseliny 2-(3-pyrazinyloxy)octové.

Výchozí trifluoracetát kyseliny 2-(3-pyrazinyloxy)octové se připravil takto:

Míchaná suspenze 88 mg (2,2 mmol) hydridu sodného (60 % disperze v minerálním oleji) v 5 mL suchého dimethylformamidu se v atmosféře dusíku při -5°C smísila s 264 mg (2 mmol) tercbutyl-glykolátu. Po 10 minutách se přidalo 298 mg (2 mmol) 3,6dichlorpyridazinu (Aldrich D7,320-0) a roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu a míchal se přes noc. Těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku a zbytek se chromatografoval na • · · · •· · ···· · · · • · · · · · ··· ······ ·· ··· · · • · ······· • · · · ··· · · ·· ·· 119

SiO₂, eluce ethyl-acetátátem v hexanu (1:2), za výtěžku 210 mg pryskyřice, která se rozpustila ve 20 mL ethanolu a smísila se s 10 % paladia na uhlíku (Fluka) a směs se hydrogenovala v atmosféře vodíku přes noc. Katalyzátor se odfiltroval a těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku za poskytnutí pryskyřice, která se chromatografovala na SiO₂ s mobilní fází ethyl-acetát v hexanu (1:2) a potom samotný ethyl-acetát a poskytla 50 mg pryskyřice, [M+H+MeCN]⁺ = 252. Tato pryskyřice se rozpustila ve 2 mL dichlormethanu a smísila se s 1 mL kyseliny trifluoroctové. Po 10 minutách se odpařily těkavé podíly a zbytek se trituroval s toluenem a znovu se odpařil. Získaná pryskyřice se dále triturovala petroletherem s b.v. 40-60°C za podkytnutí trifluoracetátu kyseliny 2-(3-pyrazinyloxy)octové.

Příklad 155

N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)-[[3-(methansulfonyl)-N-[2-(2-pyrimidinyloxy)acetyl] -L-valyl] amino]-4-fenylbutyl]-3(Sj-isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 155, [M+H]⁺ = 715, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje v příkladu 2, ale vycházelo se z trifluoracetátu kyseliny 2-(pyrimidin-2yloxy)octové.

Výchozí trifluoracetát kyseliny 2-(pyrimidin-2yloxy)octové se připravil následovně:

120

Míchaná suspenze 88 mg (2,2 mmol) hydridu sodného (60 % disperze v minerálním oleji) v 5 mL suchého dimethylformamidu se v atmosféře dusíku při -5°C smísila s 264 mg (2 mmol) tercbutyl-glykolátu. Po 30 minutách se přidalo 318 mg (2 mmol) 2brompyrimidinu a roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu a míchal se přes noc. Těkavé podíly se odpařily za sníženého tlaku a zbytek se roztřepal mezi dichlormethan a 10 % roztok kyseliny citrónové. Organická fáze se promyla nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou. Spojené organické podíly se sušily nad síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytly 360 mg pryskyřice. Ta se chromatografovala na S1O2 se směsí ethyl-acetátu s hexanem (1:1) jako elučním činidlem. Získalo se 105 mg pryskyřice, která se rozpustila ve 3 mL dichlormethanu a reagovala s 1,5 mL kyseliny trifluoroctové. Po 1,5 hodině se těkavé podíly odpařily a zbytek se trituroval s toluenem a znovu odpařil. Získaná pryskyřice poskytla další triturací s petroletherem o b.v. 4060°C 60 mg trifluoracetátu kyseliny 2-(pyrimidin-2-yloxy)octové jako bílou pevnou látku.

Příklad 156

N-terc-butyl-2-[3 (S) -[[N- [2-(3-fluorfenoxy)acetyl]-3(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 156, [M+H]⁺ = 731,6, b.t. 197-199°C, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje v příkladu

121

3, ale vycházelo se z 3-fluorfenolu namísto 3-hydroxypridinu.

Příklad 157

27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27- [2- (4-f luorf enoxy) acetyl] -3(methansulfonyl) -L-valyl] amino] -2 (2?) -hydroxy-4-fenylbutyl] 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 157, [M+H]⁺ = 731, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje v příkladu 3, ale vycházelo se z 4-fluorfenolu namísto 3-hydroxypridinu.

Způsobem analogickým k tomu, který se popisuje pro příklady 2 a 3 se připravily sloučeniny v tabulce 7 z 27-tercbutyl-2- [3 (S) - [ [27- [ (9-fluorenyl)methoxykarbonyl] -3(methansulfonyl) -L-valyl] amino] -2 (2?) -hydroxy-4-fenylbutyl] 1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamidu jako výchozí látky.

Další reagenty použité v syntéze sloučenin v tabulce 7 se získaly z komerčních zdrojů jako je Aldrich, Lancaster a Maybridge Int. nebo se připravily způsoby popsanými v technice nebo způsoby analogickými.

• · · ·· ······ • · · ···· ·· · ······ ·· ·»· · · • · ··· ···· ··· · ··· ·· ·· ··

122

Tabulka 7

Název	Struktura	[M+H] ⁺	Př. č.
(E) -N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[3(4-pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	O θ i 1 & /Tx, ΧΚ	710	158
(£) -N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (Sj-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl) -N-[(6chinolinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	r\ I 1 OH Τ 1 ⁰ ^0 o4Á 0 ^x	734	159
2-[3(S)-[[N- [(6benzothiazolyl)karbonyl] -3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3, 4,4a (Sj ,5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-3 (S) isochinolinkarboxamid	⁰ °NH^	740	160
(E) -N-terc-butyl1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[3(2-pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	V ΑΛ o	710	161
(R) -N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5,6, 7,8,8 a (S) -dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[3(3-pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	I S OH Y I ⁰ nhA 0	710	162

123

N-terc-butyl1,2, 3,4,4a (5) , 5, 6, 7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S) - [[3(methansulfonyl)-N-[(2chinoxalinyl)karbonyl]L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	/O·-™'	o O \ H»»J J AhXiCn OH ί Α- Χ⁰ 0	735	163
27- terc-butyll,2,3,4,4a(5) ,5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(5)-[[3(methansulfonyl) -27[(pyrido[4,3-b]pyridin2-yl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	0 γ	0 n o\ hYJ OH ϊ 1 -3=0 0 X 0	735	164
(E) -27-terc-butyl1,2,3, 4,4a (5) ,5, 6,7,8,8a (5)-dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3 (S) - [ [27-[3- (3indolyl)akryloyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid	Q R hY) - ^hn 'Y , n '^h I 1 OH Ύ I °nX 0	748	165
(E) -2- [3 (5)-[ [27- [3-(1,3benzodioxol-5yl)akryloyl]-3(methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl] -27terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid	OCV-y™· O	ý A Y'r'C^<H OH ΐ 1 X\° ογ 0	753	166
27-terc-butyl1,2, 3, 4,4a (5) , 5, 6,7, 8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(5) -[[3(methansulfonyl) -27-[ (3chinolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o μ 0 \ J II I OH ί i ° χ^ο (ΛΛ 0 ^x	734	167

• · · ·

124

Analogickým způsobem, jak se popisuje pro příklad 100, se připravily také sloučeniny uvedené v tabulce 8, přičemž se vycházelo ze sloučeniny N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N-[(9-fluorenyl)methoxykarbonyl]-3-(methansulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro3(S)-isochinolinkarboxamidu. Ostatní reagenty použité v syntéze sloučenin v tabulce 8 se získaly z komerčních zdrojů, například Aldrich a Lancaster nebo se připravily způsoby popsanými v technice, či způsoby analogickými.

Tabulka 8

Název	Struktura	[M+H] ⁺	Př. č.
2-[3(S)-[[N(benzylkarbamoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2, 3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid	A i OH J l_ o ^x	712	168
N- terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-Ν- [N(methyl-N-[(4-pyridyl)methyl]karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid	o 1 θ i \ χ a 1 OH T L ⁰ Y_řo o4? 0	727	169
N- terc-butyl1,2,3,4, 4a (Sj , 5, 6,7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(methansulfonyl)-Ν-[N(methyl-N-[(3-pyridyl)methyl]karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid	o\ ACX a i OH T 1 ° ->0 <λλ 0	727	170

• · · ·

125

27-terc-butyl1, 2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(5) - [ [3(methansulfonyl) -27- [ (5methyl-2- furfuryl)karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid

A I OH T 1 ⁰ 77 0

716

171

Příklad 172

N- terc-butyl-2- [3(S)- [ [27- [2- (4-fluorbenzylamino) acetyl] -3(methansulfonyl) -L-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] 1,2, 3, 4, 4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 172, [M+H]⁺ = 744, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje v příkladu 121, když se vyšlo z 4-fluorbenzaldehydu a 27-terc-butyl-2-[3 (S) - [ [27-glycyl(methansulfonyl) -L-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] 1,2, 3, 4,4a(S) , 5, 6,7,8,8a(5)-dekahydro-3(5)-isochinolinkarboxamidu .

Výchozí látka, 27-terc-butyl-2-[3 (S) - [ [27-glycyl(methansulfonyl) -L-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] 1,2,3,4,4a(5) , 5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-isochinolinkarboxamid, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje v příkladu 94, když se vyšlo z 27-(benzyloxykarbonyl) glycinu.

• 9

126

Příklad 173

2-[3(S)-[[N- [2-(benzylamino)acetyl]-3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1, 2,3, 4, 4a (S) ,5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-3 (S) isochinolinkarboxamid

Sloučenina příkladu 173, [M+H]⁺ = 726, se připravila analogickým způsobem, jak se popisuje v příkladu 172, ale vycházelo se z benzaldehydu místo z 4-fluorbenzaldehydu.

Claims

127

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny vzorce a jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde R¹ je H, hydroxyl nebo skupina NHR², ve které R² je H, alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkyl, alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, arylalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl, heterocykloalkyloxykarbonyl, aryl, heterocyklycký zbytek, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklosulfonyl nebo skupina vzorce ve které X je 0 nebo S a

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle H, alkyl, aryl, heterocyklický zbytek, arylalkyl, heterocykloalkyl nebo R⁷ a R⁸ spolu s dusíkovým atomem, ke kterému se připojují, tvoří nasycený kruh, který může obsahovat další heteroatom, nebo skupina • · ·· ···· • · · · · • · · · ·

128 ve které, když η = O, Y představuje O nebo S a R¹⁰ je H, alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zbytek, nebo, když n = 1, Y představuje N, R⁹ je H nebo alkyl a R¹⁰je H, alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zbytek, nebo R⁹ a R¹⁰ brány společně s heteroatomem, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklus,

R¹¹ a R¹² jsou nezávisle H nebo alkyl nebo R¹¹ a R¹² brány společně s uhlíkovým atomem, ke kterému se připojují, tvoří cyklus,

R³, R⁴ jsou nezávisle alkyl nebo brány společně s uhlíkovým atomem, ke kterému se připojují, tvoří karbocyklus,

R⁵ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, nebo R⁴ a R⁵ brány společně s atomem uhlíku a síry, ke kterým se připojují_ztvoří heterocyklus,

R⁶ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, alkyloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, fluoralkyl,

R¹³ je H nebo zbytek anorganického či organického esteru a R¹⁵ je aryl, s tou výhradou, že pokud jsou R³, R⁴ a R⁵ methyl, R⁶ je terc-butyl, R¹³ je H a R¹⁵ je fenyl, R² není ani

benzyloxykarbonyl ani 2-chinolinkarbonyl.

• · • · · · • · » ·

129

2. Sloučeniny vzorce a jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde R¹ je H, hydroxyl nebo skupina NHR², ve které R² je H, alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkyl, alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, arylalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl, heterocykloalkyloxykarbonyl, aryl, heterocyklický zbytek, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklosulfonyl nebo skupina vzorce ve které X je 0 nebo S a

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle H, alkyl, aryl, heterocyklický zbytek, arylalkyl, heterocykloalkyl nebo R⁷ a R⁸ společně s dusíkovým atomem, ke kterému se připojují, tvoří nasycený kruh, který může obsahovat další heteroatom, nebo skupina • · · · *

130 ve které, když n = 0, Y představuje O nebo S a R¹⁰ je H, alkyl, aryl, heterocyklický zbytek/ nebo, když η - 1, Y představuje N, R⁹ je H nebo alkyl a R¹⁰ je H, alkyl, aryl, heterocyklický zbytek nebo R⁹ a R¹⁰ brány společně s heteroatomem, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklus,

R¹¹ a R¹² jsou nezávisle H nebo alkyl nebo R¹¹ a R¹² brány společně s atomem uhlíku, ke kterému se připojuj í, tvoří cyklus,

R³, R⁴ jsou nezávisle alkyl nebo brány společně s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, tvoří karbocyklus,

R⁵ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl nebo R⁴ a R⁵ brány společně s atomem uhlíku a síry, ke kterým se připojují, tvoří heterocyklus,

R¹³ je H nebo zbytek anorganického či organického esteru a R¹⁵ je aryl, s tou výhradou, že pokud jsou R³, R⁴ a R⁵ methyl, R⁶ je terc-butyl, R¹³ je H a R¹⁵ je fenyl a R² není ani benzyloxykarbonyl ani 2-chinolinkarbonyl.

3. Sloučeniny podle nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že mají vzorec kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ a R¹⁵ jsou stejné, jak se uvádí výše.

131

4. Sloučeniny podle nároků 1 nebo 3 vyznačující se tím, že substituenty R³, R⁴ a R⁵ jsou methyl, R⁶ je terc-butyl nebo hydroxy-terc-butyl a R¹⁵ je fenyl.

5. Sloučeniny podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že substituent R² je alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl nebo skupina vzorce ve které, když n = 0, Y představuje O nebo S a R¹⁰ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zbytek nebo, když n = 1, Y představuje N, R⁹ je H a R¹⁰ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zbytek a ve které R¹¹ a R¹² jsou nezávisle H.

6. Sloučeniny podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že substituenty R³, R⁴ a R⁵ jsou methyl, R⁶ je terc-butyl a

1 C

R je fenyl a substituent R je alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl nebo skupina vzorce ve které, když n = 0, Y představuje O nebo S a R¹⁰ je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zbytek^ nebo, když n = 1, Y představuje N, R⁹ je H a R¹⁰ je alkyl, • · «

132 arylalkyl, heterocykloalkylaryl, heterocyklický zbytek a ve které R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vodík.

7. Sloučeniny podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že substituenty R³, R⁴ a R⁵ jsou methyl, R⁶ je terc-butyl a R¹⁵ je fenyl a R² je arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl nebo skupina vzorce

O kde Y představuje O, NH, S, CH₂a R¹⁰ je aryl nebo heterocyklický zbytek.

8. Sloučeniny podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že substituent R¹³ je vodík.

9. Sloučeniny podle nároků 1 až 8, které se vyberou z tabulky

Tabulka A

Př. Název Struktura 1 2-[3(S)-[[N-benzoyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-benzyl1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid O as o\ ^Hz*JLJ T I ^H OH J 1 ° ήΤ o 2 N-terc-butyl-2-[3(S) - [ [N[ (9- fluorenyl)methoxykarbonyl]- 3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid o o \ hJT J νΛΑΛ-Π I JI 1 HO J 1 ° cAnhA

133

3 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5) -[[3-(methansulfonyl)N-[2-(3-pyridyloxy)acetyl]L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid O θ» ^H'Á J 11 i ho Ti Ys=o o ^x 4 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[(3-(methansulfonyl)N- (methoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o o \ Η** i J /YJ.YY II i ho Y i ZYo oAjh⁷^ o ^x 5 2-[3 (S) - [ [N, 3bis(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (Sj , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid o o \ Hd J ykÁAYY TY ”° Λ 1 Υρ=ο οΥιη^λ o ^x 6 2- [3 (S) -[[N-acetyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1, 2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid o o\ hjQ ⁴ Y^H° ΛΛ o ^x 7 Ν- terc-buty1- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[(3-pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o YS o\ II i ho γ i ° c/nh> 8 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-propionyl-L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid o o\ hjQ Υ γ T NH J ^NY ⁴ Y^H0 ΛΛ 0 ^x

134

9 2- [3 (S) - [[N-butyryl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid O ⁰ \ ^HP J ° /τχο o ^x 10 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N-isobutyryl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o i ° \ ^HP J ΛΑΛΑ a A^HO A A o ^x 11 2-[3(S)-[[N-benzoyl-3(ethansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (5) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(5) isochinolinkarboxamid o iíP pCx II ho T i o^nhG 12 2-[3(S)-[[N-acetyl-3(ethansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid O ⁰ \ J v^hAhV'P^h ° Ao^H° Ax ° I 13 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-(2-thenoyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o _ o\ PP AAhPP ⁰ /χο^Η° AA o ^x 14 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (Sj , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl) N- (2-fenoxyacetyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o θ 1 ^PP II i ho Ti p=o oPihP o

135

15 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(Sj-[[3-(methansulfonyl)N-[(2-pyrazinyl)karbonyl]L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid 0y^K·- O o o \ J ΑηΑ'Ο'η OH T 1 o 16 27- terc-butyl-2 - [3 (S) - [ [27[ (6-chlor-3pyridyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid ΤΟγίΗ. o _x 0Λ o \ h*,j J AhAAjx HO 0 0- O 17 27-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [27-[ (1-hydroxy-1·cyklopropyl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid OH O /X o ^Hxf J ho I J— 's=o cZnhA 18 27-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a ( S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27-[ (1,2, 3-thiadiazol-4yl)karbonyl]-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o _x o o \ hA Ί ÁhVAa HO 1 U Γχ° o 19 27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27(5-chlor-2-furoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid o _ o\ Á=o^H° 00 o ^x 20 27-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a ( Sj , 5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27- [ (5-isoxazolyl) karbonyl] L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid o !_. o\ 'sjO o 0 ^H° A /V ο^νη^λ Q

• ··«>·· · • · · · · · · «·· ·* «· · ·

136

21 27-terc-butyl- 1,2,3,4,43(5),5,6,7,8,83(5) -dekahydro-2- [2 (2?) -hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)- H„„„ 27-[ (3-methyl-4- Τ'Ή isoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid i π i ^ΙΝΓΊ | ° x° o cr k A NH 22 27- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a(5),5,6,7,8,8a (5) -dekahydro-2- [2(2?) -hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)- Ml '^xjV^hXh\ H„, 27-[ (5-methyl-3- A Τ'Ή isoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]- ° X- (X k A NH 3(5)-isochinolinkarboxamid Ó^/X 23 27- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(5),5,6,7,8,8a (5) o -dekahydro-2- [2 (2?) -hydroxy- H, 3 (5) - [ [27- (2-hydroxy-2ethylbutyryl)-3- ^hoX^hXhV p'H (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]- ' Ϊ 1 hÍ cr k A^- NH 3(5)-isochinolinkarboxamid o^x 24 27- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2- [2 (2?) -hydroxy- 3(5)-[[3-(methansulfonyl)- o \ II 1 27- (2-methoxyacetyl) -L- Au Αή valyl]amino]-4-fenylbutyl]- Ϊ mÍ k A^- NH 3(5)-isochinolinkarboxamid c °A o < cA 25 27-terc-butyl-2- [3 (5) - [ [27(2-ethoxyacetyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (2?) -hydroxy- o H„„ o~\ ΧνΆ ° Xs=o^H° 4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3(5)- A cY Α'Ή k A- NH isochinolinkarboxamid cA 26 27-terc-butyl- l,2,3,4,4a(5),5,6,7,8,8a(5) -dekahydro-2- [2 (2?) -hydroxy- o H f 3 (5) - [ [27- (2-hydroxyacetyl) - o \ NHx A. X H<y γ y nh j ⁰ X^H0 o 3-(methansulfonyl)-L- Ax Α'Ή valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid cr \ A- NH

• · • · • · · ·

137

27 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N-(2-hydroxy-2methylpropionyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O O \ H J J X NtkJX xíph Ηο γ Ύ NH J ^N\A A i HO 1 P °Pih o ^x 28 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-furoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3,4, 4a (S), 5, 6,7, 8,8a (S) -dekahydro-3(Sjisochinolinkarboxamid o fA θ l J ΑρΧΑΧΑ ° X^H° A A o ^x 29 N-terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(4-pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(Sj-isochinolinkarboxamid o o\ hAA X/XhXAp A i HO T 1 ° X^=O oAhP o ^x 30 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a.(S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [N-(2 (S) - hydroxypropionyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid OH O \ ^HXXJ ° ap Aa o ^x 31 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S)-[[N-(2 (R)- hydroxypropionyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o OH ^ΗΧΧΧ A , ho a l· A^s=o oXih ' o ^x 32 2-[3(S)-[[N-(5-brom-2furoyl)-3-(methansulfonyl)L-valyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid o _ o \ hA J bAoA>^hAa_r aa ° A o^HO AA o ^x

• · · · ·

138

33 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [[3-(methansulfonyl)N-(4,5-dimethyl-2-furoyl)L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid O Λ0^η0000η o xS ^H° Λ l· O ^x 34 N-terc-butyl-2-[3(S)- [[N(5-(trifluormethyl)-2furoyl)-3-(methansulfonyl)L-valyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid o o\ hXX 000^000 0 X HO X X ^/?\^o ° NlX 0 ^X 35 N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (5-methyl-2-thenoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid _ o~\ ^H>C J ° 0=0 ^H0 00 o ^x 36 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(5-chlor-2-thenoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a(5),5, 6,7, 8, 8a(S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid o _ 0~\ H0 Ί ° 00° 00 O ^x 37 2- [3 (S) - [[N-(5-acetyl-2thenoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid ° 00° 00 0 ^x 38 N-terc-butyl-2-[3(5)-[[N(5-terc-butyl-2-thenoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid o 0\ Η0Χ 00^Η0000 ° 0=0 ^H° Λ0 0 ^x

139

39 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-kyanobenzoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid / N c, c o o\ AX OH X H,x X. U \ Ή NHČ 40 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N- O (3-fluorbenzoyl)-3- (methansulfonyl)-L- H, valyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-fenylbutyl]- X N. Xh 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid r fí 0 1 OH X o ^x <ih4 41 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(4-kyanobenzoyl)-3- o (methansulfonyl)-L- X Hz valyl]amino]-2(R)-hydroxy- o \ 4-fenylbutyl]- 'X Τ’ή 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid Τ ! OH 3° O* 4ΐΗ^ 42 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(4-fluorbenzoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- X O H_K 4-fenylbutyl]- X XH 1,2,3, 4,4a(S) ,5,6,7, 8,8a(S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid li 0 I OH '¹r° o ^x cr ^4 43 N- terc-butyl-2-[3 (S) - [ [W[ [6-(trifluormethyl)-3- o pyridyl]karbonyl]-3- í F H (methansulfonyl) -L- F^X th valyl]amino]-2(R)-hydroxy- M X^H 4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid i HO o 44 N-terc-butyl-2-[3(S) -[[N[(6-kyano-3- o pyridyl)karbonyl]-3- Q H (methansulfonyl)-L- o \ valyl]amino]-2(R)-hydroxy- |\ X X*H 4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) II i HO ° Xs~o oř 4ih^V -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid 6 ^x

• · · · · • ·

140

45 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) ,5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(1,5-dimethyl-3pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid r\ \_ o\ O JL HO o H_x 'Άκ O^ T*^h C A^- NH 46 N- terc-butyl-2 - [3 (S) - [ [27[(l-terc-butyl-5-methyl-3- o pyrazolyl)karbonyl]-3- H,, (methansulfonyl)-L- 1-1 1 A J valyl]amino]-2(R)-hydroxy- aph 4-fenylbutyl]- 1, 2, 3,4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)- A JL HO o X Jr NH isochinolinkarboxamid 47 27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27— (cyklopropylkarbonyl)-3- o (methansulfonyl)-L- l-L I valyl]amino]-2(R)-hydroxy- o \ II 1 4-fenylbutyl]- t>r^HA_ŇAr iL ΓΉ 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)- 1 i O HO o ^x oXlX isochinolinkarboxamid 48 27-terc-butyl-2- [3(S)- [ [27— (cyklobutylkarbonyl)-3- o (methansulfonyl)-L- Η- Γ valyl]amino]-2(R)-hydroxy- o \ i—t II 1 4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S)- WA ⁰ '⁴ r°^H° o oXlX isochinolinkarboxamid 49 27-terc-butyl-2- [3(S)-[ [27(cyklohexylkarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- ^hA Ο/Π/νη'Ί' 4-fenylbutyl]- J Ή 1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid |í ί ^ΙΝΠ 1 ° Ά-;°^Η° o Ac- nh 50 27- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7,8,8a (S) o -dekahydro-2- [3(S)- [ [27- \=/ H-,„.. Al (tetrahydro-3(RS)-furoyl)3-(methansulfonyl)-L- A*h valyl]amino]-2-(R)-hydroxy- I i HÓ < A^- NH 4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid (ekvimolárni směs diastereomerů) ° o

141

51 N-terc-butyl-2-[N- [(2chlor-6-methyl-4pyridyl)karbonyl]-3(S)-[[3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid Λ r\ ^ηΆ j A o HO cr 0 cř \ Ή 4ihA 52 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N[(2-chlor-4- o pyridyl)karbonyl]-3- \=/ H„ (methansulfonyl)-L- f O X valyl]amino]-2(R)-hydroxy- cr X Υ'ή 4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) ⁰ Zs=o HO cť ^hA -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid 53 N- terc-butyl-2-[N-(2furoyl)-3(S)-[[3- o (methansulfonyl)-L- Η, f valyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- r»4^j A A 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)- ° X^H0 cr \ A^- NH isochinolinkarboxamid o ^x 54 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5,6,7, 8,8a(S) O -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- u 3(5)-[[3-(methansulfonyl)- o \ ⁿKj N- (3-methylbenzoyl-L- z JPh valyl]amino]-4-fenylbutyl]- 11 a OH ^ihY 3(S)-isochinolinkarboxamid c o o^ 55 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) O -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- HCL H 3(5)-[[3-(methansulfonyl)- o X N- (4-hydroxybenzoyl)-L- 4^\NH_X valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid ° žs=o OH Cf 4ihA //\ o 56 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) ΛΛ -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)- o\ ►K N- (4-methylbenzoyl)-L- A Ίγή valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid II i OH cr klH-4

• · • · · · • ·

142

57 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(5-methyl-3- pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O °S ^H>0 Γ Λη-VmCb II 1 ho T i ° o^NhY^- 58 N- terc-butyl-2- [ 3 (S) - [ [27(cyklopentylkarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid o O \ HzY J o/AhYY ° r _ro^HO <AY _Q___ 59 27-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27- [ (2,5-dimethyl-3pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O Y_ o\ HjX o Á ho X A- S=0 ν,μ 0 ^x 60 27-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27-pivaloyl-L-valyl] amino] 4-fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid o o\ HjT Ί ° γ=ο^Ηο AY o ^x 61 77-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27- [ (4-methyl-2- thiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o TvYirY o Y H° A YO^NH⁷' O ^x 62 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27- [2- (1-pyrrolyl) acetyl] -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O o\ HjQ O^^HY^YfYY^H o Y ^HO Λ ΧΥ⁰ oXjh^A 0 ^x

··· ·· · · ··

143

63 N-terc-butyl-2-[3(S)-[(N[2-(diethylamino)acetyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a ( 5) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid ° \ ^HA j o Λ ^H° A Λ Q 64 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)3-methyl-N- [2-(1- pyrazolyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O \ H J J ° Át^{0 Ho} λα o ^x 65 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [N-[2-(1- imidazolyl)acetyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid o o \ hjQ ⁰ b's-,0 ^H° οΑ,Α o ^x 66 N- terc-butyl- l,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[2-(l- pyrrolidinyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o o\ hjA o<aAAA ° γο^Η° Λα o ^x 67 N-1erc-but yl- l_z2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[2-morfolinoacetyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o o \ hA ί □Ο ϊ Υ\° θΥ)Η ' Ο 68 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-(3-thenoyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid ο ΑΑ θ ί ΥχΑ 0 ΥγΑΑγΑΛ ° Υο^η° Λα 0 ^χ

• · ·

144

69 27-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)27- [(5-thiazolyl)karbonyl]L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(5)isochinolinkarboxamid O N-π 9) ° /4=4° cAA o ^x 70 27- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (5) , 5, 6, 7,8,8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)27-[ (6-methyl-3- pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid o / o o \ h,„, I J -ÁjH^T^rCj h i OH T 1 bs=o cAnh^Á“ cb 71 27-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)27- [27-methyl-27-fenylglycyl] L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid O θ » h«j J 1 11 i OH T i ° /^^=0 o^hA- 0 ^x 72 27-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (5) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (5)-[[27-(2isopropoxyacetyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid o o\ Ηχθ ΛΛ/^Ην^^ΗΖΙ ^H II i OH I i ° ^S=o CfAlH^ 73 27- terc-butyl- 1,2,3,4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27-[ (2-pyridyl) karbonyl] -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid o II 1 OH T 1 ° ^Γ^=ο cAnh'\ 74 27-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (5) , 5, 6,7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)27- [ (2-methyl-4- thiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid S^ÁNH^ 0 γ o o\ hjQ) ÁhVAA x H° Jk A3^0 O^Kih ' O ^X

145

75 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a(S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [[3-(methansulfonyl)N- (3-fenylpropionyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid Z \ (AyAy ° Xo^OH AA o ^x 76 (£)-N-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [[3-(methansulfonyl)N- (3-fenylakryloyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3 (S) -isochinolinkarboxamid o yy θ i υΓΊ CYυ Λη γν',Υ ° Υχ^0Η ΛΑ 77 N-terc-Butyl-2-[3(S)-[[N(2- pentafluorfenoxy)acetyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid aJAyAOyA?” f ο Α θ A Α οΛη^/! 0 ^χ 78 2 — [ 3 (S) — [ [ 2*7— [ (2 — benzofuryl)karbonyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-W-terc-butyl1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid ο ΟΑ^ηΑΑιΑΑ^η° Λγ^Η ΑΑ ο ^χ 79 2\Z-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (Sj-[[3-(methansulfonyl) N-[2-(fenylthio)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid ο ΥΥ ο\ ^Η>0 ΑτνΑΑ ο A ^ΟΗ Α Α °Αη ο 80 N- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (2-methyl-2- fenoxypropionyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid ζ \ ΑΑ^ηΑυΑυ^ηi αυ ΑΑ 0 ^χ

9 9 9 ·

146

81 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a ( S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[2-(2-naftyloxy)acetyl]L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid Π r\ Va 0 / ay ^H>O N^J ^H oAíh^ t v. A 0 /Π 82 N- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- A H„ 3 (Sj- [ [3-(methansulfonyl)- ll / o \ N-[2-(1-naftyloxy)acetyl]L-valyl]amino]-4- AA νγγ NH J T'H X /V NH fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid ° A\° _o _ O* 83 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) “Λ -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)- Λ 1 Ϊ H* N- (5-methyl-2-furoyl)-L- 'KiAY Y Y valyl]amino]-4-fenylbutyl]- T i 3(S)-isochinolinkarboxamid A° o 0^ 84 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) f Λ -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- ^H4 3 (S) - [ [2-[2- 0 (dimethylamino)acetyl]-3(methansulfonyl)-L- AWr O i OH γ Yh nA valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid Αγ⁰ 0 cr 85 N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) Λ -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)- Jf 1 ⁰ H*» N- (3,5-dimethoxybenzoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]- oA AWy ll 1 OH Yh TIhY 3(S)-isochinolinkarboxamid cC 86 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (Sj -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- =/ H,„ N-[(2-indolyl)karbonyl]- ⁰ \ 3(S)-[[3-(methansulfonyl)- Q Ajhj Y Τη L-valyl]amino]-4- NY i U 5 X A~ NH fenylbutyl)-3(S)isochinolinkarboxamid ° ^7° 0 o*

147

87 27-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2- [2 (7?) -hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)77- [ (l-methyl-2- indolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid O ¹ o ^H° A A^- O 88 2-[3 (S) - [ [77-[ (1benzothiofen-2-yl)karbonyl] -3-(methansulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (7?) -hydroxy4-fenylbutyl] -77-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (Sj -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid o ° u^o^HO ΑΛ _Q_ 89 77-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (7?) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)77- (propoxykarbonyl) -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O o 'k ! J ^V^hAh\^O'^h O 90 77-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (7?) -hydroxy3 (S) - [ [77- (isopropoxykarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o o \ haA) ¹ 0 Ž OH Τ 1 c/νιΆ o ^x 91 77-terc-butyl-2- [3 (S)- [ [77(ethoxykarbonyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (7?) -hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid o o \ H„, Γ J O i OH Τ 1 0 ^x 92 77- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (7?) -hydroxy3 (S)- [ [77- [2- (isopropylamino)acetyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O ^h>0 H 0 : OH Y 1 ÁA° o^anh ' o ^x

148

93 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-(N-fenylglycyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O xv O \ J ‘AvyVAa Η II i OH T 1 ° /Ás=O cZNH\ o^A 94 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S) , 5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (N-methylglycyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o 0 \ Η, 1 J Η II 1 OH J 1 ° As=O oXhA //\ Q 95 N-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-1-[2(R)-hydroxy3(S)-[3-(methansulfonyl)-3methylbutyramido]-4fenylbutyl]-3(S)- isochinolinkarboxamid O a O OH Ϊ 1 oAhA 96 2- [3(S)-[3-(ethansulfonyl)- 3- methylbutyramido]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid 2 o\ Al AZAa OH Ί L- 97 2-[3(S)-[3(benzylsulfonyl)-3methylbutyramido]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid O _ ___ο\ ^ηΪΊ OH T 1 o^nhA^- 98 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (Sj , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[3(S)-[[N[2(tetrahydro-2(RS)-methyl1,l-dioxo-2-thienyl)acetyl] -L-valyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-3 (S) isochinolinkarboxamid (směs diastereomerů) o OH ΪΙ cZnhA^-

·· · ·· ······ • · · ···· ·· · ·«···* · · · · · · · • * ··· · · · · ··· · ··· ·· ·· · ·

149

99 N-terc-butyl- l,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3(S)- [2(R)-hydroxy-3(methansulfonyl)-3methylbutyramido]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid O o\ HjQ ^H OH Tl 100 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [třídíme thyl karbamoyl) -3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O θ \ ^Η'Χ J JI OH T 1 o 101 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(diethylkarbamoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(5)isochinolinkarboxamid O / o \ 1 ΑΑηΛΑΑ 1 II i OH T i ° NH^ 0 102 N- terc-butyl-2-[3(S)- [[N(N-ethyl-N-methylkarbamoyl)-3-(methansulfonyl) -L-valyl]amino]2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid o o \ hA j AAhACth 1 JI i OH Tl_ ⁰ o 103 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[ [3-(methansulfonyl)N-(N-methyl-N- propylkarbamoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid o 1 o\ HjQ JI i OH T L_ ° As=o o 104 N- terc-butyl- l,2,3,4,4a(S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(Sj-[[3-(methansulfonyl)N-[ (1- pyrrolidinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o o\ hAA ZXhVÍJh JI i OH T ⁰ /f^=o 4Á _Q_2_

• · · · • ······ 0 ·· ··· · · · ····· ·· ··· · · • ··· ··«· • ····· «· ··

150

105 27-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (piperidinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O CAMňhXajA II i OH T i ° οΛη^ o ^x 106 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl) N- (morfolinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o οΎ XO Y'H II 1 OH Y i ^X° ° NH⁷' o ^x 107 17- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S), 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27-[ (1- piperazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O OvdXxR II i OH I i Ύ ° nY O ^x 108 27- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl)27- [ (4-methyl-1- piperazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid o \ o \ Η'νΓ 1 ΌμυΑηΥΧυ II | OH T i Xý⁰ ° NH⁷' O ^X 109 27-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2- [3 (S) - [ [27[(tetrahydro-1,4-thiazin-4yl)karbonyl]-3(methansulfonyl)]-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid O θ i XyJ aMhYmY-YY¹ ll í OH J 1 ^ΧΧ° ° NH⁷' O 110 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a ( S) , 5, 6, 7, 8, 8a (Sj -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [27-isopropyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o O \ HjT J li OH Y 1 XX° ° NH⁷' O

• · · · · · ·

151

111 27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27ethyl-3-(methansulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (2?) -hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid O o\ hAA >^ηΛη'γ'Ο^<η 1 OH T 1 ° NH'' 0 112 2- [3 (S) - [ [27-benzyl-3(methansulfonyl) -Lvalyl] amino] -2 (2?) -hydroxy4-fenylbutyl] -27-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid o θ i h čk J °h A i— ° NH^ 0 ^x 113 27- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2(2?) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27-methyl-L-valyl] amino] -4fenylbutyl]-3(S) isochinolinkarboxamid o o\ hAA 1 OH T 1 'Áy⁰ ° nh^ o 114 27-terc-butyl-2 - [3 (S) - [ [27(2-furfuryl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (2?) -hydroxy4-fenylbutyl]l,2,3, 4,4a(Sj , 5, 6, 7, 8,8a (5) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid o i OH T 1 ° NH^ O ^X 115 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (2?) -hydroxy3(5) -[[3-(methansulfonyl)27- (5-methyl-2-furfuryl) -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O O\ XA í OH A J— 'Αγθ okdH^ O 116 27-terc-butyl-2 - [3 (5) - [ [27(2-fluorbenzyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (2?) -hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(5) isochinolinkarboxamid O YY θ | AkY F 1 OH T 1 ^Ay° ° nh^ o ^x

152

117 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(2-chlorbenzyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid 0. Cl o OH o Hjf J γ cr JPH Y 118 N- terč-butyl- l,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- \=/ H,,„. 3(S)-[[3-(methansulfonyl)- ιίΎ ⁰ \ N- (2-methoxybenzyl)-L- ΚΥΧ Τή valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid T Υ 1 OH o cř Y 119 N-terc-butyl- l,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S) ΛΛ -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- \=/ 3 (S) - [ [N-(2-hydroxybenzyl)- o \ 3-(methansulfonyl)-L- LX I OH Y ΤΉ valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid ÓX Υ 120 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (Sj -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (2-methylbenzyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]- o\ i OH H»,. Ύή \ ι_ Y 3(S)-isochinolinkarboxamid o ty 121 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-fluorbenzyl)-3- ΛΛ (methansulfonyl)-L- \=/ H„ Y valyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- Ϊ, Υή 1,2,3, 4, 4a (Sj , 5, 6, 7, 8, 8a (S) Γ OH J I -dekahydro-3(S) - Ύ=ο tř ΝΗ isochinolinkarboxamid //\ O 122 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-chlorbenzyl)-3- (methansulfonyl)-L- \=/ H, Y valyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- Τ'Ή 1,2, 3, 4, 4a (S) ,5, 6,7,8, 8a (S) Cl i OH | ι -dekahydro-3(S) - ΎδγΟ tý ΝΗ isochinolinkarboxamid //\ O

·· · ·· ······ «· · ···« ·« ·

153

123 N- terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S) -[[N-(3-hydroxybenzyl) 3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(Sj-isochinolinkarboxamid O θ i K ! °H T L- CnY o ^x 124 N- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl) N-(5-methyl-2-thenyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o ° \ ^HX j i OH T 1 Χχ\° ° nh⁷^ o ^x 125 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl) N- [(2-pyridyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-isochinolinkarboxamid O θ I BíJT A ΑλΛΑΧ 1 OH T L ⁰ νη^Αo ^x 12 6 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5) -[[N- (4-hydroxybenzyl)3-(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid hXB-X • ^0H X J— γο 0 ^x 127 N-terc-butyl- 1 r 2,3, 4,4 a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (í?) -hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (4-methylbenzyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid AX^H Aa o ^x 128 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3 (S) - [[3-(methansulfonyl)N-(2,2-dimethylpropyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o o \ HA J i OH Τ 1 ⁰ NH^' Q

154

129 N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3(S)-[[N-isobutyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-isochinolinkarboxamid O o \ h, r j 1 OH T 1 •V'?=o cX_ŇH^ 0 ^x 130 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (2-fenylethylyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-isochinolinkarboxamid 0 o\ 00 1 OH T l_ ⁰ NH^A~ 0 ^x 131 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(2,6-difluorbenzyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid 0 O \ J Ux+0h000^h i OH T 1 ?;O O+H 0 ^x 132 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-furfuryl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid ⁰ \ ^H0 J i OH 1 ⁰ NH⁷' O 133 N- terc-butyl-2-[3 (S)- [[N(cyklopropylmethyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2, 3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid ⁰ \ ^HÁ J í OH T 1 oXjh⁷^ 0 ^x 134 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(2-methyl-4- imidazolyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid 0 -0°^HO <00 O ^x

155

135 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3 (Sj - [ [3- (methansulfonyl) N- [(5-methyl-4- imidazolyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O / O \ ^H4 J T NH i ^NY ^H 1 HO γ U O ^X 136 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(l-methyl-2- imidazolyl)methyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-isochinolinkarboxamid O O \ J ¹ Y^HO ΛΛ o ^x 137 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (2-thiazolyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o o\ ηΥ J YWpí/h ^Vs I HO T U Υγ oAiH^ o ^X 138 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- (4-methyl-2-thiazolyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o O \ J υΥΜν X HO T u Y° ZlH^íb O 139 N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [N- (4-fenyl-2thiazolyl)-3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o θ i J I HO T 1— 0 ^X 140 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(4-(ethoxykarbonyl)-2thiazolyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid O 0 ° \ ^H)O ΛγΜΥΪΝ z ^-S HO jT U Ys=° o^ňh' 0 ^x

156

141 2- [3 (Sj - [ [27- (4- (acetoxymethyl)-2-thiazolyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl] -27-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid O o\ ηΥΊ ^Vs x ^H° X A- o ^x 142 27-terc-butyl- l,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(Sj-[[3-(methansulfonyl)27- [4- [ (methoxykarbonyl) methyl ]-2-thiazolyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid θ\ 0^ⁿY^hAhV'O'^h A M I HO I U θ3 0 O _NH 143 27-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [27- [4- (hydroxymethyl)-2-thiazolyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O 0 A H '.„J J ,Ν^ΝΗ. X ,V\_kCpH HOA Κ V NH | Μ 1 ho Ϊ L ^3=0 ^H° O ^x 144 27-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2- [3 (S) - [2 (R) (2,3-dihydro-2-oxo-12íimidazol-2-yl-3(methansulfonyl)-3methylbutyramido]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]-3(S) isochinolinkarboxamid o o 'a hj J Ji | OH Y 1 ° nh⁷' o ^x 145 27-benzyl- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27- (methoxykarbonyl) -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid o O \ H J 1 o . HN _{NHi n}'h II. 1 OH J ^zf° ° ^nh/0 156 27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27[2- (3-fluorfenoxy)acetyl] - 3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid YY o \ ΗκΓ Ί n i ^0H I A ⁰ NH⁷' 0

157

157 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N[2-(4-fluorfenoxy)acetyl]- 3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (5) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid ( 5 O .^HN 'nh, n'^h ^T ^^0H ΑΛ 0 158 (R)-N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl) N-[3-(4-pyridyl)akryloyl]L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid o θ · ] X 1 OH Y 1 Á° oAA 0 159 (E)-N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N- [(6-chinolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid X i OH Y 1 AZ° ° NH⁷⁷ O 160 2-[3(S)-[[N-[(6- benzothiazolyl)karbonyl]-3(methansulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid O X I OH T 1 ^'p=o o4ííA 0 ^x 161 (R)-N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(methansulfonyl) N-[3-(2-pyridyl)akryloyl]L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)- isochinolinkarboxamid o ^H>O X 1 OH Y I ° ⁿA 0 162 (R)-N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)N-[3-(3-pyridyl)akryloyl]i-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)- isochinolinkarboxamid ( ) X í OH Y l_ ° NH⁷⁷ O

158

163 27-1 erc-but yl- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27-[ (2- chinoxalinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid O II i OH Y i ⁰ NH⁷' 0 164 27-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27- [ (pyrido [ 4,3-h] pyridin-2yl)karbonyl]-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-isochinolinkarboxamid O II i OH Y 1 ⁰ -^Aro 0 165 (R) -27-terc-butyl1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S)-[ [27-[3- (3- indolyl)akryloyl]-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid Χ==ι 0 \ 1 J hn um JL JL rrC II 1 OH Y 1 ° nh⁷^ 0 166 (R)-2-[3 (S) - [ [27-[3-(1,3benzodioxol-5-yl)akryloyl]- 3- (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl] -27-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)- isochinolinkarboxamid θ \ h^| J li OH T J_ ° /χ=ο 0 167 27-1 erc-but yl- 1,2,3, 4, 4a(S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(methansulfonyl)27- [ (3-chinolyl) karbonyl ] -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid ( ) 1 Ϊ OH Y I Αθς=^ο ° NH⁷' O 168 2-[3 (S) - [ [27(benzylkarbamoyl)-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl] -27-terc-butyl1, 2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a(S) -dekahydro-3(S) isochinolinkarboxamid ( } o \ hA J 1 i OH Y 1 'Á^{0 0} nh⁷' 0

159

169 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3 (S) - [[3-(methansulfonyl)- o\ ™AihA _H,,η N- [N-methyl-N- [ (4- PA -A 'li nA ^h pyridyl)methyl]karbamoyl]- 1 OH θ NH^ L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid u 0 170 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a(S) /A -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- \=/ hjP 3(S)-[[3-(methansulfonyl)- /A I 0 \ II 1 N- [N-methyl-N- [ (3- A aAhV 1 F^%'u XA ^H pyridyl)methyl]karbamoyl]- 1 OH θ NH^ L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid u A° 171 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8, 8a(S) ΛΛ -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- \A ^H>0 3(5)-[[3-(methansulfonyl)N- [(5-methyl-2- furfuryl)karbamoyl]-L- II i OH 0 NH^Z valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-isochinolinkarboxamid bv⁰ 0 172 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N[2-(4- fluorbenzylamino)acetyl]-3- \=/ ηΡΊ (methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- lAr ⁰ \ /Af A ^H 4-fenylbutyl]- fA H II I OH 1,2,3, 4, 4a (S) ,5,6,7,8,8a (S) ⁰ As=o ⁰ NH -dekahydro-3(S)isochinolinkarboxamid <P Ά- 173 2-[3 (S) - [ [N-[2(benzylamino)acetyl]-3(methansulfonyl)-L- í 0 0 \ Ha jj ) < valyl]amino]-2(R)-hydroxy- P A 4-fenylbutyl]-N-terc-butyl- ^<^N A^H XňhXX Ίγη 1,2,3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) H i OH -dekahydro-3(S)- ° +/3=0 ď NH isochinolinkarboxamid 0 A

160

10. Sloučeniny podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že R¹³ je -SO₂OH, PO(OH)₂ nebo skupina >14 kde R¹⁴ je alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklický zbytek nebo skupina -CH₂ (CH₂CH₂O) _mCH₃, v níž m je celé číslo od 0 do 10, nebo aminokyselinový zbytek vázaný prostřednictvím karbonylové skupiny.

11. Sloučeniny podle nároku 10 vybrané z tabulky B:

Tabulka B

Př. Název Struktura 146 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)(isobutyryloxy)-3(S)-[[3(methansulfonyl)-N-[(3pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-isochinolinkarboxamid O |Y θ\ ^HAA Y ^ηΛη '-rCb ⁰ A° JY ^nh> 147 N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a(5),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) (isobutyryloxy)-3(5)-[[3(methansulfonyl)-N- [2-(3pyridyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(5)-isochinolinkarboxamid O II i O T I tY 148 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[3(5)-[[3(methansulfonyl)-N- [(3pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenyl-2(R)(L-valyloxy)butyl]-3(5)isochinolinkarboxamid O [Y o\ ΥϋΛΥ ° JY, Λ Η₂Νή>^

161

149 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[3(S)-[[N-[(2indolyl)karbonyl-3(methansulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-[4(morfolinomethyl)benzoyloxy ]-4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid O XX- CO H o ^x Υ^η·υΛη' ⁰ 0 °Cⁿ\C Η, II z Y O XX, C x NH 150 27- terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27(3-kyanobenzoyl)-3- o (methansulfonyl)-L- Hz valyl]amino]-2(R)-[2-[2-(2- O νΎ methoxyethoxy)ethoxy]acetox XX γΥ Υ'Ή y]-4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) N T i ⁰ O\° o ό L/ \ X NH -dekahydro-3 (S) - isochinolinkarboxamid o 151 27-terc-butyl-2- [2 (R) - [3karboxypropionyloxy)-3-(S)- o [ [3- (methansulfonyl) -27- [ (3- θ \ H,.X pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]- |0\ Ν^ΗΛ_Η·' X 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3 (S) - A « ⁰ isochinolinkarboxamid ⁰ J o=r o OH

12. Sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se vzorcem

X kde substituenty R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ a R¹⁵ jsou stejné, jak se uvádí výše a R²⁰ je heterocyklický zbytek.

162

13. Sloučeniny podle nároku 12 vyznačující se tím, že R³, R⁴ a R⁵ jsou methyl, R⁶ je terc-butyl, R¹³ je vodík a R¹⁵je fenyl.

14. N-terc-butyl-1,2,3,4,4a (S),5,6,7,8, 8a(S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S) - [[3-(methansulfonyl)-N-[2-(3pyridyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)isochinolinkarboxamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli a estery.

15. Sloučeniny podle nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že se používají jako terapeuticky aktivní látky.

16. Sloučeniny podle nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že se používají při léčení nemocí zprostředkovaných virem HIV.

17. Lék obsahující sloučeninu podle nároků 1 až 14 spolu s terapeuticky inertním nosičem pro použití při léčení nemocí zprostředkovaných virem HIV.

18. Použití sloučenin podle nároků 1 až 14 pro léčení nebo prevenci nemocí zprostředkovaných virem HIV.

19. Použití sloučenin podle nároků 1 až 14 pro přípravu léku obsahujícího sloučeninu podle nároků 1 až 14 pro léčení nemocí zprostředkovaných virem HIV.

20. Vynález jak se popisuje výše.