KR20030060953A - Ｈｉｖ 프로테아제 억제제로서 사용하기 위한 신규한 화합물 - Google Patents

Ｈｉｖ 프로테아제 억제제로서 사용하기 위한 신규한 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20030060953A
KR20030060953A KR10-2003-7006907A KR20037006907A KR20030060953A KR 20030060953 A KR20030060953 A KR 20030060953A KR 20037006907 A KR20037006907 A KR 20037006907A KR 20030060953 A KR20030060953 A KR 20030060953A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
heterocyclyl
carbonyl
hydrogen
Prior art date
Application number
KR10-2003-7006907A
Other languages
English (en)
Inventor
마틴요셉암스트롱
레드쇼샐리
스왈로우스티븐
토마스가레쓰존
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20030060953A publication Critical patent/KR20030060953A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시 또는 NHR2로서, 상기 R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 사이클로알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐, 아릴 알킬 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 카보닐, 알킬 옥시 카보닐, 아릴 알킬 옥시 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 옥시 카보닐, 아릴 헤테로사이클릴, 설포닐, 알킬 설포닐, 아릴 설포닐, 헤테로사이클릴 설포닐 또는 하기 화학식의 기이고;
[상기 식에서,
X는 O 또는 S이고,
R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴 알킬 또는 헤테로사이클릴 알킬이거나; 상기 R7및 R8은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자 또는 하기 화학식의 기를 임의적으로 함유하는 포화된 고리를 형성한다:
[상기 식에서,
n이 1인 경우 Y는 N이고 R9는 수소 또는 알킬이며 R10은 수소, 알킬, 아릴, 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
R9및 R10은 이들이 연결된 헤테로 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며;
R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 상기 R11및 R12는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 고리를 형성한다]]
R3및 R4는 독립적으로 알킬이거나, 상기 R3및 R4는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 카보사이클을 형성하고,
R5는 알킬, 아릴 알킬 또는 헤테로사이클릴 알킬이거나, R4및 R5는 이들이 연결된 탄소 및 황 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R6은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 알킬 옥시 알킬, 하이드록시 알킬, 아미노 알킬 또는 플루오로 알킬이고,
R13은 수소 또는 무기 또는 유기 에스테르의 잔기이고,
R15는 아릴이며,
단, 상기 R3, R4및 R5가 메틸인 경우 R6은 t-부틸이고 R13은 수소이며;
R15가 페닐인 경우 R2는 벤질 옥시카보닐 및 2-퀴놀린 카보닐이 아니다.
상기 화학식 I의 화합물은 HIV 아스파틸 프로테아제의 강력한 억제제이며, 이로써 HIV 관련된 질병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

ＨＩＶ 프로테아제 억제제로서 사용하기 위한 신규한 화합물{NOVEL COMPOUNDS FOR USE AS HIV PROTEASE INHIBITORS}
인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus: HIV)는 부수적인 기회감염의 위험을 동반한 면역 시스템의 파괴, 특히 CD4+T-세포의 파괴를 특징으로 하는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인물질이다. 또한, HIV 감염은 지속적으로 유발되는 림프절병증, 고열 및 체중감소와 같은 증상을 특징으로 하는 증후군인, 전구체 AID-관련 착체(ARC)와 관련된다.
기타 레트로바이러스와 마찬가지로, 상기 HIV 게놈은 gag 및 gag-pol로서 공지된 단백질 전구체를 부호화하며, 이는 바이러스 프로테아제에 의해 프로테아제, 역전사(RT), 엔도뉴클레아제/인테그라제 및 바이러스 코어의 숙성 구조 단백질을 제공하도록 진행된다. 상기 진행을 중단시킴으로써 통상의 감염성 바이러스의 생성을 방지한다. 바이러스적으로 부호화된 효소를 억제하여 HIV를 제어하기 위한 상당한 노력이 지속되어 왔다. 특히, HIV 프로테아제의 억제를 위해 상당히 노력해왔으며, HIV 감염을 치료하기 위해 HIV 프로테아제 억제제(PI) 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(Ritonavir), 넬피나비르(nelfinavir), 인디나비르(indinavir), 암프레나비르(amprenavir) 및 로피나비르(lopinavir)를 개선시켜 왔다. 단일치료 도중 저항 바이러스의 출현으로 인해, 현재 치료제, 전형적으로 RT 억제제와 혼합된 프로테아제 억제제의 사용이 임상실험 중에 있다.
저항 바이러스의 출현은 HIV 역전사에 의해 유도되는 오류를 야기할 수 있고, 이는 높은 바이러스 복제율을 동반한다. 동시에, 저항 바이러스를 유도하는 돌연변이가 발생하는 경향이 있으나, 치료가 개시됨으로써 야생형 개체군과 비교한 복제의 이점을 갖는 바이러스의 출현에 대한 선택 압력이 유도되기 전까지는 감지불가능한 상태로 존재한다. 충분한 기질의 턴오버를 유지하여 약물 저항성을 유도할 수 있다. 이러한 HIV 프로테아제 억제의 측면에서, 억제제 결합의 감소를 유발하는 동시에 충분한 기질 턴오버를 유지하는 돌연변이의 축적은 약물 저항성을 유도할 수 있다. 약물의 조합물을 사용하여 약물 저항성의 개시를 다소 지연시킬 수는 있으나, PI-저항성에 대한 활성 및 다중-PI 저항성 바이러스를 보유하는 보다 효율적인 HIV 프로테아제 억제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 HIV 프로테아제 억제제 또는 이들의 전구약물, 이들의 제조방법, 약학 조성물 및 의약품으로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 화합물들은 HIV의 복제 수명 주기에서의 필수 효소인 HIV 아스파틸 프로테아제의 억제제로서 작용하는 하이드록시에틸아민 트리펩티드 유사약물이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 HIV 바이러스 복제의 다른 억제제 또는 시토크롬 P450 억제제와 같은 약리활성 증강제(pharmacoenhancer)와의 조합물로서 HIV 감염의 치료에 유리하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 HIV 아스파틸 프로테아제의 유력한 억제제이며, 이로써 HIV 관련 질병의 치료에 대한 강력한 효능을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
이러한 본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 신규한 화합물에 의해 달성될 수 있다:
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시 또는 NHR2로서, 상기 R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 사이클로알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 카보닐, 아릴 알킬 카보닐, 알킬 옥시 카보닐, 아릴 알킬 옥시 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 옥시 카보닐,아릴, 헤테로사이클릴, 설포닐, 알킬 설포닐, 아릴 설포닐, 헤테로사이클릴 설포닐 또는 하기 화학식의 기이고;
[상기 식에서,
X는 O 또는 S이고,
R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴 알킬 또는 헤테로사이클릴 알킬이거나; 상기 R7및 R8은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자 또는 하기 화학식의 기를 임의적으로 함유하는 포화된 고리를 형성한다:
[상기 식에서,
n이 0인 경우 Y는 O 또는 S이고 R10은 수소, 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
n이 1인 경우 Y는 N이고 R9는 수소 또는 알킬이며 R10은 수소, 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 또는
R9및 R10이 이들이 연결된 헤테로 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며;
R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 상기 R11및 R12는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 고리를 형성한다]]
R3및 R4는 독립적으로 알킬이거나, 상기 R3및 R4는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 카보사이클을 형성하고,
R5는 알킬, 아릴 알킬 또는 헤테로사이클릴 알킬이거나, R4및 R5는 이들이 연결된 탄소 및 황 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며,
R6은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 알킬 옥시 알킬, 하이드록시 알킬, 아미노 알킬 또는 플루오로 알킬이고,
R13은 수소 또는 무기 또는 유기 에스테르의 잔기이고,
R15는 아릴 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염이며,
단, 상기 R3, R4및 R5가 메틸인 경우 R6은 t-부틸이고 R13은 수소이고;
R15가 페닐인 경우 R2는 벤질 옥시카보닐 및 2-퀴놀린 카보닐이 아니다.
상기 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬쇄를 의미한다.
상기 "알케닐"이란 용어는 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4의 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 알케닐 쇄를 의미한다.
상기 "알키닐"이란 용어는 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4의 임의적으로 선형 또는 분지형의 알키닐 쇄를 의미한다.
따라서, 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이다.
알케닐은 바람직하게는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, i-프로페닐, 부테닐 및 이들의 이성질체이다.
알키닐은 바람직하게는 에티닐, 프로피닐 및 이들의 이성질체, 및 부티닐 및 이들의 이성질체이다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐의 적당한 치환체는,
아릴, 헤테로사이클릴;
카복시, 시아노, 알콕시, 사이클로알킬 옥시, 아릴 옥시, 헤테로사이클릴 옥시, 하이드록시;
알킬 카보닐, 사이클로알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐;
알콕시 카보닐, 사이클로알킬 옥시 카보닐, 아릴 옥시 카보닐, 헤테로사이클릴 옥시 카보닐;
아미노 카보닐, 알킬 아미노 카보닐, 디알킬 아미노 카보닐, 사이클로알킬 아미노 카보닐, 아릴 아미노 카보닐, 헤테로사이클릴 아미노 카보닐;
아미노, 알킬 아미노, 디알킬 아미노, 알케닐 아미노, 알키닐 아미노, 사이클로알킬 아미노, 아릴 아미노, 헤테로사이클릴 아미노;
알킬 카보닐 아미노, 디알킬 카보닐 아미노, 사이클로알킬 카보닐 아미노, 아릴 카보닐 아미노, 헤테로사이클릴 카보닐 아미노;
알콕시 카보닐 아미노, 사이클로알킬 옥시 카보닐 아미노, 아릴옥시 카보닐 아미노, 헤테로사이클릴 옥시 카보닐 아미노;
알킬 아미노 카보닐 아미노, 디알킬 아미노 카보닐 아미노, 사이클로알킬 아미노 카보닐 아미노, 아릴 아미노 카보닐 아미노, 헤테로사이클릴 아미노 카보닐 아미노;
알킬 설포닐 아미노, 사이클로알킬 설포닐 아미노, 아릴 설포닐 아미노, 헤테로사이클릴 설포닐 아미노, 니트로;
알킬 설포닐, 사이클로알킬 설포닐, 아릴 설포닐, 헤테로사이클릴 설포닐;
티오, 알킬 티오, 사이클로알킬 티오, 아릴 티오, 헤테로사이클릴 티오 또는
할로겐중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
NH 기가 존재하는 모든 경우, 자유 수소는 바람직하게는 저급 알킬로 치환될 수도 있다.
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6의 임의적으로 치환된 사이클로알킬 기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 또는 임의적으로 치환되어 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클 또는 카보사이클(예를 들어, 페닐)로 벤즈-축합될 수도 있는 아다맨틸을 의미한다.
상기 "아릴"이란 용어는 임의적으로 치환된 페닐 및 나프틸을 의미하며, 둘다 임의적으로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클 또는 카보사이클(예를 들어, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸)로 임의적으로 벤즈-축합된다.
상기 "헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화, 부분 포화 또는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로서, 임의적으로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클로 벤즈-축합될 수도 있다.
적당한 헤테로사이클의 예는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 1,3-디옥솔라닐, 디하이드로피라닐, 티에닐, 피라지닐, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 디하이드로옥사졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라졸릴, 피롤리디노닐, (N-옥사이드)-피리딜, 피롤릴, 티아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴), 피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 피리디닐, 디하이드로티아졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 벤조티에닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴) 및 벤조티아졸릴이다.
사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴의 적당한 치환체는 알킬로 명명된 화합물로부터 선택될 수 있으나, 이외에도 선택될 수 있는 치환체로 알킬, 알케닐 및 알키닐이 추가된다.
상기 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 붕소 및 요오드이다.
상기 "무기 에스테르의 잔기"란 용어는 화학식 -SO2OH의 설페이트 또는 화학식 -PO(OH)2의 포스페이트를 의미한다.
상기 "유기 에스테르의 잔기"란 용어는, 예를 들어 유럽특허원 제 A1 0 594 540 호에서 R1기에 대해 기술된 바와 같은 아실 기를 의미한다.
유기 에스테르의 적당한 잔기는 하기 화학식의 기 R13으로서 정의된다:
상기 식에서,
R14는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴 알킬 헤테로사이클릴, -CH2(CH2CH2O)mCH3(여기서, m은 0 내지 10의 정수이다)의 기 또는 아미노산의 카보닐 기-연결된 라디칼이다.
상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴은 위에서 정의한 바와 동일하나, 단 알킬 및 알케닐 쇄는 20 이하의 탄소수를 가질 수 있다.
"아미노산의 카보닐 기-연결된 라디칼"이란 용어는, 하기 화학식의 카보닐 기에 연결된, 예를 들어 글리신, 알라닌, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 리신, 메티오닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 세린, 글루타민 등으로부터 선택된 천연 또는 합성 아미노산의 라디칼을 의미한다.
측쇄에 존재하는 임의의 작용기(예를 들어, 반응성 기)는, 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991]에 기술된 바와 같이 공지된 기의 보호기로 보호될 수 있다. 예를 들어, 아미노 기가 t-부톡시카보닐(BOC), 포르밀, 트리틸, 벤질옥시카보닐(Z), 9-플루오레닐메틸옥스카보닐(FMOC), 트리플루오로아세틸, 2-(비페닐릴)이소프로폭시카보닐 또는 이소보닐옥시카보닐 기, 또는 프탈이미도 기의 형태로 보호되거나; 하이드록실 기가 t-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐, 4-메톡시벤질 또는 벤질 또는 아세테이트 등으로 보호되거나; 카보닐 기가 에스테르의 형태, 예를 들어 메틸 또는 벤질 또는 t-부틸 에스테르의 형태로서 보호될 수 있다. 상기 보호 기는 최종 화합물 중에 포함되거나, 임의적으로는 당해 분야에 공지된 기법에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식에서 나타낸 바와 같은 고정된 입체화학을 갖는 중심 구조를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물의 잔기 R1내지 R15는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 이로써 단일 거울상 이성질체, 라세미체 및 라세미 혼합물, 각각의 부분입체 이성질체 및 부분입체 이성질체의 혼합물이 생성될 수 있다. 또한,본 발명의 화합물이 올레핀성 이중 결합을 함유하는 경우, (E) 또는 (Z) 배열을 가질 수 있다. 또한, 각각의 키랄 중심은 R 또는 S 배열일 수 있다. 상기 화합물의 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.
산성인 화학식 I의 화합물은 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들어, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 등), 알칼리 토금속 하이드록사이드(예를 들어, 칼슘 하이드록사이드, 바륨 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드 등)와 같은 염기; 유기 염기(예를 들어, N-에틸 피페리딘, 디베닐질 아미넨 등)와 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 화학식 I의 화합물은 하이드로할릭산(예를 들어, 염산 및 붕산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 및 아세트산, 타타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산 등과 같은 유기산과 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 형성 및 분리는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, R6, R13및 R15는 위에서 정의된 바와 동일하다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R3, R4및 R5는 메틸이고, R6은 t-부틸 또는 하이드록시 t-부틸이고, R15는 페닐이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R2는 알킬 카보닐, 사이클로알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 카보닐 또는 하기 화학식의 기이다:
상기 식에서,
n이 0인 경우 Y는 O 또는 S이고 R10은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
n이 1인 경우 Y는 N이고 R9는 H이며 R10은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
R11및 R12는 독립적으로 수소이다.
또한, R3, R4및 R5는 메틸, R6은 t-부틸, R15는 페닐, R12는 알킬 카보닐, 사이클로 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 카보닐또는 하기 화학식의 기인 화합물이 바람직하다:
상기 식에서,
n이 0인 경우 Y는 O 또는 S이고 R10은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
n이 1인 경우 Y는 N이고 R9가 수소이며 R10이 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
R11및 R12는 독립적으로 수소이다.
또한, R3, R4및 R5는 메틸, R6은 t-부틸, R15는 페닐, R12는 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐 또는 하기 화학식의 기인 화합물이 바람직하다:
상기 식에서,
Y는 O, NH, S 또는 CH2이고,
R10은 아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R13은 수소이다.
R13이 수소인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 예를 하기 표 A1 내지 A27에 나타낸다.
또다른 바람직한 실시양태에서, R13은 -SO2OH, -PO(OH)2또는 하기 화학식의 기이다:
상기 식에서,
R14는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴, -CH2(CH2CH2O)mCH3(여기서, m은 0 내지 10의 정수이다)의 기 또는 아미노산의 카보닐 기-연결된 라디칼이다.
R13이 수소가 아닌 화학식 I 및 화학식 II의 예를 하기 표 B에 나타낸다.
화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은 하기 화학식 X의 화합물이다:
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6, R13및 R15는 위에서 정의된 바와 동일하며,
R20은 헤테로사이클릴이다.
화학식 X의 보다 바람직한 화합물은 R3, R4및 R5가 메틸, R6이 t-부틸, R13이 수소, R15가 페닐인 화합물이다.
화학식 X의 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다.
●N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-[(메탄설포닐)-N-[2-(3-피리딜옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
●N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(2-피리딜옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
●N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(6-메틸-3-피리딜옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
●N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(3-피라지닐옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
● 2-(2-하이드록시-3-{3-메탄설포닐-3-메틸-2-[2-(피리미딘-2-일옥시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-4-페닐-부틸)-데카하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산 t-부틸아미드
가장 바람직한 화합물은,
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(3-피리딜옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다.
본 발명에 의해 제공되는 하이드록시에틸아민 화합물은 HIV 바이러스의 복제 주기에서의 필수 효소인 HIV 아스파틸 프로테아제의 강력한 억제제 또는 이들의 전구약물이다. 따라서, 이들은 HIV-관련 질병의 치료에서 치료학적으로 활성 물질이며, 단독 또는 기타 치료학적 활성제와 조합된 형태의 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 하이드록시에틸아민 화합물은 AIDS와 같은 HIV 질병 상태와 싸우는데 특히 유용하다.
R1이 NHR2인 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6및 R15는 위에서 정의된 바와 동일하다.
(a) R1이 NHR2이고, 상기 R2가 알킬 카보닐, 사이클로알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 카보닐, 아릴 알킬 카보닐, 알킬 옥시 카보닐, 아릴 알킬 옥시 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 옥시 카보닐, 설포닐, 알킬 설포닐, 아릴 설포닐, 헤테로사이클릴 설포닐 또는 하기 화학식의 기인 화학식 I의 화합물의 경우:
[상기 식에서,
R9, R10, R11및 R12는 위에서 정의된 바와 동일하다]
화학식 III의 화합물을 아실 할라이드, 혼합된 무수물 등과 같은 적절한 산 유도체와 반응시킨다.
다르게는, n이 1, Y는 N, R9는 수소, R10은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬인 경우, 화학식 III의 화합물을 N-보호된 글리신과 반응시키고 탈보시킨 후, 방법의 실시양태(b)에 기술된 환원성 조건하에서 알데히드 또는 케톤과 반응시킨다.
(b) R1이 NHR2이고 상기 R2가 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 III의 화합물을 환원성 조건하에서 알데히드 또는 케톤과 반응시킨다.
(c) R1이 NHR2이고, 상기 R2가 하기 화학식의 기인 화학식의 화합물의 경우, 화학식 III의 화합물을 우레아 및 티우우레아의 형성에 대해 당해 분야에 기술된 물질과 반응시킨다:
상기 식에서,
X, R7및 R8은 위에서 정의된 바와 동일하다.
(d) R1이 NHR2이고, 상기 R2가 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물의 경우, 화합물 III의 화합물을 헤테로사이클의 형성에 대해 당해 분야에 기술된 방법에 따라 반응시킨다. 예를 들어, R2가 티아졸인 경우, 하기 반응식 1에 따른 한스(Hansch)합성을 사용하여 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 티오우레아로 전환시킨 다음, 화학식 IV를 목적하는 α-할로케톤 또는 α-할로알데히드와 반응시킨다.
상기 반응식에서,
R2, R3, R4, R5, R6및 R15는 위에서 정의된 바와 동일하며; R16은 수소, 알킬, 알콕시 카보닐, 아릴, 헤테로사이클릴이고; R17은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴이고; R18은 R16과 동일한 의미를 가지며; R19는 R17과 동일한 의미를 갖는다. "Hal"은 염소, 붕소 및 요오드에서 선택된 할로겐 원자를 의미한다.
(e) R1이 NHR2이고, 상기 R2가 아릴인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 III의 화합물을 당해 분야에 공지된 전이금속 촉매화된 조건하에서 아릴 할라이드와 반응시킨다. 다르게는, 화합물 V의 탈보(반응식 3)에 의해 유도된 아미노산을, 화학식 VI의 화합물과 커플링(반응식 3)시키기 전에 유사한 조건하에 아릴 할라이드와 반응시킬 수 있다.
(f) R6이 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 알킬 옥시 알킬, 하이드록시 알킬, 아미노 알킬, 플루오로 알킬인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 IVa의 화합물을 루이스 산 촉매의 조건하에서 적절한 아민과 반응시킨다(반응식 2).
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, R6및 R15는 위에서 정의된 바와 동일하다.
(g) R13이 -SO2OH, -PO(OH)2또는 하기 화학식의 기인 화학식 I의 화합물의 경우, R13이 수소인 화학식 I의 화합물을 에스테르의 형성에 대해 당해 분야에서 기술된 방법에 따라 적절한 활성화된 산 유도체 또는 이들의 아미노-보호된 형태(아미노산의 경우)와 반응시킨다:
상기 식에서,
R14는 위에서 정의된 바와 동일하다.
상기 방법 중 실시양태 (a)에 따른, 알킬 카보닐, 사이클로알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐, 아릴 알킬 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 카보닐, 알킬 옥시 카보닐, 아릴 알킬 옥시 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 옥시 카보닐, 설포닐, 알킬 설포닐, 아릴 설포닐 또는 헤테로사이클릴 설포닐 아민 또는 하기 화학식의 기를 생성하는 적당한 물질은 이들의 상응하는 산 또는 반응성 유도체, 예를 들어 상응하는 산 할라이드(예: 산 클로라이드), 산 무수물, 혼합된 무수물, 활성화된 에스테르 등이다:
상기 식에서,
R9, R10, R11및 R12는 위에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 III의 화합물과 전술한 물질과의 반응은, 예를 들어 문헌[J. March (1992) "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]과 같은 유기 화학 교재에 기술된 방법에 따라 수행된다. 따라서, 산을 사용하는 경우, 상기 반응은 하이드록시벤조트리아졸(HOBT)의 존재하에서 N-에틸-N'(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC.HCl)와 같은 축합제의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄 또는 디메틸 포름아미드와 같은 불활성 유기 용매 및 -10℃ 내지 25℃의 온도에서 용이하게 수행된다. 반응성 유도체를 사용하는 경우, 상기 반응은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매에서 유기 염기(예를 들어, N-에틸모르폴린, 트리에틸아민 등)의 존재하에 -10℃ 내지 25℃에서 수행될 수 있다.
상기 방법중 실시양태 (b)에 따른, 화학식 III의 화합물과 알데히드 또는 케톤과의 반응은 알데히드 및 케톤의 환원성 아민화에 대해 당해 분야에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[J. March (1992) "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]과 같은 유기 화학 교재를 참조할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 문헌[A.F. Abdel-Magid et al.; Tetrahedron Letters 1990, 31, 5595]에 기술된 방법에 따라 아세트산의 존재하에 디클로로에탄과 같은 불활성 할로겐화 용매에서 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 용이하게 수행된다.
상기 방법중 실시양태 (c)에 따른 반응은 문헌[J. March(1992) "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]과 같은 유기화학 교재와 같은 당해 분야에서 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, X가 O인 화합물의 경우, 상기 반응은 화학식 III의 화합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트와 같은 무기 염기의 존재하에 파라-니트로페닐클로로포메이트와 반응시킨 다음, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 아민R7R8NH(여기서, R7및 R8은 위에서 정의된 바와 동일하다)와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. (예를 들어, 문헌[N. Choy, Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28(2), 173-7]을 참조한다.) 상기 반응은 아세토니트릴과 같은 불활성 극성 용매 및 0℃ 내지 25℃의 온도에서 용이하게 수행된다. X가 O 또는 S이고 R7또는 R8중 하나가 수소인 경우, 상기 반응은 당해 분야에 기술된 방법에 따라 화학식 III의 화합물을 이소시아네이트(R7N=C=O 또는 R8N=C=O) 또는 이소티오시아네이트(R7N=C=S 또는 R8N=C=S)와 반응시킴으로써 용이하게 수행될 수 있다.
상기 방법중 실시양태 (d)에 따른 반응은 문헌[T.L. Gilchrist (1992) "Heterocyclic Chemistry", 2nd ed. John Wiley and Sons]과 같은 헤테로사이클릭 화학의 교재에 기술된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, R2가 티아졸인 경우, 상기 반응은 알칸올(예: 에탄올)과 같은 적절한 용매에서 화합물 IV 및 α-할로카보닐 화합물의 혼합물을 가열함으로써 수행될 수 있다. 화합물 IV는 공지된 방법, 예를 들어 환류하는 아세톤에서 화합물 III을 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시킨 다음, 극성 유기 용매와 물의 혼합물에서 칼륨 카보네이트와 같은 무기 염기를 사용하여 가수분해시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다(문헌[N.M. Olkene et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1137]을 참조한다).
상기 방법중 실시양태 (e)에 따른, 아미노산(화학식 V의 화합물의 탈보에 의해 유도됨)과 아릴 할라이드, 예를 들어 브로모벤젠과의 반응은 디메틸 아세트아미드에서 구리 염, 예를 들어 구리 요오다이드의 존재하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[D. Ma et al, J. Amer. Chem. Soc 1998, 120, 12467]을 참조한다.
상기 방법중 실시양태 (f)에 따른, 화학식 IVa의 화합물과 아민 R6NH2와의 반응은 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 및 주변 온도에서 아민 및 알루미늄 유도된 루이스 산, 예를 들어 트리메틸알루미늄으로부터 유도된 물질을 물질을 사용하는 당해 분야에 기술된 방법으로 수행될 수 있다(문헌[S.M. Weinreb, Tetrahedron Letters 1977, 4171]을 참조한다).
상기 방법중 실시양태 (g)에 따른 반응은 에스테르의 형성 분야에 대해 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다(예를 들어, 문헌[J. March, (1992) "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons]과 같은 유기화학 교재를 참조한다). 예를 들어, 상기 반응은 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 카복실산 유도체 및 펩티드 커플링제(예를 들어, EDAC.HCl)를 사용하여 주변 온도에서 용이하게 수행될 수 있다. 다르게는, 촉매로서 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 0℃ 내지 25℃의 온도 및 불활성 용매에서 아실 할라이드를 사용할 수 있다.
실시양태 (a) 내지 (e)에서 출발물질로서 사용되는 화학식 III의 화합물은 공지된 물질이거나 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 펩티드 화학에서 공지된 방법에 따라 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다(문헌[J. Jones(1994), "The Chemical Synthesis of Peptide", Oxford University Press]을 참조한다). 본원에서 사용된 "아미노 보호 기"(Prot)란 용어는 펩티드 화학에서 사용되는 기, 예를 들어 t-부톡시카보닐 기(BOC) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 기(FMOC)를 지칭한다. 상기 반응에서 바람직한 아미노 보호 기(Prot)는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 기이다. 상기 반응은, 바람직하게는 N-에틸모르폴린과 같은 유기 염기의 존재하에서 화학식 V의 화합물을 클로로포메이트(예: 이소부틸클로로포메이트)와 반응시켜 혼합된 무수물을 생성하고, 이어서 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 저온, 적절하게는 약 -10℃ 내지 5℃의 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등)와 같은 불활성 용매 또는 지방족 할로겐화 용매(예: 디클로로메탄)에서 용이하게 수행된다. 화학식 VII의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 전환은 펩티드 화학에서 아미노산의 아미노 기를 탈보시키는데 사용된 공지의 방법에 의해 수행된다. 예를 들어, 아미노 보호 기가 FMOC인 경우, 상기 반응은 실온의 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄에서 화학식 VII의 화합물을 피페리딘과 반응시킴으로써 용이하게 수행된다.
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6및 R15는 위에서 정의된 바와 동일하다.
R3및 R4가 메틸인 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 페니실아민으로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R5는 위에서 정의된 바와 동일하다.
칼륨 카보네이트와 같은 무기 염기의 존재하에서, L-페닐실아민을 알킬 할라이드 R5X(여기서, R5는 위에서 정의된 바와 동일하고, X는 할로겐(예: 붕소)이다)와 반응시키고, 아미노산 보호 기를 유도하기 위한 물질(예: FMOCONSu 또는 BOC2O)과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 물 및 유기 용매, 바람직하게는 디옥산으로 이루어진 혼합 용매 시스템 및 실온에서 수행될 수 있다. 공지된 방법, 바람직하게는 옥손과 반응시킴으로써(문헌[K.S. Webb, Tetrahedron Lett. 1994, 35(21), 3457-60]) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 Va의 화합물로 산화시킨다.
화학식 V의 다른 화합물은 당해 분야에 기술된 페니실아민 유사체로부터 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 당해 분야, 예를 들어 유럽특허 제 432695 A2 호에 기술된 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
R1이 하이드록시인 화학식 I의 화합물은 당해 분야, 예를 들어 문헌[A.N. Cool et al, J. Chem. Soc. 1949, 1022]에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 전술한 방법에 따라 아미노산 V를 탈보시킨 다음, 디아조화 및 가수분해시키고 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 R1이 하이드록시인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
R1이 수소인 화학식 I의 화합물은 전술한 방법과 유사한 방식으로 화학식 VI의 화합물 및 화학식 IX의 화합물(반응식 5)로부터 제조될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 당해 분야에 기술된 반응식 5에서 나타낸 방법에 따라 적절한 아크릴산 및 티올로부터 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[G. Pattenden et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, (10), 1215-21]을 참조한다).
상기 식에서,
R3, R4및 R5는 위에서 정의된 바와 동일하다.
출발물질 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IX 및 이들의 반응성 유도체는 공지된 화합물 또는 공지된 화합물의 유사체가 아닌 경우, 공지된 화합물과 유사한 방식, 또는 하기 실시예에서 기술된 방식 또는 이들과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 실시양태 (a) 내지 (g)에서 사용된 물질은 일반적으로 공지된 화합물이다.
하기 화학식의 기를 도입하는데 필요한 물질은 상응하는 카복실산, 또는 이들의 활성화된 유도체이며, 이들 자체가 공지된 화합물이거나 공지된 화합물과 유사한 방식으로 용이하게 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R9, R10, R11및 R12는 위에서 정의된 바와 동일하다.
예를 들어, n이 0이고 Y는 O 또는 S이며 R10이 아릴 또는 헤테로사이클릴인 경우, 상기 물질은 염기성 조건(예를 들어, 디메틸포름아미드 중의 나트륨 하이드라이드 또는 아세톤 중의 칼륨 카보네이트)하에서 적절한 알콜(예를 들어, 3-하이드록시피리딘)을 t-부틸브로모아세테이트와 반응시킨 다음, 산-촉매화 탈보시킴으로써(예: 에테르 중의 염산, 아세트산 중의 붕산 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산) 제조된다.
유사하게, n이 1이고 Y가 N인 경우, 상기 물질은 유사한 방법, 단 알콜 대신 아민 R9R10NH를 사용하고 염기를 첨가하지 않은 방법에 의해 제조될 수 있다.
다르게는, 상기 방법중 실시양태 (b)에서 전술한 바와 유사한 조건하에서 글리신 t-부틸 에스테르를 알데히드 또는 케톤으로 환원성 아민화시킨 다음, 바람직하게는 아세트산 중의 HBR을 사용하여 카복실산 기를 산 촉매화 탈보시킬 수 있다.
평가 방법:
HIV 프로테아제 억제 평가
문헌[Matayoshi et al. (1990), Science, 247, 954-958]의 방법을 개조하여 HIV 프로테아제 억제 활성을 평가하였다.
대장균(E. Coli) pPTΔN로부터 조질의 HIV-1 프로테아제를 제조하였다. 배양액을, 0.2%의 카사미노 산, 암피실린 100㎍/㎖ 및 티아민 25㎍/㎖가 포함된 M9 매질에서 OD600이 0.5 내지 0.6이 될 때까지 30℃에서 배양한 다음, 42℃로 승온시켜 프로테아제의 발현을 유도하였다. 1.5시간 후, 세포를 채취하고 펠릿을 -70℃에서 저장하였다.
프렌치 압력 세포(French pressure cell)로 세포를 분해시킨 다음, 30% 포화된 암모늄 설페이트를 사용하여 효소를 침전시켜 프로테아제를 제조하였다.
평가는 켄칭된 불소성 기질 DABCYL-Ser.Gln.Asn.Try.Pro.lle.Val.Gln.-EDANS(상기 펩티드 서열은 HIV-1 프로테아제의 천연 폴리펩티드 처리 부위중 하나로부터 유도되었다)를 사용한 분자내 형광 에너지 전이를 기준으로 수행되었다.
상기 펩티드 기질을 분광기용 등급의 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 500μM의 저장 용액을 제조하였다. 억제제를 DMSO:0.1% Tween 20 수용액의 1:9 혼합물에 용해시켜 목적하는 최종 농도보다 20배 농축된 농도의 억제제를 수득하였다. 상기 평가 완충액은 0.1M 나트륨 아세테이트(pH 4.7), 8mM의 EDTA 및 0.2M NaCl로 이루어졌다.
0.1% Tween:평가 완충액(약 20%의 기질 턴오버(turnover)를 수득하도록 조정된 농도)의 1:1 혼합물에 희석된 HIV-1 프로테아제 10㎕를, 평가 완충액 455㎕, 억제제 용액 25㎕, 기질 용액 10㎕를 포함하는 혼합물에 첨가하였다.
튜브를 37℃에서 2시간 동안 배양하고, DMSO:50mM 트리신(pH 8.5)의 2:1 혼합물 500㎕를 첨가하여 상기 반응을 종결시켰다. 형광 분광계(여기 파장=340nm, 방출 파장=492nm)로 형광을 측정하였다.
항 바이러스 평가법
문헌[Pauwels et al., 1988, J. Virol. Methods 20: 309-321]의 방법을 개조하여 항-HIV 항바이러스 활성을 평가하였다. 상기 방법은 HIV 감염된 T 림프모세포(MT4 세포)를 감염으로 인한 세포사로부터 보호하는 화합물의 능력을 기준으로 한다. 상기 평가의 종료는 배양액의 세포 생존율이 50% 보존될 때의 화합물의 농도("50% 억제 농도", IC50)로서 계산하였다. 배양액의 세포 생존율은 가용성의 황색 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)를 투입한 다음, 이를 자색 불용성 포르마잔 염으로 환원시킴으로써 측정하였다.
대수기 증식(logarithmic-phase growth) 상태이고, 총 2×106개의 세포가 200 내지 500㎕의 총 부피에서 세포당 바이러스의 전염성 바이러스의 단위가 약 0.0001의 다양성으로 HIV-HXB2의 야생형 또는 위치 지정 돌연변이 클론에 감염되도록 MT4 세포를 제조하였다. 상기 세포를 37℃에서 한시간 동안 배양한 다음, 0.01M 인산염 완충용액(pH 7.2)으로 세척하고 시험 화합물의 일련의 희석액을 갖는 배양을 위해 배양 매질에 재현탁시켰다. 배양액 매질은 페놀 레드를 함유하지 않고 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민 및 10% 우 태아혈청(GM10)을 함유한 RPMI 1640을 사용하였다.
시험 화합물들은 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중의 2mM 용액으로서 제조하였다. 4개의 복제된 일련의 GM10 중의 2배 희석액을 제조하고 50㎕를 625의 최종 농도로 96-웰 플레이트에 배치하였다(1.22nm). 이어서, 각각의 웰에 GM10 50㎕ 및 3.75×104개의 감염된 세포를 첨가하였다. 세포를 함유하지 않은 대조 배양액(공백), 감염되지 않은 세포를 함유한 대조 배양액(100% 생존율; 4개 복제) 및 화합물을 함유하지 않고 감염된 세포를 함유하는 대조 배양액(바이러스 관련 총 세포사; 4개 복제) 또한 제조하였다. 이어서, 상기 배양액을, 공기중의 5% CO2로 가습된 분위기로 37℃에서 5일 동안 배양하였다.
5mg/㎖ MTT의 새 용액을 0.01 인산염 완충용액(pH 7.2)로 제조하고, 20㎕씩 각각의 배양액에 첨가하였다. 배양액을 2시간 동안 추가로 배양하였다. 이어서, 이들을 상하로 피펫팅하여 혼합시키고 산성화된 이소프로판올 중의 Triton X-100 170㎕(이소프로판올 중의 농축된 HCl의 1:250 혼합물 중의 10% v/v Triton X-100)를 첨가하고 다시 상하로 피펫팅하여 상기 배양액을 혼합하였다. 추가의 혼합에 의해 포르마잔 침전물이 완전히 용해될 때, 540nm 및 690nm에서 배양액의 흡광도(OD)를 측정하였다(690nm에서의 기록은 웰 사이의 인위구조에 대한 공백으로서 사용되었다). 이어서, 각각의 처리된 배양액의 보호율(%)을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
이어서, 보호율(%) 대 log10약물 농도를 플롯팅한 그래프로부터 IC50을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 IC50은 일반적으로 1nM 내지 10,000nM, 바람직하게는 1nM 내지 60nM의 범위를 갖는다.
일부 대표적인 활성 데이터를 하기 표 9에 나타낸다.
실시예 번호 효소 억제 IC50(nM) 항바이러스 IC50(nM)
3 0.6 17
4 2.8 14
7 2.3 21
16 1.0 12
28 1.0 21
40 1.4 19
92 4.0 33
93 0.5 8
95 61.0 250
106 10.7 60
112 7.5 94
138 7.8 65
152 1.2 17
154 0.5 16
168 0.5 16
170 1.0 13
효소 억제 IC50은 소수점 첫 번째 자리까지 표시하였으며; 항 바이러스 IC50은 정수 근사치로 표시하였다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은, 예를 들어 약학적 조제약의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학적 조제약은, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캐슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로서 경구 투여될 수 있다. 그러나, 좌제의 형태로서 직장 투여되거나 주사 용액의 형태로서 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성의 무기 또는 유기 부형제로 처리될 수 있다. 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 부형제로서 락토즈, 옥수수 녹말 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 부형제는, 예를 들어 야채유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 포도당 등이다.
주사 용액을 위한 적당한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 야채유 등이다.
좌제를 위한 적당한 부형제는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 조제약은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 조미제, 삼투압을 다양화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 치료학적으로 유용한 다른 기질을 함유할 수도 있다.
투약량은 광범위한 한도 내에서 변경될 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에서의 요건에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에는 화학식 I의 화합물의 1일 투약량으로서 1인당 약 10 내지 2500mg이 적절하나, 경우에 따라 상기 상한치를 초과할 수 있다.
1일 투약량은 1회 투약으로 투여되거나 나뉘어져 투여될 수 있다. 상기 처리와 함께 치료학적으로 활성인 기질을 하나 이상 추가로 투여할 수 있으며, 이는 화학식 I의 화합물과 동시에 투여하거나 후속 투여될 수 있다. 따라서, 동시 투여는(본원에서 사용됨) 상기 물질의 동시 투여 또는 조합 투여, 또는 다른 물질의 전 또는 후의 투여를 포함한다.
하기 도구중 하나를 사용하여 전자분무 이온화 조건하에서 질량 스펙트럼을 기록하였다:
a) THERMOQUEST SSQ 7000[용매: 90% 아세토니트릴/물 중의 0.085% TFA; 유동율: 100㎕/mon; 모세관:250℃; 분무 전압: 5KV; 극세관 기체: 80psi], 또는
b) LC-MS 시스템(질량 분광계에 연결된 액체 크로마토그래피) THERMOQUEST 7000 ELECTROSPRAY 또는 MICROMASS PLATFORM ELCTROSPRAY[기울기: 아세토니트릴 중의 0.1% TFA에서 0.085% TFA]
공지된 화합물인 출발물질중 일부는 통상의 제조업체들로부터 구매할 수 있다. 기타 공지된 출발물질 및 이들의 유사체는 당해 분야에 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 통상의 제조업체에서 시판중인 화합물의 예, 및 기타 화합물 및 이들의 유사체의 합성은 하기에 제공된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다:
실시예 1
2-3(S)-[[N-벤조일-3(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-벤질-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실온에서 무수 디메틸포름아미드 4㎖에 용해된 N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 105mg(0.13mmol)의 교반된 용액을 피페리딘 0.4㎖(4mmol)로 처리하였다. 2.5시간 후에, 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 헥산으로 연화시켜 검의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드를 수득하였고, 이를 디클로로메탄 3㎖에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. N-에틸모르폴린(NEM) 0.035㎖(0.26mmol)으로 처리한 다음, 벤조일 클로라이드(알드리치 24,054-0) 0.016㎖(0.13mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 용액을 디클로로메탄 20㎖로 희석시키고10% 시트르산 수용액, 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액 및 브라인의 순서로 세척하였다. 상기 용액을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 고체를 수득하였고, 디클로로메탄/메탄올(37:3)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 백색 고체의 생성물 60mg(67%)(mp 212-18℃, [M+H]+683.2)을 수득하였다.
출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
(A) 실온에서 물/디옥산(1:1) 40㎖에 용해된 L-페니실아민(알드리치 19,631-2) 596mg(4mmol)의 교반된 용액을 칼륨 카보네이트 11.04g(80mmol) 및 요오도메탄 710mg(5mmol)로 처리한 다음, 1시간 후 N-(9-플루오레닐메틸옥시카보닐)-옥시숙신이미드(어드밴스트 켐테크(Advanced Chemtech) RC8015) 5.39g(20mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 물 및 에테르로 층분리시켰다. 상기 용액을 2N 염산으로 산성화시키고 에테르로 추출하고 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 무수상태로 증발시켜 황색 포말을 수득하였고 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 용리액으로 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 백색 포말의 N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메틸티오)-L-발린 4.8g(78%)([M+H]+385.9)을 수득하였다.
(B) 나트륨 하이드록사이드 600mg(15mmol)을 함유한 물 36㎖ 중의 N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메틸티오)-L-발린(상기 (A)에서 수득됨) 4.8g(12.4mmol)의 격렬하게 교반된 용액을 나트륨 하이드로젠 카보네이트 8.43g(99mmol) 및 아세톤 12㎖로 처리하였다. 0.0004M EDTA 용액 36㎖ 중의 옥손(OXONE)(등록상표(알드리치 22,803-6)) 10.26g(16.68mmol)을 적가하고 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 물 12.6㎖ 중의 나트륨 메타비설파이트 6.3g의 용액을 첨가하고 15분 동안 추가로 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 6N 염산을 사용하여 수상을 pH 2로 조정한 다음, 나트륨 클로라이드로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 브라인의 순으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시켜 황색 검을 수득하였다. 석유 에테르(bp 40-60℃)/에테르로 연화시켜 크림색 고체를 수득하고, 이를 에테르로 추가 세척하여 백색 고체의 N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발린 3.18g(61%)(mp 189-92℃, [M+H]+] 417.8)을 수득하였다.
(C) 무수 테트라하이드로푸란 중의 N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발린(상기 (B)에서 수득됨) 8.34g(20mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고 트리에틸아민 2.8㎖(20mmol)를 첨가한 다음, 이소부틸 클로로포메이트(알드리치17,789-9) 2.6㎖(20mmol)를 첨가하였다. 이어서, 2-3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸)-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),4,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드(문헌[Martin, Joseph Armstrong; Redshaw, Sally; 유럽특허 제 432695 A2 호]의 공지된 방법에 따라 제조됨) 8.02g(20mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 추가로 교반한 다음, 밤새 실온으로 승온시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 100㎖ 및 10% 시트르산 용액 100㎖로 층분리시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 조합된 유기상을 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액 및 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 고체를 수득하였고, 이를 에테르로 연화시킨 다음 에테르/에틸 아세테이트(10:1)를 사용하여 백색 고체의 N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 10.84g(68%)([M+H]+801.4)을 수득하였다.
실시예 2
N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-(N-에틸-N-메틸글리실)-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
디클로로메탄 5㎖ 중의 N-에틸-N-메틸글리신 하이드로브로마이드 38mg(0.2mmol) 및 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 116mg(0.2mmol)의 용액을 0℃에서 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 28mg(0.2mmol), N-에틸모르폴린(NEM) 0.05㎖(0.4mmol) 및 N-에틸-N'(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC.HCl) 38mg(0.2mmol)으로 처리하고 밤새 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액 및 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 검을 수득하였고, 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 백색 포말의 N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-(N-에틸-N-메틸글리실)-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 65mg([M+H]+678.4)을 수득하였다.
출발물질 N-에틸-N-메틸글리신 하이드로브로마이드(1:1)를 다음과 같이 제조하였다:
(A) 디클로로메탄 7㎖ 중의 N-에틸메틸아민 0.6㎖(7mmol) 및 트리에틸아민 0.97㎖(7mmol)의 교반된 용액을 t-부틸 브로모아세테이트(알드리치 12,423-0) 1㎖(7mmol)로 처리하고 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화시킨 다음, 여과시켜 고체를 제거하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일 459mg을 수득하였고, 이를 실온에서 아세트산 중의 45% 붕산 2㎖로 처리하고 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 충분히 연화시켜 백색 고체의 N-에틸-N-메틸글리신 하이드로브로마이드 413mg을 수득하였다.
실시예 3
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(3-피리딜옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 3([M+H]+714.4)을, 2-(3-피리딜옥시)아세트산 트리플루오로아세테이트로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다.
출발물질 2-(3-피리딜옥시)아세트산 트리플루오로아세테이트를 다음과 같이제조하였다:
(A) 0℃에서 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해된 3-하이드록시피리딘 9.5g(0.1mol)의 용액을 헥산 중의 나트륨 하이드라이드(나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산됨) 4g을 헥산으로 세척함으로써 제조됨)의 슬러리로 나누어 첨가하였다. 30분 후, t-부틸 브로모아세테이트 19.4g(0.1mol)을 적가하고 상기 용액을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시켜 오일을 수득하였고, 디클로로메탄을 용리액으로 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 녹갈색 오일 8.9을 수득하였다. 상기 오일을 디클로로메탄에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산 18㎖로 처리하고 밤새 실온으로 승온시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연화시켜 담갈색 고체의 2-(3-피리딜옥시)아세트산 트리플루오로아세테이트 9.2g을 수득하였다.
실시예 4
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실온에서 무수 디메틸포름아미드 5㎖에 교반된 N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 200mg(0.25mmol)의 교반된 용액을 피페리딘 0.63㎖(6.3mmol)로 처리하였다. 2.5시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 헥산으로 연화시켜 검의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드를 수득하였고, 이를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 N-에틸모르폴린(NEM) 0.2㎖(1.5mmol) 및 메틸클로로포메이트(알드리치, M3,530-4) 0.02㎖(0.25mmol)로 처리한 다음, 밤새 교반하였다. 메틸클로로포메이트 0.02㎖(0.25mmol)를 추가로 첨가하고 3시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 용액을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 10% 시트르산 용액, 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액 및 브라인으로 세척하였다. 상기 시트르산 용액에 고체 나트륨 하이드로젠 카보네이트를 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 염기성이 되게 하였다. 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 수득한 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하고 에테르로 연화시켜 백색 고체의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 75mg(mp 190-194℃, [M+H]+637.4)을 수득하였다.
실시예 5
2-[3(S)-[[N,3-비스(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8a(S)-데카하이드로-(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실온에서 무수 디메틸포름아미드 5㎖ 중에 교반된 N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]-아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 200mg(0.25mmol)의 용액을 피페리딘 0.63㎖(6.3mmol)로 처리하였다. 2.5시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 헥산으로 연화시켜 검의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드를 수득하고, 이를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 피리딘 0.12㎖(1.5mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 0.02㎖(0.25mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액 및 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 검을 수득하고, 이를 에테르로 연화시킨 다음, 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 백색 고체의 2-[3(S)-[[N,3-비스(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 105mg(mp 135-160℃, 포말, 재용융물 230-235℃, [M+H]+657.2)을 수득하였다.
실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방식으로, 하기 표 1a 및 1b의 화합물들을 제조하였다. N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드로부터 실시예 6, 7, 8, 9, 10을 제조하였으며, 실시예 11 및 12는 상기 (A)에서 요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 출발물질로서 사용된 산 클로라이드는 모두 알드리치 및 랑케스터(Lanchester)와 같은 제조업체로부터 구매하였다.
실시예 2 및 3과 유사한 방식으로, N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드로부터 출발하여 하기 표 2a 내지 2p의 화합물을 제조하였다.
표 2a 내지 2p의 화합물의 합성에서 사용된 다른 물질은 알드리치, 랑케스터 및 메이브릿지 인터내셔널(Maybridge Int.)과 같은 제조업체로부터 구매하거나 당해 분야에 기술된 방법 또는 당해 분야에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
예를 들어, 페녹시아세트산(실시예 14), 3-푸로산(실시예 28), 2-에틸-2-하이드록시부티르산(실시예 23) 및 5-브로모-2-푸로산(실시예 32)를 알드리치(카타로그 번호 15,851-8; 16,339-2; 13,843-6; B6,740-6)로부터 구매하였으며, 4,5-디메틸-2-푸로산(실시예 33) 및 5-(트리플루오로메틸)-2-푸로산(실시예 34)을 메이브릿지 인터내셔널(카다로그 번호 BTB 08890; PC8012)로부터 구매하였으며, 티오펜-3-카복실산(실시예 68) 및 5-클로로티오펜-2-카복실산(실시예 36)을 랑케스터(카다로그 번호 1089; 5453)로부터 구매하였다.
티아졸-5-카복실산(실시예 69)를 국제 공개공보 제 WO97/14687 호에 기술된 방법에 따라 제조하였으며, 5-메틸-티아졸-2-카복실산(실시예 61)을 이와 유사하게 제조하였다. 2-메틸-티아졸-4-카복실산(실시예 74)을 문헌[W.R.Tully et al, J. Med. Chem; 1991, 34, 2060]의 방법과 유사하게 제조하였다. 2-이소프로폭시아세트산(실시예 72)을 문헌[J. Chem. Soc., 1969, 2698]에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 2-메틸-2-페녹시프로피온산(실시예 80)을 루마니아특허 제 RO 69-61256 호에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
다른 아릴옥시 아세트산을 문헌[Mertes et al, J. Heterocycl. Chem., 1968, 5, 281]의 방법과 유사하게 제조하거나, 2-(3-피리딜옥시)아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조에 대하여 실시예 3A에 기술된 방법으로 제조하였다. 유사하게, 2-(1-피롤릴)아세트산(실시예 62), 피라졸-1-아세트산(실시예 64), 1-피롤리디닐아세트산(실시예 66) 등은 N-에틸-N-메틸글리신 하이드로브로마이드의 제조에 대해 실시예 2A에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다.
실시예 4에서 기술된 바와 유사한 방식으로, N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 및 시판중인 클로로포메이트로부터 출발하여 하기 표 3의 화합물들을 제조하였다.
실시예 92
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-[2-(이소프로필아미노)아세틸]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
에탄올 30㎖ 중의 2-[3(S)-[[N-[N-(벤질옥시카보닐)-N-이소프로필글리실]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 0.123g의 용액을 10% Pd/C로 처리하고 수소 분위기하에서 밤새 수소화시켰다.
여과시켜 촉매를 제거하고 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켜 무색 유리를 수득하고, 디클로로메탄/메탄올(25:1) 및 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 석유 에테르/에테르(bp 40-60℃)로 연화시켜 백색 고체의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-[2-(이소프로필아미노)아세틸]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 29mg([M+H]+678.5)을 수득하였다.
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
에탄올 30㎖ 중의 글리신 t-부틸 에스테르 1.04㎖(7.6mmol) 및 아세톤 0.11㎖(8.38mmol)의 용액을 10% Pd/C(플루카)로 처리하고 수소 분위기하에서 밤새 수소화시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켜 탁한 유동성 오일 1.08g(82%)을 수득하였고, 이를 0℃에서 트리플루오로아세트산 7㎖로 처리하고 실온으로 승온시켰다. 5시간 후, 휘발성 물질을 증발시켜 담황색 오일 2.65g을 수득하였고, 이중 1.44g을 0℃에서 2M 나트륨 하이드록사이드 용액 10㎖에 용해시키고 벤질 클로로포메이트 0.89㎖(6.23mmol) 및 2M 나트륨 하이드록사이드 용액 10㎖으로 동시에 처리하였다. 상기 혼합물을 실온으로 밤새 승온시키고 에테르로 세척하였다. 용액을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기상을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 무색 오일의 N-(벤질옥시카보닐)-N-이소프로필글리신 0.338g을 수득하였다. 상기 오일중 0.043g을, 실시예 2에서 기술된 바와 유사한 방식으로 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로)-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 0.1g(1.73mmol)과 반응시켜 황색 유리의 2-[3(S)-[[N-[N-(벤질옥시카보닐)-N-이소프로필글리실]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 0.123g을 수득하였다.
실시예 93
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(N-페닐글리실)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 93([M+H]+712.5)은 N-페닐글리신(알드리치 33,046-9)으로부터 출발하여 실시예 92에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 94
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(N-메틸글리실)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 94([M+H]+650.4)는 N-(벤질옥시카보닐)사코신(바켐 C-2570)으로부터 출발하여 실시예 92에 기술된 바와 유사한 방식(단, 상기 출발물질의 제조에서 보호 단계는 삭제됨)으로 제조하였다.
실시예 95
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-1-[2(R)-하이드록시-3(S)-[3-메탄설포닐)부티르아미도]-4-페닐부틸]-2(S)-피페라진카복스아미드
실시예 2에서 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-(메탄설포닐)-3-메틸부티르산을 2-(3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸)-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),4,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드와 반응시켜 백색 고체의 생성물(mp 95-110℃(포말), [M+H]+564.3)을 수득하였다.
출발물질 3-(메탄설포닐)-3-메틸부티르산을 다음과 같이 제조하였다:
디옥산/물(3:2) 25㎖ 중의 문헌[G. Pattenden et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 10, 1215-21]에 기술된 방법에 따라 3,3-디메틸아크릴산(알드리치 D13,860-6)으로부터 제조된 3-머캅토-3-메틸부타노산 0.81g(6mmol)의 교반된 용액을 물 5㎖ 중의 칼륨 카보네이트 4.14g(30mmol)로 처리한 다음, 요오도메탄 1.14g(8mmol)으로 처리하였다.
4시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고 물을 첨가하였다. 수상을 에테르로 추출한 다음, 산성화시켰다. 산성화된 수상을 에테르로 추출하고 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 뒤, 감압하에서 증발시켜 옅은 주황색 오일의 3-메틸-3-(메틸티오)부티르산 0.57g(64%)을 수득하였다. 상기 오일을, 나트륨 하이드록사이드 188mg(4.63mmol)을 함유한 물 12㎖에 용해시키고 나트륨 하이드로젠 카보네이트 2.59g(31mmol) 및 아세톤 4㎖로 처리한 다음, 0.0004M EDTA 용액 2㎖ 중에 용해된 옥손(등록상표(알드리치 17,798-9)) 3.16g(5.13mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 무색 오일 585mg([M+H]+181(Cl+ive))을 수득하였다.
실시예 96
2-[3(S)-[3-(에탄설포닐)-3-메틸부티르아미도]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
3-(에탄설포닐)-3-메틸부티르산을 2-(3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸)-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),4,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드와 반응시킴으로써, 실시예 2에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 96([M+H]+578.2)을 제조하였다.
요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 95의 출발물질인 3-(메탄설포닐)-3-메틸부티르산의 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로 상기 출발물질 3-(에탄설포닐)-3-메틸부티르산을 제조하였다.
실시예 97
2-[3(S)-[3-(벤젠설포닐)-3-메틸부티르아미도]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 97([M+H]+640)을, 3-(벤질설포닐)-3-메틸부티르산을 2-(3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸)-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),4,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드와 반응시킴으로써 실시예 2에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
상기 출발물질 3-(벤질설포닐)-3-메틸부티르산을, 실시예 95의 출발물질의 제조에서 기술된 바와 유사한 방식으로 3-(벤질티오)-3-메틸부티르산으로부터 제조하였다(문헌[G. Pattenden et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 10, 1215-21]).
실시예 98
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[3(S)-[[N-[2-(테트라하이드로-2(RS)-메틸-1,1-디옥소-2-티에닐)아세틸]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드(부분입체 이성질체의 혼합물)
실시예 98([M+H]+576.3)을, 테트라하이드로-2(RS)-메틸-2-티오펜아세트산 S,S-디옥사이드를 2-(3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸)-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),4,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드와 반응시킴으로써 실시예 2에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
상기 출발물질 테트라하이드로-2(RS)-메틸-2-티오펜아세트산 S,S-디옥사이드는, 실시예 95의 출발물질의 제조에서 기술된 바와 유사한 방식으로 테트라하이드로-2-메틸-티오펜아세트산으로부터 제조하였다.(문헌[R.A. Nunce et al, J. Org. Chem. 1992, 57(6), 1727-33]).
실시예 99
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[2(R)-하이드록시-3-(메탄설포닐)-3-메틸부티르아미도]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 99([M+H]+580.4)를, 2(R)-하이드록시-3-(메탄설포닐)-3-메틸부티르산을 2-3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸)-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),4,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드와 반응시킴으로써 실시예 2에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
상기 출발물질 2(R)-하이드록시-3-(메탄설포닐)-3-메틸부티르산을 다음과 같이 제조하였다:
무수 디메틸포름아미드 20㎖ 중의 실시예 1의 단계 (B)로부터의 보호된 아미노산 2.25g(5.3mmol)의 교반된 용액을 피페리딘 1.1㎖(11mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 에테르 및 에틸 아세테이트로 연화시켜검 1g을 수득하였고, 이를 10%v/v 황산 8㎖에 용해시키고 50℃로 가열하였다. 물 3㎖ 중의 나트륨 니트라이트 1.3g을 적가하고 30분 후, 물 2㎖ 중의 나트륨 니트라이트 0.7g을 추가로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 조합된 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 검의 2(R)-하이드록시-3-(메탄설포닐)-3-메틸부티르산 200mg을 수득하였다.
실시예 100
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-(디메틸카바모일-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실온에서 무수 디메틸포름아미드 10㎖ 중에 교반된 N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 0.4g(0.5mmol)의 용액을 피페리딘 1㎖(10mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 헥산으로 연화시켜 검의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드를 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고 p-니트로페닐클로로포메이트(알드리치 16,021-0) 100mg(0.5mmol) 및 고체 나트륨 하이드로젠 카보네이트 84mg(1mmol)으로 처리하였다. 15분 후, 테트라하이드로푸란 중의 2M 디메틸아민(알드리치 39,195-6) 0.25㎖ 및 트리에틸아민 0.14㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 층분리시킨 다음, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 오일을 수득하였으며, 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 백색 고체의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-(디메틸카바모일-3-(메탄설포닐)-L-발린]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드([M+H]+650.4) 62mg(20%)을 수득하였다.
실시예 100에서 기술된 바와 유사한 방식으로, N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드로부터 출발하여 하기 표 4a 내지 4c의 화합물들을 제조하였다. 하기 표 4a 내지 4c의 화합물을 합성하는데 사용된 다른 물질은 알드리치 및 랑케스터와 같은 제조업체로부터 구매하였다.
실시예 110
N-t-부틸-1,2,3,4,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-이소프로필-3-(메탄설포닐)-L-발린]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실온에서 무수 디메틸포름아미드 10㎖에 용해된 N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 0.4g(0.5mmol)의 용액을 피페리딘 1㎖(10mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 헥산으로 연화시켜 검의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-L-발린]아미노-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드를 수득하였고,이를 디클로로메탄 8㎖에 용해시키고 질소하에서 아세톤 0.037㎖(0.5mmol), 얼음으로 냉각된 아세트산 0.028㎖(0.5mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 160mg(0.75mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물을 사용하여 층분리시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 검을 수득하였고, 에틸 아세테이트/헥산(4:1)을 용리액으로 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행한 다음, 헥산으로 연화시켜 백색 고체의 N-t-부틸-1,2,3,4,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-이소프로필-3-(메탄설포닐)-L-발린]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 127mg(41%)([M+H]+621.3)을 수득하였다.
실시예 110에서 기술된 바와 유사한 방식으로, N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발린]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드로부터 출발하여 하기 표 5a 내지 5f의 화합물들을 제조하였다. 하기 표 5a 내지 5f의 화합물들을 합성하는데 사용된 다른 물질은 알드리치, 랑케스터 및 메이브릿지 인터내셔널과 같은 제조업체들로부터 구매할 수 있다(예를 들어, 퍼푸랄(실시예 114) 및 2-플루오로벤즈알데히드(실시예 116)는 알드리치(카다로그 번호 (31,991-0), (F480-7))로부터 구매하였고, 4(5)-포르밀-2-메틸이미다졸(실시예 134)는 메이브릿지 인터네셔널(SB 01361)로부터 구매하였다.
실시예 137
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(2-티아졸릴)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
에탄올 5㎖ 중의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(티오카바모일)-L-발린]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 255mg(0.4mmol)의 교반된 용액을 클로로아세트알데히드(50% 수용액) 0.1㎖로 처리하고 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화수용액으로 층분리시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 조합된 유기상을 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 고체를 수득하고, 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 용리액으로 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 백색 고체의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(2-티아졸릴)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 100mg(38%)([M+H]+662.2)을 수득하였다.
출발물질 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(티오카바모일)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드를 다음과 같이 제조하였다:
(A) 실온에서 무수 디메틸포름아미드 40㎖에 용해된 N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 1.6g(2mmol)의 용액을 피페리딘 4㎖(40mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 헥산으로 연화시켜 검의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드를 수득하였고, 이를 아세톤 5㎖에 용해시키고 벤조일 이소티오시아네이트(알드리치 26,165-3) 0.28㎖(2.1mmol)로 처리하였다. 교반된 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한 다음, 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 잔류물을 헥산으로 연화시켜 검을 수득하고, 에틸 아세테이트/헥산(2:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수득하여 황갈색 포말의 2-[3(S)-[[N-(벤조일티오카바모일)-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 765mg(52%)([M+H]+742.3)을 수득하였으며, 이를 또다른 배치의 물질과 혼합하고 후속 단계에 사용하였다.
(B) 메탄올/아세톤(1:1) 6㎖ 중의 상기 (A)로부터 수득된 2-[3(S)-[[N-(벤조일티오카바모일)-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 850mg(1.15mmol)의 교반된 용액을 칼륨 하이드로젠 카보네이트 115mg(1.15mmol) 및 물 0.5㎖로 처리하였다. 5시간 후, 아세트산 1㎖를 첨가하고 10분 동안 추가로 교반하였다.
휘발성 물질을 감압하에서 증발시키고 에탄올을 사용한 재-증발을 반복하여 잔류하는 물을 제거함으로서 검질의 오일을 수득하였고, 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 용리액으로 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 백색 포말의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(티오카바모일)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 710mg(97%)([M+H]+638)을 수득하였다.
실시예 137에서 기술한 바와 유사한 방식으로, N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(티오카바모일)-L-발릴]아미노-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드로부터 출발하여 하기 표 6의 화합물들을 제조하였다. 기타 물질은 제조업체들로부터 구매하였다.
실시예 143
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-[4-(하이드록시메틸)-2-티아졸릴]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
메탄올/물(5:2) 7㎖ 중의 2-[3(S)-[[N-[4-(아세톡시메틸)-2-티아졸릴]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드(실시예 141) 73mg(0.1mmol)의 교반된 용액을 칼륨 카보네이트 700mg로 처리하였다. 1.5시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기상을 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 검을 수득하였고, 디클로로메탄/메탄올을 용리액으로 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 고체의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-[4-(하이드록시메틸)-2-티아졸릴]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 32mg(48%)(mp 126℃, [M+H]+692)을 수득하였다.
실시예 144
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[3(S)-[2(R)-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-2-일)-3-(메탄설포닐)-3-메틸부티르아미도]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드로-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 0.578g(1mmol)의 교반된 용액을 아세토니트릴 20㎖에 용해시키고 p-니트로페닐 클로로포메이트 201mg(1mmol)로 처리한 다음, 나트륨 하이드로젠 카보네이트 168mg(21mmol)로 처리하였다. 15분 후, 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈(랑케스터 7520) 0.11㎖ 및 트리에틸아민 0.28㎖(2mmol)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 층분리시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 조합된 유기상을 브라인으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 황색 검을 수득하였고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트로 연화시켜 크림 고체 466mg(66%)(mp 228-30℃)([M+H]+710)을 수득하였다. 상기 고체 420mg(0.59mmol)을 아세톤 20㎖에 용해시키고 10% 염산 용액 5㎖로 처리한 다음, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액으로 처리한 다음, 부분적으로 증발시켰다. 상기 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 조합된 유기상을 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켜 크림 고체를 수득하였으며, 디클로로메탄/메탄올(38:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 백색 고체의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[3(S)-[2(R)-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-2-일)-3-(메탄설포닐)-3-메틸부티르아미도]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 50mg(13%)([M+H]+646)을 수득하였다.
실시예 145
N-벤질-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
디클로로메탄 5㎖ 중의 벤질아민 0.13㎖(1.2mmol)의 용액을 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M) 0.6㎖로 처리하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 5㎖에 용해되어 있는 락톤 N1-[1(S)-(1,3,4,6,6a(S),7,8,9,10,10a(S),11,11a(S)-도데카하이드로-1-옥소-1,4-옥사지노[4,3-b]이소퀴놀린-3(R)-일)-2-페닐에틸]-3-(메탄설포닐)-N2-(메톡시카보닐)-L-발린아미드 68mg의 용액을 적가하고 톨루엔 5㎖를 첨가한 다음, 밤새 교반하였다. 희석된 염산을 적가하고 상기 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 희석된 염산 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄/헥산으로 결정화시켜 백색 고체의 N-벤질-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 15mg([M+H]+671)을 수득하였다.
출발물질 N1-[1(S)-(1,3,4,6,6a(S),7,8,9,10,10a(S),11,11a(S)-도데카하이드로-1-옥소-1,4-옥사지노[4,3-b]이소퀴놀린-3(R)-일)-2-페닐에틸]-3-(메탄설포닐)-N2-(메톡시카보닐)-L-발린아미드를 다음과 같이 제조하였다:
(A) 공지된 방법, 예를 들어 문헌[Martin, Joseph Armstrong; Redshaw, Sally, 유럽특허 제 432695 A2 호]의 방법에 따라 제조된 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),4,5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 23.8g(0.1M)을 6N 염산 100㎖에 현탁시키고 23시간 동안 환류하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시켜 백색 고체 23.1g을 수득하였고, 이를 몰 200㎖에 용해시키고 4N 나트륨 하이드록사이드 용액 30㎖로 처리하였다. 상기 용액을 4℃로 냉각시키고 격렬히 교반시키며 동시에 물 15㎖ 중의 벤질 클로로포메이트 15.5㎖(0.11mol) 및 나트륨 하이드록사이드 4.4g(0.11mol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응을 1시간 동안 추가로 교반하고 4N 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 9로 조정한 다음, 실온으로 승온시켰다. 추가의 2시간 후, 상기 용액을 물로 희석시키고 헥산으로 추출하였다. 수상을 농축 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 검 29.6g을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 300㎖에 용해시키고 격렬하게 교반시키며 사이클로헥실아민 10.7㎖(0.093mol)을 적가하였다. 에틸 아세테이트 200㎖를 추가로 첨가하고 밤새 교반한 다음, 여과하여 고체 28.9g을 수득하였고, 이를 동일한 물질의 또다른 배치 10.4g와 혼합하고 에틸 아세테이트 400㎖ 및 2N 염산 250㎖으로 층분리시켰다. 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켜 검을 수득하였다. 디클로로메탄 50㎖ 중의 상기 검의 교반된 용액을 사이클로헥산 400㎖ 중의 t-부틸 트리클로로아세트이미데이트(알드리치) 41.3g(0.18mol)의 용액으로 처리한 다음, 보론트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(플루카) 1.9㎖로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고 나트륨 하이드로젠 카보네이트를 첨가한 다음, 30분 후 상기 용액을 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 검을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 500㎖에 용해시키고 2N 나트륨 카보네이트, 물 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 검 28g을 수득하였다. 에탄올 500㎖ 중의 상기 검 18.8g의 용액을 5% Pd/C(플루카) 1.9g으로 수소화시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 백색 고체를 수득한 다음, 메틸 t-부틸 에테르 300㎖ 및 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액 250㎖으로 층분리시켰다. 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 담황색 검 10g(0.042mol)을 수득하였으며, 이를 에탄올 200㎖에 용해시켰다. 2(S)-[1(S)-(벤질옥시포름아미도)-2-페닐에틸]옥시란(유럽특허 제 346847 A2 호의 공지된 방법에 따라 제조됨) 12.43g(0.042mol)을 첨가하고상기 혼합물을 10시간 동안 환류하에 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 크림 고체 19.5g을 수득하고 , 이중 1.072g(2.0mmol)을 얼음으로 냉각시킨 아세트산 5㎖에 용해시키고 아세트산 중의 45% 붕산 10㎖로 처리한 다음, 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 거의 무수상태가 되게 하고 고체를 여과시킨 다음, 얼음으로 냉각시킨 아세트산 및 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 및 나트륨 카보네이트 수용액으로 층분리시키고 유기상을 물 및 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 백색 포말의 3(R)-(1(S)-아미노-2-페닐에틸)-3,4,6a(S),7,8,9,10,10a(S),11,11a(S)-데카하이드로-1,4-옥사지노[4,3-b]이소퀴놀린-1(6H)-온 하이드로브로마이드 493mg([M+H]+329.0)을 수득하였다.
(B) 테트라하이드로푸란 5㎖ 중의 상기 실시예 1(B)에서 수득된 N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발린 417mg(1mmol)의 교반된 현탁액을 N-에틸모르폴린(NEM) 115mg(1mmol)로 처리하고 질소하에서 0℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포메이트 0.13㎖(1mmol)를 첨가하고 15분 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 테트라하이드로푸란 5㎖ 중의 상기 (A)에서 수득된 3(R)-(1(S)-아미노-2-페닐부틸)-3,4,6a(S),7,8,9,10,10a(S),11,11a(S)-데카하이드로-1,4-옥사지노[4,3-b]이소퀴놀린-1(6H)-온 하이드로브로마이드 295mg(0.9mmol)의 용액을 첨가하고 상기 용액을 밤새 실온으로 승온시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시키고 유기상을 10% 시트르산 용액, 나트륨 하이드로젠 카보네이트 수용액 및 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 황색 검을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 생성물 281mg([M+H]+l729)을 수득하였고, 이를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 피페리딘 1㎖로 처리한 다음, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 헥산으로 희석시키고 여과시킨 다음, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행한 다음, 에테르/헥산으로 결정화하여 백색 고체 120mg(0.24mmol)([M+H]+506)을 수득하였고, 이를 디옥산/물(1:1) 4㎖에 용해시키고 칼륨 카보네이트 66mg 및 메틸 클로로포메이트 0.19㎖로 처리하였다. 상기 용액을 밤새 교반하고 에틸 아세테이트 및 물로 층분리시켰다. 유기상을 나트륨 하이드로젠 카보네이트 수용액 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 백색 고체의 N1-[1(S)-(1,3,4,6,6a(S),7,8,9,10,10a(S),11,11a(S)-도데카하이드로-1-옥소-1,4-옥사지노[4,3-b]이소퀴놀린-3(R)-일)-2-페닐에틸]-3-(메탄설포닐)-N2-(메톡시카보닐)-L-발린아미드 68mg([M+H]+564)을 수득하였다.
실시예 146
N-t-부틸-1,2,3,4,4s(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-(이소부티릴옥시)-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[(3-피리딜)카보닐]-L-발릴]아미노-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
피리딘 1㎖ 중의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-메탄설포닐)-N-[(3-피리딜)카보닐]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드(실시예 7) 0.15g(0.21mmol)의 용액을 0℃에서 이소부티릴 클로라이드 0.092㎖(0.21mmol)로 처리하고 밤새 실온으로 승온시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액으로 층분리시켰다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 검을 수득하였고, 디클로로메탄/메탄올(25:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하고 에테르/석유 에테르(bp 40-60℃)로 연화시켜 백색 고체의 N-t-부틸-1,2,3,4,4s(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-(이소부티릴옥시)-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[(3-피리딜)카보닐]-L-발릴]아미노-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 83mg([M+H]+754.5)를 수득하였다.
실시예 147
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-(이소부티릴옥시)-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(3-피리딜옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
디클로로메탄 3㎖ 중의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(3-피리딜옥시)아세틸]-L-발릴]아미노-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드(실시예 3) 190mg(2.66mmol) 및 이소부티르산 26mg(2.66mmol)의 교반된 용액을 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP) 36mg(2.92mmol) 및 EDAC.HCl 56mg(2.92mmol)로 처리하고 밤새 실온으로 유지시켰다. 추가의 이소부티르산 26mg, DMAP 36mg 및 EDAC.HCl 56mg을 첨가하고 2시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 유기상을 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액 및 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 무색 유리를 수득하였으며, 디클로로메탄/메탄올(97:3)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 백색 포말의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-(이소부티릴옥시)-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(3-피리딜옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드([M+H]+784.6) 153mg을 수득하였다.
실시예 148
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),4,5,6,8,8(a)-데카하이드로-2-[3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[(3-피리딜)카보닐]-L-발릴]아미노]-4-페닐-2(R)-(L-발릴옥시)부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
디클로로메탄 2㎖ 중의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[(3-피리딜)카보닐]-L-발릴]아미노-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드(실시예 7) 150mg(2.19mmol), 카보벤질옥시-L-발린(바켐 C-2805) 61mg(2.41mmol) 및 HOBT 33mg(2.41mmol)의 교반된 용액을 NEM 0.026㎖(2.1mmol) 및 EDAC.HCl 46mg(2.41mmol)으로 처리하였다. 카보벤질옥시-L-발린, HOBT, NEM 및 EDAC.HCl의 추가의 동일한 당량을 11일에 걸쳐 매일 첨가하였다. 상기 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액 및 브라인으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 주황색 검을 수득하였고, 디클로로메탄/메탄올(97:3)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 백색 포말 137mg을 수득하였다. 상기 포말을 에탄올 20㎖에 용해시키고 10% Pd/C으로 처리하고 1시간 동안 수소 분위기하에서 수소화시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였고, 디클로로메탄/메탄올(47:2)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를수행하고 에테르/석유 에테르(bp 40-60℃)로 연화시켜 백색 고체의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),4,5,6,8,8(a)-데카하이드로-2-[3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[(3-피리딜)카보닐]-L-발릴]아미노]-4-페놀-2(R)-(L-발릴옥시)부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 14mg([M+H]+783.5)를 수득하였다.
실시예 149
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[3(S)-[[N-(2-인돌릴)카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-[4-(모르폴리노메틸)벤조일옥시]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 159([M+H]+925.6)을, N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-N-[(2-인돌릴)카보닐]-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드(실시예 86) 및 문헌[H. Bundgaard et al, J. Med. Chem. 1989, 32, 2503]에 기술된 방법에 따라 제조된 4-(모르폴리노메틸)벤조산으로부터 출발하여 실시예 157과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 150
N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-(3-시아노벤조일)-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세톡시]-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 160([M+H]+868.5)을, N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-(3-시아노벤조일)-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드(실시예 39) 및 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트산(알드리치 40,7000-3)으로부터 출발하여 실시예 147과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 151
N-t-부틸-2-[2(R)-(3-카복시프로피오닐옥시)-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[(3-피리딜)카보닐]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[(3-피리딜)카보닐]-L-발릴]아미노]4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드(실시예 7) 68mg(0.1mmol)의 용액을 숙신산 무수물 10mg(1mmol)(알드리치 23,960-0)으로 처리하고 밤새 환류하에 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 포말의 N-t-부틸-2-[2(R)-(3-카복시프로피오닐옥시)-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[(3-피리딜)카보닐]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드([M+H]+784.5) 53mg을 수득하였다.
실시예 152
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(2-피리딜옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 152([M+H]+714)를 2-(2-피리딜옥시)아세트산으로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
출발물질 2-(2-피리딜옥시)아세트산은 당해 분야에 기술된 방법, 예를 들어 문헌[Hill and Mc Graw, J. Org. Chem., 1949, 14, 783-787] 및 문헌[Maas et al, Red. Trav. Chim. Pays-Bas, 1955, 74, 175-179]에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 153
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(6-메틸-3-피리딜옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 153([M+H]+728)을, 2-(6-메틸-3-피리딜옥시)아세트산 하이드로브로마이드로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
출발물질 2-(6-메틸-3-피리딜옥시)아세트산 하이드로브로마이드를 다음과 같이 제조하였다:
무수 디메틸포름아미드 20㎖ 중의 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산됨) 440mg의 교반된 현탁액에 3-하이드록시-6-메틸피리딘 1.09g(0.01mol)을 질소하에 0℃에서 첨가하였다. 거품이 가라앉은 후, t-부틸 브로모아세테이트 1.94g(0.01mol)을 적가하고 상기 용액을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 10% 시트르산 용액으로 층분리시켰다. 유기상을 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액 및 브라인으로 세척하였다. 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 검 1.8g([M+H]+224)을 수득하였으며, 이를 0℃에서 아세트산 중의 45% 붕산 3㎖로 처리하였다. 아세트산 5㎖를 첨가하고 상기 현탁액을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 석유 에테르(bp 40-60℃)로 연화시켜 황갈색 고체의 2-(6-메틸-3-피리딜옥시)아세트산 하이드로브로마이드 1.5g을 수득하였다.
실시예 154
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(3-피라지닐옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 154([M+H]+715)를, 2-(3-피라지닐옥시)아세트산 트리플루오로아세테이트로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
출발물질 2-(3-피라지닐옥시)아세트산 트리플루오로아세테이트를 다음과 같이 제조하였다:
-5℃에서 질소하에 무수 디메틸포름아미드 5㎖ 중의 나트륨 하이드라이드(광유 중에 60% 분산됨) 88mg의 교반된 용액을 t-부틸글리콜레이트 264mg(2mmol)로 처리하였다. 10분 후, 3,6-디클로로피리다진(알드리치 D7, 320-0)을 첨가하고 용액을 실온으로 승온시킨 후, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 검 210mg을 수득하였으며, 이를 에탄올 20㎖에 용해시키고 10% Pd/C(플루카)로 처리하고 수소 분위기하에서 밤새 수소화시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 검을 수득하였으며, 에틸 아세테이트/헥산(1:2) 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 검 50mg([M+H+MeCN]+252)을 수득하였다. 상기 검을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고 트리플루오로아세트산 1㎖로 처리하였다. 10분 후, 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 톨루엔으로 연화시킨 다음, 재증발시켜 검을 수득하였고, 이를 석유 에테르(bp 40-60℃)로 추가로 연화시켜 2-(3-피라지닐옥시)아세트산 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
실시예 155
N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-2[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-(메탄설포닐)-N-[2-(2-피리미디닐옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 155([M+H]+715)를, 2-(피리미딘-2-일옥시)아세트산 트리플루오로아세테이트로부터 시작하여 실시예 2에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
출발물질 2-(피리미딘-2-일옥시)아세트산 트리플루오로아세테이트를 다음과 같이 제조하였다:
무수 디메틸포름아미드 5㎖ 중의 나트륨 하이드라이드(광유 중에 60% 분산됨) 88mg(2.2mmol)의 교반된 현탁액을 t-부틸글리콜레이트 264mg(2mmol)로 처리하였다. 30분 후, 2-브로모피리미딘 318mg(2mmol)을 첨가하고 용액을 실온으로 승온시킨 후, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 10% 시트르산 용액으로 층분리시켰다. 유기상을 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화용액 및 브라인으로 세척하였다. 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 검 360mg을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 검 105mg을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 3㎖에 용해시키고 트리플루오로아세트산 1.5㎖로 처리하였다. 1.5시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 톨루엔으로 연화시키고 재증발시켜 검을 수득하였으며, 이를 석유 에테르(bp 40-60℃)로 추가로 연화시켜 백색 고체의 2-(피리미딘-2-일옥시)아세트산 트리플루오로아세테이트 60mg을 수득하였다.
실시예 156
N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[2-(3-플루오로페녹시)아세틸]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 156([M+H]+731.6)(mp 197-199℃)을, 3-하이드록시피리딘 대신 3-플루오로페놀을 사용하여 실시예 3에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 157
N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[2-(4-플루오로페녹시)-아세틸]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 157([M+H]+731)을, 3-하이드록시피리딘 대신 4-플루오로페놀을 사용하여 실시예 3에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2 및 실시예 3에서 기술된 바와 유사한 방식으로, N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드로부터 출발하여 하기 표 7a 및 7b의 화합물들을 제조하였다.
하기 표 7a 및 7b의 화합물들을 합성하는데 사용된 다른 물질은 알드리치, 랑케스터 및 메이브릿지 인터내셔너널과 같은 제조업체들로부터 구매하거나, 당해 분야에 기술된 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 100에서 기술된 바와 유사한 방식으로, N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[(9-플루오레닐)메톡시카보닐]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드로부터 출발하여 하기 표 8의 화합물들을 제조하였다. 하기 표 8의 화합물들을 합성하는데 사용된 다른 물질은 알드리치 및 랑케스터와 같은 제조업체들로부터 구매하거나 당해 분야에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 172
N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-[2-(4-플루오로벤질아미노)아세틸]-3-(메탄설포닐-L-발릴]아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 172([M+H]+744)를, 4-플루오로벤즈알데히드 및 N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-글리실-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드로부터 출발하여 실시예 121에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
출발물질 N-t-부틸-2-[3(S)-[[N-글리실-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드를, N-(벤질옥시카보닐)글리신으로부터 출발하여 실시예 94에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 173
2-[3(S)-[[N-[2-(벤질아미노)아세틸]-3-(메탄설포닐)-L-발릴]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드
실시예 173([M+H]+726)을, 4-플루오로벤즈알데히드 대신 벤즈알데히드를 사용하여 실시예 172에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시 또는 NHR2로서, 상기 R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 사이클로알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐, 아릴 알킬 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 카보닐, 알킬 옥시 카보닐, 아릴 알킬 옥시 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 옥시 카보닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 설포닐, 알킬 설포닐, 아릴 설포닐, 헤테로사이클릴 설포닐 또는 하기 화학식의 기이고;
    [상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴 알킬 또는 헤테로사이클릴 알킬이거나; 상기 R7및 R8은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자 또는 하기 화학식의 기를 임의적으로 함유하는 포화된 고리를 형성한다:
    [상기 식에서,
    n이 0인 경우 Y는 O 또는 S이고 R10은 수소, 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
    n이 1인 경우 Y는 N이고 R9는 수소 또는 알킬이며 R10은 수소, 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 또는
    R9및 R10이 이들이 연결된 헤테로 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며;
    R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 상기 R11및 R12는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 고리를 형성한다]]
    R3및 R4는 독립적으로 알킬이거나, 상기 R3및 R4는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 카보사이클을 형성하고,
    R5는 알킬, 아릴 알킬 또는 헤테로사이클릴 알킬이거나, 상기 R4및 R5는 이들이 연결된 탄소 및 황 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고,
    R6은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 알킬 옥시 알킬, 하이드록시 알킬, 아미노 알킬 또는 플루오로 알킬이고,
    R13은 수소 또는 무기 또는 유기 에스테르의 잔기이고,
    R15는 아릴이며,
    단, 상기 R3, R4및 R5가 메틸인 경우 R6은 t-부틸이고 R13은 수소이며;
    R15가 페닐인 경우 R2는 벤질 옥시카보닐 및 2-퀴놀린 카보닐이 아니다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시 또는 NHR2로서, 상기 R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬; 사이클로알킬; 알킬 카보닐, 사이클로알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐, 아릴 알킬 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 카보닐; 알킬 옥시 카보닐, 아릴 알킬 옥시 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 옥시 카보닐; 아릴; 헤테로사이클릴; 설포닐, 알킬 설포닐, 아릴 설포닐, 헤테로사이클릴 설포닐 또는 하기 화학식의 기이고:
    [상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴 알킬 또는 헤테로사이클릴 알킬이거나; 상기 R7및 R8은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자 또는 하기 화학식의 기를 임의적으로 함유하는 포화된 고리를 형성한다:
    [상기 식에서,
    n이 0인 경우 Y는 O 또는 S이고 R10은 수소, 알킬, 아릴 알킬 또는 헤테로사이클릴이거나;
    n이 1인 경우 Y는 N이고 R9는 수소 또는 알킬이며 R10은 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 또는
    R9및 R10이 이들이 연결된 헤테로 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며;
    R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 상기 R11및 R12는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 고리를 형성한다]]
    R3및 R4는 독립적으로 알킬이거나, 상기 R3및 R4는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 카보사이클을 형성하고,
    R5는 알킬, 아릴 알킬 또는 헤테로사이클릴 알킬이거나, R4및 R5는 이들이 연결된 탄소 및 황 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고,
    R6은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 알킬 옥시 알킬, 하이드록시 알킬, 아미노 알킬 또는 플루오로 알킬이고,
    R13은 수소, 또는 무기 또는 유기 에스테르의 잔기이고,
    R15는 아릴이며,
    단, 상기 R3, R4및 R5가 메틸인 경우 R6은 t-부틸이고 R13은 수소이며;
    R15가 페닐인 경우 R2는 벤질 옥시카보닐 및 2-퀴놀린 카보닐이 아니다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 II를 갖는 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R13및 R15는 위에서 정의한 바와 동일하다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4및 R5가 메틸이고, R6이 t-부틸이며 R15가 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 알킬 카보닐, 사이클로알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 카보닐 또는 하기 화학식의 기인 화합물:
    상기 식에서,
    n이 0인 경우 Y는 O 또는 S이고 R10은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴또는 헤테로사이클릴이거나;
    n이 1인 경우 Y는 N이고 R9는 수소이며 R10은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R11및 R12는 독립적으로 수소이다.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서,
    R3, R4및 R5가 메틸이고, R6이 t-부틸이고, R15가 페닐이고, R2가 알킬 카보닐, 사이클로알킬 카보닐, 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐, 헤테로사이클릴 알킬 카보닐 또는 하기 화학식의 기인 화합물:
    상기 식에서,
    n이 0인 경우 Y는 O 또는 S이고 R10은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나;
    n이 1인 경우 Y는 N이고 R9는 수소이며 R10은 알킬, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴, 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R11및 R12는 독립적으로 수소이다.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4및 R5가 메틸이고, R6이 t-부틸이며, R15가 페닐이고, R2가 아릴 카보닐, 헤테로사이클릴 카보닐 또는 하기 화학식의 기인 화합물:
    상기 식에서,
    Y는 O, NH, S, CH2이고
    R10은 아릴, 헤테로사이클릴이다.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 수소인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 표 A1 내지 A27에 나타낸 군으로부터 선택되는 화합물.
    표 A1
    표 A2
    표 A3
    표 A4
    표 A5
    표 A6
    표 A7
    표 A8
    표 A9
    표 A10
    표 A11
    표 A12
    표 A13
    표 A14
    표 A15
    표 A16
    표 A17
    표 A18
    표 A19
    표 A20
    표 A21
    표 A22
    표 A23
    표 A24
    표 A25
    표 A26
    표 A27
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 -SO2OH, -PO(OH)2또는 하기 화학식의 기인 화합물:
    상기 식에서,
    R14는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로사이클릴 또는 -CH2(CH2CH2O)mCH3(여기서, m은 0 내지 10의 정수이다)의 기 또는 아미노산의 카보닐 기-연결된 라디칼이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    하기 표 B에 나타낸 군으로부터 선택되는 화합물:
    표 B
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 X의 화합물:
    화학식 X
    상기 식에서,
    R3, R4, R5, R6, R13및 R15는 위에서 정의된 바와 동일하며,
    R20은 헤테로사이클릴이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R3, R4및 R5가 메틸이고, R6이 t-부틸이고, R13이 수소이며, R15가 페닐인 화합물.
  14. N-t-부틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8a(S)-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[3-메탄설포닐)-N-[2-(3-피리딜옥시)아세틸]-L-발릴]아미노]-4-페닐부틸]-3(S)-이소퀴놀린카복스아미드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성물질로서 사용되는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    HIV 매개 질병의 치료용으로 사용되는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 함유하는 HIV 매개 질병의 치료용 약제.
  18. HIV 매개 질병의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도
  19. HIV 매개 질병의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 전술한 본 발명.
KR10-2003-7006907A 2000-11-22 2001-11-12 Ｈｉｖ 프로테아제 억제제로서 사용하기 위한 신규한 화합물 KR20030060953A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0028483.6A GB0028483D0 (en) 2000-11-22 2000-11-22 Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
GB0028483.6 2000-11-22
PCT/EP2001/013068 WO2002042277A1 (en) 2000-11-22 2001-11-12 Novel compounds for use as hiv protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030060953A true KR20030060953A (ko) 2003-07-16

Family

ID=9903670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7006907A KR20030060953A (ko) 2000-11-22 2001-11-12 Ｈｉｖ 프로테아제 억제제로서 사용하기 위한 신규한 화합물

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6472404B1 (ko)
EP (1) EP1339692A1 (ko)
JP (1) JP2004520283A (ko)
KR (1) KR20030060953A (ko)
CN (1) CN1476436A (ko)
AR (1) AR031763A1 (ko)
AU (2) AU2002229546B2 (ko)
BG (1) BG107839A (ko)
BR (1) BR0115566A (ko)
CA (1) CA2428459A1 (ko)
CZ (1) CZ20031667A3 (ko)
EC (1) ECSP034618A (ko)
GB (1) GB0028483D0 (ko)
GT (1) GT200100233A (ko)
HU (1) HUP0303007A2 (ko)
IL (1) IL155573A0 (ko)
MA (1) MA26966A1 (ko)
MX (1) MXPA03004534A (ko)
NO (1) NO20032290L (ko)
NZ (1) NZ525550A (ko)
PA (1) PA8533401A1 (ko)
PE (1) PE20020610A1 (ko)
PL (1) PL366704A1 (ko)
RU (1) RU2265016C2 (ko)
SK (1) SK7602003A3 (ko)
UY (1) UY27033A1 (ko)
WO (1) WO2002042277A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4953297B2 (ja) * 2004-09-15 2012-06-13 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
RU2474575C2 (ru) * 2008-03-26 2013-02-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед Новое производное тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на его основе, применение его и способ лечения и/или предотвращения заболевания

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.

Also Published As

Publication number Publication date
IL155573A0 (en) 2003-11-23
RU2003117468A (ru) 2005-01-27
ECSP034618A (es) 2003-06-25
US6472404B1 (en) 2002-10-29
PE20020610A1 (es) 2002-07-13
PA8533401A1 (es) 2002-10-31
NZ525550A (en) 2004-11-26
BR0115566A (pt) 2003-09-30
HUP0303007A2 (hu) 2003-12-29
AU2002229546B2 (en) 2006-05-04
WO2002042277A1 (en) 2002-05-30
GT200100233A (es) 2002-07-04
AR031763A1 (es) 2003-10-01
UY27033A1 (es) 2002-06-20
RU2265016C2 (ru) 2005-11-27
NO20032290D0 (no) 2003-05-21
CZ20031667A3 (cs) 2004-01-14
GB0028483D0 (en) 2001-01-10
CN1476436A (zh) 2004-02-18
MA26966A1 (fr) 2004-12-20
BG107839A (bg) 2004-06-30
JP2004520283A (ja) 2004-07-08
SK7602003A3 (en) 2004-01-08
NO20032290L (no) 2003-05-21
PL366704A1 (en) 2005-02-07
MXPA03004534A (es) 2003-09-10
CA2428459A1 (en) 2002-05-30
EP1339692A1 (en) 2003-09-03
AU2954602A (en) 2002-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10882855B2 (en) Substituted pyrrolidines as factor XIa inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
US6878743B2 (en) Small molecule inhibitors of caspases
US5151438A (en) Retroviral protease inhibiting compounds
US6875790B2 (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
US7259163B2 (en) 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as HCV inhibitors
US6331542B1 (en) Protease inhibitors
AU775701B2 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20050250707A1 (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
US20070259879A1 (en) Piperazine and piperidine biaryl derivatives
US20070015818A1 (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
CA2549228C (en) Hiv protease inhibiting compounds
CZ271395A3 (en) Ethers of aspartate-protease substrate isosterols, process of their preparation and intermediates used in the process, pharmaceutical preparations containing thereof and their use
EA001794B1 (ru) Гетероциклические азагексановые производные с антивирусным действием
US5256677A (en) Retroviral protease inhibiting compounds
EP1127883A2 (en) Oxamides as IMPDH inhibitors
US7166603B2 (en) Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
CZ20032452A3 (cs) N-fenylarylsulfonamidová sloučenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu jako účinnou složku, syntetický meziprodukt pro tuto sloučeninu a způsob jeho přípravy
KR20010020391A (ko) 프로테아제 억제제
TW202229309A (zh) 用於冠狀病毒感染之治療之組合物及方法
US5683999A (en) Cyclic urea HIV protease inhibitors
EP0595924B1 (en) Platelet activating factor antagonists
KR20030060953A (ko) Ｈｉｖ 프로테아제 억제제로서 사용하기 위한 신규한 화합물
AU2002229546A1 (en) Novel compounds for use as HIV protease inhibitors
JP2005530802A (ja) ピロールのアシル二環式誘導体
KR20000053122A (ko) Ｈｉｖ 프로테아제 억제제로 유용한 1-(3-아미노인다졸-5-일)-3-페닐메틸-시클릭 우레아

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application