SK7602003A3 - Novel compounds for use as HIV protease inhibitors - Google Patents

Novel compounds for use as HIV protease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK7602003A3
SK7602003A3 SK760-2003A SK7602003A SK7602003A3 SK 7602003 A3 SK7602003 A3 SK 7602003A3 SK 7602003 A SK7602003 A SK 7602003A SK 7602003 A3 SK7602003 A3 SK 7602003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tert
butyl
decahydro
isoquinolinecarboxamide
amino
Prior art date
Application number
SK760-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Armstrong Martin
Sally Redshaw
Steven Swallow
Gareth John Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK7602003A3 publication Critical patent/SK7602003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

účeniny použiteľné ako inhibítory HIV proteázy
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových inhibítorov HIV proteázy alebo ich prekurzorov liečiv, spôsobu ich výroby, farmaceutických prípravkov a použitia takýchto zlúčenín v medicíne. Týmito zlúčeninami sú hlavne hydroxyetylaminotripeptidové mimetiká, ktoré pôsobia ako inhibítory HIV aspartylproteázy, hlavného enzýmu v replikačnom životnom cykle HIV. V dôsledku toho sa môžu zlúčeniny tohoto vynálezu s výhodou použiť pre liečenie HIV infekcii, či už samostatne alebo v kombinácii s ďalšími inhibítormi HIV vírusovej replikácie alebo s takými látkami, ktoré zvyšujú účinnosť, ako sú inhibítory cytochrómu P450.
Doterajší stav techniky
Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV) je príčinou syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), choroby, ktorú charakterizuje deštrukcia imunitného systému, hlavne CD4+ Tbuniek, sprevádzaná náchylnosťou k oportúnnym infekciám. Infekcie HIV sú tiež spojené s prekurzorom komplexu vzťahujúceho sa k AIDS (ARC), so syndrómom charakterizovaným symptómami ako je úporná všeobecná lymfadenopatia, horúčka a strata telesnej hmotnosti.
Genóm
HIV, všeobecne s ďalšími retrovírusmi, kóduje proteínové prekurzory známe ako gag a gag-pol, ktoré sú spracované vírusovou proteinázou, aby reverznú transkriptázu né štruktúrne proteíny jadra vírusu. Prerušenie tohoto procesu infekčného vírusu. Na kontrolu HIV poskytli proteinázu, (RT), endonukleázu/integrázu a maturovabráni vzniku obyčajne pomocou inhibície vírusovo kódovaných enzýmov sa zameralo značné úsilie. Obzvlášť veľké úsilie sa sústredilo na inhibíciu
HIV proteázy. Pre liečenie HIV infekcií sú schválené inhibítory HIV proteázy (PI) saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir a lopinavir. Vzhľadom k tomu, že sa v priebehu monoterapie objavili rezistentné vírusy, používa súčasná klinická prax takéto inhibítory proteázy v kombinovanej terapii, typicky s inhibítormi reverznej transkriptázy.
Objavenie sa rezistentných vírusov sa môže prisúdiť chybám zavedeným HIV reverznou transkriptázou, spolu s vysokou replikačnou rýchlosťou vírusu. Je pravdepodobné, že mutácie, ktoré vedú k rezistencii vírusu sa vyskytujú spontánne, ale zostávajú nedetegovateľné, kým zahájenie terapie nevedie k selektívnemu tlaku na pozvoľný vývoj vírusu s replikačnou výhodou proti divokej populácii. V súvislosti s inhibíciou HIV proteázy môže viesť akumulácia mutácií, ktoré vedú k zníženiu väzbových miest inhibítora pri zachovaní dostatočného pohybu substrátu, k rezistencii na liek. Hoci nábeh na liekovú rezistenciu sa môže do určitej miery zdržať použitím kombinácie liekov, pretrváva potreba účinnejších inhibítorov HIV proteázy, ktoré si zachovávajú aktivitu voči PI-rezistentným a multi-PI rezistentným vírusom.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú preto nové zlúčeniny, ktoré sú účinnými inhibítormi HIV aspartylproteázy a ktoré podľa toho vykazujú potenciálnu účinnosť pri liečení chorôb spojených s HIV. Zlúčeniny tohoto vynálezu môžu tiež potenciálne vykazovať inhibíciu replikácie vírusu, ktorý je rezistentný voči všeobecne používaným inhibítorom proteázy.
Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I
alkenyl, alkínyl,
z arylalkyl, v ktorom R1 je H, hydroxyl alebo kde R2 je H, alkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkylkarbonyl, karbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, alkylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl, heterocykloalkyloxykarbonyl, arylheterocyklosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklosulfonyl alebo skupina vzorca cykloalkylheterocyklo-
pripojujú tvoria kde X je O alebo S a
R7 a R8 sú nezávisle vodík, alkyl, aryl, heterocyklický zvyšok, arylalkyl, heterocykloalkyl alebo R7 a R8 spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sa nasýtený kruh, ktorý voliteľne obsahuje alebo skupinu ďalší heteroatóm
0, Y v ktorej, keď n vodík, alkyl, arylalkyl, cyklický zvyšok alebo keď predstavuje O alebo S a .R10 je heterocykloalkyl, aryl, heteron = 1, Y predstavuje N, R9 je H alebo alkyl a R10 značí vodík, alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zvyšok alebo R9 a R10 spoločne s heteroatómom, ku ktorému sa pripojujú, tvoria heterocyklus, R11 a R12 sú nezávisle vodík či alkyl alebo sa R11 a R12 vezmú spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sa pripojujú, aby vytvorili kruh, R3, R4 sú nezávisle alkyl alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sa pripojujú, tvoria uhlíkový kruh, R5 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl alebo sa R4 a R5 vezmú spoločne s atómom uhlíka a atómom síry, ku ktorým sa pripojujú, aby vytvorili heterocyklus a R6 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, alkyloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl a fluóralkyl, R13 je vodík alebo zvyšok anorganického alebo organického esteru a R15 je aryl a ich farmaceutický prijateľné soli, pod podmienkou, že keď sú R3, R4 a R5 metyl, R6 je terc-butyl, R13 je vodík a keď R15 je fenyl R2 nie je benzyloxykarbonyl ani 2-chinolínkarbonyl.
Výraz alkyl definuje voliteľne substituovaný nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, výhodne s jedným až štyrmi atómmi uhlíka.
Výraz alkényl definuje voliteľne substituovaný nerozvetvený alebo rozvetvený alkénylový reťazec s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, výhodne sa dvomi až štyrmi atómmi uhlíka.
Výraz alkínyl definuje voliteľne substituovaný nerozvetvený alebo rozvetvený alkínylový reťazec s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, výhodne sa dvomi až štyrmi atómmi uhlíka.
Alkyl podľa toho výhodne predstavuje metyl, etyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl a terc-butyl.
Alkényl podľa toho výhodne predstavuje vinyl, 1-propényl
2-propényl, izopropényl a butényl a jeho izoméry.
Alkínyl podlá toho výhodne predstavuje etínyl, propínyl a jeho izoméry a butínyl a jeho izoméry.
Vhodné substituenty alkylu, alkénylu alebo alkínylu sa môžu vybrať z jednej alebo viacerých skupín aryl, heterocyklyl, karboxy, kyano, alkoxy, cykloalkyloxy, aryloxy, heterocyklooxy, hydroxy, alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, alkoxykarbonyl, cykloalkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklooxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heterocykloaminokarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkénylamino, alkínylamino, cykloalkylamino, arylamino, heterocykloamino, alkylkarbonylamino, dialkylkarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heterocyklokarbonylamino, alkoxykarbonylamino, cykloalkyloxykarbonylamino, aryloxykarbonyl amino, heterocyklooxykarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, cykloalkylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino, heterocykloamino karbonylamino, alkylsulfonylamino, cykloalkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heterocyklosulfonylamino, nitro, alkylsulfonyl, cykloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklosulfonyl, tio, alkyltio, cykloalkyltio, aryltio, heterocyklotio alebo halogénu.
Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch, ktoré obsahujú NH skupinu, sa môže voľný vodík tiež substituovať, výhodne krátkym alkylom.
Cykloalkyl znamená voliteľne substituovanú cykloalkylovú skupinu s tromi až ôsmimi atómmi uhlíka, výhodne s tromi až šiestymi atómmi uhlíka, napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl alebo adamantyl, ktoré sa tiež môžu kondenzovať na benzénovom jadre s voliteľne substituovaným nasýteným, čiastočne nenasýteným alebo aromatickým monocyklickým, bicyklickým alebo tricyklickým heterocyklom alebo karbocyklom, napr. s fenylom.
Výraz aryl označuje voliteľne substituovaný fenyl a naftyl, ktoré sa môžu voliteľne kondenzovať na benzénovom jadre s voliteľne substituovaným nasýteným, čiastočne nenasýteným alebo aromatickým monocyklickým, bicyklickým alebo tricyklickým heterocyklom alebo karbocyklom, napr. s cyklohexylom, alebo cyklopentylom.
Výraz heterocyklus zastupuje voliteľne substituovaný nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry, ktoré sa môžu voliteľne kondenzovať na benzénovom jadre s voliteľne substituovaným nasýteným, čiastočne nenasýteným alebo aromatickým monocyklickým, bicyklickým alebo tricyklickým karbocyklom alebo heterocyklom.
Príklady vhodných heterocyklických zvyškov sú oxazolyl, izoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioxolanyl, dihydropyranyl, tienyl, pyrazinyl, izotiazolyl, izochinolyl, indolyl, indazolyl, chinolyl, dihydrooxazolyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, tetrazolyl, pyrolidinonyl, (N-oxid)-pyridyl,
Ί pyrolyl, triazolyl, napr. 1,2,4-triazolyl, pyrazolyl, benzotriazolyl, piperidyl, morfolinyl, tiazolyl, pyridyl, dihydrotiazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, benzotienyl, piperazinyl, imidazolyl, tiadiazolyl, napr. 1,2,3-tiadiazolyl a benzotiazolyl.
Vhodné substituenty cykloalkylov, arylov, heterocyklov sa môžu vybrať zo substituentov vymenovaných pre alkyly, avšak k tomuto výberu sa musia pridať alkylové, alkénylové a alkínylové substituenty.
Výraz halogén zastupuje fluór, chlór, bróm a jód.
Výraz zvyšok anorganického esteru zastupuje sulfát vzorca -SO2OH alebo fosfát vzorca -PO(OH)2.
Výraz zvyšok organického esteru definuje acylovú skupinu ako sa napríklad opisuje v európskej patentovej prihláške EP Al 0 594 540 pre skupinu Ri·
Vhodné zvyšky organického esteru sa definujú v R13 ako skupina so vzorcom
O kde R14 je alkyl, alkényl, cykloalkyl, aryl, arylalkylheterocyklyl, skupina -CH2 (CH2CH2O) mCH3, v ktorej m je celé číslo od 0 do 10, alebo zvyšok aminokyseliny viazaný prostredníctvom karbonylovej skupiny.
S výnimkou, že alkylový a alkénylový reťazec môže mať až do 20 atómov uhlíka, je význam výrazov alkyl, alkényl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl rovnaký, ako sa opisuje vyššie.
Výraz zvyšok aminokyseliny viazaný prostredníctvom karbonylovej skupiny značí zvyšok prírodnej alebo v prírode sa nevyskytujúcej aminokyselinu, vybraný napríklad z glycínu, alanínu, leucínu, izoleucínu, fenylalanínu, lyzínu, metionínu, treonínu, tryptofánu, valinu, serínu, glutamínu atd., ktorý sa viaže na karbonylovú skupinu
Q
Každá funkčná (t.j. reaktívna) skupina, ktorá je prítomná v postrannom reťazci sa môže chrániť ochrannou skupinou, ktorou je sama o sebe známa skupina, napríklad ako sa opisuje v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T. W. Greene a P. G. M. Wuts (editori), John Wiley & Sons, New York, NY, 1991. Aminoskupina sa napríklad môže chrániť skupinou tercbutoxykarbonylovou (BOC), formylovou, tritylovou, benzyloxykarbonylovou (Z), 9-fluorenylmetyloxykarbonylovou (FMOC), trifluóracetylovou, 2-(bifenylyl)izopropoxykarbonylovou alebo izobornyloxykarbonylovou, či vo forme skupiny ftalimidovej; alebo hydroxylová skupina sa môže chrániť skupinou tercbutyldimetylsilylovou, tetrahydropyranylovou, 4-metoxybenzylovou alebo benzylovou či acetátovou atd.; alebo karboxylová skupina sa môže chrániť vo forme esteru, napríklad ako. metyl alebo benzyl alebo terc-butyl ester. Ochranná skupina môže zostať vo finálnej zlúčenine alebo sa môže prípadne odstrániť spôsobmi známymi v technike.
Zlúčeniny tohoto vynálezu sa charakterizujú základnou štruktúrou s fixovanou stereochémiou, ako sa uvádza vo všeobecnom vzorci.
Skupiny R1 až R15 v zlúčeninách tohoto vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viacej chirálnych atómov uhlíka a môžu sa preto vyskytovať ako samostatné enantioméry, racemáty a racemické zmesi, individuálne diastereoizoméry a diastereoizomérne zmesi. Zlúčeniny tohoto vynálezu môžu ďalej obsahovať olefínovú dvojitú väzbu, ktorá môže mať (E) alebo (Z) konfiguráciu. Každé chirálne centrum môže mať tiež R.alebo S konfiguráciu. Všetky takéto izomérne formy týchto zlúčenín sa zahrnujú do predloženého vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (I) , ktoré sú kyslé, môžu tvoriť farmaceutický prijatelné soli s bázami, ako sú hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobne; hydroxidy kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid vápenatý, hydroxid barnatý, hydroxid horečnatý apod.; s organickými bázami, napr. N-etylpiperidín, dibenzylamín apod. Tie zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú zásadité, môžu tvoriť farmaceutický prijatelné soli s s halogénvodíkovými kyselinami, a kyselina bromovodíková, s dusičnou, anorganickými kyselinami, napr. ako je kyselina chlorovodíková kyselinami, fumárovou, kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou apod.; a s napr. s kyselinou octovou, vínnou, maleínovou, jablčnou, salicylovou, s kyselinou organickými jantárovou, citrónovou, metánsulfónovou, p-toluénsulfónovou apod. Príprava takýchto solí sa môže uskutočniť spôsobmi a izolácia známymi v technike.
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, ktoré majú vzorec
(Π) kde R2, R3, R4, R5, R6 a R15 sú rovnaké, ako sa uvádza vyššie.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predstavujú R3, R4 a R5 metyl, R6 znamená terc-butyl alebo hydroxy-terc-butyl a R15 predstavuje fenyl.
V ďalšom výhodnom uskutočnení je R2 alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl alebo skupina vzorca
kde, keď n = 0, Y predstavuje O alebo S a R10 znamená alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zvyšok, alebo keď n = 1, Y predstavuje N, R9 je H, a R10 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zvyšok a kde R11 a R12 sú nezávisle H.
Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde R3, R4 a R5 sú metyl, R6 je terc-butyl, R15 je fenyl a R2 je alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl alebo skupina vzorca
kde, keď n = 0, Y predstavuje O alebo S a R10 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zvyšok, alebo keď n=l, Y predstavuje N, R9 je H a R10 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zvyšok a kde R11 a R12 sú nezávisle H.
Výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých R3,
R4 a R5 znamená
R6 je terc-butyl,
R15 je fenyl a R2 je arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, alebo skupina vzorca
kde Y predstavuje O, NH, S, CH2 a R10 je aryl alebo heterocyklický zvyšok.
Vo výhodnejšom uskutočnení R13 znamená H.
V tabuľke A sa uvádzajú príklady zlúčenín vzorca I alebo
II pre R13 = H.
Tabuľka A
Pr. Názov Štruktúra
1 2-[3(S)-[[W-benzoyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-benzyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(5) izochinolínkarboxamid O ° AA O
2 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N- [(9-fluórenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]- 1, 2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o O \ J 1 A i HO T 1
3 N-terc-butyl- 1, 2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[2-(3-pyridyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid / \ II i ho Ti ^S=O CZTlH7' 0 x
4 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -N(metoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O o \ hA J II 1 ho T i O X
5 2- [3 (S) -[ [W, 3- bis(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (J?) -hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O o A. h A J vhAhA'O<h Ω i HO T 1— o x
6 2-[3(S)-[[N-acetyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o O~\ H A J Y i NH | N-A 1 AA o x
7 N- terc-butyl- 1, 2,3, 4, 4a (S) , 5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(Λ)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(3-pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o o\ ’SCXl 11 HO T 1 ° As=o cAnh^A o^
8 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S),5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(E)-hydroxy3(S) -[[3-(metánsulfonyl)-Npropionyl-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid R ΑΊ AA o x
9 2-[3(S)-[[N-butyryl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (J?) -hydroxy- 4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o θ\ H>C23 \ /X A*H Y 1 NH jN'A ° yKoho A/ o x
10 N- terc-butyl1,2,3,4/43(5),5,6,7,8,83(5) -dekshydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[N-izobutyryl-3(metánsulfonyl)-L- vslyl]smino]-4-fenylbutyl]3(5)-izochinolinksrboxsmid i θ » h«j J y i NH 1 ΝΆ ‘V ΛΛ O x
11 2-[3(5)-[[N-benzoyl-3(etánsulfonyl)-L- V31yl]smino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3,4,43(5),5,6,7,8,8a(5) -dekshydro-3(5)izochinolínksrboxsmid o p. θι H>0 1 i H° Y L_
12 2-[3(5)-[[W-3cetyl-3(etánsulfonyl)-Lvslyl]smino]-2(R)-hydroxy- 4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3,4,43(5) ,5,6,7,8,8a(S) -dekshydro-3(5)izochinolínksrboxsmid o \ ° 4 roHO οΛΛ ° 1
13 N-terc-butyl- 1,2,3,4,43(5),5,6,7,8,83(5) -dekshydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-tenoyl)-Z-vslyl]emino]4-fenylbutyl]-3(5)- i zochinolinksrboxsmid O o\ O Á HO JQ L- 'rK° -X o
14 N-terc-butyl- 1,2,3,4,43(5),5,6,7,8,83(5) -dekshydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-fenoxyacetyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-izochinolinkarboxamid ΛΆ \ j OvyAhVOh ° II 1 HO Y 1 Ás=O O^fslH^- O x
15 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4u(5),5,6,7,8,8s(5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(2-pyr3zinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-izochinolinkarboxamid O a °S H>O '’ J 1 ÍH T L o x
16 N-terc-butyl-2-[3(S)- [[N- [(6-chlór-3- pyridyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O Jl í HO T 1
17 N- terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (5) - [[N- [(1-hydroxy-lcyklopropyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O oh HxO II | ho T i ° O^=O O<#ÍNH'Y
18 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(1,2,3-tiadiazol-4- yl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o s_ o\ HdQ 4 OoH° Λλ O x
19 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(5-chlór-2-furoyl)-3(metánsulfonyl)-Zvalyl] amino] -2 (J?) -hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid °\ j O x
20 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(5-izoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S) -izochinolinkarboxamid o ° ^=oHO ΑΛ ________Q___________
21 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a(5) ,5, 6,7, 8,8a(S) -dekahydro-2-[2(K)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(3-metyl-4izoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O o-n οΛ >Q 0 /' roH0 «ΑΛ ________Q___________
22 N~ terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [[3-(metánsulfonyl)-N[(5-metyl-3izoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O o—W o x
23 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N-(2-hydroxy-2etylbutyryl)-3(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o H0/iYhyWy->Č?h ° ΧΗ° ΛΛ o x
24 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-metoxyacetyl))-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid Q n °i nCj 0 x
25 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(2-etoxyacetyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(5)izochinolínkarboxamid o θ\ J o x
26 N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S), 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [2V— (2-hydroxyacetyl) 3-(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o J Η<<γΗγΛΐΗV'V H ° χ=οηο <αλ o x
27 N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N- (2-hydroxy-2metylpropionyl)-3- (metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o XyA HO X NH j o .A__Ho X /V Ύ)° ° NH O x
28 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[ΑΓ- (3-furoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(A)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid A Ϊ) * ΛΧοη° ΛΛ o x
29 AT-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6,1, 8, 8a (S} -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(4-pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o NA O\ H>Cj o HO L ox
30 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R}-hydroxy- 3 (S) - [ [AT-(2 (S) hydroxypropionyl)-3(metánsulfonyl)-]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid 9H 9 \ ° ΛγΗΟ o
31 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S)- [[AT- (2 (R) hydroxypropionyl)-3(metánsulfonyl)-]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o OH ? 1 o x
32 2- [3 (S) - [ [A7- (5-bróm-2furoyl)-3-(metánsulfonyl) Z-valyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolínkarboxamid o __ j o x
33 AT-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (A?) -hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -Aľ(4,5-dimetyl-2-furoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o -η_ θ\ HjQ 0 A^=oHO οΑΛ o x
34 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(5-(trifluórmetyl)-2furoyl)-3-(metánsulfonyl)L-valyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl] 1,2,3,4,4a (S),5,6,7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid / \ __ o\ H>C J o Ηθ A~ o x
35 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(5-metyl-2-tenoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o O \ Hxí J JJqJL NH. JU 5 γ NH [ M Ä Y-o“ ΛΛ o x
36 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N- (5-chlór-2-tenoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid Q __ O \ njjj J 1 H° „X AcAh'' O
37 2-[3(S)-[[N-(5-acetyl-2tenoyl)-3-(metánsulfonyl)L-valyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid ° Λ?=° o x
38 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(5-terc-butyl-2-tenoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(K)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a(S),5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(5)izochinolinkarboxamid o _ o\ ° Y=oHO οΛΛ o x
39 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N- (3-kyanobenzoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(Ä)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3,4, 4a (S) , 5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid ΛΛ O H>U> N Ä i OH T 1 ° /Ť^Sf=O oYh^ //\ o
40 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-fluórbenzoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)- izochinolínkarboxamid /~Λ> θ\ ΗχΓΊ A i OH T 1 o x
41 N-terc-butyl-2-[3(S) -[[N(4-kyanobenzoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o P) H>C^ Ä I OH T l_ ° -^Í^S=O OÍ#ÍNH' .(T
42 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(4-fluórbenzoyl)-3(metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o θ\ H>O A i OH J 1 ° -4^0 θίΠ'ΙΗ' o7 x
43 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N- [[6-(trifluórmetyl)-3pyridyl]karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (5) ,5,6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o ó * H° I i— O^NH^V o x
44 W-terc-butyl-2-[3(S)~[[N- [(6-kyano-3pyridyl)karbonyl]-3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R}-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid A 1 HO T 1 ° ^Tp^O O^NH\ O x
45 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8, 8a(S) -dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(1,5-dimetyl-3pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid \__ o\ H>C > V ÄA o x
46 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N- [(1-terc-butyl-5-metyl-3pyrazolyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)- i zochinolínkarboxamid O / O~\ HjT ] 1 x h° a~
47 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(cyklopropylkarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) ,5,6,7,8,8a(Sj -dekahydro-3(S)- izochinolínkarboxamid o\ J o x
48 N-terc-butyl-2-[3(S) -[[N(cyklobutylkarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (J?) -hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)- izochinolínkarboxamid o O \ H,., Γ J XvXhV-X 0 Λ HO Á l· Xr° ΟνηΛ o x
49 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(cyklohexylkarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1, 2, 3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-3(5)- izochinolínkarboxamid o θ\ ° A™ οΛΛ o
50 N-terc-butyl- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[3(S)-[[N- (tetrahydro-3{RS)-furoyl) - 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2-(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamid, zmes 1:1 diastereoizomérov A M >Q ° o x
51 N-terc-butyl-2-[N-[(2chlór-6-metyl-4pyridyl)karbonyl]-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (/?) -hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3,4,4a (Sj , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(5) - izochinolínkarboxamid ci7^vnh.^ O O O *\ HO I J— O
52 N- terc-butyl-2- [3(S)-[ [17- [(2-chlór-4- pyridyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R}-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4/4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O O O o \ H,jT j ho T i As-=O cZnhO-
53 N-terc-butyl-2- [17-(2furoyl)-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o\ h'A j O x
54 17- terc-butyl - 1,2, 3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -17(3-metylbenzoyl-Z- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o OS θ\ Ä 1 OH T L_ 0
55 17-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- 3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -17(4-hydroxybenzoyl)-L- va1y1]amino]-4-fenylbut y1]3(S)-izochinolinkarboxamid O ΗΟΥΊ haO II i OH T 1 ° /Tp=o cr ňhA o/Xs
56 17-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -17(4-metylbenzoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O / o o \ hjT j AhA^iCa oh T i xs=o oahA o
57 17- terc-butyl - 1, 2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- 3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -17[(5-metyl-3- pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o f Ν^ι θ i ΛΛ/·Η>ΧΝΗΛη.0ίΗ II í ho T i ° cr
58 W-terc-butyl-2-[3(5)-[[N(cyklopentylkarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) -hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid Ογπ'- 0 7~Ά O \ f ] Λ VX NH j H HO 1 X- O-^Kih X O
59 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S), 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(2,5-dimetyl-3pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolinkarboxamid AqAwk 0 x o □ \ H„„. 1 1 i )__rx Xrf f N j H \ Ηθ \— ^F\° 0<ΝΗΛ o x
60 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-Npivaloyl-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid o o \ hUT j ä ΛΚοηο ΛΛ o x
61 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(5)—[[3—(metánsulfonyl)-N[(4-metyl-2tiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid 0 o O \ J AíWn k HO Λ ΐ>=ο ο^ηλ o x
62 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl)-N[2-(1-pyrolyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-izochinolinkarboxamid o o \ hjQ (WWX/H O Á HO J í- ^/P\° ° NH' O X
63 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N[2-(dietylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)- izochinolinkarboxamid O o o\ hjQ ^SslH h HO j J- ^O O^nh ' O
64 N-1erc-buty 1 - 1,2,3, 4, 4a(S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[2-(1-pyrazolyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid 00 o / O \ H*,T j x Ηθ X 0 0 Ο0ιηΛ O x
65 N-terc-butyl- 1, 2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R}-hydroxy3(5)-[ [N-[2-(l- imidazolyl)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolínkarboxamid o o Ah00h HO j 0 0 O0J0 o x
66 N-terc-butyl- 1, 2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)~N~ [2-(1-pyrolidinyl)acetyl]L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid ° /1 o o\ H0 1 Λ L0H 0JH0 N0 H x HO J 0 0 O0 OJ
67 N- terc-butyl- 1,2,3,4, 4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-([3-(metánsulfonyl)-N[2-morfolinoacetyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid ° χχοΗθ o x
68 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(3-tenoyl)-L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o r\ 0 H0 ° OO ΛΛ o x
69 N- terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(K)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl) -N[(5-tiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolínkarboxamid o N---1 θ \ H4 J 0*0000 ° 00° cAA O x
70 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3 (S) - [[3-(metánsulfonyl)-N[(6-metyl-3- pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolinkarboxamid M 1 i OH T 1 ° /ŤS=O O^NH '
71 N-terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3 (S) - [[3-(metánsulfonyl)-N[N-metyl-N-fenylglycyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o o\ 1 I l OH J 1 0 /T^3=O O^IH^V Q
72 N-terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[ [N-(2- izopropoxyacetyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O O \ Hvf J i í OH J 1 ° ^Ťs=O oXJH ' O?'
73 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(2-pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o ΡΊ n>0 II 1 OH T | ° ^T^o o^nhY
74 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(2-metyl-4- tiazolyl)karbonyl-Z- valyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolinkarboxamid o v=v f) H>0 o x
75 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(3-fenylpropionyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolinkarboxamid o ° V ΑΛ o
76 (E) -N-terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)- [[3-(metánsulfonyl)-W(3—fenylakryloyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid /Ά H>0 O-^h>AhV'>Q<h 0 X=O OH ΛΧ o x
77 N-terc-butyl-2-[3(5)-[[N[2- (pentafluórfenoxy)acetyl]-3-(metánsulfonyl)-Z-valyl]amino]2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid F o >L 0H Jk Λ- O
78 2- [3 (S) - [ [N- [ (2benzofuryl)karbonyl])-3(metánsulfonyl)-Lvaly1]amino] -2 (R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o\ ΗχΓ J O X °H X Á- o x
79 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[2-(fenyltio)acetyl]-Zvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o X oh Ύ L- o x
80 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-metyl-2fenoxypropionyl)-Zvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o ΥχοΟΗ oÄX O x
81 N- terc-butyl- 1, 2, 3, 4,4a (5) , 5, 6,7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl) -N[2-(2-naftyloxy)acetyl]-Zvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o o \ J ° 4^=o0H' o x
82 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[2-(1-naftyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid / CA ΓΤ θΐ HLA Laz\nhtok γ T NH Υ ΝΆ o Λ oh Jk Jr O NH o x
83 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(5-metyl-2-furoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid ô HO L· O^^iH ' o x
84 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[2-[2- (dimetylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolínkarboxamid /Ά c>\ ΗΆ J 1 O i OH T 1 O<í#NH/' O X
85 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(3, 5-dimetoxybenzoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid A i °H T i_ O x
86 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxyN-[(2-indolyl)karbonyl]- 3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid CA θ\ Hvf 1 H ° ý^oho oAA o
87 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(l-metyl-2- indolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolínkarboxamid CA θ\ H>C J C Jl L nh^L /L^XjCh í NH y N^X 1 A HO ΛΛ o
88 2- [3(2)—[[N-[ (1- benzotiofen-2-yl)karbonyl- 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]-N- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (2) , 5, 6, 7, 8, 8a (2) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O °\ ΗΛ j 0 AroH° οΑΛ o
89 N- terc-butyl- 1,2,3,4,43(2),5,6,7,8,83(2) -dekahydro-2- [2(7?) -hydroxy3(2)-[[3-(metánsulfonyl)-N(propoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(2)-izochinolinkarboxamid o O \ H,„Γ J CL Jk Λ^ίΐ^Η ° Ar°HO Λα o
90 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(2),5,6,7,8,8a (2) -dekahydro-2- [2(7?) -hydroxy3 (2)-[ [N- (izopropoxykarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(2)-izochinolinkarboxamid o O \ Η,,,Γ J V3'YNHA*ňhA^iCth i o í OH T 1 οΑη/Γ o x
91 N- terc-butyl-2-[3(2)-[[N(etoxykarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (7?) -hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a (2) , 5, 6, 7, 8, 8a (2) -dekahydro-3(2)izochinolinkarboxamid o o\ hjQ O OH T 1 /4^3=0 oblH ' o x
92 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (2) , 5, 6,7, 8, 8a (2) -dekahydro-2- [2 (7?) -hydroxy3 (2) - [ [N- [2- (izopropylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(2)-izochinolinkarboxamid o o\ Hvf J H O i OH Y 1 ^b^=o οΛιη7' o x
93 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(2) , 5, 6, 7, 8, 8a (2) -dekahydro-2- [2(7?) -hydroxy3(2)-[[3-(metánsulfonyl)-N(N-fenylglycyl) -L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3 (2) -izochinolinkarboxamid θ \ J H II 1 OH J 1 ° Ys=O cAnHx'
94 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[N-metylglycyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolínkarboxamid haC j h II i oh Ti ° o4h^
95 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6,'7,8,8a (S) -dekahydro-1-[2 (R)-hydroxy3(S)-[3-(metánsulfonyl)-3metylbutyramido]-4- fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o O# OH T 1 O^NH'V
96 2- [3(S)-[3-(etánsulfonyl)- 3- metylbutyramido] -2 (J?) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O θ\ nO OH T 1
97 2-[3(S)-[3- (benzylsulfonyl) -3metylbutyramido]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o oYXä oh Ti O^NH^V-
98 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[3(S)-[[N- [2(tetrahydro-2(RS)-metyl1,l-dioxo-2-tienyl)acetyl] -L-valyl] amino] -2(1?)hydroxy-4-fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid (zmes diastereoizomérov) o %O o\ . CXJL ΥΟη '-/ΝΗ'γ^Ν Y H OH T 1
99 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (1?) -hydroxy3(S)-[2(R)-hydroxy-3(metánsulfonyl)-3- metylbutyramido]-4- fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o o\ HjQ hoYhA^iO<h OH Ϊ 1 Ύφθ^ο cr ňh^“
100 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2 (R) -hydroxy3(5)-[ [N- (dimetylkarbamoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O O \ H A J II i OH j i θΝΗ^ O x
101 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(dietylkarbamoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(5) izochinolinkarboxamid O -z* θ 'i 1 II i oh T i °ΝΗ0 o
102 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(N-etyl-N-metylkarbamoyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (5) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O\ H,„Γ J 1 II oh T i ° οΛΜ o
103 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(N-metyl-Npropylkarbamoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolinkarboxamid o J o\ HdQ) jíAAAAA II i oh T i APx0 ° A o x
104 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(1-pyrolidinyl)karbonyl] Z-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid o O\ HjT J II i OH Y 1 ° nh^ O x
105 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (5) -dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(piperidinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o θ A H%f / Qv,h vAh'V^iO<h II I OH T J O x
106 N- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (1?) -hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl)-N(morfolinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolínkarboxamid O O /k 0H X l· ° NHZ' o x
107 N- terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(P)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N~ [(1-piperazinyl)karbonyl]L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o T V ΑΛ O x
108 N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(4-metyl-lpiperazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolínkarboxamid o I OH T 1 ô o x
109 ΛΓ-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[3(S)-[[N- [(tetrahydro-1,4-tiazín-4yl·)karbonyl]-3(metánsulfonyl)]-Lvalyl]amino]-2(B)-hydroxy4-fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o II | oh T i o x
110 2\7- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S) -[[N-izopropyl-3(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o o\ ΗκΓ Ί 11 OH T 1 O NH7' O x
111 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[Netyl-3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O o\ HjQ í OH T ‘ 1 O NH^- O
112 2-(3(5)-([W-benzyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-27-terc-butyl1, 2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolínkarboxamid O O i H«^í J i OH T 1 O x
113 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-Nmetyl-i-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolínkarboxamid o >h>Ah\^O'h Í OH T 1 0 NH7' O
114 N- terc-butyl-2- [3 (5) - [ [27(2-furfuryl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S), 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S) - i zochinolínkarboxamid o θι H>C> 1 OH T 1 ° NH^ o x
115 27-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(5-metyl-2-furfuryl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-izochinolínkarboxamid o o\ hjQ 1 OH T 1 ° NH^ O x
116 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[27(2-fluórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S), 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O ŕ 1 oh T i O
117 W-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27(2-chlórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid ZS H>O Z™Nh'1N/ h Cl i OH T 1 ^,3=° Ah' o
118 N-terc-butyl- 1, 2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-metoxybenzyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid H>0 2 * OH I Á- ° NH7' O
119 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N-(2-hydroxybenzyl)3-(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S) -izochinolínkarboxamid O θ 'i OH 1 OH T 1 O x
120 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-metylbenzyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o i I OH T 1 ° νηΛ o
121 N-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [ΛΓ(3-fluórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o θ I / F j OH J i ° NH^ O x
122 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-chlórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid ..aaj^XhXX/h C Ύ J— ^P\° ° NH^ O
123 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N- (3-hydroxybenzyl)3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O i OH 1 L- O NHZ' O
124 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8, 8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(5-metyl-2-tenyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid __ OH T 1 ^/?\O ° NŕÄ o
125 N-terc-butyl- 1,2, 3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(2-pyridyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o o \ ΗχΓ J l OH T L. ° NH7' O x
126 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S) -[[N-(4-hydroxybenzyl)3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o\ HjQ 1 °H T L. ° NH^ O x
127 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(4-metylbenzyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O i OH I x~ pp A ________Q—_________
128 N-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3-(metánsulfonyl)-N(2,2-dimetylpropyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O o\ ηΧΊ l OH T 1 ''Π\° cGil·/' o x
129 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N-izobutyl)-3(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o O \ H J J i OH ľ j- O NhA O X
130 N-1erc-buty 1 - 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-fenyletylyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid ΛΛ o \ hjT j 1 OH Y 1 ° NH7' o x
131 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[27(2, 6-difluórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (J?) -hydroxy4-fenylbutyl]- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S) - izochinolinkarboxamid o o\ H< > F i OH T 1 ° nh7' o x
132 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[27(3-furfuryl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid o o\ hY j 1 OH T 1 ^Χθ ° NH7' O
133 N-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27(cyklopropylmetyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid A NH O o\ ηΥΛ Ah-YaY OH T 1 'Χθ O^NH^ O
134 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (J?) -hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27[(2-metyl-4- imidazolyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid ΛΛ o\ HsL J 4p=oHO oAA o x
135 27-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2 - [2(7?) -hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27[(5-metyl-4imidazolyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid H ΛΛ o\ hYY .__HO U ΓχΟ O NH 7' O
136 N-terc-butyl- 1, 2, 3,4 , 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (7?) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(l-metyl-2- imidazolyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O O \ HA j i Jl ho T 1— o x
137 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-tiazolyl)-Σ- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o ηΆ j (YvVAa s ΛΛ o x
138 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a(S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -N(4-metyl-2-tiazolyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o\ Ηκί Ί vs i ho T U /Γχο οΑΛ o x
139 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- 3(S) -[[N-(4-fenyl-2tiazolyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o H>0 '—S * HO 1 1— ^3=0 οΑΛ O X
140 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(4-(etoxykarbonyl)-2tiazolyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O o °S hx0 '-s i ho y l A° ° ŇH 0
141 2- [3(S)-[[W- (4- (acetoxymetyl)-2-tiazolyl]- 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]-N-terc-butyl- 1, 2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o o\ mQ o^· s H° A Γ ť'NH' O X
142 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (J?) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[4-[(metoxykarbonyl)metyl]2-tiazolyl]-L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid O o \ hA J o .. · . n - nh nh1'n'h θ'' * HO A 1— o x
143 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2{R)-hydroxy3(S)-[[N-[4-(hydroxymetyl)2-tiazolyl]-3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o o 'k h*^ i HO^Y A T NH | NA Ας°Η° A Y 0
144 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2- [3 (S) - [2 (J?) (2, 3-dihydro-2-oxo-lffimidazol-2-yl-3(metánsulfonyl)-3metylbutyramido]-2(K) hydroxy-4-fenylbutyl]-3(S) izochinolínkarboxamid o p \ i J hnA X JL^iYh yN—/nh ιΥγ h M i OH T 1 Yc0 AA o x
145 N-benzyl- 1,2,3, 4,4a(S) ,5,6,7, 8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(metoxykarbonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o o \ J II i oh T
156 N- terc-butyl-2- [3 (S) - [ [2V[2-(3-fluórfenoxy)acetyl]- 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid A i OH Y 1 AAo °nÁ O x
157 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N[2- (4-fluórfenoxy)acetyl] - 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O θ 'k A II oh . T i A^=o ο4Λ
158 (E) -N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a(S) ,5,6,7,8, 8a(S) -dekahydro-2- [2(R) -hydroxy3(S) -[[3-(metánsulfonyl)-N[3-(4-pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S) -izochinolinkarboxamid O o~\ 1 í OH j 1 0 NhA” O x
159 (E) -N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a(S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S) -[[3-(metánsulfonyl)-N[(6-chinolinyl)karbonyl]~Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O Áx°0H ΑΛ o x
160 2-[3 (S) - [ [ΛΓ-[ (6benzotiazolyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o o
161 (E) -N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[3-(2-pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S) -izochinolinkarboxamid o A i OH T 1 ° NbX o x
162 (E)-N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S), 5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S) -[[3-(metánsulfonyl)-N[3-(3-pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid r\ T ΛςθΟΗ oíA
163 N- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(2-chinoxalinyl)karbonyl]Z-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S) izochinolinkarboxamid O A 1 OH T ô /Ts-o
164 N-1erc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(pyrido[4,3-b]pyridín-2yl)karbonyl]-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid 1 Í OH T 1 ° NH^ O
165 (E)-N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N-[3-(3- indolyl)akryloyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o [ O H í J HN LJkl II I A i OH T 1 ° NHX O
166 (E)-2-[3 (S) - [ [2V— [3— (1,3 — benzodioxol-5-yl)akryloyl] - 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (J?) -hydroxy- 4- fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o A i OH T 1 o
167 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2 (R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(3-chinolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid CA oOvaLVÄ A i OH T 1 0 NH^ O
168 2-[3(S)-[[N(benzylkarbamoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) -hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1, 2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid CA θ\ Hυθ Ä I OH J l_ ° /kzs=o o
169 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[N-metyl-N-[(4- pyridýl)metyl]karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid CA 1 θ 'i ΗχΓ Ί A 1 OH Y 1 o x
170 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[N-metyl-N- [ (3- pyridyl)metyl]karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O 0 \ H4 J A i OH Y 1 0 NH^ O
171 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(5-metyl-2furfuryl)karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O \ H [ j Ä ΐ OH Y 1 0 NH^ O
172 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[W[2-(4-fluórbenzylamino)acetyl]-3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a(5) ,5,6, 7,8, 8a(S) -dekahydro-3(S) - izochinolinkarboxamid O o\ J H II i OH T 0 <4
173 2-[3(S)-[ [W-[2- (benzylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2, 3,4,4a (5) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid 0 /0 Η>0 H II j OH Y ° NM 0
V inom výhodnom uskutočnení značí R13 skupinu -SO2OH,
-PO(OH)2 alebo skupinu
O
kde R14 je alkyl, alkényl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklyl, skupina -CH2 (CH2CH2O) mCH3, kde m je celé číslo od 0 do 10 alebo aminokyselinový zvyšok viazaný prostredníctvom karbonylovej skupiny.
Príklady zlúčenín vzorca I alebo II so substituentom R13, ktorý nie je vodík, sa uvádzajú v tabuľke B.
Tabulka B
Pr. Názov Štruktúra
146 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)(izobutyryloxy)-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(3pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O θι II ο ϊ ι AAA ΝΗ
147 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)(izobutyryloxy)-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- [2-(3pyridyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid ο r^i ο\ η4ΑΙ AvAVA1
148 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(3pyridýl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenyl-2(R)(L-valyloxy)butyl]-3(S) izochinolinkarboxamid ο A lA
149 JV-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[3(S)-[[N-[(2indolyl)karbonyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-[4(morfolinometyl)benzoyloxy] -4-fenyľbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid Ο ο\ ηΑΊ CuvhAAAA Η A 1 ? T Α ° Αν X_/ νΥ—
150 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-kyanobenzoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-[2-[2-(2metoxyetoxy)etoxy]acetoxy]4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid β ° X n
151 N-terc-butyl-2-[2(R)-[3karboxypropionyloxy)-3-(S)[[3-(metánsulfonyl)-N-[(3pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]1, 2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3 (S) izochinolínkarboxamid o (X θ\ - OH
Ďalšie výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, ktoré majú vzorec
kde R3, R4, R5, R6, R13 a R15 majú rovnaký význam, ako sa uvádza vyššie, a R20 je heterocyklický zvyšok.
Výhodnejšie zlúčeniny vzorca X sú tie, v ktorých R3, R4 a R5 je metyl, R6 je terc-butyl, R13 je vodík a R15 je fenyl.
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a (S) , 5, 6,7,8, 8a(S)-dekahydro-2Príklady takýchto výhodných zlúčenín vzorca X sú tieto:
[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N-[2-(3-pyridyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid
N-terc-butyl-1,2,3, 4, 4a(S), 5,6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N-[2-(2-pyridyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S) izochinolínkarboxamid
N- terc-butyl-1,2,3,4,4 a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N-[2-(6-metyl-3pyridyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S) izochinolínkarboxamid
N-terc-butyl-1, 2,3, 4, 4 a (S) ,5, 6,7,8, 8a(S) -dekahydro-2[2 (7?) -hydroxy-3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -N- [2- (3pyrazinyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S) izochinolínkarboxamid
N- terc-butyl-2-(2-hydroxy-3-{3-metánsulfonyl-3-metyl-2[2(pyrimidín-2-yloxy)-acetylamino]-butyrylamino}-4fenylbutyl)-dekahydro-izochinolín-3-karboxamid
Najvýhodnejšou zlúčeninou je
N-terc-butyl-1, 2,3, 4, 4a (S) ,5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N-[2-(3-pyridyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamid vo forme svojich farmakologicky prijateľných solí a esterov.
Zlúčeniny hydroxyetylamínu podľa predloženého vynálezu sú účinnými inhibítormi alebo prekurzormi inhibítorov, HIV aspartylproteázy, hlavného enzýmu v replikačnom cykle vírusu HIV. Podľa toho sú terapeuticky aktívnymi substanciami pri liečení chorôb spôsobených HIV a môžu sa preto použiť ako lieky, či už samostatne alebo v kombinácii s ďalšími terapeuticky aktívnymi činidlami.
Zlúčeniny hydroxyetylamínu podía predloženého vynálezu sú obzvlášť užitočné pri potláčaní stavov choroby HIV, ako je AIDS.
Zlúčeniny vzorca I tohoto vynálezu, kde R1 je NHR2 sa môžu pripraviť zo zlúčeniny vzorca III
kde R3, R4, R5, R6 a R15 majú rovnaký význam, ako sa uvádza vyššie.
a) Pri príprave zlúčeniny vzorca I, kde R1 je skupina NHR2, v ktorej je substituent R2 alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl, heterocykloalkyloxykarbonyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklosulfonyl alebo skupina vzorca
v ktorej majú R9, R10, R11 a R12 rovnaký význam, ako sa uvádza vyššie, reaguje zlúčenina vzorca III s príslušným derivátom kyseliny, ako je acylhalogenid, zmiešaný anhydrid atd.
Keď n=l, Y predstavuje N, R9 je vodík a R10 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, reaguje zlúčenina vzorca III alternatívne s N-ochráneným glycínom a po odstránení ochrannej skupiny reaguje s aldehydom alebo ketónom v redukčných podmienkach, ako sa opisuje v uskutočnení b) .
b) Pri príprave zlúčeniny vzorca I, kde R1 je skupina NHR2, v ktorej R2 je alkyl, alkényl, alkínyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkyl, reaguje zlúčenina vzorca III s aldehydom alebo ketónom v redukčných podmienkach.
c) Pri príprave zlúčeniny vzorca I, kde R1 je skupina NHR2, ktorej R2 je skupina vzorca
X kde X, R7 a R8 majú rovnaký význam, ako sa uviedlo vyššie, reaguje zlúčenina vzorca III s činidlami opísanými v technike pre zostavenie močovín a tiomočovín.
d) Pri príprave zlúčeniny vzorca I, kde R1 je skupina NHR2, v ktorej R2 je heterocyklus, reaguje zlúčenina vzorca III spôsobmi opísanými v technike pre zostavenie heterocyklov. Napríklad, v prípade, kde R2 je tiazol, sa pomocou Hantzschovej syntézy prevedie zlúčenina vzorca III podlá schémy 1 na tiomočovinu IV, ktorá potom reaguje s požadovaným a-halogénketónom alebo a-halogénaldehydom.
Schéma 1
rovnaké, ako sa alkoxykarbonyl, aryl,
R18 —— * ina
V uvedenej schéme uvádza vyššie; RXD značí vodík heterocyklus; R17 značí vodík, alkyl, aryl, heterocyklus; rovnaký význam ako R16; a R19 má rovnaký význam ako R17. Hal značí atóm halogénu vybraný z chlóru, brómu a jódu.
e) Pri príprave zlúčeniny vzorca I, kde R1 je skupina NHR2, v ktorej R2 je aryl, reaguje zlúčenina vzorca III s arylhalogenidom v katalytických podmienkach s prechodnými kovmi, ktoré sú známe v technike. Alternatívne môže aminokyselina odvodená od zlúčenín V (schéma 3), ktoré sú zbavené ochrannej skupiny, reagovať predtým, ako sa zlúči so zlúčeninami vzorca VI (schéma 3), s arylhalidom za podobných podmienok.
f) Pri príprave zlúčeniny vzorca I, v ktorej R6 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, alkyloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, fluóralkyl, reaguje zlúčenina vzorca IVa (schéma 2) s príslušným amínom v katalytických podmienkach s Lewisovou kyselinou.
Schéma 2
V tejto schéme sú R1, R3, R4, R5, R6 a R15 rovnaké, ako sa opisujú vyššie.
g) Pri príprave zlúčeniny vzorca I, v ktorej R13 značí substituent -SO2OH, -PO(OH)2 alebo skupinu
O /\R14 kde R14 je rovnaké, ako sa opisuje v predchádzajúcom texte, reaguje zlúčenina vzorca I, v ktorej R13 je vodík, s príslušným aktivovaným derivátom kyseliny alebo v prípade aminokyseliny s aminokyselinou, ktorá má chránenú aminoskupinou, spôsobmi opísanými v technike pre tvorbu esterov.
V súlade s uskutočnením a) postupu, sú vhodnými činidlami, ktoré poskytujú alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, arylakylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl, heterocykloalkyloxykarbonyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl alebo heterocyklosulfonylamíny alebo skupinu vzorca
kde R9, R10, R11 a R12 sú rovnaké, ako sa opisuje vyššie, odpovedajúce kyseliny alebo ich reaktívne deriváty, napríklad odpovedajúce halogenidy kyselín (napr. chloridy kyselín), anhydridy kyselín, zmiešané anhydridy, aktivované estery atd. Reakcia zlúčeniny III s vyššie zmienenými činidlami sa uskutočňuje v súlade so spôsobmi opísanými v technike, napríklad v učebniciach organickej chémie, ako je J. March (1992) Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. vyd., John Wiley & Sons. Keď sa teda použije kyselina, reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti kondenzačných činidiel ako je hydrochlorid AT-etyl-N'- (3dimetylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC.HC1) v prítomnosti hydroxybenzotriazolu (HOBT). Táto reakcia sa pohodlne uskutočňuje pri teplote od -10°C do +25°C v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF), dichlórmetán alebo dimetylformamid. Keď sa použije reaktívny derivát, môže sa reakcia uskutočniť pri teplote od -10°C do °C v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán v prítomnosti organickej báze (napr.
trietylamínu atd.).
V súlade s uskutočnením b) postupu,
N-etylmorfolínu, sa môže reakcia zlúčenín vzorca III s aldehydom alebo ketónom uskutočniť spôsobmi opísanými v technike pre redukčnú amináciu aldehydov a ketónov. Napríklad v učebniciach organickej chémie, ako je J.
March (1992) Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. vyd., John Wiley & Sons. Reakcia sa takto napríklad pohodlne uskutoční pomocou nátriumtriacetoxyboranylia v inertnom halogénovanom rozpúšťadle, ako je dichlóretán, v prítomnosti kyseliny octovej spôsobom, ktorý opisujú A. F. Abdel-Magid a spol. v Tetrahedron Letters 1990, 31, 5595.
V súlade s uskutočnením c) postupu, sa môže reakcia uskutočniť známymi spôsobmi v technike, napríklad v súlade s učebnicami organickej chémie, ako je
J.
March (1992)
Advanced
Organic
Chemistry:
Reactions, Mechanisms and
Structure,
John
Wiley &
Sons. Takto sa napríklad pre zlúčeninu, v ktorej
X je
0, môže reakcia uskutočniť pomocou reakcie zlúčenín vzorca
III s p-nitrofenylchlórformiátom v prítomnosti anorganickej báze, napríklad kyslého uhličitanu sodného, po ktorej nasleduje reakcia s amínom R7R8NH v prítomnosti organickej báze, napríklad trietylamínu, kde R7 a R8 majú skôr uvedený význam. (Viď napríklad N. Choy a spol.: Org. Prep Proced. Int. 1996, 28(2), 173-7). Reakcia sa pohodlne uskutočňuje pri teplote medzi 0°C a 25°C v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je acetonitril. Keď X je 0 alebo S a jeden zo substituentov R7 alebo R8 je vodík, reakcia sa pohodlne uskutočňuje pomocou reakcie zlúčeniny vzorca III s izokyanátom (R7N=C=0 alebo R8N=C=0) alebo s izotiokyanátom (R7N=C=S alebo R8N=C=S) spôsobmi opísanými v technike.
V súlade s uskutočnením d) postupu, sa môže reakcia uskutočniť spôsobmi opísanými v učebniciach chémie heterocyklických zlúčenín, napríklad T. L. Gilchrist (1992) Heterocyclic Chemistry, 2. vyd. John Wiley and Sons. Napríklad, keď R2 je tiazol, môže sa reakcia uskutočniť zahrievaním zmesi zlúčeniny IV a a-halogénkarbonylovej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkanol (napr. etanol). Zlúčenina IV sa môže lahko pripraviť zo zlúčeniny III známymi spôsobmi, napríklad reakciou s benzoylizotiokyanátom vo vriacom acetóne nasledovanou hydrolýzou anorganickou bázou, ako je uhličitan draselný vo zmesi . polárneho organického rozpúšťadla a vody. (Viď napríklad N. M. Olken a spol.: J. Med. Chem. 1992, 35, 1137).
V súlade s uskutočnením e) postupu, sa môže reakcia aminokyselín (odvodených zo zlúčenín vzorca V pomocou odstránenia ochrannej skupiny) s arylhalogenidmi, napr. s brómbenzénom, uskutočňovať v prítomnosti solí v dimetylacetamide. Viď napr.
D.
medi, napr. jodídu medného
Ma a spol.: J. Amer. Chem.
Soc. 1998, 120, 12467.
V súlade s uskutočnením vzorca IVa s amínami R6NH2
f) postupu, sa reakcia zlúčenín uskutočňuje spôsobmi opísanými v technike, napríklad pomocou činidla odvodeného od amínu a
Lewisovej hliníkom, kyseliny na základe hliníka, napr. pri laboratórnej teplote v inertnom s trimetylrozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne alebo v toluéne.
(Viď napríklad S.
M. Weinreb a spol.: Tetrahedron
Letters 1977,
V súlade s uskutočnením
g) postupu, sa môže reakcia uskutočňovať spôsobmi známymi viď napríklad učebnice organickej (1992) Advanced Organic Chemistry:
v technike pre tvorbu esterov, chémie, ako je J. March
Reactions, Mechanisms and
Structure, 4. vyd., John Wiley &
Sons. Reakcia sa napríklad pohodlne uskutočňuje pri laboratórnej teplote pomocou derivátu karboxylovej kyseliny a peptidového kondenzačného činidla, ako je EDAC.HC1 v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, v prítomnosti tívne sa môže teplote medzi
4-dimetylaminopyrídínu použiť acylhalogenid 0°C a ako katalyzátoru. Alternav inertnom rozpúšťadle pri
25°C v prítomnosti pyridínu a 4-dimetylaminopyridínu ako katalyzátora.
obidvoch zlúčeninách vzorca III, ktoré sa používajú ako východzie látky v uskutočneniach a) až e) je známe, že sa môžu pripraviť podlá schémy 3. Reakcia zlúčeniny vzorca V so zlúčeninou vzorca VI za vzniku zlúčeniny vzorca VII sa môže preto uskutočniť spôsobmi známymi v chémii peptidov (viď J. Jones (1994), The Chemical Synthesis of Peptides, Oxford University Press). Výraz skupina, ktorá chráni aminoskupinu (Prot), ako sa tu používa, značí skupiny používané v chémii peptidov, napríklad skupinu terc-butoxykarbonylovú (BOC) alebo skupinu 9-fluorenylmetyloxykarbonylovú (FMOC). Výhodnou skupinou, ktorá chráni aminoskupinu (Prot) pre túto reakciu je skupina 9-fluorenylmetyloxykarbonylová. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje reakciou zlúčeniny vzorca V s chlórformiátom (napr. izobutylchlórformiátom) v prítomnosti organickej báze, napríklad N-etylmorfolínu, aby vytvorila zmiešaný anhydrid, ktorý následne reaguje so zlúčeninami vzorca VI. Reakcia sa pohodlne uskutočňuje pri nízkej teplote, vhodne pri asi -10°C až 5°C v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napr. dietyléter, tetrahydrofurán atd.) alebo v alifatickom halogénovanom rozpúšťadle (napr. v dichlórmetáne) . Prevedenie zlúčenín vzorca VII na zlúčeniny vzorca III sa uskutočňuje známymi spôsobmi používanými v chémii peptidov pre odstránenie skupiny, ktorá chráni aminoskupinu aminokyselín. Napríklad, keď skupinou, ktorá chráni aminoskupiny je FMOC, reakcia sa pohodlne uskutočňuje reakciou zlúčenín vzorca VII s piperidínom v dimetylformamide alebo v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote.
Schéma 3
V tejto schéme majú R3, R4, R5, R6 a R15 opisuje vyššie.
rovnaký význam, ako sa
Zlúčeniny vzorca V, kde obidva substituenty R3 a R4 sú metyl, sa môžu pripraviť z penicilaminu podía schémy 4.
Schéma 4 /^SH
L-penicilamín
V tejto schéme je R5 rovnaké, ako sa opisuje vyššie.
Reakcia L-penicilaminu s alkylhalogenidom R5X, kde R5 má rovnaký význam, ako sa uvádza vyššie, a X je halogén (napr. bróm), v prítomnosti anorganickej báze, napríklad uhličitanu draselného, nasledovaná reakciou s činidlom pre zavedenie skupín chrániacich aminokyselinu (napr. FMOCONSu alebo BOC2O) , poskytuje zlúčeniny vzorca VIII. Reakcia sa môže uskutočniť pri laboratórnej teplote vo zmesi rozpúšťadiel skladajúcej sa z vody a organického rozpúšťadla, výhodne dioxánu. Zlúčeniny vzorca VIII sa oxidujú na zlúčeniny vzorca Va podľa známych postupov, výhodne pomocou reakcie s Oxonom (K. S. Webb: Tetrahedron Letters, 1994, 35(21), 3457-60).
Ďalšie zlúčeniny vzorca V sa môžu pripraviť zo zlúčenín podobných penicilaminu analogickými cestami opísanými v technike.
Zlúčeniny vzorca VI sa môžu pripraviť pomocou známych postupov opísaných v technike, napríklad v EP 432695 A2 .
Zlúčeniny vzorca I, v ktorých R1 je hydroxyl, sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými v technike, napríklad A. N. Cook a spol.: J. Chem Soc. 1949, 1022. Napríklad, odstránením skupiny, ktorá chráni aminokyseliny V, nasledované diazotáciou, hydrolýzou a kondenzáciou opísanými vyššie, poskytuje hydroxyl.
so zlúčeninami vzorca VI spôsobmi zlúčeniny vzorca I, v ktorých R1 je
Zlúčeniny vzorca I, pripraviť zo zlúčenín v ktorých R1 je vodík, sa môžu vzorca VI a zlúčenín vzorca IX (schéma 5) spôsobom analogickým IX sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými v napríklad G.
k už opísanému spôsobu.
Zlúčeniny vzorca kyseliny a tiolu v schéme 5 (viď z príslušnej akrylovej technike a naznačenými
J. Chem . Soc. f Perkin Trans.
Pattenden a spol.:
1, 1992, (10)
1215-21).
Schéma 5
V uvedenej schéme sú R3, R4 a R5 rovnaké, ako sa opisujú vyššie.
Východzie látky pre deriváty, pokiaľ nie známym zlúčeninám, sa vzorce V, VI, IX a ich reaktívne sú môžu ako známymi zlúčeninami pripraviť podobným sa opisuje v nižšie uvedených postupmi k týmto príkladom. Okrem alebo podobné spôsobom ako známe zlúčeniny alebo príkladoch, či analogickými toho sú činidlá, ktoré sa používajú v uskutočneniach a) až g) , všeobecne známe zlúčeniny.
Činidlá požadované pre zavedenie skupín vzorca
O kde sú R9, R10 a R12 rovnaké, ako sa opisuje vyššie, sú odpovedajúce karboxylové kyseliny alebo ich aktivované deriváty, ktoré samotné sú známymi zlúčeninami alebo sa môžu ľahko pripraviť analogickým spôsobom k známym zlúčeninám. Keď je napríklad n=0, Y predstavuje 0 alebo S a R10 je aryl alebo heterocyklický zvyšok, činidlo sa pripraví reakciou príslušného alkoholu (napr. 3-hydroxypyridínu) s terc-butylbrómacetátom v zásaditých podmienkach (napr. v prítomnosti hydridu sodného v dimetylformamide alebo uhličitanu draselného v acetóne) nasledované katalyzovaným odstránením ochrannej skupiny v kyslých podmienkach (napr. kyselinou chlorovodíkovou v éteri, kyselinou bromovodíkovou v kyseline octovej alebo kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne). Podobne, keď n=l a Y predstavuje atóm dusíka, môže sa činidlo pripraviť podobnými spôsobmi, v ktorých sa miesto alkoholu bez pridania zásady použije amín R9R10NH.
Alternatívne sa môže terc-butylester glycínu redukčné aminovať s aldehydom alebo s ketónom za analogických podmienok k vyššie opísaným podmienkam v uskutočnení b) tu opisovaného spôsobu, nasledovné kyslo katalyzovaným odstránením skupiny, ktorá chráni karboxylové kyseliny; výhodne s HBr v kyseline octovej.
Spôsoby skúšok:
Skúška inhibície HIV proteázy
Účinnosť inhibičnej aktivity HIV proteázy sa skúšala pomocou upraveného spôsobu podlá Matayoshiho a spolupracovníkov (E. D. Matayoshi a spol.: Science 1990, 241, 954-958).
Surová HIV-1 proteáza sa pripravila z E. coli pPTÁN. Kultúry sa pestovali pri 30°C v médiu M9 doplnenom 0,2 % kasamínových kyselín, 100 μρ/ιηύ ampicilínu a 25 μρ/πιύ tiamínu dokiaľ sa nedosiahlo ΟΏεοο = 0,5-0,6 a teplota sa nezvýšila na
42°C, čo indukovalo expresiu proteázy. Po 1,5 hodine sa bunky izolovali a hrudky sa skladovali pred použitím pri -70°C.
Proteáza sa pripravila pomocou lýzy buniek vo Frenchovom bunkovom lise a následovným vyzrážaním enzýmu 30 % síranom amónnym.
Skúška sa zakladá na prenose intramolekulárnej fluorescenčnej energie s použitím fluorogenného substrátu so zhášacou skupinou (quenched fluorogenic substráte) DABCYL-Ser.Gln.Asn.Tyr.Pro.Ile.Val.Gln.-EDANS, ktorého peptidová sekvencia sa odvodila z jedného prirodzeného polypeptidu, ktorý pôsobí na miesta HIV-1 proteázy.
Peptidový substrát sa rozpustil v spektroskopicky čistom dimetylsulfoxide (DMSO), aby poskytol zásobný roztok 500 μΜ. Inhibítory sa rozpúšťali vo zmesi DMSO a 0,1 % vodného roztoku Tweenu 20 v pomere 1:9, aby sa získali koncentrácie inhibítorov dvadsaťkrát koncentrovanejšie, ako . je požadovaná konečná koncentrácia. Skúšobný tlmiaci roztok obsahoval 0,1 M octan sodný s pH 4,7, 8 mM EDTA a 0,2 M NaCl.
K zmesi obsahujúcej 455 μΐ, skúšobného tlmiaceho roztoku, 25 pL roztoku inhibítora, 10 μΐ, roztoku substrátu sa pridalo 10 μΐι HIV-1 proteázy zriedenej vo zmesi 0,1 % Tweenu a skúšobného tlmiaceho roztoku v pomere 1:1 (upravená koncentrácia poskytla približne 20 % výťažok substrátu).
Skúmavky sa inkubovali 2 hodiny pri 37°C a reakcia sa ukončila prídavkom 500 μΙύ zmesi DMSO a 50 mM tricínu s pH 8,5 v pomere 2:1. Fluorescencia sa merala fluorescenčným spektrofotometrom, excitačná λ = 340 nm, emisná λ = 492 nm.
Spôsob antivírusovej skúšky
Anti-HIV antivírusová aktivita sa skúšala pomocou upraveného spôsobu podlá Pauwelsa a spolupracovníkov (Pauwels a spol.: J. Virol Methods, 1988, 20, 309-321). Tento spôsob je založený na schopnosti zlúčenín ochrániť T lymfoblastoidné bunky (MT4 bunky) infikované HIV od bunkovej smrti sprostredkovanej infekciou. Koniec skúšky sa vypočítal ako koncentrácia zlúčeniny, pri ktorej sa schopnosť rastu buniek kultúry zachovala z 50 % ('50 % inhibičná koncentrácia', IC50) · Schopnosť rastu kultúry buniek sa stanovovala absorpciou rozpustného žltého 3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) a jeho redukciou na nachovú nerozpustnú formazánovú sol. Pre meranie množstva formazánového produktu sa po rozpustení použili spektroskopické metódy.
MT4 bunky sa pripravili tak, aby boli v logaritmickej fázy rastu a celkovo 2 x 106 buniek sa infikovalo buď divokým typom alebo miestne zameranými mutantnými klonami HIV-HXB2 s počtom asi 0,0001 infekčných jednotiek vírusu na bunku v celkovom objeme medzi 200-500 μί,. Bunky sa inkubovali s vírusmi jednu hodinu pri 37°C, potom sa premyli v solanke s pH 7,20 pufrovanej 0,01 M fosfátom a resuspendovali v kultúrnom médiu pre inkubáciu v kultúre s po sebe idúcim riedením testovanej zlúčeniny. Použitým kultúrnym médiom bol RPMI 1640 bez fenolovej červene, doplnený penicilínom, streptomycínom Lglutamínom a 10 % zárodkového teľacieho séra (GM10).
Testované zlúčeniny sa pripravili ako 2 mM roztoky v dimetylsulfoxide (DMSO). Potom sa pripravili štyri rovnaké súbory, sériou dvojnásobných riedení v GM10 a 50 mikrolitrové množstvá sa dávkovali na 96 jamkové doštičky cez konečné koncentračné rozmedzie 625-1,22 nM. Do každej jamky sa ' potom pridalo 50 mikrolitrov GM10 a 3,75 x 104 infikovaných buniek. Pripravili sa tiež kontrolné kultúry neobsahujúce bunky (slepé), neinfikované bunky (100 % schopnosť rastu; 4 rovnaké rady) a infikované bunky bez zlúčeniny (úplná vírusom sprostredkovaná smrť buniek; 4 rovnaké súbory). Kultúry sa potom inkubovali pri 37°C počas piatych dní vo vlhkej atmosfére s 5 % CO2.
Pripravil sa čerstvý roztok 5 mg/mL MTT v 0,01 M fosfátom pufrovanej solanke s pH 7,2 a do každej kultúry sa pridalo 20 μίι. Kultúry sa ďalej inkubovali 2 hodiny ako pred tým. Potom sa premiešali pomocou nasávanie do pipety a jej opätovným vyprázdňovaním, pridalo sa 170 mikrolitrov Tritonu X-100 v okyslenom izopropanole (10 objem. % Triton X-100 vo zmesi koncentrovanej HCI a izopropanolu v pomere 1 : 250) a kultúry sa opäť premiešali pomocou pipety. Keď sa formazánová usadenina pomocou ďalšieho miešania úplne rozpustila, merala sa absorbancia (OD) kultúr pri vlnových dĺžkach 540 nm a 690 nm (meranie pri 690 nm sa použilo ako slepý pokus pre artefakty medzi jamkami). Ochrana sa potom vypočítala v percentách pre každú skúšanú kultúru z rovnice:
(ODku ltúr ošetrených liekom) (^neošetrené vírusové kontrolné kultúry) % ochrany = ---------------------------------------------------- x 100 % (ODneinfikované kultúry) ” (ODneožetrené vírusové kontrolné kultúry)
Hodnota IC5o sa potom získala z grafu závislosti percenta ochrany proti logio koncentrácie lieku.
Hodnoty IC50 zlúčenín predloženého vynálezu sú obvykle v rozmedzí od 1 nM do 10.000 nM, výhodne v rozmedzí od 1 nM do 60 nM.
Niektoré reprezentatívne údaje aktivity sa uvádzajú nižšie v tabuľke 9.
Tabuľka 9
Príklad číslo Inhibícia enzýmu IC50 (nM) Antivírosové IC50 (nM)
3 0.6 17
4 2.8 14
7 2.3 21
16 1.0 12
28 1.0 21
40 1.4 19
92 4.0 33
93 0.5 8
95 61.0 250
106 10.7 60
112 7.5 94
138 7.8 65
152 1.2 17
154 0.5 16
168 0.5 16
170 1.0 13
Hodnoty IC50 inhibície enzýmu sa zaokrúhľovali na 1 desatinné miesto, antivírusové hodnoty IC50 sa zaokrúhľovali na najbližšie celé číslo.
Zlúčeniny predloženého vynálezu, rovnako ako ich farmaceutický použiteľné kyslé adičné soli, sa môžu použiť ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky sa môžu podávať orálne, napr. vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých alebo mäkkých želatínových toboliek, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Podávanie však môže byť tiež rektálne, napr'. vo forme čípkov, alebo parenterálne, napr. vo forme injekčných roztokov.
Zlúčeniny predloženého a ich farmaceutický použiteľné kyslé adičné soli sa môžu spracovávať s farmaceutický inertnými anorganickými alebo organickými pomocnými látkami pre výrobu tabliet, potiahnutých tabliet, dražé a tvrdých želatínových toboliek. Napríklad pre tablety, dražé a tvrdé želatínové tobolky sa môže ako pomocná látka použiť laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina steárová alebo jej soli atd.
Pre mäkké želatínové tobolky sú napríklad vhodnými nosičmi rastlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kvapalné polyoly atd.
Vhodnými nosičmi pre výrobu roztokov a sirupov sú napr. voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza atd.
Vhodnými nosičmi pre injekčné roztoky sú napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleje atd.
Vhodnými nosičmi pre čipky sú napr. prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky, polotekuté alebo tekuté polyoly atd.
Okrem toho môžu farmaceutické prípravky obsahovať látky konzervačné, solubilizačné, stabilizačné, zmáčacie, emulzifikačné, sladidlá, farbivá, príchute, soli pre zmenu osmotického tlaku, pufre, maskujúce činidlá alebo antioxidanty. Môžu tiež obsahovať ďalšie terapeuticky cenné látky.
Dávka sa môže meniť v širokom rozmedzí a samozrejme bude odpovedať individuálnym požiadavkám v každom jednotlivom prípade. V prípade orálneho podávania by sa mala primeraná denná dávka zlúčeniny vzorca I všeobecne pohybovať od asi 10 do 2500 mg na osobu, aj keď sa horná hranica môže v prípade potreby zvýšiť.
Denná dávka sa môže podávať ako jednotlivá dávka alebo v rozdelených dávkach. Liečenie sa môže kombinovať s podávaním jednej alebo viacerých ďalších terapeuticky účinných látok, a takéto podávanie môže byť konkurenčné alebo sekvenčné z hľadiska zlúčenín vzorca I. Tak konkurenčné podávanie, ako sa tu používa, zahrnuje podávanie činidiel v časovej zhode alebo v kombinácii, spoločne či jedno činidlo po druhom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Hmotnostné spektrá sa zaznamenávali za ionizačných podmienok elektrosprejom na jednom z týchto prístrojov:
a) THERMOQUEST SSQ 7000 [rozpúšťadlo 0, 085 % TFA v 90 % acetonitrilu s vodou; rýchlosť 100 mikrolitrov za minútu; kapilára 250°C; napätie spreja 5 kV; nebolizačný plyn 80 psi (1 psi = 6,895 kPa)] alebo
b) LC-MS (kvapalinová chromatografia spojená s hmotnostným spektrometrom) THERMOQUEST 7000 ELECTROSPRAY alebo MICROMASS PLATFORM ELETROSPRAY [gradient od 0,1 % TFA vo vode do 0,085 % TFA v acetonitrile].
Čo sa týka východzich látok, ktoré sú známymi zlúčeninami, niektoré je možno kúpiť u komerčných dodávateľov. Iné známe východzie látky a k ním analogické zlúčeniny sa môžu pripraviť spôsobmi známymi v technike. Príklady zlúčenín dostupných od komerčných dodávateľov a odkazy na syntézy ďalších a podobných zlúčenín sa uvádzajú v nasledujúcom texte.
Predložený vynález ilustrujú nasledujúce príklady.
Príklad 1
2-[3(S)-[[N-benzoyl-3-(metánsulfonyl)-Z-valyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-W-benzyl-1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamid
Miešaný roztok 105 mg (0,13 mmol) N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N- [ (9fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-L-valyl]amino] 2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)dekahydro-3(S)-izochinolinkarboxamidu v 4 mL suchého dimetylformamidu reagoval pri laboratórnej teplote s 0,4 mL (4 mmol) piperidínu. Po 2,5 hodinách sa prchavé podiely odparili a zvyšok sa trituroval hexánom pri poskytnutí N-terc-butyl1,2,3,4,4a (S) ,5,6,1,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (7?) -hydroxy-3 (S) - [ [3(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamidu vo forme živice, ktorá sa rozpustila v 3 mL dichlórmetánu a ochladila na 0°C. Pridalo sa 0,035 mL (0,26 mmol) N-etylmorfolínu (NEM) a potom 0,016 mL (0,13 mmol) benzoylchloridu (Aldrich 24,054-0). Roztok sa po 2 hodinách zriedil 20 mL dichlórmetánu a postupne premyl 10 % vodnou kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou. Roztok sa sušil nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytol pevnú látku, ktorá chromatografiou na SiO2, mobilná fáza dichlórmetán/metanol (37:3), poskytla 60 mg produktu (67%) ako bielu pevnú látku,
b.t. 212-218°C, [M+H]+= 683,2.
Východzia látka sa pripravila nasledujúcim spôsobom:
N- terc-butyl-2-[3(S)- [[W- [(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl] -
1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3 (S) izochinolínkarboxamid
o (A) Miešaný roztok 596 mg (4 mmol) L-penicilamínu (Aldrich 19,631-2) v 40 mL zmesi vody a dioxánu (1:1) sa nechal reagovať pri laboratórnej teplote s 11,04 g (80 mmol) uhličitanu draselného, potom so 710 mg (5 mmol) jódmetánu a následne po jednej hodine s 5,39 g (20 mmol) N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)-oxysukcinimidu (Advanced Chemtech RC8015). Po ďalších dvoch hodinách sa prchavé podiely oddestilovali a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a éter. Roztok sa okyslil 2N kyselinou chlorovodíkovou, extrahoval éterom a spojené organické fáze sa sušili nad síranom horečnatým. Odparením do sucha sa získala žltá pena, ktorá chromatografiou na SiO2 s elúciou dichlórmetánom s metanolom (9:1) poskytla 4,8 g (78 %) N- [(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metyltio)-L-valinu ako bielu penu, [M+H]+= 3 85, 9.
(B) Živo miešaný roztok 4,8 g (12,4 mmol) W-[(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metyltio)-L-valínu, ktorý sa získal vyššie uvedeným postupom (A) , v 36 mL vody obsahujúci 600 mg (15 mmol) hydroxidu sodného reagoval s 8,43 g (99 mmol) kyslého uhličitanu sodného a s 12 mL acetónu. Po kvapkách sa pridalo 10,26 g (16,68 mmol) OXONU® (Aldrich 22,803-6) v 36 mL (0,0004 M) roztoku EDTA a výsledná zmes sa živo miešala 2 hodiny. Potom sa pridal roztok 6,3 g metabisulfitu sodného v 12,6 mL vody a roztok sa miešal ďalších 15 minút. Pridal sa etylacetát a vodná fáza sa okyslila 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, nasýtila sa chloridom sodným a extrahovala etylacetátom. Spojené organické fáze sa postupne premyli vodou a solankou, sušili nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytli žltú živicu. Triturácia v zmesi petroéteru (b.v. 40-60°C) a éteru poskytla krémovú pevnú látku, ktorá sa ďalej premyla éterom pri poskytnutí 3,18 g (61 %) N- [(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3(metyltio)-L-valinu ako bielej pevnej látky, b. t. 189-192°C, [M+H]+= 417,8.
(C) Roztok 8,34 g (20 mmol) N- [ (9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3(metánsulfonyl)-L-valinu, získaný z vyššie uvedeného postupu (B) , v suchom tetrahydrofuráne sa ochladil na -10°C a pridalo sa 2,8 mL (20 mmol) trietylamínu a následne 2,6 mL (20 mmol) izobutylchlórformiátu (Aldrich 17,798-9). Potom sa pridalo 8,02 g (20 mmol) 2-(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-tercbutyl-1, 2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidu (pripraveného známymi spôsobmi, napr. Martin, Joseph Armstron; Redshaw, Sally; EP 432695 A2) a zmes sa miešala pri teplote -10°C ďalšie 2 hodiny a potom sa nechala cez noc ohriať na laboratórnu teplotu. Prchavé podiely sa odparili a zvyšok sa rozdelil medzi 100 mL dichlórmetánu a 100 mL roztoku 10 % kyseliny citrónovej. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom a spojené organické podiely sa premyli nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou, sušili sa nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytli pevnú látku, ktorá sa triturovala éterom a potom zmesou éter/etylacetát (10:1) a poskytla 10,84 g (68 %) N-terc-butyl2-[3(S)-[[N- [(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) -hydroxy-4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S) izochinolínkarboxamidu ako bielu pevnú látku, [M+H]+=801,4.
Príklad 2
N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N- (N-etyl-N-metylglycyl)-3-(metánsulfonyl) -L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-
1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamid
O
Roztok 38 mg (0,2 mmol) hydrobromidu N-etyl-N-metylglycínu a 116 mg (0,2 mmol) N-terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -L- valyl] amino]-4-fenylbutyl]-3 (S)-izochinolínkarboxamidu v 5 mL dichlórmetánu reagoval pri 0°C s 28 mg (0,2 mmol) l-hydroxy-7azabenzotriazolu (HOAT) ,. s 0,05 mL (0,4 mmol) N-etylmorfolínu (NEM) a s 38 mg (0,2 mmol) hydrochloridu N-etyl-N' (3dimetylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC.HC1) a zmes sa nechala ohriať cez noc na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom, premyla nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou, sušila sa nad síranom horečnatým a odparila za zníženého tlaku za vzniku živice, ktorá chromatografiou na SiO2, elúcia zmesou dichlórmetánu s metanolom (19:1), poskytla 65 mg N-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [N- (N-etyl-N-metylglycyl)-3(metánsulfonyl) -L-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] -
1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamidu ako bielu penu, [M+H]+= 678,4.
Východzia látka hydrobromid N-etyl-N-metylglycinu (1:1) sa pripravila následovne.
A) Miešaný roztok 0,6 mL (7 mmol) N-etylmetylamínu a 0,97 mL (7 mmol) trietylamínu v 7 mL dichlórmetánu reagoval s 1 mL (7 mmol) terc-butylbrómacetátu (Aldrich 12,423-0) a miešal sa cez noc. Prchavé podiely sa odparili a zvyšok sa trituroval etylacetátom a pevný podiel sa odstránil filtráciou. Rozpúšťadlo sa odparilo pri poskytnutí 459 mg žltého oleja, ktorý reagoval pri laboratórnej teplote s 2 mL 45 % kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej a miešal sa šesť hodín. Prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok sa mnohokrát premyl etylacetátom a poskytol 413 mg hydrobromidu N-etyl-N-metylglycínu ako bielu pevnú látku.
Príklad 3
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N-[2-(3-pyridyloxy) acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamid
Zlúčenina príkladu 3, [M+H]+ = 714,4, sa pripravila spôsobom analogickým ku spôsobu opísanému v príklade 2, ale východzou látkou bol trifluóracetát kyseliny 2-(3-pyridyloxy) octovej.
Východzia látka trifluóracetát kyseliny 2-(3-pyridyloxy) octové j sa pripravila následovne.
A) Roztok 9,5 g (0,1 mol) 3-hydroxypyridinu v 50 mL suchého dimetylformamidu reagoval pri 0°C po častiach s kašou hydridu sodného v hexáne (pripravenej premytím 4 g hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji) hexánom) . Po 30 minútach sa po kvapkách pridalo 19,4 g (0,1 mol) terc-butylbrómacetátu a roztok sa miešal cez noc. Prchavé podiely sa odparili a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyla vodou, sušila nad síranom horečnatým a odparila za zníženého tlaku za vzniku oleja, ktorý chromatografiou na SiO2 pomocou elúcie dichlórmetánom poskytol 8,9 g zelenohnedého oleja. Olej sa rozpustil v dichlórmetáne, ochladil na 0°C a zmiešal sa s 18 mL kyseliny trifluóroctovej a nechal sa cez noc ohriať na laboratórnu teplotu. Prchavé podiely sa odparili a zvyšok sa trituroval éterom pri poskytnutí 9,2 g trifluóracetátu kyseliny 2-(3-pyridyloxy)octovej ako svetlohnedej pevnej látky.
Príklad 4
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6, 7,8, 8a(S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N-(metoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamid
K miešanému roztoku 200 mg (0,25 mmol) N-terc-butyl-2[3(S)-[[N- [(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-Σvalyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidu v 5 mL suchého dimetylformamidu sa pri laboratórnej teplote pridalo 0,63 mL (6,3 mmol) piperidínu. Po 2,5 hodinách sa prchavé podiely odparili a zvyšok sa premyl hexánom a poskytol N-terc-butyl-1, 2, 3, 4, 4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a(S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-Ľ-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamid ako živicu, ktorá sa rozpustila v 5 mL dichlórmetánu a zmiešala sa s 0,2 mL (1,5 mmol) N-etylmorfolínu (NEM) a s 0,02 mL (0,25 mmol) metylchlórformiátu (Aldrich, M3,530-4) a miešala sa cez noc. Pridalo sa ďalších 0,02 mL (0,25 mmol) metylchlórformiátu a reakčná zmes sa miešala ďalšie 3 hodiny. Roztok sa zriedil dichlórmetánom, a potom sa premyl 10 % roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou. Roztok kyseliny citrónovej sa zalkalizoval prídavkom pevného kyslého uhličitanu sodného a extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické fáze sa sušili nad síranom horečnatým a odparili sa za zníženého tlaku pri poskytnutí zvyšku, 'ktorý sa chromatografoval na SÍO2 s použitím elučného činidla dichlórmetán s metanolom (19:1) a ktorý trituráciou s éterom poskytol 75 mg N-terc-butyl-1,2, 3, 4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a(S)dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(metoxykarbonyl)-Z-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamidu ako bielu pevnú látku, b.t. 190-194’C, [M+H]+ =
637,4.
Príklad 5
2- [3 (S) - [ [27, 3-bis (metánsulfonyl) -L-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4fenylbutyl] -27-terc-butyl-1, 2,3, 4, 4a (S) ,5,6,7,8, 8a( S) -dekahydro3(S)-izochinolinkarboxamid
Miešaný roztok 200 mg (0,25 mmol) 27-terc-butyl-2-[3 (S)[ [27- [ (9-fluorenyl)metoxykarbonyl] -3- (metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R) -hydroxy-4-fenylbutyl]-
1,2,3, 4, 4a(5),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidu v 5 mL suchého dimetylformamidu reagoval pri laboratórnej teplote s 0,63 mL (6,3 mmol) piperidínu. Po 2,5 hodinách sa prchavé podiely odparili a zvyšok sa trituroval v hexáne a poskytol 27- terc-butyl-1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) dekahydro-2-[2 (R) -hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamid ako živicu, ktorá sa rozpustila v 5 mL dichlórmetánu a reagovala s 0,12 mL (1,5 mmol) pyridínu a následovne s 0,02 mL (0,25 mmol) metánsulfonylchloridu. Po dvoch hodinách sa roztok zriedil dichlórmetánom, premyl nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou, sušil nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytol živicu, ktorá sa triturovala v étere a potom chromatografiou na SiO2 s elučným činidlom dichlórmetán s metanolom (19:1) poskytla 105 mg 2-[3(S)-[[N, 3-bis(metánsulfonyl) -Z-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-tercbutyl-1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidu ako bielu pevnú látku, b.t. 135-160°C pení, opakované tavenie 230-235°C (rozklad), [M+H]+ = 657,2.
Analogicky ku spôsobu opísanému pre príklad 1 sa tiež pripravili zlúčeniny uvedené v tabulke 1. Zlúčeniny v príkladoch 6, 7, 8, 9 a 10 sa pripravili z N-terc-butyl-2[3(S) -[[N-[(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidu a zlúčeniny v príkladoch 11 a 12 sa pripravili analogickým spôsobom ako v príklade 1, ale s použitím jódetánu miesto jódmetánu v časti A) . Všetky chloridy kyselín použité ako východzie látky sa získali z komerčných zdrojov, napríklad Aldrich a Lancaster.
Tabuľka 1
Názov Štruktúra [M+H]+ Pr. č.
2-[3(S) -[[N-acetyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O\ HjT J o x 621, 1 6
N-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(3pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o ° /4^=0 oXhX- ô x 684,2 7
N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-Npropionyl-Zvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)izochinolínkarboxamid O o \ n*JT J 0 Ά°ΗΟ o x 635, 3 8
2- [3(5)-[[27-butyryl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2{R) hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7, 8,8a (5)-dekahydro-3(5) izochinolinkarboxamid o 0 \ H'Á J o /Ss_o H0 OX Jr XT 0 NH 649, 3 9
N-terc-buty 1 - 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7,8, 8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[27— izobutyryl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S) izochinolinkarboxamid o i o\ ΑΨλ o x 649, 3 10
2-[3(5)-[[27-benzoyl-3(etánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl] -27terc-butyl- 1,2,3,4,4a(5),5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-3(5)izochinolinkarboxamid o II i HO T 1 ° cŕnslH'' 697,2 11
2- [3 (5) - [ [27-acetyl-3(etánsulfonyl)-L- valyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl] -27terc-butyl- 1, 2,3,4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5)-dekahydro-3(5) izochinolinkarboxamid o o\ mO yhAhA-O<h ° N roH° oAx ° 1 635, 2 12
Analogickým spôsobom ako sa opisuje pre príklady 2 a 3 sa s použitím východzej látky N-terc-butyl-2-[3(S) -[[N-[(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2,3,4,4a (S) ,5,6, 7, 8,8a(S) -dekahydro3(S)-izochinolinkarboxamid pripravili zlúčeniny uvedené v tabulke 2.
Ďalšie reagenty použité v syntéze zlúčenín v tabuľke 2 sa získali z komerčných zdrojov, ako sú Aldrich, Lancaster a Maybridge Int. alebo sa pripravili spôsobmi opísanými v technike, či analogickými spôsobmi.
Na príklad kyselina fenoxyoctová (príklad 14), kyselina 3furoová (príklad 28), 2-etyl-2-hydroxybutánová (príklad 23) a 5-bróm-2-furoová (príklad 32) sa kúpili od firmy Aldrich (kat. č. 15,851-8, 16,339-2, 13,843-6, B6,740-2), kyselina 4,5dimetyl-2-furoová (príklad 33) a 5-(trifluórmetyl)-2-furoová (príklad 34) sa kúpili od firmy Maybridge Int. (kat. č. BTB 08890 a PC8012) a kyselina tiofén-3-karboxylová (príklad 68) a 5-chlórtiofén-2-karboxylová (príklad 36) sa kúpili od firmy Lancaster (kat. č. 1089 a 5453).
Kyselina tiazol-5-karboxylová (príklad 69) sa pripravila spôsobom opísaným vo WO97/14687 a kyselina 5-metyl-tiazol-4karboxylová (príklad 74) sa pripravila analogicky ku spôsobu opísanom v práci W. R. Tully a spol.: J. Med. Chem., 1991, 34, 2060. Kyselina 2-izopropoxyoctová (príklad 72) sa pripravila spôsobom opísaným v J. Chem. Soc., 1969, 2698. Kyselina 2metyl-2-fenoxypropiónová (príklad 80) sa pripravila spôsobom opísaným v rumunskom patente RO 69-61256.
Ostatné aryloxyoctové kyseliny sa pripravili analogickým spôsobom ku spôsobu opísanom v práci Mertes a spol.: J. Heterocycl. Chem., 1968, 5, 281 alebo spôsobom opísaným pre prípravu trifluóracetátu kyseliny 2-(3-pyridyloxy)octovej v príklade 3A. Podobne sa pripravila kyselina 2—(1pyrolyl)octová (príklad 62), pyrazol-l-octová (príklad 64), 1pyrolidinyloctová (príklad 66) atd. analogicky ku spôsobu opísanom pre prípravu hydrobromidu I7-etyl-N-metylglycínu v príklade 2A.
Tabuľka 2
Názov Štruktúra [M+H] + Pr. č.
N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- (2tenoyl)-L-valyl]amino]- 4-fenylbutyl]'-3 (S) izochinolínkarboxamid O o x 689,4 13
N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(2fenoxyacetyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamíd o θ i J II i ho Ti -^Ť-s=0 oAihZ o x 713 14
N-terc-butyl- 1, 2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- [(2pyrazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o o\ hXX NA 1 OH T 1 /A o x 685,4 15
N- terc-butyl-2-[3(S) - [[N-[(6-chlór-3pyridyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (Sj -dekahydro-3 (S) izochinolínkarboxamid o A i ho τ O X 718,3 16
N-terc-butyl- 1, 2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3 (S) - [ [Λ7- [ (1hydroxy-1- cyklopropyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(3)izochinolinkarboxamid O OH ?) A/XyX II l ho T i ° o^nhY o 663,4 17
2\7-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N[(1,2,3-tiadiazol-4yl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolinkarboxamid o ώ -Y=oHO οΑΛ o x 688,4 18
N- terc-butyl-2-[3(S)- [[N-(5-chlór-2-furoyl)3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl] 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid Q __ C)\ A 1 HO 1 J 0 x 707 19
N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- [(5izoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid O o 'x H J | o /K Ηθ A- XSčO o^H ' o x 674,3 20
N-terc-butyll,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(3metyl-4izoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolinkarboxamid ΖΛ o—Ί sQ ΥγχΑΛτΧζh o X Ηθ JL A— o x 688,4 21
0—?! nh. Λ h Y T NH | NY o Ϋ HO A Φ O^ňh' 0 x 688,4 22
3a o\ HxT J ΑΛΥα x H° Á AI-S^o oYY 0 x 693,4 23
, 8, 8a ?_ id 651,3 24
5)- )-3- _ylj,7,8,8a ) - amid o \ Hd J 0 Jk HO i A 665,4 25
ô, 7,8,8a - (2 (R) - L- joxamid Ho y 0 / 0\ HjT J AhV'Y x H0 A- Y° ď’W O 637,2 26
W-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3 (S) - [ [Λ7- (2hydroxy-2metylpropionyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid O θ\ HjQ X Χ-ΓΓη HO Y T NH j ° XoHO ΛΛ o 665, 4 27
N- terc-butyl-2-[3(S)- [ [N- (3~furoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S) izochinolínkarboxamid A i) wXyX 0 AKoHO ΛΛ o x 673,3 28
N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl) -N- [ (4pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid lA o\ HyO A í HO T 1 684,3 29
N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S) - [ [N- (2 (S) hydroxypropionyl)-3(metánsulfonyl)-]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid OH Q \ Χνον A 1 HO 1 1— o x 651,4 30
N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[N-(2(R)hydroxypropionyl)-3(metánsulfonyl)-]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid O OH O \ >Yhv4hV-O''h ° aKoho οΛΛ o x 651,3 31
2-[3(S)-[[N-(5-bróm-2furoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(5)izochinolínkarboxamid Q n o\ 0 Λ0000 0 H0 AA O x 751, 6 32
N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(4,5— dimetyl-2-furoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolínkarboxamid o \ J W-AA-íY 0 701, 6 33
N- terc-butyl-2-[3(S)[ [N- (5-(trifluórmetyl)2-furoyl)-3(metánsulfonyl) -Lvalyl] amino] -2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid _ o\ 0 AA o x 741,6 34
N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- (5metyl-2-tenoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid __ o \ J ° 40° aa 0 703,6 35
N-terc-butyl-2-[3(S)- [[N-(5-chlór-2-tenoyl)3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid C) \ H0 j cA00,h00 ” 0 A 4 0° NH o x 723,4 36
2- [3 (S) - [ [27- (5-acetyl-2tenoyl)-3-(metánsulfonyl ) -L- valyl] amino] -2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl] -27terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid v o x 731,2 37
27- terc-butyl-2- [3 (S) [ [ 27- (5-terc-butyl-2tenoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o ° yhA ΛΛ 745,6 38
27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27- (3-kyanobenzoyl) -3(metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]- 1, 2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid N A 1 OH Y 1 ° YVO O^NK' o 708, 6 39
27-terc-butyl-2- [3 (S) [ [27- (3-fluórbenzoyl) -3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a. (S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o A í OH X l_ ° /ás=o oAhY a 701,4 40
27-terc-butyl-2- [3 (S) [ [27- (4-kyanobenzoyl) -3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O o\ u^AhV-O” 1 i OH Y 1 ° c/nhY- //\ o 708,6 41
N- terc-butyl-2-[3(S)[ [27- (4-fluórbenzoyl) -3(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2(7?)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid ° γ o O \ H J 1 oh A Αχό obY ó x 701, 6 42
27-terc-butyl-2- [3 (S) [ [27- [ [6- (trifluórmetyl) 3-pyridyl]karbonyl]-3(metánsulfonyl) -Lvalyl] amino] -2 (7?) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o 'v J ho T A— 752,8 43
27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27-[ (6-kyano-3pyridyl)karbonyl]-3- (metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2(7?)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid N O o\ ηΖΊ ν·Α>ηΥηΥΟ<η 11 i HO T 1 (T 709,6 44
27-terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (7?) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl) -27- [ (1,5dimetyl-3pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid Q n \___ 0 \ ° 'xľx°HO °Ab 0 x 701, 6 45
27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27-[ (1-terc-butyl-5metyl-3- pyrazolyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (2?) hydroxy-4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o \__ o\ ΥΟ ° 4roH° ΛΛ 0 743, 6 46
N- terc-butyl-2-[3(S)- [[N-(cyklopropylkarbonyl) -3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O\ J ° aa° αλ o x 647,6 47
N-terc-butyl-2-[3 (S) - [[N- (cyklobutylkarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o o \ hA J ° A° ΑΛ o x 661,6 48
N-terc-butyl-2-[3(S)- [[N-(cyklohexylkarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-3 (S) izochinolinkarboxamid o θι H>Ca ° 4?=,0H0 <ΑΛ o 689,4 49
N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[3 (S) [[N-(tetrahydro-3(RS)furoyl)-3-(metárisulfonyl)-L-valyl]amino]-2- (R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamid (ekvimolárna zmes diastereoizomérov) o AATVk ° Aho ΑΛ o x 677,6 50
N-terc-butyl-2-[N-[(2chlór-6-metyl-4pyridyl)karbonyl]-3(S)[[3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid o II i HO T 1 ° oAíihA ó,x 732,4 51
N- terc-butyl-2-[3(5)- [[N- [(2-chlór-4pyridyl)karbonyl]-3- (metánsulfonyl)-Ľvalyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O n'Xi o\ II 1 H° T i 718,4 52
N- terc-butyl-2-[N- (2furoyl)-3(S)-[[3(metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O O x 673, 8 53
N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- (3metylbenzoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid o IÍ^S θ\ H/O 11 °H T l 697,6 54
W-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,1, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S) -[[3(metánsulfonyl)-N-(4hydroxybenzoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid O η°ύ^ί nQ II i OH J crNi< 701,6 55
N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S) -[[3(metánsulfonyl)-N-(4metylbenzoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid ° /4^=0 O^NH^V 697,6 56
N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(5metyl-3pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolinkarboxamid A ° x' o o \ hYY HO I J- bs^o oYihX 698,6 57
N- terc-butyl-2-[3(S)- [[N-(cyklopentylkarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o o \ ° 4RO HO cAX o x 675,5 58
N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(2, 5dimetyl-3pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S) izochinolinkarboxamid O / o o \ J AhYCX ~χοΗ° ^ nh’*7 O 701, 6 59
N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3 (S) - [ [3(metánsulfonyl)-Npivaloyl-L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid ° 0Α1Λ o x 663,4 60
N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(4metyl-2tiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid o Ο ΥγθΗΟ oAifA 0 704 61
N- terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S),5,6,7,8, 8a (5)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(5) - [[3(metánsulfonyl)-N-[2-(1pyrolyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)i zochinolinkarboxamid ΛΆ o \ OYWpíA ° AFoHO oAA o x 686,2 62
N-terc-butyl-2-[3(5) - [[N-[2- (dietylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7,8, 8a (5)-dekahydro-3(5)izochinolinkarboxamid O \ H*.J J OYVVpLN ° A0 0 AA o x 692,3 63
N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(5)-[[3(metánsulfonyl)-N- [2-(1pyrazolyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)izochinolinkarboxamid Q o\ hA J ° A\°H0 AňA o x 687,3 64
N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a(5),5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3 (5) - [ [N- [2- (1imidazolyl)acetyl]-3(metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)izochinolinkarboxamid ° οΑΛ 0 x 687,2 65
N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(5)-[[3(metánsulfonyl)-N-[2-(1pyrolidinyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)izochinolinkarboxamid o O \ H,,„ Γ J ° AoHO oAA o x 690,3 66
N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[2morfolinoacetyl) -Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid Άτ° °νηλ 0 x 706,2 67
N- terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S), 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(3tenoyl)-L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid ΓΛ 9) H>O AYAY ! 1. no T í- Ahs=O oAh' o x 689,2 68
N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(5tiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid o m___. o \ j o x 690,3 69
N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S) - [ [3(metánsulfonyl)-N- [(6metyl-3pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolínkarboxamid o o\ hjQ II i OH T L ° /As==o o^nhA 698,3 70
N- terc-butyl- 1, 2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[Nmetyl-W-fenylglycyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolínkarboxamid o ΑΧ θ i T Π i OH Y ° YSrO cANH O x 726, 4 71
N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S),5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[W-(2izopropoxyacetyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid O o\ H>O A OH T 1 á'' 679,3 72
N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(2pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S) izochinolinkarboxamid A 1 OH T 1 ° Äs=O CTNhA- Y 684,3 73
N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(Λ)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- [(2metyl-4tiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid AýXY ° Λγ ΑΛ 0 x 704 74
N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(P)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(3fenylpropionyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)- i zochinolínkarboxamid o Y H>í0 ° a°oh αλ· o x 711,4 75
(E)-N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- (3fenylakryloyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o O θ! O /k OH A~ Ά X' O 709, 4 76
N-terc-butyl-2-[3 (S) - [ [N-(2- pentafluórfenoxy)acetyl] -3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4, 4a(S) ,5,6,7,8, 8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O r- JL C O \ J ' 1 ä 0 803,3 77
2-[3 (S) - [ [N- (2benzofuryl)karbonyl]-3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2, 3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid o A OH A Λ o x 723,4 78
N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(2fenyltio)acetyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid ίλγΛγ O 729,4 79
N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(2metyl-2fenoxypropionyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid ° /UoOH ΛΛ o x 741,4 80
N-terc-buty1l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[2-(2naftyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolinkarboxamid o 0% h>0 A t oh 1 L oAji-γ o x 763,4 81
N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[2-(1naftyloxy)acetylamino]Z-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid 0 OH X β βγ° ονηλ o x 763,4 82
N- terc-butyl- 1, 2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3- (metánsulfonyl)-N-(5metyl-2-furoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid _ o\ HXj ° Λ=0 Η0 <ΛΛ 0 x 687,5 83
N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) ,5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[2-[2(dimetylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolínkarboxamid o o \ J 1 O i OH T 1 -βδ-ο o^h'' o x 664,5 84
N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(3, 5dimetoxybenzoyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid βΧβ 0 <4^=0 O^NH A o 743, 4 85
N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-N- [(2indolyl)karbonyl]-3(S)[[3-(metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o o\ ΗκΓ Ί o 722,4 86
N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(1metyl-2indolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid O θ\ H>C J L 1 '1 NH. JL. Y NH | ° -ΎΗ0 οΑΛ o 736, 4 87
2-[3(S)-[[N-[(1benzotiofén-2- yl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o o\ hjQ 0 Ύ oX o 739,3 88
Pri príprave zlúčenín uvedených v tabuľke 3 sa vychádzalo z N-terc-butyl-2- [3(S)-[ [N- [ (9-fluorenyl)metoxykarbonyl] -3(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-
1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidu a komerčne dostupných chlórformiátov s použitím analogického spôsobu, ktorý sa opisuje v príklade 4.
Tabuľka 3
Názov Štruktúra [M+H] + Pr. č.
N-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3- (metánsulfonyl)-N(propoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid O θ» J O 1 HO 1- 0 665,3 89
N-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[N- (izopropoxykarbonyl) -3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o 0 'x H<J 2 Ιοί OH Y 1 XVo oAh ' o x 665,3 90
N-terc-butyl-2-[3(S)[[N-(etoxykarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(Ä)hydroxy-4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o O 'x H J J o i OH Y i --'-'T's-o oAh1 o x 651, 3 91
Príklad 92
N-terc-butyl-1, 2, 3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3(S)-[[N- [2-(izopropylamino)acetyl]-3-(metánsulfonyl) L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamid
Roztok 0,123 g 2-[3(S)-[[N-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-izopropylglycyl]-3-(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-terc-butyl-1,2,3, 4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro3(S)-izochinolinkarboxamidu v 30 mL etanolu sa zmiešal s 10 % paládia na uhlíku a hydrogenoval sa cez noc v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku. Získala sa bezfarebná sklovitá látka, ktorá chromatografiou na S1O2 elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu najskôr v pomere 25 : 1 a následne v pomere 10 : 1 poskytla olej. Olej sa trituroval v zmesi petroéteru s éterom (b.v. 4060°C) pri poskytnutí 29 mg N-terc-butyl-
1,2,3, 4,4a(S) , 5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(S) - [ [N[2-(izopropylamino)acetyl]-3-(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamidu ako bielej pevnej látky, [M+H]+ = 678,5.
Východzia zlúčenina sa pripravila nasledovne:
Roztoky 1,04 mL (7,6 mmol) terc-butylesteru glycínu a 0,11 mL (8,38 mmol) acetónu v 30 mL etanolu sa zmiešali s 10 % paládia na uhlíku (Fluka) a reakčná zmes sa hydrogenovala cez noc v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval, prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku a získalo sa 1,08 g (82 %) zakaleného pohyblivého oleja, ktorý sa zmiešal pri 0°C so 7 mL kyseliny trifluóroctovej a nechal sa ohriať na laboratórnu teplotu. Po 5 hodinách sa prchavé podiely odparili a získalo sa 2,65 g svetlo žltého oleja. Časť (1,44 g) tohoto oleja sa pri teplote 0°C rozpustila v 10 mL 2M roztoku hydroxidu sodného a súčasne sa pridalo 0,89 mL (6,23 mmol) benzylchlórformiátu a 10 mL 2M roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa nechala cez noc samovoľné ohriať na laboratórnu teplotu a premyla sa éterom. Roztok sa okyslil, extrahoval etylacetátom a spojené organické fáze sa premyli vodou, sušili nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku sa získalo 0,338 g N87 (benzyloxykarbonyl)-ΛΓ-izopropylglycínu vo forme bezfarebného oleja. Časť (0,043 g) tohoto oleja reagovala s 0,1 g (1,73 mmol) N- terc-butyl-1,2,3,4,4a(S), 5, 6,7, 8,8a(S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamidu analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2, za vzniku 0,123 g 2-[3(S)-[[N- [N(benzyloxykarbonyl)-N-izopropylglycyl]-3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidu vo forme žltej sklovitej látky.
Príklad 93
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N-[N-fenylglycyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamid
Zlúčenina príkladu 93, [M+H]+ = 712,5, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 92, keď sa vychádzalo z N-fenylglycínu (Aldrich 33,046-9).
Príklad 94
N-terc-butyl-1,2, 3, 4,4a (S) ,5,6,7,8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -N- [ΛΓ-metylglycyl] -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamid
Zlúčenina príkladu 94, [M+H]+ = 650,4, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 92, keď sa vychádzalo z N-(benzyloxykarbonyl)sarkosínu (Bachem C-2570), ale pri príprave východzej zlúčeniny sa vynechal krok zavedenia ochrannej skupiny.
Príklad 95
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-1-[2(R)hydroxy-3 (S) - [3- (metánsulfonyl) -3-metylbutyramido] -4fenylbutyl]- 3(S)-izochinolínkarboxamid
Kyselina 3-(metánsulfonyl)-3-metylbutánová reagovala s 2(3 (S) -amino-2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl) -N-terc-butyl-
1,2, 3,4,4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3 (5) -izochinolínkarboxamidom analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2, za vzniku bielej pevnej látky, b.t. 95-110°C (pení), [M+H]+ =
564,3.
Východzia kyselina 3-(metánsulfonyl)-3-metylbutánová sa pripravila nasledovne:
Miešaný roztok 0,81 g (6 mmol) kyseliny 3-tio-3metylbutánovej, pripravenej z kyseliny 3,3-dimetylakrylovej (Aldrich D13,860-6) spôsobom, ktorý opisujú G. Pattenden a spol.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 10, 1215-21, v 25 mL zmesi dioxánu s vodou (3:2) reagoval s 4,14 g (30 mmol) uhličitanu draselného v 5 mL vody a následne s 1,14 g (8 mmol) jódmetánu. Po 4 hodinách sa prchavé podiely odparili a pridala sa voda. Vodná fáza sa extrahovala éterom a potom sa okyslila. Okyslená vodná fáza sa potom extrahovala éterom, organická fáza sa sušila síranom horečnatým a odparila sa za zníženého tlaku pri poskytnutí 0,57 g (64 %) kyseliny 3-metyl-3(metyltio)butánovej ako svetlo oranžového oleja. Ten sa rozpustil v 12 mL vody obsahujúcej 188 mg (4,63 mmol) hydroxidu sodného a reagoval s 2,59 g (31 mmol) kyslého uhličitanu sodného a 4 mL acetónu, a následne sa po kvapkách pridalo 3,16 g (5,13 mmol) OXONE® (Aldrich 17,798-9) rozpusteného v 12 mL 0,0004M roztoku EDTA. Po dvoch hodinách sa pridali 2 g metabisulfitu sodného v 4 mL vody a roztok sa miešal 15 minút. Roztok sa okyslil na pH 2 a extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou a solankou, sušila nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytla 585 mg bezfarebného oleja, [M+H]+=181 (Cl+ive) .
Príklad 96
2-[3(S) -[3-(etánsulfonyl)-3-metylbutyramido]-2(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid
Zlúčenina príkladu 96, [M+H]+ = 578,2, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2, pomocou reakcie kyseliny 3-(etánsulfonyl)-3-metylbutánovej s 2-(3(S) amino-2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl) -N-terc-butyl-
1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S) -izochinolínkarboxamidom.
Východzia kyselina 3-(etánsulfonyl)-3-metylbutánová sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje pre prípravu kyseliny 3-(metánsulfonyl)-3-metylbutánovej , východzej zlúčeniny v príklade 95, s použitím jódetánu namiesto jódmetánu.
Príklad 97
2- [3 (S) - [3- (benzylsulfonyl) -3-metylbutyramido] -2 (R) -hydroxy-4fenylbutyl] -N- terc-butyl-1,2, 3, 4,4a (S), 5, 6, 7, 8,8a (5) -dekahydro3(S)-izochinolinkarboxamid
Zlúčenina príkladu 97, [M+H]+ = 640, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2, reakciou kyseliny 3-(benzylsulfonyl)-3-metylbutánovej s 2-(3 (S)-amino (R) -hydroxy-4-fenylbutyl) -N-terc-butyl-
1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(5)-izochinolínkarbox amidom.
Východzia kyselina 3- (benzylsulfonyl) -3-metylbutánová sa pripravila z kyseliny 3-(benzyltio)-3-metylbutánovej (G. Pattenden a spol. : J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 10,
1215-21) analogickým spôsobom, ako sa opisuje pre prípravu východzej zlúčeniny v príklade 95.
Príklad 98
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[3(S)-[[N[2(tetrahydro-2(RS)-metyl-1,l-dioxo-2-tienyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid (zmes diastereoizomérov)
Zlúčenina príkladu 98, [M+H]+ = 576,3, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2, reakciou S, S-dioxidu kyseliny tetrahydro-2(RS)-metyl-2-tiofénoctovej s 2- (3(S) -amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl)-N-terc-butyl-
1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidom.
Východzia zlúčenina S, S-dioxid kyseliny tetrahydro-2(RS)metyl-2-tiofénoctovej sa pripravila z kyseliny tetrahydro-2metyltiofénoctovej (R. A. Bunce a spol.: J. Org. Chem. 1992, 57(6), 1727-33) analogickým spôsobom, ako sa opisuje pre prípravu východzej zlúčeniny v príklade 95.
Príklad 99
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3 (S) - [2 (R) -hydroxy-3- (metánsulfonyl) -3metylbutyramido] -4-fenylbutyl] -3 (S) -izochinolinkarboxamid
O
Zlúčenina prikladu 99, [M+H]+ = 580,4, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2, reakciou kyseliny 2(R)-hydroxy-3-(metánsulfonyl)-3-metylbutánovej s 2(3(5) -amino-2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl) -27-terc-butyl-
1,2, 3, 4,4a(5),5,6,7,8,8a(5)-dekahydro-3(5)-izochinolínkarboxamidom.
Východzia kyselina 2 (R)-hydroxy-3-(metánsulfonyl)-3-metylbutánová sa pripravila nasledovne:
Miešaný roztok 2,25 g (5,3 mmol) ochránenej aminokyseliny z príkladu 1 časť (B) v 20 mL suchého dimetylformamidu reagoval s 1,1 mL (11 mmol) piperidínu. Po 1 hodine sa prchavé podiely odparili a zvyšok sa trituroval v étere potom v etylacetáte a poskytol 1 g živice, ktorá sa rozpustila v 8 mL 10 obj. % kyseliny sírovej a zahrievala sa na 50°C. Po kvapkách sa pridal roztok 1,3 g dusitanu sodného v 3 mL vody a po 30 minútach ďalší roztok 0,7 g dusitanu sodného vo 2 mL vody.
Reakčná zmes sa ochladila, extrahovala etylacetátom a spojené organické podiely sa horečnatým.
gumovitej premyli vodou a solankou a sušili nad síranom
Odparením za zníženého tlaku sa získalo 200 mg kyseliny 2(R) -hydroxy-3-(metánsulfonyl)-3-metyl butánovej.
Príklad 100
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a (5) ,5,6,7,8,8a(5)-dekahydro-2 - [2 (R) hydroxy-3 (5) - [ [27- (dimetylkarbamoyl) -3- (metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(5)-izochinolinkarboxamid
Cf
Miešaný roztok 0,4 g (0,5 mmol) N-terc-butyl-2-[3(S) -[[N[(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]- (R) -hydroxy-4-f enylbutyl] -1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)- dekahydro-3(S)-izochinolinkarboxamidu v 10 mL suchého dimetylformamidu reagoval pri laboratórnej teplote s 1 mL (10 mmol) piperidínu. Po jednej hodine sa prchavé podiely odparili a zvyšok sa trituroval hexánom pri poskytnutí N- terc-butyl1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamidu ako živice, ktorá sa rozpustila v 5 mL acetonitrilu a reagovala s 100 mg (0,5 mmol) p-nitrofenyl-chlórformiátu (Aldrich 16,021-0) a následne s 84 mg (1 mmol) pevného kyslého uhličitanu sodného. Po 15 minútach sa pridalo 0,25 mL 2M dimetylamínu v tetrahydrofuráne (Aldrich 39,195-6) a 0,14 mL trietylamínu a reakčná zmes sa miešala dve hodiny. Prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetán a vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické podiely sa premyli soľankou, sušili nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytli olej, ktorý chromatografiou na SiO2 s elučnou zmesou dichlórmetán a metanol (19:1) poskytol 62 mg (20 %) 2V-tercbutyl-1, 2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- (S) - [ [TV- (dimetylkarbamoyl) -3- (metánsulfonyl) -L-valyl] amino] -4fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamidu ako bielu pevnú látku, [M+H]+ = 650,4.
Pri príprave zlúčenín uvedených v tabuľke 4 sa vychádzalo z N- terc-butyl-2- [3 (S) -[[N- [(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3(metánsulfonyl) -L-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] -
1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)-izochinolinkarboxamidu s použitím analogického spôsobu, ktorý sa opisuje v príklade 100. Ďalšie reagenty použité v syntézach zlúčenín v tabuľke 4 sa získali z komerčných zdrojov, napríklad Aldrich a Lancaster.
Tabuľka 4
Názov Štruktúra [M+H) + Pr. č.
N- terc-butyl-2-[3(S)- [[N-(dietylkarbamoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O < °S H>0 1 II 1 OH T 1 ° /γο o x 678,4 101
N-terc-butyl-2-[3(S) - [ [N- (N-etyl-Nmetylkarbamoyl-3(metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a(S), 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o o\ HdQ] 1 II í OH T i ° /^=0 o-χα o 664,3 102
N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- (Nmetyl-Npropylkarbamoyl) -Lvalyl]amino]-4fenylbutyl] -3 (S) izochinolinkarboxamid o I o\ hjQ II OH T 1 ° NH^ 0 678,3 103
N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(1pyrolidinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolinkarboxamid 0 o o \ 1 i oh A A^0 O NH^ 0 x 676,3 104
N-terc-butyl- l,2,3,4,4a(5),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N(piperidinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolinkarboxamid 0 o\ oh J A° NH^” 0 X 690, 3 105
N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N(morfolinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid O 00 HxQ II j oh T i ° NH^' O 692,2 106
N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3 (5) - [ [3(metánsulfonyl)-N-[(1piperazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o II | oh T i -00 o x 691,3 107
N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(5)-[[3(metánsulfonyl)-N- [(4metyl-1piperazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o 11 °H T L O x 705,3 108
N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[3(S) [[N-[(tetrahydro-1, 4tiazín-4-yl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid Q^sAh^iCth II 1 oh T i ° /As=o οΧΛ 0 x 708 109
Príklad 110
17- terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3 (S) - [ [27-izopropyl-3- (metánsulfonyl) -i-valyl] amino] -4fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamid
Miešaný roztok 0,4 g (0,5 mmol) 17-terc-butyl-2-[3 (S) -[ [17[(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-Z-valyl]amino]2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7, 8,8a(S)-dekahydro-3 (S)-izochinolínkarboxamidu v 10 mL suchého dimetylformamidu reagoval pri laboratórnej teplote s 1 mL (10 mmol) piperidínu. Po 1 hodine sa prchavé podiely odparili a zvyšok trituráciou s hexánom poskytol 27-terc-butyl1,2,3, 4,4a(S), 5, 6,7,8,8a(S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamid ako živicu, ktorá sa rozpustila v 8 mL dichlóretánu a reagovala v atmosfére dusíka s 0,037 mL (0,5 mmol) acetónu, 0, 028 mL (0,5 mmol) ľadovej kyseliny octovej a 160 mg (0,75 mmol) nátriumtriacetoxyboranylia. Reakčná zmes sa miešala cez noc a prchavé podiely sa potom odparili. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu a vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fáze sa premyli soľankou, sušili nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytli živicu, ktorá chromatografiou na SiO2 s elúciou zmesou etylacetát s hexánom (4:1) poskytla látku, ktorá potom trituráciou hexánom dala 127 mg (41 %) 27-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-3 (S) -[ [27izopropyl-3-(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamidu ako bielej pevnej látky, [M+H]+ = 621,3.
Pre prípravu zlúčenín uvedených v tabuľke 5 sa vychádzalo z N-terc-butyl-2-[3(S) -[[N- [(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-
1,2, 3, 4, 4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidu s použitím analogického spôsobu, ktorý sa opisuje v príklade 110. Ďalšie reagenty použité v syntézach zlúčenín v tabuľke 5 sa získali z komerčných zdrojov, napríklad Aldrich, Lancaster a Maybridge Int., napríklad furfural (príklad 114) a 2-fluórbenzaldehyd (príklad 116) sa kúpili od firmy Aldrich, kat. č. 31,991-0 a F480-7, 4(5)-formyl-2-metylimidazol (príklad 134) sa kúpil od firmy Maybridge Int. (SB 01361).
Tabuľka 5
Názov Štruktúra [M+H]+ Pr. č.
N- terc-butyl-2-[3(S) - [[N-etyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o \ >L J i OH T 1 O 607,3 111
2-[3(S)-[[N-benzyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1, 2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(5)izochinolinkarboxamid O i OH T 1 -'Τχο ο'νι/' o x 669, 3 112
N-terc-butyl- 1, 2,3,4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3- (metánsulfonyl)-N-metyl- L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid o o\ H>C D i OH T 1 °NH/r o x 593,2 113
N-terc-butyl-2-[3(S) [[N-(2-furfuryl)-3(metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O /O i OH T 1 °^η/Γ O x 659,2 114
N-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(5metyl-2-furfuryl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o . 0 1 X í OH T 1 0 nA 0 x 673,3 115
N- terc-butyl-2-[3(S)- [[N-(2-fluórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o /-5¾¾. O i J F OH T 1 o 687,2 116
N- terc-butyl-2-[3(S)[ [N- (2-chlórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4, 4a (S) ,5, 6,7, 8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o O ι X Cl i OH T 1 ° NH^ O 703,2 117
N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(2metoxybenzyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid ΛΛ Xi o\ G i OH T 1 ^ ,3=° O NH' O 699,2 118
N-terc-butyl1,2,3,4,43(5),5,6,7,8,83 (S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3 (5) - [ [N- (2hydroxybenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S) izochinolínkarboxamid O θ 1 A υαΗ ΎΛΗχ.0<Η ÓH 1 0H T u Y\° Ah' 685,2 119
N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(5)-[[3(metánsulfonyl)-N- (2metylbenzyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5) izochinolínkarboxamíd O θ ) J (XAMa 1 ! oh T i <s:·0 O 683, 3 120
W- terc-butyl-2-[3 (S) [[ W— (3-fluórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a(5) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o ay o j 1 í 0H T L ° nhZ O 687,2 121
N-terc-butyl-2-[3(S)- [[N-(3-chlórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]- 1, 2,3, 4,4a (S), 5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o 0 'V ^*<<1 · 1 OFI A J !s-0 cGi/ o 703,2 122
W-terc-butyll,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(5)-[[N-(3hydroxybenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)izochinolínkarboxamíd os XX'Am/ ä OH Y X0 ° nhz 0 685, 3 123
100
N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S) - [[3(metánsulfonyl)-N-(5metyl-2-tenyl) -Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid O o \ aj. j i OH T 1 'so O'n/ O 689,2 124
N- terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(2pyridyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid O \ Hxf 1 1 OH 1 L· ° NH' o- 670, 3 125
N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S) - [ [N- (4hydroxybenzyl)-3(metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o H0Y> θ\ H>0 í OH Y 1 o x 685,2 126
N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(4metylbenzyl)-Zvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o 'AA θ i ΗχΓ 1 ΙΥΥηΑ-ΓΑ í OH T 1 ° NH7' 0 683, 3 127
W-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(2,2dimetylpropyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)izochinolinkarboxamid O O J ! OH Y 1 ° NH^ O x 649,3 128
101
27- terc-butyll,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3 (S) - [ [27izobutyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)i zochinolínkarboxamid O o\ J i 0H I A ° nh^ 0 x 635,2 129
27- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2- [2(2?)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl) -27- (2fenyletylyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid o J 1 OH T 1 ° NH ' o x 683, 3 130
27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27- (2, 6-difluórbenzyl) - 3-(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2(2?)hydroxy-4-fenylbutyl]- 1, 2,3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid o ŕ 1 OH T 1 ' ° nh/V 0 x 705,2 131
27-terc-butyl-2- [3 (S) [ [27- (3-furfuryl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (2?) hydroxy-4-fenylbutyl]1, 2,3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid j i 0H I J°4h/' o N 659,2 132
27-terc-butyl-2- [3 (S) [ [27-(cyklopropylmetyl) 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (2?) hydroxy-4-fenylbutyl] 1,2,3, 4, 4a (5) ,5, 6,7, 8,8a (S)-dekahydro-3(5) izochinolinkarboxamid o J i OH T 1 ΛΥ ° NH7^ O 633,3 133
102
27- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl) -27- [ (2metyl-4imidazolyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid O o\ Η·Α h A^oHO oAih^ o x 673,3 134
17-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl) -27- [ (5metyl-4imidazolyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid o o 673,3 135
27-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl) -17- [ (1metyl-2imidazolyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S) izochinolinkarboxamid o O x 673,3 136
Príklad 137
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N-(2-tiazolyl)-L-valyl] amino] 4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamid
Miešaný roztok 255 g (0,4 mmol)
17- terc-butyl103 l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2[2 (R)-hydroxy-[3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- (tiokarbamoyl)-L-valyl]amino]-4-fenyl-butyl]3(5)-izochinolínkarboxamidu v 5 mL etanolu sa zmiešal s 0,1 mL chlóracetaldehydu (50 % roztok vo vode) a zahrieval sa 4 hodiny k varu. Prchavé podiely sa odparili a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok kyslého uhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom a spojené organické fáze sa premyli solankou, sušili nad síranom horečnatým a odparili za zníženého tlaku. Získaná pevná látka poskytla chromatografiou na S1O2 s elúciou zmesou dichlórmetánu s metanolom (19:1) 100 mg bielej pevnej látky (38 %) N-tercbutyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N- (2-tiazolyl)-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamidu, [M+H]+ = 662,2.
Východzia látka 27- terc-butyl-1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a(5)dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27-tiokarbamoyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamid sa pripravila nasledovne:
(A) Miešaný roztok 1,6 g (2 mmol) N-terc-butyl-2-[3 (S) -[ [27[(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]2{R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2,3,4,4a(S),5,6, 7, 8, 8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolinkarboxamidu v 40 mL suchého dimetylformamidu reagoval pri piperidínu. Po jednej zvyšok sa trituroval laboratórnej teplote so 4 mL (40 mmol) hodine sa prchavé podiely odparili a hexánom pri poskytnutí 27- terc-butyl l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3 (metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S) -izochinolínkarboxamidu ako živice, ktorá sa rozpustila v 5 mL acetónu a reagovala s 0,28 mL (2,1 mmol) benzóylizotiokyanátu (Aldrich 26,165-3). Reakčná zmes sa za miešania zahrievala 4 hodiny k varu a potom sa ochladila. Prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok po triturácii v hexáne poskytol
104 živicu, ktorá sa potom chromatografovala na S1O2 s elučnou zmesou etylacetát s hexánom (2:1) pri poskytnutí 765 mg (52 %) 2 [- [3 (S) - [[N- (benzoyltio-karbamoyl)-3-(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] -N-terc-butyl1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidu ako svetlo žltohnedej peny, [M+H] + = 742,3, ktorá sa spolu s ďalšou dávkou produktu použila v ďalšom reakčnom kroku.
(B) Miešaný roztok 850 mg (1,15 mmol) 2-[3(S)-[[N- (benzoyltiokarbamoyl) -3-(metánsulfonyl)-i-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4f enylbutyl] -N- terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7, 8, 8a( S) -dekahydro3(S)-izochinolínkarboxamidu z vyššie uvedeného kroku (A) v 6 mL zmesi metanolu s acetónom (1:1) reagoval so 115 mg (1,15 mmol) kyslého uhličitanu draselného a 0,5 mL vody. Po 5 hodinách sa pridal 1 mL kyseliny octovej a zmes sa miešala ďalších 10 minút. Prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok vody sa odstránil opakovaným odparovaním s etanolom až vznikol viskózny olej, ktorý sa chromatografoval na S1O2 elúciou so zmesou dichlórmetánu a metanolu (19:1) pri poskytnutí 710 mg (97 %) N- terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N- (tiokarbamoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(5)-izochinolínkarboxamidu ako bielej peny, M+H]+ = 638.
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 6 sa tiež pripravili analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 137, pričom sa vychádzalo z N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl) -N-(tiokarbamoyl) -L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamidu. Ostatné reagenty sa získali z komerčných zdrojov.
105
Tabuľka 6
Názov Štruktúra [M+H] + n< £
N-tezc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5,6,7,8,8a (5)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-(4metyl-2-tiazolyl)-Ľvalyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S) — izochinolinkarboxamid O o \ M 1 Vs i HO T l·- o x 676 138
N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl) -N- (4fenyl-2-tiazolyl)-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolinkarboxamid o CMy^sAAyCA VS ä HO I A o x 738 139
N-terc-butyl-2-[3(5)[ [N- (4-(etoxykarbonyl)2-tiazolyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-3 (5) izochinolinkarboxamid o Y VS s HÓ T A- 0 x 734 140
2- [3 (S)-[ [N- (4(acetoxymetyl)-2tiazolyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid R «Y) A Vs L. H° A A- (AAA 0 x 734 141
N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (5), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) hydroxy-3(5)-[[3- (metánsulfonyl)-N-[4- [(metoxykarbonyl)metyl]2-tiazolyl]-L- valyl]amino]-4- fenylbutyl)-3(5)- izochinolinkarboxamid Q A Y 1 HO J L 'A-s=o o x 734 142
106
Príklad 143
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a (S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[N- [4- (hydroxymetyl)-2-tiazolyl]-3(metánsulfonyl) -L-valyl] amino] -4-fenylbutyl] -3(S)izochinolinkarboxamid
Miešaný roztok 73 mg (0,1 mmol) 2-[ [3(S)-[[N-(4-(acetoxymetyl)-2-tiazolyl]-3- (metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl] -N-terc-butyl-1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8,8a (S) dekahydro-3 (S)-izochinolinkarboxamidu (príklad 141) v 7 mL zmesi metanolu s vodou (5:2) sa nechal reagovať so 700 mg uhličitanu draselného. Po 1,5 hodine sa prchavé podiely odparili a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom a spojené organické podiely sa premyli solankou, sušili nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytli živicu, ktorá sa chromatografovala na SiO2 s mobilnou fázou dichlórmetán s metanolom (40:3) za výťažku 32 mg (48 %) N-terc-butyl-1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-3 (S) - [ [N- [4- (hydroxymetyl) -2tiazolyl] -3- (metánsulfonyl) -L-valyl] amino] -4-fenylbutyl] -3 (S) izochinolinkarboxamidu ako pevnej látky s b. t. 126°C, [M+H]+ =
692 .
Príklad 144
W-terc-butyl-1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[3 (S) [2(R)-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazol-2-yl)-3-(metánsulfonyl) -3metylbutyramido]-2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl]-3 (S) izochinolinkarboxamid
107
Miešaný roztok 0,578 g (1 mmol) N-terc-butyl1, 2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-3 (S) - [ [3(metánsulfonyl) -L-valyl] amino] -4-fenylbutyl] -3 (S) -izochinolínkarboxamidu sa zriedil v 20 mL acetonitrilu a zmiešal sa s 201 mg (1 mmol) p-nitrofenylchlórformiátu a potom so 168 mg (21 mmol kyslého uhličitanu sodného. Po 15 minútach sa pridalo 0,11 mL dimetylacetal-aminoacetaldehydu (Lancaster 7520) a 0,28 mL (2 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa miešala dve hodiny. Prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetán. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom a spojené organické fáze sa premyli solankou, sušili nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytli žltú živicu, ktorá sa triturovala hexánom, potom etylacetátom a poskytla 466 mg (66 %) pevnej látky krémovej farby s b.t. 228-30°C, [M+H]+ = 710. Podiel tejto látky o hmotnosti 420 mg (0,59 mmol) sa rozpustil v 20 mL acetónu a zmiešal sa s 5 mL 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej a miešal sa cez noc. Roztok reagoval s nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného a sčasti sa odparil. Roztok sa extrahoval dichlórmetánom a spojené organické fáze sa premyli soľankou, sušili nad síranom horečnatým a odparením poskytli pevnú látku krémovej farby, ktorá po prečistení chromatografiou na SiO2 so zmesou dichlórmetánu s metánolom (38:1) ako elučným činidlom dala 50 mg (13 %) N-terc-butyl-1,2, 3,4,4a(S),5,6,7,8,8a (S) dekahydro-2-[3(S) - [2 (R) - (2,3-dihydro-2-oxo-lR-imidazol-2-yl)-3(metánsulfonyl) -3-metylbutyramido] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolínkarboxamidu ako bielej pevnej látky, [M+H]+ = 646.
108
Príklad 145
27-benzyl-l,2,3,4, 4a (S) ,5, 6,7,8,8a (5) -dekahydro-2 - [2 (R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N- (metoxykarbonyl)-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamid
Roztok 0,13 mL (1,2 mmol) benzylamínu v 5 mL dichlórmetánu reagoval s 0, 6 mL trimetylhliníku (2M roztok v toluéne) a miešal sa 15 minút pri laboratórnej teplote. K nemu sa po kvapkách pridalo 68 mg laktónu 171-[1(S)(1,3,4,6,6a(S),7,8,9,10,10a(S),11,lla(S) -dodekahydro-l-oxo-1,4oxazíno[4,3-b]izochinolín-3(R)-yl)-2-fenyletyl]-3-(metánsulfonyl) -N2- (metoxykarbonyl) -L-valínamidu rozpustených v 5 mL dichlórmetánu, následne potom 5 mL toluénu a roztok sa miešal cez noc. Po kvapkách sa pridala zriedená kyselina chlorovodíková a roztok sa extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické fáze sa premyli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a soľankou, sušili sa nad síranom horečnatým a odparili sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa kryštalizoval zo Zmesi dichlórmetánu s hexánom a poskytol 15 mg 17-benzyll,2,3,4,4a(S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-3 (S) - [ [3(metánsulfonyl)-N- (metoxykarbonyl)-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamidu vo forme bielej pevnej látky, [M+H]+ = 671.
171- [1 (S) - (1,3, 4, 6, 6a (S) , 7, 8, 9,10, 10a (S) , 11, 11a (S) -dodekahydro-l-oxo-1, 4-oxazíno[4,3-b]izochinolín-3(R)-yl)-2-fenylr etyl]-3-(metánsulfonyl)-N2-(metoxykarbonyl)-L-valínamid, ktorý slúžil ako východzia látka sa pripravil nasledovne:
109 (A) V 100 mL 6N kyseliny chlorovodíkovej sa suspendovalo 23,8 g (0,1 mol) TV-terc-butyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro3(S)-izochinolinkarboxamidu, ktorý sa pripravil známym spôsobom, napr. Martin, Joseph, Armstrong; Redshaw, Sally, EP 432695 A2, a zmes sa miešala za varu 23 hodín. Odparením do sucha poskytla reakčná zmes 23,1 g bielej látky, ktorá sa rozpustila v 200 mL vody a reagovala s 30 mL 4N roztoku hydroxidu sodného. Roztok sa ochladil na 4°C a za intenzívneho miešania sa k nemu súčasne pridalo 15,5 mL (0,11 mol) benzylchlórformiátu a 4,4 g (0,11 mol) hydroxidu sodného v 15 mL vody. Reakčná zmes sa miešala ďalšiu jednu hodinu, prídavkom 4N roztoku hydroxidu sodného sa upravilo pH na hodnotu 9 a zmes sa potom nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Po ďalších dvoch hodinách sa roztok zriedil vodou a extrahoval hexánom. Vodná fáza sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala sa etylacetátom. Spojené organické fáze sa premyli vodou a solankou, sušili nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytli 29,6 g živice, ktorá sa rozpustila v 300 mL etylacetátu a za živého miešania sa k nej po kvapkách pridalo 10,7 mL (0,093 mol) cyklohexylamínu. Pridalo sa ďalších 200 mL etylacetátu, zmes sa miešala cez noc a potom sa filtrovala pri poskytnutí 28,9 g pevnej látky, ktorá sa spojila s inou várkou (10,4 g) rovnakej látky a rozdelila sa medzi 400 mL etylacetátu a 250 mL 2N kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premyla vodu a solankou, sušila sa nad síranom horečnatým a odparením poskytla živicu. Roztok živice v 50 mL dichlórmetánu reagoval za miešania so 41,3 g (0,18 mol) terc-butyl-trichlóracetimidátu (Aldrich) v 400 mL cyklohexánu a následne s 1,9 mL bortrifluorid-dietyléterátu (Fluka). Zmes sa miešala cez noc, pridal sa kyslý uhličitan sodný a roztok sa po 30 minútach filtroval. Prchavé podiely sa odparili a poskytli živicu, ktorá sa rozpustila v 500 mL etylacetátu, premyla 2N roztokom uhličitanu sodného, vodou a solankou, sušila sa nad síranom horečnatým a odparila sa za zníženého tlaku za vzniku
110 g živice. Roztok 18,8 g tejto živice v 500 mL etanolu sa hydrogenoval nad 1,9 g 5 % paládia na uhlíku (Fluka).
Katalyzátor sa odfiltroval, prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku a získala sa biela pevná látka, ktorá sa rozdelila medzi 300 mL metyl-terc-butyléteru a 250 mL nasýteného roztoku kyslého uhličitanu sodného. Organická fáza sa premyla vodou a solankou, sušila sa nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytla 10 g (0,042 mol) svetlo žltej živice, ktorá sa rozpustila v 200 mL etanolu. K tomuto roztoku sa pridalo 12,43 g (0,042 mol) 2(S)-[1(S)(benzyloxyformamid)-2-fenyletyl]oxiránu (pripraveného známymi spôsobmi (EP 34 6847 A2) a vzniklá zmes sa zahrievala k varu 10 hodín. Prchavé podiely sa odparili a zvyšok sa chromatografoval na SiO2 so zmesou etylacetátu s hexánom (1:2) ako elučným činidlom za vzniku 19,5 g smotanovo bielej pevnej látky, časť ktorej (1,072 g, 2,0 mmol) sa rozpustila v ľadovej kyseline octovej, zmiešala sa s 10 mL 45 % kyseliny bromovodí kove j v kyseline octovej a miešala sa 1,5 hodiny. Zmes sa odparila skoro do sucha, pevná látka sa odfiltrovala, premyla ľadovou kyselinou octovou a potom éterom. Pevná látka sa rozdelila medzi etylacetát a vodný roztok uhličitanu sodného, organická fáza sa premyla vodou a solankou a sušila nad síranom horečnatým. Odparením za zníženého tlaku sa získalo 493 mg hydrobromidu 3 (R) -(1(S)-amino-2-fenyletyl)3,4,6a(S),7,8,9,10,10a(S),11,lla(S)-dekahydro-1,4-oxazíno[4,3— .b] izochinolín-1 (6Hj-ónu ako bielej peny, [M+H]+ = 329, 0.
(B) K miešanej suspenzii 417 mg (1 mmol) N-[(9fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-L-valinu, ktorý sa získal vo vyššie opísanom príklade 1 (B) , v 5 mL tetrahydrofuránu sa pridalo 115 mg (1 mmol) N-etylmorfolínu (NEM) a zmes sa pod dusíkom ochladila na 0°C. Pridalo sa 0,13 mL (1 mmol) izobutylchlórformiátu a reakčná zmes sa miešala 15 minút. Ku zmesi sa pridal roztok 295 mg (0,9 mmol) hydrobromidu
111
3(R)-(1(S)-amino-2-fenyletyl)3,4,6a(S),7,8,9,10,10a (S),11,11a(S)-dekahydro-1,4-oxazino[4,3b]izochinolín-1(6H)-ónu, z vyššie uvedeného postupu (A), v 5 mL tetrahydrofuránu a roztok sa nechal cez noc ohriať na laboratórnu teplotu. Roztok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa premyla 10 % roztokom kyseliny citrónovej, vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou, sušila sa nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytla žltú živicu. Ta prečistením chromatografiou na SiO2 s použitím etylacetátu s hexánom (1:1) ako mobilnej fáze poskytla 281 mg produktu, [M+H]+ = 729, ktorý sa rozpustil v 5 mL dichlórmetánu a za miešania reagoval pri laboratórnej teplote s 1 mL piperidínu počas dvoch hodín. Roztok sa zriedil hexánom, filtroval sa a filtrát sa odparil za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na SiO2 s dichlórmetánom a metánolom (19:1) ako elučným činidlom a potom kryštalizáciou zo zmesi éteru s hexánom poskytol 120 mg (0,24 mmol) bielej pevnej látky, [M+H]+ = 506. Tá sa rozpustila v 4 mL zmesi dioxánu s vodou (1:1) a reagovala s 66 mg uhličitanu draselného a 0,19 mL metylchlórformiátu. Roztok sa miešal cez noc a potom sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyla vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou, sušila sa nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytla 68 mg bielej pevnej látky Nl-[1(S)-(1,3,4,6,6a(S),7,8,9,10,10a(S),11,11a(S)-dodekahydro1-oxo-l,4-oxazino[4,3-b]izochinolín-3(R)-yl)-2-fenyletyl]-3(metánsulfonyl)-N2-(metoxykarbonyl)-L-valinamidu, [M+H]+ = 564.
Príklad 146
ZV-terc-butyl-1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) (izobutyryloxy)-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N-[(3pyridyl)karbonyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S) izochinolinkarboxamid
112
Roztok 0,15 g (0,21 mmol) 77-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-3 (S) - [ [3(metánsulfonyl) -77- [ (3-pyridyl) karbonyl] -L-valyl] amino] -4-fenylbutyl]-3 (S)-izochinolínkarboxamidu (príklad 7) v 1 mL pyridinu sa zmiešal pri 0°C s 0,092 mL (0,21 mmol) izobutyrylchloridu a nechal sa cez noc ohriať na laboratórnu teplotu. Prchavé podiely sa odparili a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený roztok kyslého uhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom sodným a odparením za zníženého tlaku poskytla živicu, ktorá sa chromatografovala na SiO2 za elúcie dichlórmetánom s metanolom (25:1) a trituráciou v zmesi éteru s petroéterom (b.v. 40-60°C) poskytla 83 mg bielej pevnej látky 77-terc-butyl-1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R) (izobutyryloxy)-3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl)-N-[(3pyridyl) karbonyl] -L-valyl] amino] -4-fenylbutyl] -3 (S) izochinolínkarboxamidu, [M+H]+ = 754,5.
Príklad 147
N- terc-butyl-1,2, 3, 4,4a( S), 5, 6,7, 8,8a( S) -dekahydro-2- [2 (R) (izobutyryloxy) -3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -N- [2- (3pyridyloxy) acetyl] -L-valyl] amino] -4-fenylbutyl] -3 (S) izochinolínkarboxamid
113
Miešaný roztok 190 mg (2,66 mmol) N-terc-butyl-
1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- [2-(3-pyridyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamidu (príklad 3) a 26 mg (2,66 mmol) kyseliny izomaslovej v 3 mL dichlórmetánu reagoval s 3 6 mg (2,92 mmol) 4-(dimetylamino) pyridinu (DMAP) a 56 mg (2,92 mmol) EDAC.HC1 a nechal sa cez noc pri laboratórnej teplote. Pridalo sa ďalších 26 mg kyseliny izomaslovej, 36 mg DMAP a 56 mg EDAC.HC1 a reakčná zmes sa miešala ďalšie dve hodiny. Roztok sa zriedil dichlórmetánom a organická fáza sa premyla nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou, sušila sa nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytla bezfarebnú sklovitú látku, ktorá sa chromatografovala na SiO2 za elúcie dichlórmetánom s metanolom (97:3) a poskytla 153 mg bielej peny N-terc-butyll,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2 (R) -(izobutyryloxy)3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N- [2-(3-pyridyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamidu, [M+H]+ = 784,6.
Príklad 148
N- terc-butyl-1,2,3,4,4 a(5),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- [(3-pyridyl)karbonyl]-L-valyl]amino]-4-fenyl2(R)-(L-valyloxy)butyl]~3(S)-izochinolínkarboxamid
K miešanému roztoku 150 mg (2,19 mmol) N-terc-butyll,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[3
114 (metánsulfonyl) -N- [ (3-pyridyl) karbonyl] -Z-valyl] amino] -4-fenylbutyl]-3 (S)-izochinolinkarboxamidu (príklad 7), 61 mg (2,41 mmol) karbobenzyloxy-Z-valínu (BACHEM C-2805) a 33 mg (2,41 mmol) HOBT v 2 mL dichlórmetánu sa pridalo 0, 026 mL (2,1 mmol) NEM a 4 6 mg (2,41 mmol) EDAC.HC1. Počas 11 dní sa denne pridávali ďalšie ekvivalentné podiely karbobenzyloxy-Z-valínu, HOBT, NEO a EDAC.HC1. Roztok sa zriedil dichlórmetánom a premyl nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného v solanke, sušil sa nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytol oranžovú živicu, ktorá chromatografiou na SiO2z elúcia dichlórmetánom s metanolom (97:3), poskytla 137 mg sivkastej peny. Pena sa rozpustila v 20 mL etanolu a zmiešala sa s 10 % paládiom na uhlíku a hydrogenovala sa v atmosfére vodíka 1 hodinu. Katalyzátor sa odfiltroval, prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku a poskytli bielu pevnú látku, ktorá chromatografiou na SiO2, elúcia dichlórmetánom s metanolom (47:2), a trituráciou v zmesi éteru s petroéterom (b.v. 4060°C) poskytla 14 mg bielej pevnej látky N-terc-butyl-
1,2, 3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[3(S)-[[3-(metánsulfonyl) -N- [ (3-pyridyl) karbonyl] -Z-valyl] amino] -4-fenyl-2 (R) (Z-valyloxy)butyl]-3 (S)-izochinolínkarboxamid, [M+H]+ = 783,5.
Príklad 149
N-terc-butyl-1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [3 (S) - [ [N[ (2-indolyl) karbonyl] -3- (metánsulfonyl) -Z-valyl] amino] -2 (R) - [4(morfolinometyl) benzyloxy] -4-fenylbutyl] -3 (S) -izochinolínkarboxamid
115
Zlúčenina príkladu 149, [M+H] + = 925,6, sa pripravila analogickým spôsobom k príkladu 147, keď sa vyšlo z N-tercbutyl-1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy-N[ (2-indolyl) karbonyl] -3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -L-valyl] amino] 4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolínkarboxamidu (príklad 86) a kyseliny 4-(morfolinometyl)benzoovej, ktorá sa pripravila spôsobom opísaným v práci: H. Bundgaard a spol.: J. Med. Chem. 1989, 32, 2503.
Príklad 150
N-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [N- (3-kyanobenzoyl) -3- (metánsulfonyl) -Lvalyl] amino] -2 (R) - [2- [2- (2-metoxyetoxy) etoxy] acetoxy] -4fenylbutyl] -1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3 (S) izochinolínkarboxamid
Zlúčenina príkladu 150, [M+H]+ = 868,5, sa pripravila analogickým spôsobom k príkladu 147 z N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-kyanobenzoyl) -3- (metánsulfonyl) -Z-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy4-fenylbutyl]-1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamidu ako východzej látky a kyseliny 2-[2-(2metoxyetoxy)etoxy]octovej (Aldrich 40,7000-3).
Príklad 151
N-terc-butyl-2-[2(R)-[3-karboxypropionyloxy)-3-(S)-[[3(metánsulfonyl) -N- [ ( 3-pyridyl) karbonyl]-L-valyl] amino]-4f enylbutyl] - l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-3 (S) izochinolínkarboxamid
116
Roztok 68 mg (0,1 mmol) N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S), 5, 6, 7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-3(S) - [ [3(metánsulfonyl)-N- [(3-pyridyl)karbonyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S)-izochinolínkarboxamidu (príklad 7) v 10 mL tetrahydrofuránu sa zmiešal s 10 mg (1 mmol) sukcinanhydridu (Aldrich 23, 960-0) a zahrieval sa cez noc k varu. Prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok poskytol chromatografiou na S1O2, elúcia dichlórmetánom s metanolom (19:1), 53 mg peny W-terc-butyl-2-[2 (R) - (3-karboxypropionyloxy)-3-(S)-[[3-(metán-sulfonyl)-N- [(3-pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidu, [M+H]+ = 784,5.
Príklad 152
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2- [2 (R) (hydroxy)-3(S) -[[3-(metánsulfonyl)-N- [2-(2-pyridyloxy)acetyl]L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamid
Zlúčenina príkladu 152, [M+H]+ = 714, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2, ale vychádzalo sa z kyseliny 2-(2-pyridyloxy)octovéj.
117
Východzia kyselina 2-(2-pyridyloxy) octová sa pripravila spôsobmi opísanými v technike. Napríklad spôsobom opísaným v práci: Hill and Mc Graw: J. Org. Chem., 1949, 14, 783-787 a
Maas a spol.: Red. Tráv. Chim. Pays-Bas, 1955, 74, 175-179.
Príklad 153
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a (S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -N-[2- (6-metyl-3-pyridyloxy) acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S) -izochinolínkarboxamid
Zlúčenina príklad 153, [M+H]+ = 728, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2, ale vychádzalo sa z hydrobromidu kyseliny
2-(6-metyl-2-pyridyloxy)octovej.
Východzia zlúčenina, hydrobromid kyseliny 2-(6-metyl-2pyridyloxy)octovej, sa pripravila takto:
K miešanej suspenzii 440 mg hydroxidu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji) v 20 mL suchého dimetylformamidu sa v atmosfére dusíka pri 0°C pridalo 1,09 g (0,01 mol) 3hydroxy-6-metylpyridínu. Keď sa ukončil vývoj plynu, pridalo sa po kvapkách 1,94 g (0,01 mol) terc-butylbrómacetátu a roztok sa miešal cez noc. Prchavé podiely sa odparili a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 10 % roztok kyseliny citrónovej. Spojené organické fáze sa sušili nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytli 1,8 g živice, [M+H]+ =
118
224, ktorá sa pri 0°C zmiešala s 3 mL 45 % roztoku kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej. Pridalo sa 5 mL kyseliny octovej a suspenzia sa miešala cez noc. Prchavé podiely sa odparili a zvyšok sa trituroval v petroétere b.v. 40-60°C za vzniku 1,5 g hydrobromidu kyseliny 2-(6-metyl-3pyridyloxy)octovej ako svetlo hnedej pevnej látky.
Príklad 154
N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)—2\7— [ 2—(3-pyrazinyloxy)acetyl]L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamid //\ O
Zlúčenina príkladu 154, [M+H]+ = 715, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2, ale vychádzalo sa z trifluóracetátu kyseliny 2-(3-pyrazinyloxy)octovej .
Východzí trifluóracetát kyseliny 2-(3-pyrazinyloxy)octovej sa pripravil takto:
Miešaná suspenzia 88 mg (2,2 mmol) hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji) v 5 mL suchého dimetylformamidu sa v atmosfére dusíka pri -5°C zmiešala s 264 mg (2 mmol) tercbutylglykolátu. Po 10 minútach sa pridalo 298 mg (2 mmol) 3,6dichlórpyridazinu (Aldrich D7,320-0) a roztok sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu a miešal sa cez noc. Prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografoval na SiO2, elúcia etylacetátátom v hexáne (1:2), za výťažku 210 mg
119 živice, ktorá sa rozpustila v 20 mL etanolu a zmiešala sa s 10 % paládiom na uhlíku (Fluka) a zmes sa hydrogenovala v atmosfére vodíka cez noc. Katalyzátor sa odfiltroval a prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku pri poskytnutí živice, ktorá sa chromatografovala na SiO2 s mobilnou fázou etylacetát v hexáne (1:2) a potom samotný etylacetát a poskytla 50 mg živice, [M+H+MeCN]+ = 252. Táto živica sa rozpustila v 2 mL dichlórmetánu a zmiešala sa s 1 mL kyseliny trifluóroctovej. Po 10 minútach sa prchavé podiely odparili a zvyšok sa trituroval s toluénom a opäť sa odparil. Získaná živice sa ďalej triturovala v petroéteru s b.v. 40-60°C pri poskytnutí trifluóracetátu kyseliny 2-(3-pyrazinyloxy)octovej.
Príklad 155
N-terc-butyl-l, 2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N-[2-(2-pyrimidínyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3(S)-izochinolinkarboxamid
Zlúčenina príkladu 155, [M+H]+ = 715, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2, ale vychádzalo sa z trifluóracetátu kyseliny 2-(pyrimidín-2yloxy)octovej.
Východzí trifluóracetát kyseliny 2-(pyrimidín-2yloxy)octovej sa pripravil nasledovne:
Miešaná suspenzia 88 mg (2,2 mmol) hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji) v 5 mL suchého dimetylformamidu
120 sa v atmosfére dusíka pri -5°C zmiešala s 264 mg (2 mmol) tercbutylglykolátu. Po 30 minútach sa pridalo 318 mg (2 mmol) 2brómpyrimidinu a roztok sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu a miešal sa cez noc. Prchavé podiely sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 10 % roztok kyseliny citrónovej. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou. Spojené organické podiely sa sušili nad síranom horečnatým a odparením za zníženého tlaku poskytli 360 mg živice. Tá sa chromatografovala na S1O2 so zmesou etylacetátu s hexánom (1:1) ako elučným činidlom. Získalo sa 105 mg živice, ktorá sa rozpustila v 3 mL dichlórmetánu a reagovala s 1,5 mL kyseliny trifluóroctovej. Po 1,5 hodine sa prchavé podiely odparili a zvyšok sa trituroval s toluénom a opäť sa odparil. Získaná živica poskytla ďalšou trituráciou s petroéterom (b.v. 40-60°C) 60 mg trifluóracetátu kyseliny 2-(pyrimidín-2-yloxy)octovej ako bielu pevnú látku.
Príklad 156
N-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27- [2- (3-fluórfenoxy) acetyl] -3(metánsulfonyl) -L-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S) , 5, 6,7, 8,8a (S) -dekahydro-3 (S) izochinolinkarboxamid
Zlúčenina príkladu 156, [M+H]+ = 731,6, b.t. 197-199°C, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 3, ale vychádzalo sa z 3-fluórfenolu namiesto 3-hydroxypridínu.
121
Príklad 157
N- terc-butyl-2- [3 (S) - [ [W- [2- (4-fluórfenoxy) acetyl] -3(metánsulfonyl) -L-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] 1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-3 (S) izochinolínkarboxamid
Zlúčenina príkladu 157, [M+H]+ = 731, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 3, ale vychádzalo sa z 4-fluórfenolu namiesto 3-hydroxypridínu.
Spôsobom analogickým k tomu, ktorý sa opisuje v príkladoch 2 a 3, sa pripravili zlúčeniny v tabulke 7 z N-terc-butyl-2[3 (5) - [ [N-[(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-
1,2, 3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolinkarboxamidu ako východzej látky.
Ďalšie reagenty použité v syntéze zlúčenín v tabulke 7 sa získali z komerčných zdrojov ako je Aldrich, Lancaster a Maybridge Int. alebo sa pripravili spôsobmi opísanými v technike, či spôsobmi analogickými.
122
Tabuľka 7
Názov Štruktúra [M+H]* Pr. č.
(E)-27-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- [3-(4pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S) izochinolínkarboxamid O A í OH Ύ 1 ° -ΧςΟ o x 710 158
(E)-N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S) ,5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[ [3(metánsulfonyl)-27-[(6chinolinyl)karbonyl]-Evalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o 0 734 159
2- [3 (S) - [ [27-[ (6benzotiazolyl)karbonyl]- 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl] -27terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a(S),5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid y i oh j l Ύ\° ° ny 740 160
(E) -27-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl) -27-[3- (2pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid θ \ 1 II oh T i ° Λλ o 710 161
(E) -27-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl) -17-[3- (3pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o hL θ\ H>U A í OH Y 1 0 x 710 162
123
N- terc-butyllz2z3z4z4a(S),5z6z7z8z8a (S)-dekahydro-2-[2 (R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[(2chinoxalinyl)karbonyl]Z-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid 1 s- OH J K o 735 163
N-terc-butyl- 1,2, 3Z 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- [(pyrido[4Z 3-b]pyridin2-yl)karbonyl]-Zvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid 0 ΡΚ° ο χ 735 164
(E)-N-terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[TV-[3-(3indolyl)akryloyl]-3(metánsulfonyl)-Zvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid β\ Q /ν W ο\ ΗβΊ Η 11 ΟΗ Τ 1 ° -Ρβ=ο σΛΛ ο χ 748 165
(E)-2-[3(S) - [ [N-[3-(1,3benzodioxol-5- yl)akryloyl]-3(metánsulfonyl) -^Zvalyl] amino] -2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl] -2Vterc-butyllz2,3,4z4a(S)z5z6z7z8z8a (S)-dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid 1 ΟΗ ϊ 1_ 753 166
N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5,6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N- [(3chinolyl)karbonyl]-Zvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolínkarboxamid Ο 4·^οΟΗ ο χ 734 167
124
Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 100, sa pripravili tiež zlúčeniny uvedené v tabulke 8, pričom sa vychádzalo zo zlúčeniny N-terc-butyl-2-[3(S) -[[N-[(9-fluorenyl)metoxykarbonyl]-3-(metánsulfonyl)-L-valyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-1,2, 3, 4, 4a(S), 5, 6, 7,8,8a(S) -dekahydro3(S)-izochinolínkarboxamidu. Ostatné reagenty použité v syntéze zlúčenín v tabulke 8 sa získali z komerčných zdrojov, napríklad Aldrich a Lancaster alebo sa pripravili spôsobmi opísanými v technike, či spôsobmi analogickými.
Tabuľka 8
Názov Štruktúra [M+H]+ Pr. č.
2-[3(S)-[[N(benzylkarbamoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2 (R) hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1, 2, 3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3 (S) izochinolínkarboxamid R Ό Ä 1 OH T 1 OnA O 712 168
N-terc-butyl- 1, 2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R) hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl) -N- [N(metyl-N- [ (4- pyridyl)metyl] karbamoyl] -L-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o | O\ HsQ ίζ/Α—,ς II í oh Ti AA θΝ/' 0 727 169
N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5,6,7,8, 8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-N-[N(metyl-N-[(3- pyridyl)metyl]karbamoyl] -L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid ., q> Λ CmvALAiCY 1 i OH í l_ A^s=o o 727 170
125
N-terc-butyll,2,3,4,4a(S),5, 6,7,8,8a (S)-dekahydro-2-[2(R)hydroxy-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-W- [(5metyl-2- furfuryl)karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid Q n o\ XO n í OH I J ° A/ o 716 171
Príklad 172
N-terc-butyl-2-[3(S)- [[W- [2-(4-fluórbenzylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl) -E-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] l,2,3,4,4a(S) ,5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-3 (S) izochinolinkarboxamid
Zlúčenina príkladu 172, [M+H]+ = 744, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 121, keď sa vyšlo z 4-fluórbenzaldehydu a N-terc-butyl-2-[3(S)-[[W-glycyl(metánsulfonyl) -E-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] 1, 2, 3, 4, 4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamidu.
Východzia látka, N-terc-butyl-2-[3 (S) - [ [2V-glycyl(metánsulfonyl) -Z-valyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl ] 1,2,3, 4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydro-3(S)-izochinolínkarboxamid, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 94, keď sa vyšlo z N- (benzyloxykarbonyl)glycínu.
126
Príklad 173
2- [3 (S) - [ [N- [2- (benzylamino) acetyl] -3- (metánsulfonyl) -Lvalyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-fenylbutyl] -N-terc-butyl-
1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (5) -dekahydro-3 (S) izochinolinkarboxamid
Zlúčenina príkladu 173, [M+H]+ = 726, sa pripravila analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 172, ale vychádzalo sa z benzaldehydu miesto z 4-fluórbenzaldehydu.
127 f ľ E a -x

Claims (20)

1. Zlúčeniny vzorca a ich farmaceutický prijatelné soli, kde R1 je vodík, hydroxyl alebo skupina NHR2, v ktorej R2 je vodík, alkyl, alkényl, alkinyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkyl, alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, arylalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl, heterocykloalkyloxy karbonyl, aryl, heterocyklycký zvyšok, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklosulfonyl alebo skupina vzorca v ktorej X je 0 alebo S a
R7 a R8 sú nezávisle vodík, alkyl, aryl, heterocyklický zvyšok, arylalkyl, heterocykloalkyl alebo R7 a R8 spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sa pripájajú, tvoria nasýtený kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, alebo skupina
128 v ktorej, keď n = 0, Y predstavuje 0 alebo S a R10 je vodík, alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zvyšok, alebo, keď n = 1, Y predstavuje N, R9 je vodík alebo alkyl a R10 je vodík, alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zvyšok, alebo R9 a R10 spoločne s heteroatómom, ku ktorému sa pripájajú, tvoria heterocyklus,
R11 a R12 sú nezávisle vodík alebo alkyl alebo R11 a R12 spoločne s uhlíkovým atómom, ku ktorému sa pripájajú, tvoria cyklus,
R3, R4 sú nezávisle alkyl alebo spoločne s uhlíkovým atómom, ku ktorému sa pripájajú, tvoria karbocyklus,
R5 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, alebo R4 a R5 spoločne s atómom uhlíka a síry, ku ktorým sa pripájajú,tvoria heterocyklus,
R6 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, alkyloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, fluóralkyl,
R13 je vodík alebo zvyšok anorganického či organického esteru a
R15 je aryl, s tou výhradou, že keď sú R3, R4 a R5 metyl, R6 je tercbutyl, R13 je vodík a R15 je fenyl, R2 nie je ani benzyloxykarbonyl ani 2-chinolínkarbonyl.
129
2. Zlúčeniny vzorca
O a ich farmaceutický prijatelné soli, kde R1 je vodík, hydroxyl alebo skupina NHR2, v ktorej R2 je vodík, alkyl, alkényl, alkinyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkyl, alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, arylalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl, heterocykloalkyloxykarbonyl, aryl, heterocyklický zvyšok, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklosulfonyl alebo skupina vzorca v ktorej X je 0 alebo S a
R7 a R8 sú nezávisle vodík, alkyl, aryl, heterocyklický zvyšok, arylalkyl, heterocykloalkyl alebo R7 a R8 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sa
pripájajú, tvoria nasýtený heteroatóm, kruh, ktorý môže obsahovať ďalší alebo skupina R9-^. rV zr12 n R10 0
v ktorej, keď n = 0, Y predstavuje O alebo S
130 a R10 je vodík, alkyl, aryl, heterocyklický zvyšok, alebo, keď n = 1, Y predstavuje N, R9 j e vodík alebo alkyl a R10 je vodík, alkyl, aryl, heterocyklický zvyšok, alebo R9 a R10 spoločne s heteroatómom, ku ktorému sa pripájajú, tvoria heterocyklus,
R11 a R12 sú nezávisle vodík alebo alkyl alebo R11 a R12 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria cyklus,
R3, R4 sú nezávisle alkyl alebo spoločne s atómom uhlíku, ku ktorému sa pripájajú, tvoria karbocyklus,
R5 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, alebo R4 a R5 spoločne s atómmi uhlíka a síry, ku ktorým sa pripájajú, tvoria heterocyklus,
R6 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, alkyloxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, fluóralkyl,
R13 je vodík alebo zvyšok anorganického či organického esteru a
R15 je aryl, s tou výhradou, že keď sú R3, R4 a R5 metyl, R6 je tercbutyl, R13 je vodík a R15 je fenyl a R2 nie je ani benzyloxykarbonyl ani 2-chinolínkarbonyl.
3. Zlúčeniny podía nárokov 1 alebo 2 vyznačujúce sa tým, že majú vzorec kde R2, R3, R4, R5, R6, R13 a R15 sú rovnaké, ako sa uvádza vyššie.
131
4. Zlúčeniny podlá nárokov 1 alebo 3 vyznačujúce sa tým, že substítuenty R3, R4 a R5 sú metyl, R6 je terc-butyl alebo hydroxy-terc-butyl a R15 je fenyl.
5. Zlúčeniny podlá nárokov 1 až 4 vyznačujúce sa tým, že substituent R2 je alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl alebo skupina vzorca v ktorej, keď n = 0, Y predstavuje O alebo S a R10 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zvyšok, alebo, keď n = 1, Y predstavuje N, R9 je vodík a R10 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zvyšok a v ktorej R11 a R12 sú nezávisle vodík.
6. Zlúčeniny podlá nárokov 1 až 5 vyznačujúce sa tým, že substítuenty R3, R4 a R5 sú metyl, R6 je terc-butyl a R15 je fenyl a substituent R2 je alkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl alebo skupina vzorca v ktorej, keď n = 0, Y predstavuje O alebo S a R10 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heterocyklický zvyšok,
132 alebo, keď n = 1, Y predstavuje N, R9 je H a R10 je alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylaryl, heterocyklický zvyšok a v ktorej R11 a R12 sú nezávisle vodík.
7. Zlúčeniny podlá nárokov 1 až 6 vyznačujúce sa tým, že substituenty R3, R4 a R5 sú metyl, R6 je terc-butyl, R15 je fenyl a R2 je arylkarbonyl, heterocyklokarbonyl alebo skupina vzorca
O kde Y predstavuje 0, NH, S, CH2 a R10 je aryl alebo heterocyklický zvyšok.
8.
9.
Zlúčeniny podlá nárokov 1 až 7 vyznačujúce sa tým, že substituent R13 je vodík.
Zlúčeniny podlá nárokov 1 až 8, ktoré sa vyberú z tabuľky
A:
Tabuľka A
Pr. Názov Štruktúra 1 2-[3(S)-[[N-benzoyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-benzyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O 1 i H OH J 1 O 2 N-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [N- [ (9- fluorenyl)metoxykarbonyl]- 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolínkarboxamid o O \ J 1 II i ho T i ° οΛηΆ
133
3 27- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27[2-(3-pyridyloxy)acetyl] -Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O ô xx H° X A S=O O^KlH ' O x 4 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27(metoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o O \ J yhAh'A-O'h A i HO T 1 -Τχο cAA O 5 2-[3 (S)-[ [27,3- bis(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-fenylbutyl] -27-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o o\ HJ0 vULAln A i HO I 1Λη7' o x 6 2- [3 (S) - [ [27-acetyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o HX > ° xks-oHO qX A R° ° NH o x 7 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27((3-pyridýl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3 (S) -izochinolínkarboxamid o o\ AXx XjYhVOh A I HO T 1 ° XŤ^=O O^HX\ o x 8 27- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27propionyl-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o O \ HzjT j x\ NH^JL /L^jAth Y 1 NH jN^X ° γγο oAA o x
134
9 2- [3(S)-[[27-butyryl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl] -27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8,8a(5) -dekahydro-3(5)izochinolinkarboxamid O o \ hA j x /x nhAk /ΑαΓρη Y T NH γ ° AH0 ΑΛ o x 10 N- terc-butyl- 1,2,3,4,43(5),5,6,7,8,83(5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[27-izobutyryl-3(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-izochinolinkarboxamid o 1 θι H4A 4 AHO ΑΛ o x 11 2-[3(5)-[[27-benzoyl-3(etánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) -hydroxy4-fenylbutyl]-27-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o A o\ hAA aAUACA Jl I ho T i ° cAnhA“ 12 2-[3(5)-[[27-acetyl-3(etánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-fenylbutyl]-N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (5) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(5)izochinolinkarboxamid /A h>0 x JA Jk /A^Aah Y T NH I A ° A°H0 ΑΛ ° 1 13 27- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (5) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3 (5) - [ [3- (metánsulfonyl) -27(2-tenoyl)-L-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(5)izochinolinkarboxamid ZA o\ hjA αλ o x 14 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3 (5) - [ [3- (metánsulfonyl) -27(2-fenoxyacetyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(5)-izochinolinkarboxamid o\ mA αοΑηυ4ηα4αη II i HO T 1 A^p—o o<Aih/' Q
135
15 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)—[[3—(metánsulfonyl)-N[(2-pyrazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-izochinolinkarboxamid O X V 1 XvUX/h A I OH T i O X 16 N-terc-butyl-2-[3(S) -[ [N- [(6-chlór-3pyridyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O rS H>O A 1 HO T 1 Άρ=Ο (XnhY~ o x 17 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[N- [(1-hydroxy-1cyklopropyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o QH 9) H>O A 1 HO T 1 18 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(1,2,3-tiadiazol-4yl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o g—__, o \ J X=oho ΛΛ o x 19 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[W(5-chlór-2-furoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid Q x 0 οΛΧ O x 20 N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(5-izoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolinkarboxamid o o\ hJA 0 x
136
21 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(3-metyl-4- izoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O / O o\ HjQ h k HO Jx /l· rs=o oAX o 22 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(5-metyl-3izoxazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o o—N 9) 0 b-^oHO oAA ____________Q_J______________ 23 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N-(2-hydroxy-2etylbutyryl)-3(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid HOJV'Hx o O\ ΗχΓ J AhVAxh A A- o 24 N-terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-metoxyacetyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o x 25 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(2-etoxyacetyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid Vyn- O o O \ ΗχΓ j ΛηυΑχh . HO A J bs^o οΥηλ o 26 N-1erc-but y 1 - 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [N- (2-hydroxyacetyl) 3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid XX _NHx HO y O o O \ H,A J AslH H HO J A zs^o oAh- Q
137
27 27-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[27-(2-hydroxy-2metylpropionyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid ΛΛ o\ ΗνΓ J HO Y T NH j N Y Ä YoHO Λλ o x 28 27-terc-butyl-2-[3 (S)-[ [27- (3-furoyl)-3- (metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid (Y J wYYY o x 29 27-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R}-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(4-pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o θ\ HxQ Υ>ΗΥΗγοΧ II ho T i Ys=o oYhA- o x 30 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2 - [2(2?) -hydroxy3 (S)-[ [27- (2 (S)hydroxypropionyl)-3(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid OH Q \ O 31 27- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (2?) -hydroxy3(S)-[ [27-(2(2?)hydroxypropionyl)-3(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid OH O \ Η>ΥΑ XyVYY o H° Ak A- o 32 2-[3 (S) - [ [27-(5-Bróm-2furoyl)-3-(metánsulfonyl) L-valyl] amino] -2(2?)hydroxy-4-f enylbutyl] -27terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid o _ o\ bYYAYh o y H° Λ l· oXlH/r O X
138
33 N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(4,5-dimetyl-2-furoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid _ θ\ Ί x ΑΛ o x 34 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(5-(trifluórmetyl)-2furoyl)-3-(metánsulfonyl)i-valyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o\ ΗκΓ J ° H0 οΛΛ o x 35 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(5-metyl-2-tenoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid 0 o \ HA J ΛΛαΥ - H° A o x 36 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(5-chlór-2-tenoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o _ o\ Ί AWAAn o X H° A Jr o x 37 2-[3(S)-[[N-(5-acetyl-2tenoyl)-3-(metánsulfonyl)L-valyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O O \ J AhYiCA1 A AA o x 38 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(5-terc-butyl-2-tenoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o o \ h*,j J AhVAa1 Ά A— <Anh 0 x
139
39 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-kyanobenzoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O O θι ΗχΧΧ ď II i oh T i 0 -4'S=O 40 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-fluórbenzoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4,4a (S) ,5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O ΑνΑΑνΑΑ II 1 OH T 1 ° cAnh > ox 41 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N- (4-kyanobenzoyl) -3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid θ\ 11 °H Y i_ 0 A^s^o cAnh\ 42 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(4-fluórbenzoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(5)izochinolínkarboxamid O FxrA θϊ II 1 oh T i 43 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[W[ [6-(trifluórmetyl)-3pyridyl]karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid F O θ I ó 1 ho Ti ^Φρ=ο οΑνη^Ά o 44 ΛΓ-terc-butyl-2-[3 (S)-[ [N- [(6-kyano-3pyridyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid N O o\ Ä i HO T 1 ° χφρ=ο cAnh/\ o^
140
45 ΛΓ-terc-butyl- 1, 2,3, 4,4a (S) , 5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (J?) -hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(1,5-dimetyl-3- pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5) -izochinolinkarboxamid \ oi\ hjT Ί ΛτγΗΑ,ΛριζΧΗ ° Λγ A A o x 46 N- terc-butyl-2- [3 (5) - [ [27- [(1-terc-butyl-5-metyl-3pyrazolyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (5) -dekahydro-3(5)izochinolinkarboxamid \__. o\ A A=oho A A o x 47 27-terc-butyl-2- [3 (5) - [ [27(cyklopropylkarbonyl)-3(metánsulfonyl) -Lvalyl] amino] -2 (2?) -hydroxy- 4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o o\ HA J ° λ>=οηο Aa o x 48 27-terc-butyl-2- [3 (5) - [ [27(cyklobutylkarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (5) , 5, 6, 7,8,8a (5) -dekahydro-3(5)izochinolinkarboxamid o o\ hAA VyWA o A H° A A ° nha o x 49 27-terc-butyl-2- [3 (5) - [ [27(cyklohexylkarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o o\ hAA O/'AhVA ° áKoh° a a o x 50 27- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2- [3 (5) - [ [27(tetrahydro-3(RS)-furoyl)- 3- (metánsulfonyl)-L~ valyl]amino]-2-(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]-3(5)- izochinolínkarboxamid (ekvimolárna zmes diastereoizomérov) o °AArA ÍV A A o x
141
51 N- terc-butyl-2-[N-[(2chlór-6-metyl-4pyridyl)karbonyl]-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid II i HO T 1 ° Ά'^Ο c/NH^ o/Xk 52 N- terc-butyl-2-[3(S) -[[N- [(2-chlór-4pyridyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S), 5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o A 1 HO T 1 53 N- terc-butyl-2- [ΛΓ- (2furoyl)-3(S)-[[3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o\ ° -τχ°ΗΟ °AA o ' 54 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(3-metylbenzoyl-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o a> o\ A i OH T 1 ° xT^o cAnhA~ 55 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S), 5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(4-hydroxybenzoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O η°ίο °\ ha0 mYh^jňhx^0<h A i OH T 1 ° cAnh4 o/Xs 56 N- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -N(4-metylbenzoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o o\ '·λ/η·υ4ηΑ'ΧΎ·η A 1 OH T 1 ° Ά^ρ==ο οΑΑ o
142
57 N- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (5) ,5,6,7,8,83(5) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(5-metyl-3- pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O Ä I Ho I j— ° AS=O (AnhA dl· 58 N-terc-butyl-2-[3(5)-[[N(cyklopentylkarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a(5) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid ΑΛ o \ h,A j ° aa° 0AA _______Q___________ 59 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (5) ,5, 6,7,8,8a(5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(2,5-dimetyl-3pyrazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-izochinolínkarboxamid O \__ o\ h>Cj ° 4 roHO oAa o ' 60 N-terc-buty1- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl)-Npivaloyl-L-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)izochinolínkarboxamid Q A 0 \ H>L J VAK o x 61 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (5) ,5, 6, 7,8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(4-metyl-2tiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-izochinolínkarboxamid o \—n θ 'X ° AA oAA o x 62 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (5) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl)-N[2-(1-pyrolyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-izochinolínkarboxamid o o \ ha^] ° A* <AA o '
143
63 N- terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27[2-(dietylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a(S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o\ AO NH. A. AA Ph γ- 'y' NH j N. J ° ' í s=oHO οΑΛ o 64 27-terc-butyl- 1, 2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27[2-(1-pyrazolyl)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O \ H*J J o a Ho A A ° νηλ o x 65 27-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [27- [2- (1- imidazolyl)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Zvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o o\ HdQ . nh. Λ Ph Mor VnhAAy m o á Ho A A o NH' 0 66 27- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[2-(1-pyrolidinyl)acetyl]Z-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3 (S) izochinolinkarboxamid o HA J ° a°ho a a o x 67 27-terc-butyl- 1, 2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- 3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27[2-morfolinoacetyl)-Zvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S) -izochinolinkarboxamid o o\ aO <O I 1 hA X A o x 68 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- 3 (S) - [ [ 3 - (metánsulfonyl) -27(3-tenoyl)-Z-valyl]amino]4-fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid o a aO ° ho ΑΛ o x
144
69 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(5-tiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O N---1 θ \ H'sL J XVrV’ 1 x h° oAx o x 70 N-terc-butyll,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(6-metyl-3- pyrídyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O o\ H Y J OH T 1 bs=o o/X 71 27- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[27-metyl-27-fenylglycyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O O \ H J 1 J 1 OH Y 1 ° -Yp=O c/NhX 72 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S)-[[27-(2izopropoxyacetyl)-3(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid ° o θ\ hYY Ληζ\ΥΥή OH T 1 >3=0 O^NhX- oK 73 27-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (5), 5, 6, 7, 8,8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl) -N[(2-pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o Ä I OH Y 1 /bs=o oAhX 74 27- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N- [(2-metyl-4- tiazolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid v=^ Y >Q ý i HO T 1— Q
145
75 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl) -N(3-fenylpropionyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O ° 0oOH AA o x 76 (E) -N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(3-fenylakryloyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid CV-a O / 0 \ HA J Ah^iCA OH 1 A 0o oAA o x 77 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(2-pentafluórfenoxy)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S) - i zochinolinkarboxamid T 4 V AA o x 78 2-[3 (S) - [ [N-[ (2benzofuryl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) -hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) ,5,6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolínkarboxamid θ\ j O 79 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[2-(fenyltio)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O 0A °\ J 4νη'Γ'-0η s °H Λ X K° ° o 80 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-metyl-2fenoxypropionyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid ° 0°OH A A o x
146
81 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[2-(2-naftyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O jA. θ\ H‘>C J ° γγ Ja o x 82 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[2-(1-naftyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O O \ H X J aSsJH h k OH Ja λ~ o x 83 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(5-metyl-2-furoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid Q A o J Hjr J \ Ηθ X l· |5=O Ο^ΥηΛ O x 84 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [2- [2- (dimetylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid WA 1 O i Y 0\ haC j OH JL 1— O X 85 N-terc-butyl- 1,2, 3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(3,5-dimetoxybenzoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid ° Ύρ=ο o4ih-V- o 86 V-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxyN-[(2-indolyl)karbonyl]- 3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolínkarboxamid OJa H ° A ΛΛ o\ ΗΑθ HO 1 1— O
147
87 N-terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(l-metyl-2indolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O WAývh 1 o HO Á o 88 2- [3(S)-[[N-[(1benzotiofén-2-yl)karbonyl]- 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]-N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a(S), 5,6,7,8, 8a(5) -dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid o ° ^h=oHO o 89 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(propoxykarbonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o\ h*jQ ° A°hí Λλ o 90 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S)-[ [N- (izopropoxykarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid hyC J yVsAHMvS ° - OH Ί i— (/A o x 91 W-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(etoxykarbonyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o\ Ί nk X A/X Γή y ^nhVAA m o OH T 1 oňh o 92 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [N- [2- (izopropylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o 1 θ\ H O f OH J 1 cAnh^ o x
148
93 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N- (N-fenylglycyl) -L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O yy θ \ h-^j J ΑΑΑαν H Ä t OH T 1 ° As=o oAihY 94 Aľ-terc-butyl- 1, 2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(N-metylglycyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o o > \AHxAh h H A OH T 1 Ά^=Ο oAihA- ó x 95 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (5) , 5, 6, Ί, 8, 8a (S) -dekahydro-1-[2(R)-hydroxy3(S)-[3-(metánsulfonyl)-3metylbutyramido]-4fenylbutyl]-2(S)piperazinkarboxamid o OH T 1 oAihY 96 2- [3(S)-[3-(etánsulfonyl)- 3- metylbutyramido]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolínkarboxamid o o\ Aj/pA oh T i cAnhA 97 2-[3(S)-[3- (benzylsulfonyl)-3metylbutyramido]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]-Nterc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolínkarboxamid O ^51 o\ oXzA# oh Ti ο^νηΆ 98 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[3 (S) - [[N[2(tetrahydro-2(RS)-metyl1,l-dioxo-2-tienyl)acetyl] -L-valyl]amino]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]-3(S) izochinolínkarboxamid (zmes diastereoizomérov) O %° O \ HVO OH T ‘1 oAihA“
149
99 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, Ί, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[2(R)-hydroxy-3(metánsulfonyl)-3- metylbutyramido]-4- fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid O o\ Νθ i OH T 1 O x 100 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S)-[ [27- (dimetylkarbamoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O θ\ > Ä 1 OH T 1 °νη/^γ o x 101 27-terc-butyl-2-[3 (S)-[ [27- (dietylkarbamoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o o \ hjT Ί H OH T 1 0 nh44 o 102 27-terc-butyl-2- [3 (5) - [ [27(27-etyl-27-metylkarbamoyl) - 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S)- izochinolínkarboxamid z o O \ HzY J OH T 1 ° nh4 o x 103 27- terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27(27-metyl-27propylkarbamoyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o J o\ HJXJ 1 1 OH T 1 ° nh4 o 104 27-terc-butyl- 1,2,3,4,4a(S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (5) - [ [3- (metánsulfonyl) -27[(1-pyrolidinyl)karbonyl]E-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(5)izochinolínkarboxamid o O\ ΗκΓ J CMsAAhCS Ä i OH T i ° nh4 o x
150
105 N-terc-butyl- 1,2, 3,4, 4a (S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S) -[[3-(metánsulfonyl)-N(piperidinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolinkarboxamid O AA o\ II i oh T i ° NH7' O x 106 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S) -[[3-(metánsulfonyl)-N(morfolinokarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolinkarboxamid O cO hPY Ä i OH T | 0 oAA o x 107 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2- [2 (R) -hydroxy3(S) -[[3-(metánsulfonyl)-N[(1-piperazinyl)karbonyl]Z-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid o ° ÁR o x 108 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2(R) -hydroxy3(S) -[[3-(metánsulfonyl)-N[(4-metyl-lpiperazinyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o p» >Q 1 I OH j | 6 ^o οΛη7^ o x 109 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[3(S)-[[N- [(tetrahydro-1,4-tiazin~4yl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)]-Lvalyl]amino]-2(R) -hydroxy4-fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid o A i OH Y 1 ° ^Ko οΛΛ 0 110 N- terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2- [2(R) -hydroxy3(5)-[[N-izopropyl-3- (metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o 0 \ H1 J 1 í OH T L /ΓΤ=° °NH^ O x
151
111 TV-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [TVetyl-3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1 z 2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O o\ HjQ í OH T 1 ^F\° ° NH7^ O 112 2-[3(S)-[[TV-benzyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl] -TV-terc-butyl1,2,3,4, 4a (S) ,5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O 1 OH T 1 _ o x 113 TV-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-Nmetyl-Z-valyl]amino]-4fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid o o\ j i oh T 1 Χγθ oXhX o x 114 N-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [TV(2-furfuryl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1, 2,3,4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid o θ' oXj^HyXhX^X> H 1 OH T 1 O 115 TV-terc-butyl- 1,2, 3,4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S) -[[3-(metánsulfonyl)-N(5-metyl-2-furfuryl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolínkarboxamid O i oh T i ° NH^ O 116 TV-terc-butyl-2-[3 (S)-[ [TV(2-fluórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino]-2 (R) -hydroxy4-fenylbutyl]- 1, 2, 3, 4,4a (S), 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O | Ηχ[ J ŕ 1 OH T 1 Xh7 o
152
117 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N- (2-chlórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4, 4a(S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O A^KAhX'AAh α ί °H Ϊ l_ SO o x 118 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-metoxybenzyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid ZA χΎ O ι > ,O i OH T 1 A0 0 o 119 W-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[N-(2-hydroxybenzyl)3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o XA^XhXXa °H 1 OH T L_ Ά? Ah O x 120 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(2-metylbenzyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid ΛΛ θ 1 Hzvf J 1 Í OH T 1 ^F\° ° nh7' 0 x 121 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-fluórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4, 4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-3 (S)izochinolinkarboxamid o i OH T 1 Ύ° °nA~ ________Q__________ 122 N- terc-butyl-2-[3(S)-[[W- (3-chlórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid O AA °S HA^0 C í OH j 1 ° nA Q
153
123 27- terc-butyl- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2{R)-hydroxy3(S)-[[N-(3-hydroxybenzyl)3-(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o x 124 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2- [2 (í?) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N(5-metyl-2-tenyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o o\ njj i OH T 1 O 125 27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(2-pyridyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O Ab o\ ‘ 0H j J- Ύ° 4h o 126 N- terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [27-(4-hydroxybenzyl)3-(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid ηού> y >q UYAYY i oh T L. 0 x 127 N-1erc-butyl- 11 2., 3z 4 f 4 a (S) ,5, 6z 7z 8 z 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27(4-metylbenzyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3 (S) -izochinolinkarboxamid ο χ 128 27- terc-butyl- 1,2Z 3, 4,4a (S) , 5, 6Z 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27(2,2-dimetylpropyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid ο* ο\ ηΥ J γ^γγγγ * OH T 1 °ΝΗζΓ' ο χ
154
129 N-terc-butyl- 1,2,3,4, 4a(S),5,6,7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[27-izobutyl)-3(metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid O o\ π>0 AZ R° ° NH o x 130 27-terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2 (R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27(2-fenyletylyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o θ\ rT^AARA i OH T i ARo 0 nh7^ o x 131 27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27(2,6-difluórbenzyl)-3(metánsulfonyl)-Zvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3,4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(5) izochinolinkarboxamid o 0 \ Ak J AvA-Tn f i OH T J- o x 132 27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27- (3-furfuryl)-3- (metánsulfonyl)-Z- valyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid o o\ H>kJ 1 OH J 1 -^R0 ° nh^ o x 133 27-terc-butyl-2- [3 (5) - [ [27(cyklopropylmetyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) -hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S) izochinolinkarboxamid o θ\ H>k J RAYL'ykkR i OH J 1 ÄR° 0 IA 0 134 27-terc-butyl- 1, 2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8,8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27[(2-metyl-4- imidazolyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolinkarboxamid o o\ aa° aa 0
155
i 135 27-terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(5-metyl-4- imidazolyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S) -izochinolínkarboxamid O o x i 136 í t 27-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(l-metyl-2- imidazolyl)metyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o 1 1 HO 1 1— o x 137 27-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S), 5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy- 3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27(2-tiazolyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S) -izochinolínkarboxamid Q n O \ HX 1 ^—S * HO J 1— o x 138 1 t 1 27- terc-butyl- 1,2,3,4, 4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27(4-metyl-2-tiazolyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o\ HjQj VS | ho T L- •'Ύ-ο A' o x 1 139 í 27- terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [27-(4-fenyl-2tiazolyl)-3- (metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid o yy θ\ H>CJ AywrV o x 140 27-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27- (4-(etoxykarbonyl)-2tiazolyl]-3- (metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(5)izochinolínkarboxamid o O θ | A A '“S 1 HO X 1— o x
156
141 2-[3(S)-[[N- (4-(acetoxymetyl)-2-tiazolyl]-3- (metánsulfonyl) -Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4-fenylbutyl]-N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(5)izochinolinkarboxamid f~\ Q \ H*X J o^ < H° X Y o 142 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2 (R) -hydroxy3(5)-[[3-(metánsulfonyl)-N[4-[(metoxykarbonyl)metyl]-2-tiazolyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid ΗΧ J ο-· Ν Ν!1νηι X '—S 1 HO JL 1_ χργ oAA 143 W-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [[N- [4-(hydroxymetyl) -2-tiazolyl]-3- (metánsulfonyl)-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolinkarboxamid o o-\ H JL J s YoHO ax o x 144 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[3(S)-[2(R) (2,3-dihydro-2-oxo-lRimidazol-2-yl-3(metánsulfonyl)-3metylbutyramido]-2(R) hydroxy-4-fenylbutyl]-3(S) izochinolinkarboxamid o o\ hjQ M i OH T i ° NH^ o 145 N-benzyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3 (S) - [[3-(metánsulfonyl)-N(metoxykarbonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolinkarboxamid o 0 \ H κΓ 1 0 .. f iCnt II 1 OH J ° nhYY ďl·XX 156 N-terc-butyl-2-(3(S)-[[N[2- (3-fluórfenoxy)acetyl]- 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- 1,2,3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid c|\ H A J ΑΥγ^ΥΛΥΧ» A i 0H · I x ° ^s=o ο4Λ o
157
157 N-terc-butyl-2- [3 (S) - [ [27[2-(4-fluórfenoxy)acetyl]- 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid q n Ä i OH T L o X 158 (£)-27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27[3-(4-pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o A 1 OH J 1 ΆγΟ oAhA 0 159 (E) -27-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S), 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27[(6-chinolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o AA Aa o x 160 2-[3 (S) - [ [27-[ (6benzotiazolyl)karbonyl]-3(metánsulfonyl)-Zvalyl]amino]-2(K)-hydroxy4-fenylbutyl] -27-terc-butyl1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolinkarboxamid o I i oA Y i O 161 (E) -17- térc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27[3-(2-pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid o rY o\ H>O Ä oh T l O 162 (F) -27-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (5) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3 (S) - [ [3- (metánsulfonyl) -27[3-(3-pyridyl)akryloyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolinkarboxamid / \ ° ýA Aa
158
163 N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl) -N[(2-chinoxalinyl)karbonyl]Z-valyl]amino]-4- fenylbutyl]-3(S)izochinolínkarboxamid M Ä í OH Y 1 0 NH7^ O 164 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[ (pyrido[4, 3-jb]pyridín-2yl)karbonyl]-L- valyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O Ä i OH T 1 Ά° ° NH 0 165 (E)-N-terc-butyl- 1,2,3,4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(5)-[[N-[3-(3- indolyl)akryloyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid O Q W o \ HA ] HN HN J XÍA ä i OH Y 1 ° NH7' O 166 (E) -2-[3 (S)-[[N- [3-(1,3benzodioxol-5-yl)akryloyl]- 3- (metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- fenylbutyl]-W-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S), 5, 6,7,8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid Ä i 0H i L- θΝ^Α 167 N-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) ,5,6,1,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(3-chinolyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S) -izochinolínkarboxamid / \ X°H A o 168 2-[3(S)-[ [N- (benzylkarbamoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl]-N-terc-butyl1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid / \ o\ HjX A í OH ' Y 1 O
159
169 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) ,5,6,7,8,8a(S) -dekahydro-2-[2(R)-hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[N-metyl-N-[(4pyridyl)metyl]karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl] 3(S)-izochinolínkarboxamid /Λ O~\ J Ν · «.ην ·ΝΗ1ν ?'η A ΐ OH T L ° nha o 170 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4, 4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[N-Taetyl-N- [ (3- pyridyl)metyl]karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(S)-izochinolínkarboxamid ι o\ J ňÍn.hn iNH1n -'''h A « OH Y L ° ΝΗΛ O 171 W-terc-butyl- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7,8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R) -hydroxy3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N[(5-metyl-2furfuryl)karbamoyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]3(5)-izochinolínkarboxamid o A í °h T ° NHZ O 172 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N[2- (4- fluórbenzylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R) -hydroxy4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8,8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O o\ hjQ pA> H II 1 OH j 0 0 173 2- [3 (S) - [ [N- [2(Benzylamino)acetyl]-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-hydroxy4-fenylbutyl] -2V-terc-butyl 1,2,3, 4,4a (S) , 5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-3(S)izochinolínkarboxamid O áj H>0 H II i OH Y 0 /Γ'χο Δ o
160
10. Zlúčeniny podlá nárokov 1 až 7 vyznačujúce sa tým, že R13 je -SO2OH, PO (OH) 2 alebo skupina kde R14 je alkyl, alkényl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyklický zvyšok alebo skupina -CH2 (CH2CH2O) mCH3, v ktorej m je celé číslo od 0 do 10, alebo aminokyselinový zvyšok pripojený cez karbonylovú skupinu.
11. Zlúčeniny podlá nároku 10 vybrané z tabulky B:
Tabu Z ka B Pr. Názov Štruktúra 146 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (5) , 5, 6, 7,8,8a (S) -dekahydro-2-[2(R) - H, (izobutyryloxy)-3(S) -[[3- (metánsulfonyl)-N-[(3- 1 'K X 0Ή pyridyl)karbonyl]-L- o ? 0 valyl]amino]-4-fenylbutyl]- 0 3(5)-izochinolínkarboxamid ô x 0° 147 N- terc-butyl- 1,2, 3,4,4a (S) ,5, 6, 7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[2(R)(izobutyryloxy)-3(S)-[[3- o H J (metánsulfonyl)-N- [2—(3— pyridyloxy)acetyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]- 0 0 -3(S)-izochinolínkarboxamid 148 N-terc-butyl- 1,2,3, 4, 4a (S) ,5, 6,7, 8, 8a (S) o -dekahydro-2-[3(5)-[[3- H, ľ (metánsulfonyl) -N- [ (3- pyridyl)karbonyl]-L- X 0H valyl]amino]-4-fenyl-2(R)- (L-valyloxy)butyl]-3(5)- T f o 0° L o X X NH izochinolínkarboxamid -o h2n0
161
149 N-terc-butyl- 1,2, 3, 4,4a (S) , 5, 6,7, 8, 8a (S) -dekahydro-2-[3(S)-[[N-[(2indolyl)karbonyl-3(metánsulfonyl)-Lvalyl] amino] -2(R)-[4(morfolinometyl)benzoyloxy] -4-fenylbutyl]-3(S)izochinolinkarboxamid h A i 9 JL J— O /“x0 150 N-terc-butyl-2-[3(S)-[[N(3-kyanobenzoyl)-3(metánsulfonyl)-Lvalyl]amino]-2(R)-[2-[2-(2metoxyetoxy)etoxy]acetoxy]4-fenylbutyl]- 1,2,3, 4,4a (S) ,5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-3 (5) izochinolinkarboxamid AÄÄ 0 X A°° nh/V 151 N-terc-butyl-2-[2(R)-[3karboxypropionyloxy)-3-(S)[[3-(metánsulfonyl)-N-[(3pyridyl)karbonyl]-Lvalyl]amino]-4-fenylbutyl]1,2, 3, 4,4a (S) ,5, 6,7,8, 8a (S) -dekahydro-3 (S) izochinolinkarboxamid o (Y AmAWp ° A OH
12. Zlúčeniny podlá nároku 1 vyznačujúce sa vzorcom kde substituenty R3, R4, R5, R6, R13 a R15 sú rovnaké, ako sa uvádza vyššie, a R20 je heterocyklický zvyšok.
162
13. Zlúčeniny podlá nároku 12 vyznačujúce sa tým, že R3, R4 a R5 sú metyl, R6 je terc-butyl, R13 je vodík a R15 je fenyl.
14. N-terc-butyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8, 8a(S)-dekahydro-2- [2(R)-hydroxy-3(S)-[[3-(metánsulfonyl)-N- [2-(3pyridyloxy)acetyl]-L-valyl]amino]-4-fenylbutyl]-3 (S) izochinolinkarboxamid a jeho farmaceutický prijateľné soli a estery.
15. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 14 vyznačujúce sa tým, že sa používajú ako terapeuticky aktívne látky.
16. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 14 vyznačujúce sa tým, že sa používajú pri liečení chorôb sprostredkovaných vírusom HIV.
17. Liek obsahujúci zlúčeninu podlá nárokov 1 až 14 spolu s terapeuticky inertným nosičom pre použitie pri liečení chorôb sprostredkovaných vírusom HIV.
18. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 14 pre liečenie alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných vírusom HIV.
19. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 14 pre prípravu lieku obsahujúceho zlúčeninu podlá nárokov 1 až 14 pre liečenie ochorení sprostredkovaných vírusom HIV.
20. Vynález, ako sa opisuje vyššie.
SK760-2003A 2000-11-22 2001-11-12 Novel compounds for use as HIV protease inhibitors SK7602003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0028483.6A GB0028483D0 (en) 2000-11-22 2000-11-22 Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
PCT/EP2001/013068 WO2002042277A1 (en) 2000-11-22 2001-11-12 Novel compounds for use as hiv protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7602003A3 true SK7602003A3 (en) 2004-01-08

Family

ID=9903670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK760-2003A SK7602003A3 (en) 2000-11-22 2001-11-12 Novel compounds for use as HIV protease inhibitors

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6472404B1 (sk)
EP (1) EP1339692A1 (sk)
JP (1) JP2004520283A (sk)
KR (1) KR20030060953A (sk)
CN (1) CN1476436A (sk)
AR (1) AR031763A1 (sk)
AU (2) AU2954602A (sk)
BG (1) BG107839A (sk)
BR (1) BR0115566A (sk)
CA (1) CA2428459A1 (sk)
CZ (1) CZ20031667A3 (sk)
EC (1) ECSP034618A (sk)
GB (1) GB0028483D0 (sk)
GT (1) GT200100233A (sk)
HU (1) HUP0303007A2 (sk)
IL (1) IL155573A0 (sk)
MA (1) MA26966A1 (sk)
MX (1) MXPA03004534A (sk)
NO (1) NO20032290D0 (sk)
NZ (1) NZ525550A (sk)
PA (1) PA8533401A1 (sk)
PE (1) PE20020610A1 (sk)
PL (1) PL366704A1 (sk)
RU (1) RU2265016C2 (sk)
SK (1) SK7602003A3 (sk)
UY (1) UY27033A1 (sk)
WO (1) WO2002042277A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101014572B (zh) * 2004-09-15 2011-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的氨基甲酰基吡啶酮衍生物
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
MY161992A (en) * 2008-03-26 2017-05-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Novel tetrahydroisoquinoline derivative

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032290L (no) 2003-05-21
BG107839A (bg) 2004-06-30
NO20032290D0 (no) 2003-05-21
RU2003117468A (ru) 2005-01-27
BR0115566A (pt) 2003-09-30
MXPA03004534A (es) 2003-09-10
RU2265016C2 (ru) 2005-11-27
GT200100233A (es) 2002-07-04
EP1339692A1 (en) 2003-09-03
AR031763A1 (es) 2003-10-01
CZ20031667A3 (cs) 2004-01-14
PA8533401A1 (es) 2002-10-31
WO2002042277A1 (en) 2002-05-30
CA2428459A1 (en) 2002-05-30
GB0028483D0 (en) 2001-01-10
HUP0303007A2 (hu) 2003-12-29
MA26966A1 (fr) 2004-12-20
KR20030060953A (ko) 2003-07-16
AU2954602A (en) 2002-06-03
PE20020610A1 (es) 2002-07-13
ECSP034618A (es) 2003-06-25
JP2004520283A (ja) 2004-07-08
CN1476436A (zh) 2004-02-18
PL366704A1 (en) 2005-02-07
US6472404B1 (en) 2002-10-29
NZ525550A (en) 2004-11-26
IL155573A0 (en) 2003-11-23
AU2002229546B2 (en) 2006-05-04
UY27033A1 (es) 2002-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10336741B2 (en) Substituted pyrrolidines as factor XIa inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
US5849784A (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
ES2312471T3 (es) Compuestos de anillo de 5 miembros que contienen nitrogeno.
EP1747196B1 (en) Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
EP1817287B1 (en) Aromatic ether derivatives useful as thrombin inhibitors
WO2006004200A1 (ja) ウレア誘導体
WO1999040075A1 (fr) Derives de sulfamide, leur procede de production et leur utilisation
US20070015818A1 (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
US7476666B2 (en) HIV integrase inhibitors
SK162097A3 (en) Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
WO2006109846A1 (ja) トリアゾール誘導体およびその用途
CA3066857A1 (en) Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections
CZ20032452A3 (cs) N-fenylarylsulfonamidová sloučenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu jako účinnou složku, syntetický meziprodukt pro tuto sloučeninu a způsob jeho přípravy
CN101006097B (zh) Vla-4拮抗剂
US6737429B2 (en) Pyrrole derivatives
AU2001263874A1 (en) Pyrrole derivatives for treating aids
EP0595924B1 (en) Platelet activating factor antagonists
SK7602003A3 (en) Novel compounds for use as HIV protease inhibitors
KR20010080243A (ko) 티아졸-유도체
US5830888A (en) Macrocyclic retroviral protease inhibitors
AU2002229546A1 (en) Novel compounds for use as HIV protease inhibitors
TW202346289A (zh) 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物
KR20020062772A (ko) 카르복사미드 디아제핀 유도체, 그의 제조 방법,의약으로서의 용도, 제약조성물 및 그의 용도
CZ2000877A3 (cs) Pyrrolopyrrolonové deriváty