CZ20032452A3 - N-fenylarylsulfonamidová sloučenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu jako účinnou složku, syntetický meziprodukt pro tuto sloučeninu a způsob jeho přípravy - Google Patents

N-fenylarylsulfonamidová sloučenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu jako účinnou složku, syntetický meziprodukt pro tuto sloučeninu a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ20032452A3
CZ20032452A3 CZ20032452A CZ20032452A CZ20032452A3 CZ 20032452 A3 CZ20032452 A3 CZ 20032452A3 CZ 20032452 A CZ20032452 A CZ 20032452A CZ 20032452 A CZ20032452 A CZ 20032452A CZ 20032452 A3 CZ20032452 A3 CZ 20032452A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
amino
isobutyl
thiazolylsulfonyl
benzoic acid
Prior art date
Application number
CZ20032452A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304035B6 (cs
Inventor
Atsushi Naganawa
Tetsuji Saitoh
Kaoru Kobayashi
Takayuki Maruyama
Yoshihiko Nakai
Shinsuke Hashimoto
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20032452A3 publication Critical patent/CZ20032452A3/cs
Publication of CZ304035B6 publication Critical patent/CZ304035B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká .N-fenylarylsulfonamidová sloučeniny.
Konkrétněji se vynález týká (1) N-fenylarylsulfonamidové sloučeniny obecného vzorce I
kde mají všechny symboly významy jak budou definovány níže, (2) antagonisty receptorů prostaglandinu E2 (EP1), který zahrnuje jako účinnou složku uvedenou sloučeninu, (3) sloučeniny obecného vzorce II
Ať' (II) kde mají všechny symboly významy jak budou definovány níže, (4) způsobu přípravy uvedené sloučeniny.
01-1940-03-MA J J J * í í í * J í. í ··· · · ·· · · ·· ··
Dosavadní stav techniky
Prostaglandin E2 (zkráceně PGE2) je znám jako metabolit v kaskádě arachidonátu. Rovněž je známo, že PGE2 vykazuje cyto-protekční aktivitu, aktivuje děložní stahy, vyvolává bolest, podporuje vliv na peristaltiku střev, má povzbuzující účinek, dále má supresivní vliv na sekreci žaludečních kyselin, hypotenzivní účinky, diuretické účinky atd.
Nedávná studie ukázala, že se receptory PGE2 dělí na určité subtypy, které vykazují rozdílné fyzické úlohy. V současné době jsou známy čtyři subtypy receptorů, které jsou označeny jako EPi, EP2, EP3, resp. EP4 (Negishí M. a kol., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).
PGE2 vykazuje široké spektrum různých fyziologických aktivit, přičemž takový nežádoucí účinek, kterým je jiný než cílený účinek, představuje vedlejší účinek. Prováděný výzkum zaměřený na konkrétní úlohu každého subtypu receptorů a hledání sloučeniny, která by ovlivňovala pouze specifický subtyp, měly tento problém překonat.
Pokud jde o zmiňované subtypy, je známo, že subtyp EPi souvisí s indukci bolesti, pyrexií (indukce horečky) a diurézy (ref. Br. J. Farmacol., 112, 735-740 (1994);
European J. Farmacol., 152 str. 273 až 279 (1988); Gen
Farmacol., září 1992, 23(5) str. 805 až 809). Sloučeniny, které antagonizují tento receptor, jsou tedy považovány za použitelné jako analgetika, jako antipyretika a jako činidla pro léčbu polakisurie (časté nucení na moč).
01-1940-03-MA
použitelné j ako analgetika, jako antipyretika a j ako
činidla pro léčbu polakisurie (časté nucení na moč) •
Rovně ž je známo, že EPi antagonisty vykazuj í
supresivní účinky na aberantní skrytá ložiska (cryptfoci)
a tvorbu střevních polypů a že indikují účinnou
protinádorovou aktivitu (ref. WO 00/69465) .
Potom, co jsou účinné látky absorbovány v těle, migrují zejména do krevního řečiště, a v krvi jsou následně dopravovány k cílovým orgánům, kde konečně ukáží svoji účinnost. Nicméně některé účinné látky nevykazují svoji účinnost, protože se kombinují s některými proteiny, které jsou obsaženy v krvi jako výživné látky. Přesto, že jsou některé sloučeniny účinné při v vitro experimentu, může se často stát, že při in vivo experimentu budou neúčinné. A je dobře známo, že po navázáni účinných látek na proteiny neexistuje konkrétní vztah mezi strukturou a aktivitou a že je velmi obtížné nalézt posloupnost.
Nyní byla nalezena použitelná sloučenina, která je EPX antagonistem a předmětem podané přihlášky vynálezu. V popisné části WO 98/27053 (EP 947500) se uvádí, že se sulfonamidová sloučenina obecného vzorce A
kde každá skupina
01-1940-03-MA • ·
a (Bj nezávisle znamená karbocyklický kruh s 5 až 15 atomy uhlíku atd.; Z1A znamená -COR1 atd.; Z2A znamená atom vodíku atd. ;
R1A znamená hydroxyskupinu atd.; Z3A znamená jednoduchou vazbu atd.; Z4A znamená S02 atd.; Z5A znamená 5členný až 7členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku, síry nebo dusíku, které mohou být substituovány 1 až 5 R5A atd.; R5A (pokud jsou přítomny dva nebo více R5A, potom mají vzájemně nezávislé významy) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atd.; R2A znamená
7A
Z -alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku atd.; Z znamená atom kyslíku atd.; R3A znamená trifluormethylovou skupinu atd.; R4A znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku atd.; nA a tA každý nezávisle znamená 1 až 4 (citát), váže na PGE2 receptor, zejména na EPi receptor, kde vykazuje agonistickou nebo antagonistickou aktivitu. V popisné části se uvádí, že sloučenina mající antagonistickou aktivitu je použitelná pro prevenci před potratem, jako analgetikum, jako látka působící proti průjmovým onemocněním, jako hypnagogické činidlo a léčbu polakisurie (časté nucení na moč), zatímco sloučenina mající agonistickou aktivitu je použitelná pro vyvolání potratu, jako pročišťující prostředek, jako léčivo působící proti vředům, jako léčivo působící proti zánětu žaludku, jako antihypertenzivní činidlo a jako diuretikum.
01-1940 - 03-MA • · · ·· ·· ······ • · · · ♦ · · · * · · • · · · · · · · · « ·· · · · ······ · · ····· · · · · ·· ··
V této patentové přihlášce jsou například konkrétně popsány následující sloučeniny.
(1) Příklad 18 (93)
(2) Příklad 18 (113)
(3) Příklad 18 (125)
(4) Příklad 18(121)
COOH
01-1940-03-MA ·· ··· · ·· · · • · · · · · · • ΦΦΦ · φ φ • ······ · · • · · · · · · • Φ ·· φφ φφ (5) Přiklad 18(126)
(6) Příklad 18(59)
(7) Příklad 18 (124)
(8) Příklad 18(94)
(9) Příklad 21(13)
(10) Příklad 21(14)
01-1940-03-ΜΑ ·· ·· ····
Výzkum zabývající se těmito sloučeninami odhalil, že tyto sloučeniny mají určité problémy spočívající v tom, že mají sklon být ovlivňovány vazbou na protein a že nemají dostatečnou in vivo aktivita.
Podstata vynálezu
Výsledkem usilovného snahy nalézt sloučeniny, které by se selektivně vázaly na EPX subtyp receptoru a měly uspokojivou in vivo aktivitu v důsledku menšího vlivu navázání proteinu, bylo zjištění, že pouze N-fenylarylsulfonamidová sloučenina obecného vzorce I má velmi silnou in vivo aktivitu.
Byl nalezen nový meziprodukt obecného vzorce II
O
Ar'
(Π) /
kde mají všechny symboly významy, jak budou definovány níže, který se použije pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a způsob jeho přípravy.
V popisné části mezinárodní přihlášky WO 98/27053, která již byla zmiňována výše, jsou sice popsány různé sloučeniny, ale nikoliv sloučeniny podle vynálezu, a stejně
01-1940-03-ΜΑ ·· 999 9 • ·« ·· ·· ···· · · · · · · 9 ·9 9 9 9 9 9 9 9
999 999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99 tak zde není žádný popis zmiňovaných problémů, ani návrh způsobů, jak tyto problémy řešit.
Vynález se tedy týká (1) N-fenylarylsulfonylamidové sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1. znamená COOH, 5-tetrazolylovou skupinu, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolylovou skupinu, CH2OH nebo 5-oxo-l,2,4-thiadiazolylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom chloru;
R3 a R4 jsou kombinací (1) methylové skupiny a methylové skupiny, (2) methylové skupiny a atomu chloru, (3) atomu chloru a methylové skupiny nebo (4) trifluormethylové skupiny a atomu vodíku, nebo R3 a R4 společně s atomy uhlíku, na které jsou R3 a R4 navázány, tvoří (5) cyklopentenový kruh, (6) cyklohexenový kruh nebo (7) benzenový kruh;
R5 znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, 2-methyl-2-propenylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, • ·· ·
01-1940-03-MA • ·* ·· ·· • · · · · ♦ » · · · · « ·· ······· • · ··· ······ · · ··· ·· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· propylovou skupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu;
Ar znamená thiazolylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo
5-methyl-2-furylovou skupinou; a n znamená 0 nebo 1, a pokud R1 znamená 5-tetrazolylovou skupinu, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolylovou skupinu nebo
5-oxo-l,2,4-thiadiazolylovou skupinu, potom n znamená 0, jejího esteru nebo její netoxické soli, (2) způsobu její přípravy, (3) antagonisty receptoru PGE2, receptoru subtypu EP, obsahujícího tuto sloučeninu jako účinnou složku, (4) sloučeniny obecného vzorce II
O
Ar
(H) kde Ar' znamená případně substituovaný Sčlenný až lOčlenný heterocyklický kruh a R6 znamená
nebo cr
-N^Ň\=/
CH která je meziproduktem pro sloučeninu obecného vzorce I, a (5) způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce II.
«9 » « » » 9 W
9
01-1940-03-MA
Byly syntetizovány téměř všechny kombinace sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, a potvrdily se jejich aktivity. Všechny sloučeniny podle vynálezu se jeví jako výhodné.
Výhodnějšími sloučeninami jsou ty, kde Ar znamená
5-methyl-2-furylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu,
5-methyl-2 -thiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu a 3-pyridylovou skupinu.
Konkrétněji jsou nejvýhodnějšími sloučeninami následující sloučeniny:
kyselina 4- [2- [N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4- [2-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonýl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2- [N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4- [2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, ·· ··· ·
01-1940-03-MA ·· ·· ·# • ♦ ·«·· ·· · ·· · · · · ··· • · · · ····«· · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 99 kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-fůry1sulfonyl)amino]-4-methyl-5 -chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isopropyl-N-{5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isopropyl-N-<5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2- [N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, φφ φφφφ
01-194Ο - 03-ΜΑ φ φ φ φφ φφ kyselina 3-methyl-4-[2-[Ν-isopropyl-Ν-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-{5-methyl-2-fůry 1 sulfonyl ) amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová,
N- [4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová,
N- [4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid,
N- [4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(5-methyl-2furyl)sulfonylamid,
N- [4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid,
N- [4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(5--methyl-2-furyl)sulfonylamid, » «
9 9 9
01-1940-03-MA
N-[4-chlor-5-methyl-2 -[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonyl amid, kyselina 4-[6-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[7-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-1,2,3,4 -tetrahydronaftaren-6-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[7-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftaren-6-yloxymethyl]benzoová,
N-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid,
N-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid,
N- [4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid,
N- [4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid,
N- [4,5-dimethyl-2-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, • · 9 > 4 • ·
01-1940-03-MA • 4 9 * • 9 9 9 · « 9
9 94 9
4 9
9« kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová,
N-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid,
N-[4,5-dimethyl-2 -(2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, kyselina 4-[6-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4- [6- [N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2-[N- (2-methyl-2-propenyl)-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4- [6- [N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] benzoová, kyselina 3-methyl-4- [6-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] skořicová, kyselina 4-[6-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[3-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-2-naftyloxymethyl]benzoová,
9« ·«♦·
01-1940-03-MA • »9 99 99 · 9 9999 99 9
99 9*99 » 9 9
999 9 999 999 9
999 9* 9 9999
9*99 99 99 ·· 99 kyselina 3,5-dimethyl-4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[6-[N- (2-methyl-2-propenyl)-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-[N-cyklopropylmethyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová,
4-[6-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzylalkohol, kyselina 3-methyl-4-[6-[N-methyl-N-(5-methyl-2-furylsulf onyl )amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-[N-ethyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[6-[N-methyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[6-[N-ethyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[6-[N-propyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-(2-methyl-2-propenyl)-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová , kyselina 4-[6-[N- (2-methyl-2-propenyl)-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[6-[N-cyklopropylmethyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová,
01-1940 - 03-MA « «4 *» »· »· ···· ··«· · · · ♦ * · · ··« ······· • · · · · · <·· · · · · ··· ·· · » · · · ··· ·1 -· ·· »· ·· kyselina 4-[6-[27- (2-propenyl)-Ν-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4- [6- [27-propy 1-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4- [6- [27- (2-propenyl) -27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4 - [4,5 -dimethyl -2 - [27-methyl -27- (5-methyl-2 -furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová, kyselina 4- [4,5-dimethyl-2- [27-ethyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová, kyselina 4- [4,5-dimethyl-2 - [27- (5-methyl-2-furylsulf onyl) -27-propylamino] fenoxymethyl] benzoová, kyselina 4- [3- [27-isopropyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4- [3- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4- [3- [27-isopropyl-27- (5-methyl-2 - f urylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4- [3- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4- [3- [27-isopropyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4- [3- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4- [4,5-dimethyl-2- [27- [ (5-methyl-2 -furyl) sulf onyl] -27-2-propenylamino] fenoxymethyl] benzoová,
01-1940-03-ΜΑ
kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[Ν-methyl-Ν-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-ethyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4- [4,5-dimethyl-2-[N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)-N-propylamino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)-N- (2-propenyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[6-[N- {2-hydroxy-2-methylpropyl)-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-cyklopropylmethyl-N- (5-methyl-2 -furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6- [N- (2-hydroxy-2-methylpropyl)-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-cyklopropylmethyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová,
01-1940-03-MA
kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2- [N-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino] -5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulf onyl)amino]- 5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová,
N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-2-thiazolylsulfonylamid,
N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid,
N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid,
N- [4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3yl)-fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid, kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, • ·· ·
01-1940-03-MA kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4- [2- [JV-isobutyl-N- (4-methyl-2 -thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová,
N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl] -N-isobutyl- (4-methyl-2-thiazolyl) sulfonylamid,
N-[4-trifluormethyl-2-[4 -(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy] fenyl] -.N-isopropyl- (4-methyl-2-thiazolyl) sulfonylamid,
N-[4-trifluormethyl-2-[4 -(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová,
01-1940-03-MA kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová,
N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl )amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4- [2-[N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4- [2- [TV-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-{4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5trifluormethylfenoxymethyl]skořicová,
01-1940-03-MA ··· · · · * · kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N- isobutyl-N- (4-methyl-2 -thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4- [2-[N- isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5chlorfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5methylfenoxymethyl]skořicová,
N- [4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N- [4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl~2-thiazolyl)sulfonylamid, kyselina 4- [2- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová,
N-[4-trifluormethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, • ·
01-194O-03-MA
·· · · ·
N-[4-trifluormethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolyl sulf onyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová,
N-[4,5-dimethyl-2 -[2-methyl-4 -(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N- [4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N- [4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N- [4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N- [4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
01-1940-03-MA kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová,
N-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4 -(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N-[4,5-dimethyl-2 -[4 -(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
N-[4,5-dimethyl-2 -[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl) sulfonylamid,
N-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, kyselina 4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, ·· • · · • · · ♦ φ · ··· • · · • · · ·
01-1940-03-ΜΑ
»· ··· · kyselina 3-methyl-4-[6-[Ν-isobutyl-Ν-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N- (2-methyl-2-propenyl)-N- (4-methyl-2 -thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[W- (2-methyl-2-propenyl)-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N- (2-methyl-2-propenyl)-N- (4-methyl- 2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl ]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isopropyl-N-(2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4- [6- [N-isobutyl-N- (2-thiazolylsulf onyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4- [6-[N-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4- [6-[N-isobutyl-N-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4- [6-[N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-[N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, ·« ····
-194 O - 03-MA kyselina 3-methyl-4-[6-[27-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2-[27-isopropyl-27- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2-[27-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4-[2- [27-isopropyl-27- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2-[27-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4-[6-[27-isopropyl-27- (2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[6- [27-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isopropyl-N-(2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isobutyl-27- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isobutyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4- [6- [27-isopropyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4- [6- [27-isobutyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová,
01-1940-03-ΜΑ « ·# • ·« • · · · • · · • · * 9 · «· ·· ♦ ♦ · · • 9 9 * • · 9999
9 9
9 * *
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99 kyselina 4-[3- [Ν-isobutyl-Ν- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4- [3- [JV-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4- [3- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[3- [N-isopropyl-N- [2-(4-methylthiazolyl)sulfonyl]amino]naftaren-2-yloxymethyl] - 3-methylbenzoová, kyselina 4-[3-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4- [3- [N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-methyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-ethyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-propyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-(2-propenyl)-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-cyklopropylmethyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]- 3-methylbenzoová, • ·<
·· « · • ·» ♦ · · • · · #·· ··
01-1940-03-MA » · t • ♦ * • · * ♦ · *· ·» »·> ··* r 9 • 9 · » · · • 9 9 «· 99 ·« ·» kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, kyselina 4-[6- [N- (2-methyl-2-propenyl)-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-[N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-N- (2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-[N-cyklopropylmethyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[3-[N-isobutyl-N-[2-(4-methylthiazolyl)sulfonyl]amino]naftaren-2-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4- [3-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl] - 3-methylbenzoová, kyselina 4-[6-[N-ethyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4- [6-[N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-N-propylamino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4-[6-[N-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[6-[N-methyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl] skořicová, kyselina 4-[6-[N-ethyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová, kyselina 3-methyl-4-[6-[N- (2-methyl-2-propenyl)-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová,
01-194 0 - 03-MA
kyselina 4- [6- [Ν'-cyklopropylmethyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová, kyselina 3-methyl-4-[6-[N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-N-(2-propenyl)amino]indan-5yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[6-[N- (2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová, kyselina 3-methyl-4- [6-[N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-N-propylamino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, kyselina 4-[6- [N- (2-hydroxy-2-methylpropyl)-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, kyselina 4- [2-[N-isobutyl-N- (2-pyridylsulfonyl)amino]-5-tri fluormethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N-(3-pyridylsulfonyl)amino]-5-tri fluormethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isopropyl-N- (2-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N- (2-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(2-pyridylsulf onyl) amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová,
01-1940-03-MA
N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-3-pyridylsulfonylamid,
N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl] -JV-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl- 5 -chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N- (2-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N- (3-pyridylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4- [2- [N-isobutyl-JV- (3-pyridylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, kyselina 3-methyl-4-[2-[17-isobutyl-N-(2-pyridylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová,
N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-2-pyridylsulfonylamid,
N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-N- (3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl- 5-chlorfenoxymethyl]benzoová, kyselina 4- [2- [Í7-isobutyl-N- (2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová,
01-194O - 03-MA
N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, kyselina 4-[2-[27-isopropyl-27- (2-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-N-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isobutyl-N- (2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 4- [2- [27-isobutyl-27- (3-pyridylsulfonyl)amino] 4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isobutyl-27- (3-pyridylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová,
27- [4-trifluormethyl-2- [2-methyl-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid, kyselina 3-chlor-4- [2- [27-isobutyl-27- (3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová,
27- [4,5-dimethyl-2- [2-methyl-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid,
27- [4,5-dimethyl-2- [2-methyl-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid,
27- [4-chlor-5-methyl-2- [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid,
27- [4,5-dimethyl-2- [2-chlor-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid,
27- [4,5-dimethyl-2- [2-chlor-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl-3-pyridylsulfonylamid,
01-1940-03-MA
N-[4,5-dimethyl-2-[2-chlor-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová,
N~ [4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]f enyl]-N-i sopropyl-2-pyridylsulfonylamíd,
N-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid,
N-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(3-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová,
N- [4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid,
N- [4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid,
N- [4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid,
N- [4,5-dimethyl-2- [2-methyl-4- (5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-3-pyridylsulfonylamid,
N-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-N- isobutyl-2-pyridylsulfonylamid,
N- [4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-N-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid,
01-194 O - 03-MA • ·
• · • ·
N-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-{5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid a
N-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid.
Estery
Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, sloučeninu obecného vzorce (I-B) lze převést na odpovídající ester o sobě známými způsoby. Konverze na ester je užitečná, protože zvyšuje stabilitu a absorbovatelnost sloučeniny. Jako výhodný se jeví alkylester a výhodnější je alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku. Ester obecného vzorce I-B lze připravit o sobě známými způsoby. Rovněž jej lze získat jako sloučeninu obecného vzorce I-A při přípravě sloučeniny podle vynálezu.
Soli
Sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu lze převést na odpovídající sůl o sobě známými způsoby. Výhodná je netoxická a ve vodě rozpustná sůl. Vhodná sůl například zahrnuje sůl alkalických kovů (draslík, sodík, atd.), sůl kovů alkalických zemin (vápník, hořčík, atd.), amoniová sůl, sůl farmaceuticky přijatelných organických aminů (tetramethylamonium, triethylamin, methylamin, dimethylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenethylamin, piperidin, ·· ····
01-1940-03-MA ; ; ; · j ; ··;
• · · · · · · · · monoethanolamin, diethanolamin, tris(hydroxymethyl)methylamin, lysin, arginin, N-methyl-D-glukamin atd.).
Způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu:
Sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu lze připravit způsoby popsanými ve WO 98/27053, nebo podle níže uvedených reakčních schémat. Podrobnosti uvedeného postupu budou popsány níže.
V reakčních schématech R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Tf znamená trifluormethansulfonylovou skupinu a ostatní symboly mají výše definované významy.
R: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
Ms: mesylová skupina;
Tf20:anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové;
Et:ethylová skupina;
TCDI:1,1'-thiokarbonyldiimidazol.
01-1940-03-ΜΑ • 99 99 99 9999
9999 9999 99 9
99 9999 99 9
999 9 999 999 9
999 99 9 9999
999 99 99 99 99 99
Reakční schéma A
01-194O - 03-MA • 99 99 99 99 9999
9999 «999 99 9
99 9999 ·· ·
9 · 9 9 999 «99 9
999 9 9 · 9999
99« ·9 ·· ·« ·« ·«
Reakční schéma B
(I-F)
01-1940-03-ΜΑ * tf 99 99 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
U sloučenin obecného vzorce I, kde Ar znamená heterocyklický kruh mající bazickou část, je jejich odpovídající sulfonylhalogenid, (sloučenina obecného vzorce (VIII)) popsaný v reakčním schématu (a), citlivý na teplo a ukázalo se, že se snadno rozkládá, pokud se ponechá jako takový (viz kontrolní příklad 1).
Konkrétně se tedy dá očekávat, že sulfonylhalogenid mající bazickou část, jakou je například heterocyklický kruh obsahující atom dusíku, se snadno rozkládá, protože sulfonylhalogenidové sloučeniny jsou obecně nestabilní vůči bázím.
Při přípravě sulfonylhalogenidu majícího bazickou část, bylo třeba vzít v úvahu, že (1) je těžké izolovat sulfonylhalogenid, protože koncentrovaný sulfonylhalogenid je po odpaření rozpouštědla po ukončení reakce nestabilní, a že (2) je pravděpodobné, že se může sulfonylhalogenid rozkládat při následném způsobu výroby sulfonamid, pokud se dlouhodobě vystaví teplotě vyšší než je teplota okolí.
Jak již bylo popsáno výše, pokud se sulfonylhalogenid snadno rozkládá, je obtížné určit aktuální množství sulfonylhalogenidu a je poněkud nepohodlné zpracovat jej . Pokud se sulfonamidová sloučenina připraví podrobením kondenzační reakci s aminovou sloučeninou, potom se nízký výtěžek při průmyslové výrobě připisuje rozkladu sulfonylhalogenidu.
Pokud jde o způsob přípravy sulfonamidu, obecně známou metodou je kondenzační reakce se sulfonylhalogenidem a aminem.
Je popsán způsob převedení fenylsulfonylchloridu na sulfonamid nebo ester kyseliny sulfonové přidáním imidazolu
9999
01-1940-03-MA • · 9 ·· 9»
9 · *
9 9 ·
99 9 9 9 do fenylsulfonylchloridu a následnou N-methylací (J. Org. Chem., 57, 4775 až 4777 (1992)), a rovněž bylo zaznamenáno, že tento způsob je použitelný v případě reakce s nukleofilem majícím nízkou nukleofilitou nebo stericky bráněným nukleofilem. Nicméně není popsáno ani naznačeno, že by tyto metody zvyšovaly stabilitu sulfonylhalogenidu.
Byly hledány způsoby, jak převést sulfonylhalogenid majícího heterocyklický kruh obecného vzorce III na stabilnější sloučeninu a zjistilo se, že tohoto cíle lze dosáhnout jeho převedením na sloučeniny obecného vzorce II-A a II-B způsobem přípravy, který naznačuje následující reakční schéma C.
Reakční schéma C
(III) (Π-Α)
odpovídá sloučenině (VIII)
V reakčním schématu C představuje krok (a) způsob převedení na stabilní sulfonylovou sloučeninu pomocí 1-hydroxybenzotriazolu. Provádí se například s 1-hydroxybenzotriazolem v organickém rozpouštědle (ether (terč.butylmethylether, diethylether, tetrahydrofuran atd.), v halogenovém rozpouštědle (methylenchlorid, chloroform atd.) atd.) v přítomnosti báze (triethylamin, diisopropyl-ethylamin, dimethylaminopyridin, pyridin atd.) při teplotě -20 °C až +30 °C.
01-1940-03-MA ·* *9 »9 9999 ·· · ř * · » · « ·««·«»· • 99« 999999 9 W • 99 9» 99 >9 9 9
Krok (b) je rovněž způsobem přípravy stabilní sulfonylové sloučeniny; který lze například provádět v organickém rozpouštědle (v etheru (terč.butylmethylether, diethylether, tetrahydrofuran atd.), v halogenovém rozpouštědle (methylenchlorid, chloroform atd.) atd.) s 27-methylimidazolem při teplotě -20 °C až +30 °C.
Kroky (a) a (b) se výhodně provádějí za bezvodých podmínek pod atmosférou inertního plynu.
Zejména pokud je sloučenina obecného vzorce III nestabilní na teplo, potom lze krok (a) i (b) provádět bez zahuštění připraveného sulfonylhalogenidového roztoku.
Sulfonylhalogenid obecného vzorce III se získá jako roztok po přípravě a zpravidla jej chce izolovat zahuštěním roztoku. Pokud jsou materiály při zahušťování vystaveny působení vysoké teploty, potom existuje možnost, že se bude sulfonylhalogenid v průmyslovém měřítku tepelně rozkládat, I když v laboratorním měřítku neexistuje v podstatě žádný problém (viz kontrolní příklad). Převedení na sloučeninu obecného vzorce II-A nebo II-B bez zahuštění roztoku tedy zajistí nízkou degradovatelnost sulfonylchloridu při jeho vysoké reaktivitě (viz příklady 7 a 8).
V reakčním schématu je sulfonylhalogenid obecného vzorce III použitý jako výchozí materiál o sobě znám nebo lze snadno připravit konvenční metodou ze známé sloučeniny. Další výchozí materiály a reakční činidla používané v rámci vynálezu jsou o sobě známé nebo je lze připravit konvenčními metodami.
01-1940-03-MA <9 ·· • · * * «··· 9 9 · • ·· «···<·« • * 9 ♦ · 9 999 999 9
9 9 9 * 9 9 9 9 9
999 ·« *· ·· Φ» ··
Reakční schéma C může poskytnout způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Ar znamená bazický heterocyklický kruh. Způsob podle vynálezu je použitelný pro stabilizaci nejen nestabilního meziproduktu obecného vzorce I, ale rovněž nestabilního sulfonylchloridu s bazickým heterocyklickým kruhem.
V rámci vynálezu znamená 5členný až lOčlenný heterocyklický kruh reprezentovaný Ar' 5členný až lOčlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 atom síry; konkrétně reprezentuje bazický heterocyklický kruh, jakým je například thiazolový kruh, isothiazolový kruh, isoxazolový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, pyridinový kruh, pyrrolový kruh, imidazolový kruh, pyrazolový kruh, triazolový kruh, indolový kruh, indolinový kruh, purinový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, ftalazinový kruh, naftyridinový kruh, chinoxalinový kruh, cinnolinový kruh, pyrrolidinový kruh, pyrrolinový kruh, imidazolidinový kruh, imidazolinový kruh, pyrazolinový kruh atd.
V rámci vynálezu může být Ar' substituován 1 až 4 alkylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinámi s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenu, kyanoskupinámi, nitroskupinami, acylovými skupinami se 2 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami, monoalkylaminoskupinami, monoalkylaminokarbonylovými skupinami, dialkylaminokarbonylovými skupinami, karbocyklickými kruhy s 5 až 10 atomy uhlíku nebo 5člennými až lOčlennými heterocyklickými kruhy.
• · · ·
01-1940-03-MA
V rámci vynálezu alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku jako substituent Ar' znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu nebo jejich isomery.
V rámci vynálezu znamená alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, oktyloxyskupinu nebo jejich isomery.
V rámci vynálezu znamená atom halogenu jako substituent Ar' atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
V rámci vynálezu znamená C3-10 karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku jako substituent Ar' cyklopropanový kruh, cyklobutanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, cykloheptanový kruh, cyklopentenový kruh, cyklohexenový kruh, cyklopentadienový kruh, cyklohexadienový kruh, benzenový kruh, pentalenový kruh, indenový kruh, naftalenový kruh, bifenylenový kruh, perhydropentalenový kruh, perhydroindenový kruh, perhydronaftalenový kruh atd.
V rámci vynálezu znamená 5členný až lOčlenný heterocyklický kruh jako substituent Ar' 5členný až lOčlenný monoheterocyklický nebo biheterocyklický kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 atom síry, včetně 5členného až lOčlenného monoheterocyklického nebo biheterocyklického arylového kruhu, nebo částečně nebo zcela nasycené formy tohoto kruhu.
01-1940 - 03-MA • · ·
V rámci vynálezu znamená 5členný až lOčlenný monoheterocyklický nebo biheterocyklický arylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 atom síry jako substituent Ar' pyrrolový kruh, imidazolový kruh, triazolový kruh, tetrazolový kruh, pyrazolový kruh, pyridinový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, azepinový kruh, diazepinový kruh, furanový kruh, pyranový kruh, oxepinový kruh, oxazepinový kruh, thiofenový kruh, thiainový kruh {thiopyranový kruh), thiepinový kruh, oxazolový kruh, isoxazolový kruh, thiazolový kruh, isothiazolový kruh, oxadiazolový kruh, oxazinový kruh, oxadiazinový kruh, oxazepinový kruh, oxadiazepinový kruh, thiadiazolový kruh, thiazinový kruh, thiadiazinový kruh, thiazepinový kruh, thiadiazepinový kruh, indolový kruh, isoindolový kruh, benzofuranový kruh, isobenzofuranový kruh, benzothiofenový kruh, isobenzothiofenový kruh, indazolový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, ftalazinový kruh, naftyridinový kruh, chinoxalinový kruh, chinazolinový kruh, cinnolinový kruh, benzoxazolový kruh, benzothiazolový kruh, benzimidazolový kruh atd.
V rámci vynálezu je částečně nebo zcela nasycenou formou 5členného až lOčlenného monoheterocyklického nebo biheterocyklického kruhu pyrrolinový kruh, pyrrolidinový kruh, imidazolinový kruh, imidazolidinový kruh, triazolinový kruh, triazolidinový kruh, tetrazolinový kruh, tetrazolidinový kruh, pyrazolinový kruh, pyrazolidinový kruh, piperidinový kruh, piperazinový kruh, tetrahydropyridinový kruh, tetrahydropyrimidinový kruh, tetrahydropyridazinový kruh, dihydrofuranový kruh, tetrahydrofuranový kruh, di01-1940-03-ΜΑ • ·· ·· ·· ······ ···· ···· · · · • · · · ······ · · ····· · · ·· ·· ·· hydropyranový kruh, tetrahydropyranový kruh, dihydrothiofenový kruh, tetrahydrothiofenový kruh, díhydrothiainový kruh (dihydrothiopyranový kruh), tetrahydrothiainový kruh (tetrahydrothiopyranový kruh) , oxazolinový kruh (dihydrooxazolový kruh), oxazolidinový kruh (tetrahydrooxazolový kruh), dihydroisoxazolový kruh, tetrahydroisoxazolový kruh, oxadiazolinový kruh (dihydrooxadiazolový kruh), oxadiazolidinový kruh (tetrahydrooxadiazolový kruh), thiazolinový kruh (dihydrothiazolový kruh), thiazolidinový kruh (tetrahydrothiazolový kruh, dihydroisothiazolový kruh, tetrahydroisothiazolový kruh, morfolinový kruh, thiomorfolinový kruh, indolinový kruh, isoindolinový kruh, dihydrobenzofuranový kruh, perhydrobenzofuranový kruh, dihydroisobenzofuranový kruh, perhydroisobenzofuranový kruh, dihydrobenzothiofenový kruh, perhydrobenzothiofenový kruh, dihydroisobenzothiofenový kruh, perhydroisobenzothiofenový kruh, dihydroindazolový kruh, perhydroindazolový kruh, dihydrochinolinový kruh, tetrahydrochinolinový kruh, perhydrochinolinový kruh, dihydroisochinolinový kruh, tetrahydroisochinolinový kruh, perhydroisochinolinový kruh, dihydroftalazinový kruh, tetrahydroftalazinový kruh, perhydroftalazinový kruh, dihydronaftyridinový kruh, tetrahydronaftyridinový kruh, perhydronaftyridinový kruh, dihydrochinoxalinový kruh, tetrahydrochinoxalinový kruh, perhydrochinoxalinový kruh, dihydrochinazolinový kruh, tetrahydrochinazolinový kruh, perhydrochinazolinový kruh, dihydrocinnolinový kruh, tetrahydrocinnolinový kruh, perhydrocinnolinový kruh, dihydrobenzoxazolový kruh, perhydrobenzoxazolový kruh, dihydrobenzothiazolový kruh, perhydrobenzothiazolový kruh, dihydrobenzimidazolový kruh, per01-1940-03-MA
hydrobenzimidazolový kruh, benzofurazanový kruh, benzothiadiazolový kruh, benzotriazolový kruh, imidazothiazolový kruh, dioxolanový kruh, dioxanový kruh, dioxadinový kruh atd.
V rámci vynálezu Ar' výhodně znamená 5členný až lOčlenný bazický heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku a výhodnější jsou thiazolový kruh, isothiazolový kruh, isoxazolový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, pyridinový kruh, pyrrol, imidazolový kruh, pyrazolový kruh, triazolový kruh, indolový kruh, indolinový kruh, purinový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, ftalazinový kruh, naftyridinový kruh, chinoxalinový kruh, cinnolinový kruh, pyrrolidinový kruh, pyrrolinový kruh, imidazolidinový kruh, imidazolinový kruh a pyrazolinový kruh. Nejvýhodnější jsou pyridinový kruh nebo thiazolový kruh.
Výchozí materiály a reakční činidla použití v rámci vynálezu jsou o sobě známá nebo je lze připravit známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce III, IV, V, VIII a X jsou o sobě známé nebo je lze připravit známými postupy.
V případě každé reakce zmiňované v této popisné části lze získaná produkty purifikovat známými technikami.' Purifikaci lze například provádět destilací při atmosférickém nebo sníženém tlaku, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, chromatografií na tenké vrstvě nebo sloupcovou chromatografií za použití silikagelu nebo křemičitanu hořečnatého, propláchnutím nebo rekrystalizací.
01-1940-03-MA ·· ·· ·· ··»··· • · · · · · ·· · • · ···· · · · • ·«· ······ · · ··· ·· · ···· • · · · · ·· · · ·· ··
Purifikaci lze provádět po každé jednotlivé reakci nebo po sérii reakcí.
Farmakologická aktivita sloučenin podle vynálezu:
Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu se může silně navázat na EPi receptor, který je subtypem receptoru prostaglandin E2 a vykazovat antagonistickou aktivitu. Jak již bylo zmíněno výše, je známo, že EPX receptor je spojen s vyvoláním bolesti, pyrexie (indukce horečky), diurézy nebo kontrakční aktivitou močového měchýře. Sloučenina obecného vzorce I, její ester a její netoxická sůl, které mohou antagonizovat tento receptor, jsou tedy použitelné jako analgetika, jako antipyretika nebo jako léčiva pro prevenci a/nebo léčbu polakisurie (neurogenního měchýře, nervového měchýře, stimulovaného měchýře (dráždivého měchýře), nestability vypuzovače, dysurie doprovázející prostatomegalii), akraturézy (neschopnosti udržet moč), příznaků snížení močového traktu. Kromě toho se sloučenina podle vynálezu zřídka váže na další subtypy PGE2 a očekává se, že poskytne činidlo bez jakýchkoliv nežádoucích vedlejších účinků.
Rovněž je známo, že EPi antagonista vykazuje supresivní účinky na aberantní skrytá ložiska a tvorbu intestinálních polypů, což naznačuje účinnou protinádorovou aktivitu.
01-194O - 03-ΜΑ
·· · φ φ φ
Níže popsaný experiment zcela evidentně ukazuje, že je sloučenina podle vynálezu méně ovlivněna navázáním proteinu a má tedy uspokojivou in vivo aktivitu.
Farmakologický experimentální test (i) Test vaznosti za použití exprese buňky subtypu receptorů prostanoidu
Příprava membránové frakce se prováděla postupem podle Sugimoto a kol. (J. Biol. Chem., 267, 6463 až 6466 (1992)), za použití expresse CHO buňky subtypu receptorů prostanoidu (myší EPX, EP2, EP3a nebo EP4) .
Standardní testovaná směs obsahující membránovou frakci (0,5 mg/ml) a 3H-PGE2 v konečném objemu 200 μΐ se 1 h inkubovala při teplotě místnosti. Reakce se ukončila přidáním ledově studeného pufru (3 ml) . Směs se rychle přefiltrovala přes skleněný filtr (GF/B). Radioaktivita související s filtrem se změřila kapalinovým scintilačním sčítáním.
Hodnoty Kd a Bmax se určily ze Scatchardových grafů (Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)). Nespecifická navázání se vypočtou jako navázání v přítomnosti přebytku (2,5 μΜ) neznačeného PGE2. Při experimentu, který se snaží stanovit konkurenční specifické 3H-PGE2 navázání sloučeniny podle vynálezu se přidají 3H-PGE2 (2,5 nM) a sloučenina podle vynálezu. V celé reakci se použil následující pufr.
····
01-1940-03-MA i . . . í í ’..J . !
• · · · · · • · · · · ·· · ·
Pufr:fosforečnan draselný (pH 6,0, 10 mM), EDTA (1 mM),
MgCl2 (10 mM) a NaCl (0,1 M).
Disociační konstanta Ki (μΜ) každé sloučeniny se vypočetla pomoci následující rovnice.
Ki = IC50/ (1 + ( IC] /Kd) ) kde [C] znamená koncentraci 3H-PGE2 použitého v reakci
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučeniny Ki (μΜ)
Sloučeniny podle vynálezu Příklad 2 0,0042
Příklad 2(6) 0,00032
Příklad 2(32) 0,0079
Příklad 2(33) 0,0066
Příklad 2(41) 0,0015
Příklad 2(87) 0,0014
Příklad 2(94) 0,0039
Příklad 3(11) 0,0023
Příklad 3(30) 0,0008
Příklad 4(14) 0,0008
Sloučeniny relevantního dosavadního stavu techniky (WO 98/27053) Příklad 18 (93) 0,0008
Příklad 18 (113) 0,0055
Příklad 18 (125) 0,0013
Příklad 18 (121) 0,0010
01-1940-03-MA
Komentář:
Potvrdilo se, že vazebná afinita sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu k EPX subtypu receptoru je ekvivalentní s vazebnou afinitou sloučeniny specificky popsanou ve výše uvedené WO 98/27053.
(ii) Experimentální měření aktivity antagonismu receptoru za použití buněk exprimujících EPX subtyp receptoru prostanoidu v přítomnosti BSA (albumin telecího séra)
Buňky exprimující myší EPX receptor se naočkovaly při koncentraci 1 x 104 buněk/jamku v 96jamkových plotnách a kultivovaly 2 dny společně s 10% FBS (fetální telecí sérum)/minimálním esenciálním mediem Eagle alfa modifikací (aMEM) v inkubátoru (37 °C, 5% CO2) . Buňky v každé jamce se propláchly fosfátovým pufrem (PBS(-)), a přidal se zátěžový pufr. Po 1 h inkubaci se zátěžový pufr odčerpal. Po přidání testovacího pufru do každé jamky se buňky 1 h inkubovaly na tmavém místě při teplotě místnosti. Po přidání sloučeniny podle vynálezu (10 μΐ) a PGE2 (10 μΐ) , které se připravily s testovacím pufrem se pomocí fluorescenčního léčivo screenujícího systému (FDSS-4000, Hamamatsu Fotonics) změřila intracelulární koncentrace vápníku. Změřil se pár fluorescenčních intenzit emitovaných 500 nm excitací vlnové délky 340 nm i 380 nm.
·· ·*· ·
01-1940-03-MA • 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 • ·· · · 9 9 99 • ♦ · · · · 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9·* 99 99 99 99
Aktivita EPi antagonisty se stanovila jako procentická inhibice zvýšení intracelulární koncentrace vápníku indukovaná PGE2 (100 nM) .
Zátěžový pufr:10% FBS/αΜΕΜ obsahující 5 μΜ Fůra 2/AM, μΜ indomethacin, 2,5 mM probenecidu.
Testovací pufr: Hankův vyvážený solný roztok (HBSS) obsahující 1 % (hmotn./obj.) BSA, 2 μΜ indomethacinu, 2,5 mM probenecidu a 10 mM HEPES-NaOH
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučeniny ICso (μΜ)
Sloučeniny podle vynálezu Příklad 2 0,0078
Příklad 2(6) 0,0072
Příklad 2(32) 0,021
Příklad 2(33) 0,0041
Příklad 2(41) 0,025
Příklad 2(87) 0,0073
Příklad 2(94) 0,0092
Příklad 3(11) 0,0049
Příklad 3(30) 0,0037
Příklad 4(14) 0,0071
Sloučeniny relevantního dosavadního stavu techniky (WO 98/27053) Příklad 18 (93) 0,20
Příklad 18(113) 0,47
Příklad 18(125) 1,34
Příklad 18 (121) 0,26
M# 9
01-1940-03-MA
99 ·*
9999 »· f
9999 99 9 9 >99 9 >99 999 C
99 · 9999
99 99 9 « 99 99
Komentář:
U experimentu koexistence s proteiny (měření signalizační aktivity v buňce), sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu naznačila lOx vyšší aktivitu, pokud jde o inhibici signalizace, než sloučenina specificky popsaná ve WO 98/27053, nebo ještě vyšší.
Ukázalo se, že sloučenina specificky popsaná ve WO 98/27053 je ovlivněna navázáním proteinu tak, že je při koexistencí se sérovým proteinem snížena její aktivita. Na druhé straně se rovněž ukazuje, že všechny sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou koexistencí proteinu ovlivněny méně a jejich aktivita je tedy snižována méně.
(iii) Experiment, který má zhodnotit inhibici sulprostonem indukovaného zvýšení intravezikálního tlaku měchýře u krys.
Samičky krysy (Wistar) se anestezovaly urethanem a oba jejich močovody se podvázaly a vyřízly na straně ledvin. Močový měchýř se nahoře naříznul a vložil se do něj katétr.
Druhý konec katétru se napojil na snímač tlaku a infúzní čerpadlo. Zaznamenával se opakovaný urinární reflex močení, který je indukován kontinuální infúzí citrátového pufru (pH 3,5) do močového měchýře. Zvýšení urinárního tlaku se vyvolává subkutánní injekcí diklofenaku (5 mg/kg) a sulprostonu (300 μg/kg). Vzhledem k tomu, že toto zvýšení nebylo zaznamenáno při léčbě EP3 agonistou, dá se předpokládat, je způsobeno aktivací EPX receptoru. Inhibiční účinky sloučeniny podle vynálezu na toto zvýšení
01-1940-03-MA • ·· ·» AA AA »·»· ·· A · A · A A AA A
AAA A A A A r · · • A AAA * AAG AAA A • AA A · A AAAA ··· ·♦ AA ·· «Α ·· intravezikálního tlaku se měřily 60 min po intraduodenalním podání (2 ml/kg).
Tabulka 3 ukazuje procentickou inhibici zvýšení intravezikálního tlaku 40 min po podání (1 mg/kg).
Tabulka 3
Sloučeniny Inhibice (%) (po 40 min)
Příklad 2 68 ± 1
Příklad 2(33) 79 ± 11
Komentář:
Potvrdilo se, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu naznačuje při in vivo experimentu silnější supresívní účinky než sloučenina specificky popsaná ve WO 98/27053 a že vykazuje účinnou aktivita.
(iv) Experiment hodnotící antagonistickou aktivitu, pokud jde o zvýšení urinačního objemu a počtu indukovaného u krys sulprostonem.
Použili se samečci krys (CD (SD) IGS) a počet močení a objem moči se měřily pomocí měřícího systému Micturition volume measurement systém (Neuroscience).
Sloučenina podle vynálezu se podávala orálně (4 ml/kg) a o 30 min později se subkutánně aplikoval sulproston (200 μg/4ml/kg). Počet močení a objem moči se sledovali nepřetržitě 3 h od podání sulproston.
01-1940-03-MA
Procentická inhibice se pro každou sloučeninu vypočetla podle následující rovnice.
Inhibice (%)
Počet močení v kontrolní skupině < J počet močení ve skupině, které byla podána sloučenina podle vynálezu x 100 (počet močení v kontrolní skupině)
Komentář:
Potvrdilo se, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu indikuje v in vivo experimentu silnější supresivní účinky než sloučeniny specificky popsané ve WO 98/27053.
Toxicita:
Prováděné testy potvrdily velmi nízkou toxicitu sloučeniny podle vynálezu, a potvrdily bezpečnost těchto sloučenin při medicínském využití.
Průmyslová využitelnost
Použití ve farmaceutickém průmyslu:
Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu, její ester a její netoxická sůl, které antagonizují EPX receptor, Jsou považovány za použitelné jako analgetika, jako antipyretika nebo as látky pro léčbu polakisurie • · · · · ·
01-1940-03-MA ··· · · (neurogenního měchýře, nervový měchýř, stimulovaný měchýř, dráždivý měchýř), nestabilita vypuzovače, dysurie doprovázející prostatomegalii), areturézy (neschopnosti udržet moč), syndrom chorobného snížení močového traktu. Kromě toho se sloučenina podle vynálezu pouze zřídka váže na další subtypy PGE2 a očekává se, že poskytne činidlo s minimálními vedlejšími účinky.
Rovněž je známo, že EPi antagonista vykazuje supresivní účinky na aberantní skrytá ložiska a tvorbu intestinálních polypů, což naznačuje účinnou protinádorovou aktivitu.
Sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a její netoxickou sůl lze podávat v kombinaci s dalšími léčivy, a to pro následující účely:
1) doplnění a/nebo zesílení preventivního a/nebo léčebného účinku sloučeniny,
2) zlepšení farmakokinetiky a/nebo absorpce sloučeniny při nižší dávce a/nebo
3) zmírnění vedlejších účinků sloučeniny.
Sloučeninu obecného vzorce I lze podávat v kombinaci s dalšími léčivy, a to ve formě kompozice obsažené v jediném farmaceutickém produktu obsahujícím tyto složky nebo samostatně. V případě samostatného podání je lze podávat současně nebo s určitou časovou prodlevou. Při podání s určitou časovou prodlevou lze sloučenina obecného vzorce I podávat přednostně a následně potom další léčiva.
01-1940-03-MA
Alternativně lze nejprve podat ostatní léčiva a teprve následně sloučeninu obecného vzorce I. Způsoby podání mohou být ve všech případech stejné nebo rozdílné.
Výše uvedená kombinace léčiv potom poskytuje doplněné a/nebo zesílené účinky na kterékoliv onemocnění, pro jehož prevenci a/nebo léčbu je sloučenina obecného vzorce I použita.
Dalšími léčivy, která doplňují a/nebo zesilují účinky sloučeniny obecného vzorce I při prevenci a/nebo léčbě polakisurie (časté nucení na moč) jsou anticholinergická léčiva, tricyklická anti-depresiva, α-agonisty, cgantagonisty, GABA agonisty, antidiuretika, anti-androgenní hormony, hormony žlutého tělíska, NKX antagonisty, β3 agonisty, P2X antagonisty, otvírače káliových kanálků, LPA, EP3 antagonisty, kapsaicin, resiniferatoxin, inhibitory 5a-reduktázy, atd.
Dalšími léčivy, která jsou například použitelná pro doplnění a/nebo zesílení účinku sloučeniny obecného vzorce I při prevenci a/nebo léčbě bolesti jsou opiáty, gabapentin, pregabalin, a2 antagonisty, NMDA antagonisty, TTX-resistentní blokátory nátriového kanálku, VR1 antagonisty, antagonisty nociceptinu, P2X antagonisty, IP antagonisty, EP3 antagonisty, blokátory kalcíového kanálku N-typ, iNOS inhibitory atd.
Hmotnostní poměr sloučeniny obecného vzorce I a dalších léčiv není v podstatě nikterak omezen.
01-1940-03-MA
Tato další léčiva lze podávat v kombinaci libovolných dvou nebo více.
Další léčiva, která doplňují a/nebo zesilují účinky sloučeniny obecného vzorce I při prevenci a/nebo léčbě onemocnění, zahrnují nejen léčiva, která byla doposud objevena, ale rovněž léčiva, která budou objevena v budoucnosti.
Pro výše uvedené účely lze sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu, její ester, netoxickou sůl nebo jejich kombinaci s dalšími léčivy zpravidla podávat systemicky nebo parciálně, zpravidla orálním nebo parenterálním způsobem podání.
Dávky, které mají být podány, se určí v závislosti na například na věku, tělesné hmotnosti, příznacích, požadovaném terapeutickém účinku, způsobu podání, době léčby atd. U dospělé osoby se dávky na osobu zpravidla pohybují od 1 mg do 100 mg, při orálním podání, přičemž tyto dávky lze podávat až několikrát denně, a od 1 mg do 100 mg, při parenterálním podání (výhodně intravenózní cestou) , a opět lze tyto dávky podávat až několikrát za den, nebo kontinuálním podáním 1 h až 24 h/den do žíly.
Jak již bylo zmíněno výše, dávky, které mají být použity, závisí na celé řadě faktorů. Existují tedy případy, kdy se podávají nižší nebo naopak vyšší dávky než jsou dávky specifikované výše uvedeným rozmezím.
Sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a její netoxickou sůl nebo kombinaci sloučeniny obecného vzorce I a dalších léčiv lze například podávat ve formě pevných přípravků, kapalných přípravků nebo dalších přípravků • · · • · · · • · · · • ··· · · • · ·
01-1940 - 03-MA ·· ··· ·
vhodných pro orální podání, injekce, léku k zevnímu použití nebo čípky atd. určených pro parenterální podání.
Pevné přípravky pro orální podání zahrnují tablety, pilulky, kapsle, dispergovatelné prášky a granule atd.
Kapsle zahrnují tvrdé a měkké kapsle.
V těchto pevných formách může být jedna nebo více účinných sloučenin smíseno s alespoň jedním inertním ředidlem, jakým je například laktóza, mannitol, glukóza, hydroxypropylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, škrob, polyvinylpyrrolidon nebo metakřemičitan hlinitan hořečnatý. Kompozice může kromě inertního ředidla rovněž obsahovat další látky, jakými jsou například maziva, např. stearát hořečnatý; dezintegrační činidla, jakým je například glykolát vápenatý celulózy; stabilizační činidla, například laktózu, a činidla usnadňující rozpouštění, jakými jsou například kyselina glutamová nebo kyselina aspartová; Pevné formy lze, pokud je to žádoucí, potahovat gastrickými nebo enterickými fóliemi, jako například cukrem, želatinou, hydroxypropylcelulózou nebo ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy atd.; nebo je lze potáhnout dvěma nebo více fóliemi. Povlak se může dále rozumět umístění do kapslí vyrobených z absorbovatelných materiálů, jakými jsou například želatinové kapsle.
Kapalné formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, sirupy, elixíry atd. V takových formách se může jedna nebo více účinných sloučenin rozpustit, suspendovat nebo emulgovat v ředidlech, která se v daném oboru běžně používají, jako například purifikovaná voda nebo ethanol. Kromě toho mohou tyto kapalné formy rovněž obsahovat některá aditiva, jako například smáčecí ·· ··· ·
01-1940-03-MA
♦ · · · · · • · · · · · • ··· · · · · • · · · · · ·· ·· ·· činidla, suspendační činidla, sladidla, ochucovadla, aroma a konzervační činidla.
Další kompozice pro orální podání zahrnují spreje obsahující jednu nebo více účinných sloučenin, které lze připravit známými metodami. Takové kompozice mohou kromě inertních ředidel rovněž obsahovat stabilizační činidla, jako například síran sodný, stabilizační činidla, která poskytnou titulní sloučenině isotonicitu, isotonické pufry, jako například chlorid sodný, citrát sodný nebo kyselina citrónová. Pro přípravu takových sprejů lze například použít způsoby, které jsou popsány například v patentu US 2 868 691 nebo US 3 095 355.
Injekce pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, suspenze a emulze. Vodné roztoky a suspenze zahrnují zahrnovat' destilovanou vodu pro injekci a fyziologický solný roztok. Bezvodé roztoky a suspenze zahrnuj í propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, např. olivový olej, alkoholy, např. éthanol, POLYSORBATE 80 (registrovaná ochranná známka) apod. sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, suspenze a emulze mohou být použity jako směs. Takové kompozice mohou dále obsahovat konzervační činidla, smáčedla, dispergační činidla, stabilizační činidla (např. laktóza), pomocná , činidla, například činidla podporující rozpouštění, jakými jsou například kyselina glutamová, kyselina aspartová. Ve finálním kroku je lze sterilizovat filtrací přes filtr zachycující bakterie, zabudováním sterilizačního činidla nebo ozařováním. Lze je například vyrábět ve formě sterilních pevných forem, například lyofilizovaných produktů, které lze bezprostředné před použitím rozpustit ve sterilní voda nebo některých dalších sterilních rozpouštědlech pro injekce.
·· ····
01-1940-03-MA
•9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 φ
9 99999
Další formy pro parenterální podání zahrnují kapaliny pro externí použiti, endemické mastě a další mastě, čípky a pesary, které zahrnují jednu nebo více účinných sloučenin a lze je připravit o sobě známým způsobem.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Rozpouštědla uváděná v závorkách v souvislosti s chromatografickými separacemi představují vývojová nebo eluční rozpouštědla a použité poměry rozpouštědel jsou uvedeny jako objemové poměry. Není-li uvedeno jinak, jsou NMR data určována v roztoku CDC13. A rozpouštědla uváděná v závorkách v souvislosti s NMR hodnotami jsou rozpouštědly použitými při stanovení.
01-1940-03-MA
Referenční příklad 1
Methylester kyseliny 4 -(2-nitro-4,5-dimethylfenoxymethyl)-3-methylbenzoové
Směs 2-nitro-4,5-dimethylfenolu (4 g) , DMF (100 ml), uhličitanu draselného (6,6 g) a methylesteru kyseliny 4mesyloxymethyl-3-methylbenzoové (6,8 g) se pod argonovou atmosférou 15 min míchala při 60 °C. Po ukončení reakce se směs ochladila a nalila do ledové vody. Směs se extrahovala ethylacetátem a hexanem. Organická vrstva se propláchla, vysušila, zahustila za sníženého tlaku a poskytla titulní sloučeninu (7,22 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,24 (n-hexan : ethylacetát = 4:1).
Referenční příklad 2
Methylester kyseliny 4-(2-amino-4,5-dimethylfenoxymethyl)-3-methylbenzoové h3c.
.cooch3 h3c.
h3c· .0^ nh2
Směs methylesteru kyseliny 4-(2-nitro-4,5-dimethylfenoxymethyl)-3-methylbenzoové připravené v referenčním příkladu 1 (7,21 g) , kyseliny octové (88 ml) a vody (8,8 ml) se míchala při 50 °C. Do reakčního roztoku se • Φ ΦΦ «· » · · φ · Φ · ·♦ φφφφ Φ •ΦΦ φ φφφφφ
9· ΦΦΦφ a směs se míchala iltrovala, filtrát
01-1940-03-ΜΆ postupně přidalo práškové železo (6,11 g) h při 50 °C. Po ochlazení se směs přef se zahustil a připravil se azeotrop s toluenem. Do zbytku se přidal ethylacetát a voda (100 ml - 100 ml) a směs se přefiltrovala přes Celíte (registrovaná obchodní známka). Organická vrstva se propláchla, vysušila, zahustila za sníženého tlaku a poskytla titulní sloučeninu (4,66 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,51 (n-hexan : ethylacetát = 2:1).
Referenční příklad 3
Methylester kyseliny 3-methyl-4-[2-[N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoové
Roztok methylesteru kyseliny 4-(2-amino-4,5-dimethylfenoxymethyl)-3-methylbenzoové připravené v referenčním příkladu 2 (632 mg) v pyridinu (4 ml) se ochladil na 0 °C, načež se po kapkách přidal 5-methylfuran-2-sulfonylchlorid (490 mg) . Potom, co se roztok míchal 1 h při teplotě místnosti, se reakční směs naředila ethylacetátem a nalila do vody. Organická vrstva se propláchla, vysušila, zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se propláchl směsí rozpouštědel diisopropyletheru a hexanu za vzniku titulní sloučeniny (875 mg) mající následující fyzikální data.
01-1940-03-MA • 9 » 9 » 9
9
9 • 9 999
9 ··· 9 9
9 9 «9 99 • 9 99
TLC:Rf 0,42 (n-hexan : ethylacetát = 2:1).
Příklad 1
Methylester kyseliny 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoové
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-methyl-4-[2-[N- (5methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoové připravené v referenčním příkladu 3 (870 mg) v
N, N-dimethylacetamidu (2 ml) se přidal uhličitan česný (1,37 g) a isobutyljodid (0,36 ml) a směs se míchala 1 h při 100°C. Reakční směs se nechala ochladit a nalila do směsi ethylacetátu a vody (40 ml - 40 ml). Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (toluen - ethylacetát) za vzniku titulní sloučeniny (855 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,51 (n-hexan : ethylacetát = 2:1);
NMR: δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, ÍH) , 7,86 (s, ÍH) , 7,38 (d,
J = 8,4 Hz, ÍH) , 7,04 (s, ÍH) , 6,70 (m, 2H) , 5,93 (m, ÍH) , 4,91 (brs, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,48 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 0,90 (brs, 6H).
9999
01-1940-03-MA • ·· 99 99 •99 · · 99 9 • 99 9 9 9 9 • · 999 9 9999 • · · · 9 9 ··· 99 99 99
Příklad 2
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-methyl-4-[2-[Nisobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoové připravené v příkladu 1 (850 mg) v dioxanu (10 ml) , se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného (2,5 ml) a methanol (4 ml) a směs se míchala 30 h při teplotě místnosti. Do směsi se přidal 2N roztok kyseliny chlorovodíkové a následně ještě ethylacetát a voda (30 ml - 15 ml). Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v horkém ethanolu (4 0 ml) a do horké vody (4 0 ml) , načež se nechal ochladit. Sraženina se přefiltrovala a vysušila za vzniku titulní sloučeniny (755 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,78 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2) ;
NMR:ó 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,44 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,74-6,70 (m, 2H), 5,94 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,94 (br, 2H), 3,48 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,24 (s, 3 H) , 2,19 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H), 1,68 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
01-1940-03-ΜΑ • φφ • Φφφ φ φφ φ φ φ · ΦΦ· • ΦΦ ·· ·· φφ • φ φ · φ φ φ φ φ φφφφ ♦ φ φ φφ φφ φφ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ
Příklad 2(1) až příklad 2(124)
Postupy obdobnými postupům popsaným v referenčním příkladu 1 až 3, v příkladech 1 a 2 a za použití odpovídajících sloučenin se získaly titulní sloučeniny mající následující fyzikální data.
Příklad 2(1)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,51 (n-hexan : ethylacetát : kyselina octová = 1:1:0,02);
NMR:ó 7,80 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ,
7,45 - 7,36 (m, 3H), 7,26 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,00 - 5,00 (br, 1H), 6,75 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 6,49 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 5,98 (dq, J = 3,4, 0,8 Hz, 1H), 5,05 (brs, 2H), 3,51 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,75 - 1,50 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
9999
01-1940-03-MA
• 9 99 *•99 9 9 , • · · · 9 · 9
9 999 999 9 ♦ « 9 9 9 9 « ·· 99 99 99
Příklad 2(2)
Kyselina 4- [2- [27-isopropyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino] -5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,21-7,26 (m, 3H) , 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,05 (m, 1H) ,
5,21 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,10 (d , J = 6,6
Hz, 6H).
Příklad 2(3)
Kyselina 4- [2- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC-.Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,41 (m, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 6,76 (d, J = 3,4 *« » I • φ ·· 9999 ·♦ ·« » ♦ · » « l * · · * » · 999 9 9 ► · 9 9
99
01-1940-03-MA
9 <
• 9 99
Hz, 1H) , 5,98 (m, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 3,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,64 <m, 1H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Příklad 2(4)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:δ 8,12 a 7,46 (každé d, J = 8,1 Hz, každé 2H), 7,20 (s, 1H) , 6,81-6,75 (m, 2H) , 6,01-5,98 (m, 1H) , 5,12-4,98 (m, 2H), 3,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 a 2,19 (každé s, každé
3H) , 1,75-1,59 (m, 1H) , 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 6H) .
Příklad 2(5)
Kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 10:1);
·«· 9 > 9 • 9 9
01-1940-03-MA
NMR:ó 8,12-8,09 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H) , 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,02 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H) , 4,48 (m, 1H), 2,30 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 2(6)
Kyselina 4- [2- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-f uryl sulf onyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR:ó 8,12-8,08 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s,
1H) , 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 5,92 (dd,
J = 3,3, 0,9 Hz, 1H) , 5,00 (brs, 2H) , 3,52-3,46 (m, 2H) ,
2,22 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 1,68 (m, 1H) ,
0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
·♦ ·*»9
01-1940-03-MA ; í J · J ....... .
... *..· ·„··„·
Příklad 2(7)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:8 8,00-7,89 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 5,96 (m, 1H) ,
4,94 (s, 2H), 3,47 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 1,64 (m, 1H) , 0,90 (d, J = 6,6 Hz,
6H) .
Příklad 2(8)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,58 (chloroform : methanol = 9:1);
01-1940-03-MA ·♦ ·*·
NMR:δ 7 , 96 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,94 (S, 1H) , 7,47 (d,
J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,77 (d,
J = 3,3 Hz, 1H) , 6,03-5,97 (m, 1H) , 4, 99 (brs, 2H) , 3,44
(d, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,17 (s,
3H), 1,75-1,60 (m, 1H) , 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(9)
Kyselina 3-chlor-4-[2- [N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz,
1H) , 7,58 (d, J = = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,94 (s, 1H) ,
• 6,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,25-4,90 (br, 2H) ,
3,48 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,64
• (m, 1H) , 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
9» » « • 9
01-1940-03-MA
9* *
• 9 ♦ · · < ·
9« ·«· • 9 • · ··♦ ♦ ·
99« ·
• 9 · • 9 • *9 ·· »«
9«
Příklad 2(10)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz,
1H) , 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) ,
6,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,06 (m, 1H) , 5,20 (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 5,15 (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 1,09 (d,
J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 2(11)
Kyselina 3-methoxy-4- [2- [N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,49 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 7,78 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 1,5 Hz,
1H) , 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H) , • ·· ·· « · • ·· • · · * • · · ·»· ·»
4»
-194 0 - 03-MA
4«
4 4 4 ♦ 44 4 •
4444 * 4 4
4 4
4 4
4 4 ·
44 • *
6,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,05- 6,00 (m, 1H) , 5,11 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,55-4,40{m,
1H) , 3,94 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 6H) .
Příklad 2(12)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:δ 7,77 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,1 Hz,
1H) , 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,81 (d,
J = 3,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H) , 6,05- 6,00 (m, 1H) , 5,09 (s,
2H) , 4,60-4,40 (m, 1H) , 3,94 ; (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,24
(s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
01-1940-03-MA • · · · · · · ······ ···· ···· ·· · • ·· · · · · ·· · ·· ··· ···*«· · · ··· ·· · · · · · ··· ·· · · · · · · · ·
Příklad 2(13)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,73 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 1,2 Hz,
1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,75-6,70 (m,
2H) , 5,95-5,90 (m, 1H) , 5,15-4,85 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,51 (br, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 1,80-1,60 (m, 1H), 0,94 (br, 6H).
Příklad 2(14)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dg) : δ 13,02 (s, 1H) , 7,58-7,50 (m, 3H) , 7,24 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,25 (m, 1H) ,
01-1940-03-MA
5,10 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
Příklad 2(15)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz,
1H) , 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,75 (d,
J = 3,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,25-4,85 (br, 2H), 3,50 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H),
2,16 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(16)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dímethylfenoxymethyl]benzoová
h3c xch3
01-1940-03-MA • · · · ·
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,1, , 1,8 Hz,
1H) , 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H) , 6,75 (s,
1H) , 6,05 (m, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 4,51 (m, 1H) , 2,32 (s,
3H) , 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ,
1,11 (d, J = 6 ,6 Hz, 3H).
Příklad 2(17)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,37
(chloroform methanol = 9:1);
NMR(CD3OD) :δ 7,63 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,45 (s) a 7,44 (d, J = 8,1 Hz) celkem 2H, 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,50 (d,
J = 16,2 Hz, 1H) , 6,08 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, 1H) , 4,98 (brs, 2H), 3,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
01-194O - 03-MA • · · · ······ · ·
Příklad 2(18)
Kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 9:1) ;
NMR:ó 7,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,57 a 7,49 (každé d, J = 8,1 Hz, každé 2H) , 6,98 a 6,92 (každé s, každé 1H) , 6,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,50-4,38 (m, 1H), 2,30 a 2,28 (každé s, každé 3H), 1,10 a 1,09 (každé d, J = 6,6
Hz, každé 3H).
Příklad 2(19)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:5 7,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,56 a 7,35 (každé d,
J = 7,8 Hz, každé 2H) , 7,14 a 6,92 (každé s, každé 1H) , 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,95
01-1940-03-MA ·· · · (d, J
3,6 Hz, 1H) ,
2,29 a 2,13
J = 6,3 Hz, (každé s 6H) .
5,00-4,88 (m, 2H) , 3,52-3,42 (m, 2H) , každé 3H), 1,72-1,60 (m, 1H),O,9O (d,
Příklad 2(20)
Kyselina 4-[2-[N-isopropyl~N~ (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H) , 6,79 (d, J = 3,3
Hz, 1H), 6, 76 (s, 1H), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,01 (m,
1H) , 5,06 (s, 2H) , 4,47 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,30 (s,
3H) , 2,23 (s, , 3H) i, 2,16 (s, 31 H) , 1,11 a 1,10 ( každé d,
J = 6,6 Hz, každé 3H) .
Příklad 2(21)
Kyselina 3-methyl-4- [2-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová
h3c ch3
01-1940-03-MA ·» · · ·· · · ···· • · · · · ······ · · ··· · · · ···· • 9 · · · 9 9 9 9 ·· 9 9
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO -d6) : ;8 12,36 (br ' s, 1H) , 7,61-7,52 (m, 5H) , 7,38
(d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7, 24 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,96 (d,
J = 3,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 6,28 <d,
J = 3,5 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 13,0 Hz, 1H) , 5,18 (d,
J = 13,0 Hz, 3H), 2,30 (s 1H), 4,26 , 3H), 0,97 (septet, (d, J = J = 6,5 Hz, 6,5 Hz, 6H). 1H) , 2,35 (s,
Příklad 2(22)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,28 (n-hexan : ethylacetát = 1:1);
NMR:ó 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,93
J = 7,8 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,79 (d
6,77 (S, 1H) , 6,01 (dd, J = 3,3, 1,2
J = 13,2 Hz, 1H) , 5,02 (d, J = 13,2 Hz,
J = 6,6 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s,
2,17 (s, 3H) , 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
(s, 1H), 7,65 (d,
, J = 3,3 Hz, 1H) ,
Hz, 1H) , 5,08 (d,
1H) , 4,47 (chint,
3H), 2,25 (s, 3H) ,
01-1940-03-MA • ·· · · · * ······ • · · · · · · · · · · • ·· ·«····· • · · · · ······ · · • · · · · ·· · · ·· ··
Příklad 2(23)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,30 (n-hexan : ethylacetát = 1:2);
MS (FAB, Poz.):498 (M + H)+.
Příklad 2(24)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,26 (n-hexan : ethylacetát = 1:2);
MS (FAB, Poz.):512 (M + H)+.
01-1940-03-MA •· ···· • ·· ·· 9 · • 99 9999 99 ·
99 9 9 9 9 *9*
999 999999 9 9
999 99 · 9999
9999 99 99 99 ··
Příklad 2(25)
Kyselina 4- [2- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,47 (chloroform : methanol - 9:1) /
NMR(DMSO-dg) :δ 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 16,2
Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (s,
1H) , 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,2 Hz, 1H) ,
6,13 (m, 1H), 5,10-4,80 (m, 2H), 3,40- 3,20 (m, 2H, překryt
H2O v DMSO-d6) , 2,18 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) ,
1,58-1,42 (m, 1H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(26)
Kyselina 3-methoxy-4- [2- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol = 9:1);
01-1940-03-MA •9 9999
78 ··· 99 99 99 99
NMR: δ 7,76 (d, J - 15,9 Hz, 1H) , 7 30 (d, J = -- 8,1 Hz, 1H) ,
7,26 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,96
(s, 1H) , 6,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 15,9 Hz,
1H) , 6,00-5,90 (m, 1H), 4,95 (brs, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,48
(brs, 2H), 2,29 (s , 3H), 2,13 (s, 3H), 1,75- 1,60 (m, 1H) ,
0,91 (brd, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(27)
Kyselina 4- [6- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC-.Rf 0,45 (chloroform ·. methanol = 9:1);
NMR:ó 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ,
7,12 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H) , 5,15-4,85 (br, 2H) , 3,60-3,40 (br, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,68 (m,
1H), 1,02-0,82 (br, 6H).
01-1940-03-MA • 9 9999 •9 99 99 »9 9999 99 9
9999**9 » 999 999999 9 9 »9 99 9 9999 • 9 99 99 99 99
Příklad 2(28)
Kyselina 4-[6-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
6,90 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,02 (m, 1H) , 5,17-5,05 (m, 2H) , 4,49 (m, 1H) , 2,93-2,79 (m,
4H) , 2,31 (s, 3H) , 2,15-2,00 (m, 2H) , 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(29)
Kyselina 4-[7- [N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-1,2,3,4 -tetrahydronaftalen-6-yloxymethyl]benzoová
NMR:Ó 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,95 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,93
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
·· ···· • ·· 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
01-1940-03-MA · ·*** * * · *·♦· · · · *· · · · · 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99 (m, 1H) , 5,15-4,82 (br, 2H) , 3,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H) ,
2,77-2,60 (m, 4H) , 2,13 (s, 3H) , 1,82-1,60 (m, 5H) , 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(30)
Kyselina 4-[7-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-1,2,3,4 -tetrahydronaftalen-6-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
6,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,02 (m, 1H) , 5,16-5,04 (m, 2H) , 4,48 (m, 1H) , 2,77-2,58 (m,
4H), 2,30 (s, 3H), 1,82-1,69 (m, 4H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz,
3H) , 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
01-1940-03-ΜΑ • φφ ·φ φφ φ··· φφφφ φφ · • ΦΦ φφφφ φφφ φφ φφφ φφφφφφ φ φ φφφ φφ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφ φφφφ
Příklad 2(31)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[Ν-isobutyl-Ν-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová
TLC-.Rf 0,30 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(CD3OD) :δ 7,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,46 (s) a 7,44 (d, J = 7,8 Hz) celkem 2H, 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,50 (d,
J = 15,9 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,95 (m,
2H) , 3,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H), 1,61 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(32)
Kyselina 4-[6-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
• ·
01-1940-03-MA · ·”· · · · ’··· · · · • •«♦9 99 99 99
NMR:δ 7,79 (d, J =15,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ,
7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,71
(d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 15, 9 Hz, 1H) , 5,93 (m,
1H) , 5,10-4,80 (br, 2H), 3,60-3,40 (br, 2H), 2,86 (t,
J = 7,5 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m , 2H), 1,68 (m, 1H) ,
1,00-0,82 (br, 6H) .
Příklad 2(33)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,33 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR(CDC13 + 1 kapka CD3OD):δ 7,89 (d , J = 8,4 Hz, 1H), 7,88
(s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H) t 7,12 (s, 1H) , 6,79 (s,
1H), 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5, 94 (m, 1H) , 5,06-4,74 (m,
2H) , 3,60-3,37 (m, 2H) , 2,92-2,82 (m, 4H) , 2,34 (s, 3H) , 2,17-2,03 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,69 (m, 1H) , 1,01-0,80 (m, 6H).
01-1940-03-MA •9 9999
Μ 99 ·«
9999 9999 99 ·
99 9999 99 9
999 9 999 999 9
999 99 9 9999
999 99 99 99 99 99
Příklad 2(34)
Kyselina 3-methyl-4- [6- [N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 7, 78 (d , J = 15,9 Hz,
(s, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,72
J = 15,9 Hz, 1H) , 5,94 (m,
3,37 (m, 2H) , 2,91-2,82 (m,
(m, 2H) , 2,12 (s, 3H), 1,68
1H) , 7,42-7,36 (m, 3H) , 7,10 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,46 (d,
1H) , 5,04-4,77 (m, 2H) , 3,594H) , 2,34 (s, 3H) , 2,14-2,05 (m, 1H), 1,00-0,82 (m, 6H).
Příklad 2(35)
Kyselina 4-[2-[N- (2-methyl-2-propenyl)-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl )amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,42(chloroform : methanol = 10:1);
01-1940-03-ΜΆ • <4 ·4 »* • 4 4* 4 4 · 4 44 · • 44 ·«*·«♦· · · · 444444 4 4
444 44 4 4444
444 ·4 44 44 44 44
NMR: δ 8, 11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ,
7,02 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6, 67 (s, 1H) , 6,00-
5,95 (m, 1H), 5,00 (bre >, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 4,26 (brs, 2H) ,
2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3 Η) , 1,78 (s, 3H)
Příklad 2(36)
Kyselina 4- [2- [AT-isopropyl-Ν- (2-thiazolylsulfonyl) amino] -5-1 ri fluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,58 (ethylacetát);
NMR(CD3OD) :δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 3,3 Hz,
1H) , 7,82 (d , J = = 3,3 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,43 (brs, 1H) , 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (brd,
J = 8,1 Hz, 1H) , 5,23 (ABd, J = 12,6 Hz) a 5,14 (ABd,
J = 12,6 Hz) celkem 2H, 4,64 (sept, J = 6,9 Hz, 1H) , 1,15
(d, J = 6,9 Hz) a 1,14 (d, J = 6,9 Hz) celkem 6H.
01-1940-03-MA » 9« 9* 9» 99 9999 β 9 9 9 9 9 9 · ·
9« 9 9 9 9 9 9 9
999 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99
Příklad 2(37)
Kyselina 4-[2 -[N-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-5trifluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,60 (ethylacetát);
NMR(CD3OD) :δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,74 (m, 2H) , 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz) a 7,37 (s) celkem 3H, 7,32 (brd, J = 7,2 Hz, 1H), 5,02 (br, 2H), 3,60 (brd, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,70-1,58 (m, 1H) , 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 6H) .
Příklad 2(38)
Kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluo rme t hy1f enoxyme thy1]skoř i cová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(CD3OD) :δ 7,91 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
01-1940-03-MA • 00 00 ·· 00 0 0 0 0 0 0 • 00 · 0 · · 0 0 · · · 0 Φ·· • 0 0 0 0 0
000 0« 00 00
0000 • 0 0 • · ·
0 0 · • · · 0
00
7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,42 (s, 1H) , 7,36 (d, J = 8,1
Hz, 1H) , 7,29 (brd, J = 8,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 15,9 Hz,
1H) , 5,18 (ABd, J = 12,3 Hz) a 5,09 (ABd, J = 12,3 Hz)
celkem 2H, 4,63 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,15 (d, J = 6,6
Hz) a 1,13 (d, J = 6,6 Hz) celkem 6H.
Příklad 2(39)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-5t ri fluormethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,42
(chloroform methanol = 9:1);
NMR(CD3OD) :δ 7,76-7,70 (m, 2H) , 7,64 (s) a 7,63 (d, J = 15,9 Hz) celkem 3H, 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 4H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,04-4,90 (m, 2H), 3,60 (brd, J = 6,9 Hz, 2H), 1,72-1,56 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,6
Hz, 6H).
01-1940-03-MA
Příklad 2(40)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino] -5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(CD3OD) :δ 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 7,42-7,30 (m) a 7,27 (s) celkem 5H, 5,18-4,90 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 2H), 2,23 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,66 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(41)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,32 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(DMSO-d6) :δ 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29
01-1940-03-MA
(d, J = 8 ,1 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,20-4,85
(m, 2H) , 3,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H) , 1,53 (m,
1H) , , 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 2(42)
Kyselina 4 -[2 -[N-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-4 -chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:δ 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,91 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ,
7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,10
(s, 1H) , 6, 85 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 2,36 (s,
3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(43)
Kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 10:1);
·· ··· ·
01-1940-03-MA
NMR: δ 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ,
7,09 (s, ÍH) , 7,04 (m, ÍH) , 6,85 (s, ÍH) , 5,10 (s, 2H) ,
4,68 (m, 1H), 2,49 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,15
(d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(44)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ,
7,27 (d, J = 1,2 Hz , 1H) , 6,96 (m, ÍH), 6,78 (s, ÍH), 5,10-
4,78 (m, 2H), 3,57 (brs, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) ,
1,70 (m, ÍH), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(45)
Kyselina 3-chlor-4- [2- [N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
Cl • · · ·· ·
01-1940-03-MA
TLC:Rf 0,69 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),-
NMR: δ 1 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz,
1H) , 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-’ 7,10 (m, 2H), 6,86 (s,
1H) , 5,23 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 14,4 Hz, 1H) ,
4,71 (chint, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,52 (d, J = 1,2 Hz, 3H) ,
2,38 (s, 3H) , 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,34 (d, J = 6,6
Hz, 3H).
Příklad 2(46)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N- isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC: Rf 0,44 (chloroform : met hanol = = 9:1) ;
NMR: δ 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , ' 7,95 (s, 1H) , 7,48 (d,
J = 8,1 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7, 32-7,24 (m,
1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 5 i, 06-4,85 (m, 2H), 3, , 70-
3,50 i (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 1, 75-1,59 (m,
1H) , 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
«9
01-1940-03-MA
Příklad 2(47)
Kyselina 3-methyl-4- [2- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dg) : δ 7,79 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56
(s, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,23 (s,
1H) , 5,20-4,65 (m, 2H) , 3,55-3,35 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) ,
2,31 (s, 3H) , 2,21 (s , 3H) , 1,65-1,47 (m, 1H) , 0,84 (d,
J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(48)
Kyselina 3-methoxy-4- [2- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,48 (chloroform : methanol = 9:1);
·»··
01-1940-03-MA • · · · · · ♦ · · « · • ·· ······· • · · · · ···♦·· · · • · · · · ♦ · · · · ····« ·· ·· · · ··
NMR:δ 7,74 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 1,2 Hz,
1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,30 (s, 1H), 6,94 (s, 1H),
6,81 (s, 1H) , 5,10-4,70 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,59 (br,
2H), 2,35 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 1H), 1,12
(d, J = 6, 9 Hz, 6H).
Příklad 2(49)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]- 5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,73 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 1,5 Hz,
1H) , 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,34-7,19 (m, 3H) , 6,95 (m, 1H) , 5,12-4,80 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,77-3,48 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H), 1,77-1,60 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6K).
·· ····
01-1940-03-ΜΑ
• ·
·· ··
Příklad 2(50)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-Ν- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR-.δ 8,11 a 7,33 (každé d, J = 8,4 Hz, každé 2H) , 7,22 (s, 1H) , 6,92 a 6,91 (každé s, každé 1H) , 5,10-4,70 (m, 2H) ,
3,74-3,42 (m, 2H), 2,31 a 2,30 (každé s, každé 3H), 1,781,62 (m, 1H), 1,05-0,83 (m, 6H).
Příklad 2(51)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,28 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:Ó 8,11 (s, 1H), 8,02 a 7,45 (každé d, J = 8,1 Hz, každé 1H) , 7,21 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 5,12-4,74
9«
01-1940-03-MA
9 9 9 • 9 9 9 * 9 99 9
9 9
9999
99 99 (m, 2H) , 3,75-3,45 (m, 2H) , 2,32 a 2,31 (každé s, každé
3H) , 1,80-1,62 (m, 1H), 1,05-0,82 (m, 6H).
Příklad 2(52)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[27-isobutyl-27-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,35 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:δ 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30-7,20 (m,
2H) , 6,95 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 5,09-4,62 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,78-3,45 (m, 2H) , 2,31 (s, 6H) , 1,79-1,63 (m, 1H), 1,08-0,85 (m, 6H).
Příklad 2(53)
Kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isobutyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,76 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),• 9 » <
01-1940-03-MA
99
9 9 9 9 9 •9 99··
NMR: δ 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,30 (d,
J = 8 , 1 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6 , 90 (d, J = 0,9 Hz, 1H) ,
6,71 (s, 1H) , 4,91 (br, 1H), 4,79 (br, 1H), 3,65 (br, 1H) ,
3,56 (br, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 2,24
(s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 1,71 (sep, J = 6,9 Hz, 1H) , 1,030,92 (br, 6H).
Příklad 2(54)
Kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isopropyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulf onyl )amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,78 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2) ;
NMR: δ 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,54 (d,
J = 8,1 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 5,03 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 4,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,69 (chint, J = 6,6 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
•9 9999 • 9
01-1940-03-MA
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
99
Příklad 2(55)
Kyselina 3-methoxy-4- [2- [27-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol - 9:1);
NMR:ó 7,72 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,2 Hz,
1H) , 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,87 (s, 1H) ,
6,71 (s, 1H) , 4,95 (br, 1H) , 4,75 (br, 1H) , 3,93 (s, 3H) ,
3,69 (br, 1H) , 3,56 (br, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) ,
2,19 (s, 3H) , 1,80-1,65 (m, 1H), 0,97 (br, 6H)
Příklad 2(56)
Kyselina 3-chlor-4- [2- [27-isobutyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,36 (chloroform : methanol = 9:1);
•Φ Φφφφ φ φ · φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
* * • φ ·
01-1940-03-ΜΑ
NMR: δ 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz,
1H) , 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,95 (d,
J = 0,6 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H), 5,20-4,70 (br, 2H), 3,80-
3,45 (br, 2H), 2, 32 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19
(S, 3H), 1,75 (m, 1H) , 1,07-0,85 (br, 6H) .
Příklad 2(57)
Kyselina 3-chlor-4-[2- [N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,36 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(CDC1 3 + CD3OE .) :δ 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,98 (dd,
J = θ,Ι, 1,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,05 (d,
J = 0,6 Hz, 1H) , 6, 86 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 5,14 (d,
J = 14,1 Hz, 1H) , 5,1 08 (d, J = 14,1 Hz, 1H) , 4,70 (m, 1H) ,
2,47 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,1 7 (s, 3H) , 1,17
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
99 » 9
01-1940-03-MA • »9 ·· ·· • 9 9 9 9··· 9 · ·
99 »999 9·· »9 999 9 99« 999 9
999 ·· 9 9999
999 99 99 99 99 99
Příklad 2(58)
Kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR:ó 8,11-8,08 (m, 2H),
7,49 (d, J
8,4 Hz, 2H),
6,97 (d,
J = 0,9 Hz, 1H) , 6, ,86 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 5,06 (d,
J = 12,9 Hz, 1H) , 5, 04 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 4,71 (m, 1H) ,
2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H) , 1,18
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(59)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR:5 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ,
7,08 (s, 1H), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,0801-1940-03-MA * > « · · » * • » · · · · · « ····»· » * ♦ · · ♦ » · · ·· ·· ·· «·
4,68 (m, 2H) , 3,75-3,45 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,23 (s,
3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,71 (m, 1H) , 1,04-0,83 (m, 6H) .
Příklad 2(60)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,22 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(CD3O D) :δ 7,69 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8,1
Hz, 2H) , 7,32-7,24 (m) a 7,29 (d, J = 8,1 Hz ) celkem 4H,
7,05 (s, 1H), 6,52 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 5,05- 4,70 (m, 2H,
překryt H2O v CD3OD) , 3 ,63-3,50 (m, 2H) , 2,37 ( :s, 3H), 2,22
(d, J = 0,9 Hz, 3H) , 1,65 (m, 1H) , o, 93 (d, J = 6,3 Hz,
6H) .
A
01-1940 - 03-ΜΆ • «· ·» ·* ·· ···· »· ♦ · «··« » · · »·« ···«··· a a e * · a ·»· · · · · ··· ·· · ···· ··· ·· ·· ar ·» ·»
100
Příklad 2(61)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 7,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ,
7,45-7,35 (m, 2H) , 7,32-7,23 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 6,98
(s, 1H) , 6,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 5,03 -4,82 (m, 2H) ,
3,70-3,50 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 1,74 -1,58
(m, 1H), 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
Příklad 2(62)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,28 (n-hexan : ethylacetát = 1:2);
01-1940-03-MA
101
NMR:ó 7,71 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,58 (s, 1H) ,
7,52-7,44
(m, 3H), 7,29 (d , J = 8,1 Hz, 1H) 7,19 (s, 1H) , 7,01 (d,
J = 0,9 Hz, 1H) Z 6,50 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,02 (br, 2H) ,
3,62 (d, J = 6, 6 Hz, 2H) , 2,35 (s, 3H), 1,68 (sep , J = 6,6
Hz, 1H), 0,93 ( d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2(63)
Kyselina 3-methyl-4- [2- [N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,20 (n-hexan : ethylacetát = 1:2);
MS (FAB, Poz.):515(M + H)+.
Příklad 2(64)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,22 (n-hexan : ethylacetát = 1:2);
• ·
01-1940-03-MA ·· ·· ·· • · · · · 9 ·· · 9 · · ► ··· · ····
102
MS (FAB, Poz.):529(M + H) + .
Příklad 2(65)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 7,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,56 a 7,27 (každé d,
J = 8,1 Hz, každé 2H) , 7,21 (s, 1H) , 6,95-6,88 (m, 2H) ,
6,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,00-4,65 (m, 2H), 3,72-3,42 (m,
2H) , 2,33-2,22 (m, 6H) , 1,78-1,60 (m, 1H) , 1,05-0,83 (m,
6H) .
Příklad 2(66)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol = 9:1);
• · » · » ·
01-1940-03-MA
103
NMR: δ 7,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,42-7,37 (m, 2H) , 7,307,15 (m, 2H) , 6,98-6,89 (m, 2H), 6,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,95-4,67 (m, 2H) , 3,72-3,40 (m, 2H) , 2,38-2,22 <m, 9H) ,
1,77-1,61 (m, 1H) , 1,05-0,82 (m, 6H) .
Příklad 2(67)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,
7,38 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,04-4,66 (m, 2H) , 3,65-3,39 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) ,
2,33 (s, 3H), 1,75-1,61 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
• · · · • · · ·
01-1940-03-MA
104
Příklad 2(68)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,33 (chloroform : methanol = 10:1);
MS (APCI, Neg. 20V):513 (Μ - H) '.
Příklad 2(69)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,17 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(CD3OD) :δ 7,69 Hz, 1H) , 7,59 (dd,
Hz, 1H) , 7,29 (d,
1H) , 6,57 (d, J =
3,50 (m, 2H), 2,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 15,9
J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1
J = 1,2 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,88 (s,
15,9 Hz, 1H) , 5,10-4,60 (m, 2H) , 3,63(s, 3H), 2,21 (d, J = 1,2 Hz) a 2,20 (s) celkem 6H, 1,66 (m, 1H), 1,03-0,85 (m, 6H).
·· ····
01-1940-03-MA
105
Příklad 2 (70)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,40 (dichlormethan : methanol = 10:1);
MS (FAB, Poz.):545 (M + H)+.
Příklad 2(71)
Kyselina 4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, , 2H) , 7,34 (d, J = = 8,4 Hz, 2H) ,
7,16 (s, 1H), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,06-
4,70 (br, 2H) , 3,78-3,45 (br, 2H) , 2,87 (t , J = 7,5 Hz,
4H) , 2,31 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 1H) ,
1,04- 0,86 (br, 6H).
• ·· ·
01-1940-03-MA
106
Příklad 2 (72)
Kyselina 4-[6-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR-.δ 7,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,05-4,60 (br, 2H) , 3,78-3,45 (br, 2H) , 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 4H) , 2,30 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,060,83 (br, 6H).
Příklad 2(73)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulf onyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (dichlormethan : methanol = 19:1);
01-1940-03-MA ·· ··· ·
107
NMR:δ 7,95-7,92 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s,
1H) , 6,91 (brs, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 4,93 (brs, 1H) , 4,73
(brs, 1H) , 3,75 -3,45 (m, 2H) , 2,92-2,84 (m, 4H) , 2,34 (s,
3H), 2,31 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 1H) ,
1,08-0,80 (brs, 6H) .
Příklad 2(74)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,32 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 7,76 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,40-7,36 (m, 2H) , 7,25
(m, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 6,91 (brs, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,46
(d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,90 (brs, 1H), 4,69 (brs, 1H), 3,75-
3,43 (m, 2H) , 2,95-2,80 (m, 4H) , 2,31 (s, 6H) , 2,09 <m,
2H), 1,72 (m, 1H), 1,05-0,85 (brs, 6H).
• ·· ·
01-1940-03-MA
108
Příklad 2(75)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (2-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(CD3OD) :δ 8,3 9 (ddd, J = 4,5, 1,5, 0,9 Hz, 1H), 7,82
(dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H) , 7,72-7,64 (m, 2H) , 7,60 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 7,5 Hz , 1H), 7 ,38 (ddd,
J = 7,5, 4,5, 0,9 Hz, 1H) , 7,34-7,22 (m, 4H) , 6,54 (d,
J = 15,9 Hz, 1H) , 4,95- 4,78 (m, 2H) , 3, 61 (d, J = 6,6 Hz,
2H), 1,60 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 6H) .
Příklad 2(76)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (3-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,27 (chloroform : methanol = 9:1);
·· 9999
01-1940-03-MA *9 · 9 9 9 • · · ♦ 9 · • · · 9 9 · • · · · · 999 • 9 9 9 9 ♦* ♦· 99 •9 9 • 99 ·· 9 • ·· 9 • 9 99
109
NMR(CD3OD) :δ 8,63 (m, 1H) , 8,53 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H) ,
7,99 (d, J = 8,4 Hz) a 7,94 (m) celkem 3H, 7,56 (d, J = 7,5
Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,104,80 (m, 2H), 3,58-3,40 (m, 2H) , 1,61 (m, 1H) , 0,92 (brd,
J = 6 Hz, 6H).
Příklad 2(77)
Kyselina 3-chlor-4- [2- [27-isopropyl-N- (2-pyridylsulfonyl) amino] -4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,43
(chloroform : methanol
9:1) ;
NMR(CD3OD) :δ 8,63 (m, 1H) , 8,02 (d, J
1,8 Hz,
1H), 7,98-
7,84 (m, 3H) , 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,11
(S, 1H) , 7,09 (s, 1H), 5,16 (ABd, J = 13,5 Hz ) a 5,08 (ABd,
J = 13,5 Hz) celkem 2H, 4,61 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,39
(3, 3H) , 1,12 (d, J = 6,6 Hz) a 1,10 (d, J = 6,6 Hz) celkem
6H.
·· 9999
01-1940-03-MA • ·* ·» ·· • 9 9 * 9 « φ * • ·» · 9 · 9 • · ··· 9999 • 9 9 9 9 * ♦·9 99 99 99
110
Příklad 2(78)
Kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isobutyl-27- (2-pyridylsulfonyl) amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 8,52 (m, 1H) , 7,94-7,92 (m, 2H) , 7,77-7,68 (m, 2H) ,
7,31-7,24 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 4,83 (brs, 2H), 3,65-3,50 (m, 2H) , 2,34 (s, 6H) , 1,66 (m, 1H) , 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 2(79)
Kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isobutyl-27- (3-pyridylsulfonyl) amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,16 (dichlormethan
NMR: δ 12,90 (s, 1H) , 8,67
J = 4,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,94 methanol = 20:1);
(d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,62 (dd, (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,74 ··· ·
01-1940-03-MA
111
(s, 1H) , 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8,1, 4,8
Hz, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,01 (d, J = 8,1 Hz,
1H) , 4,95 (br, 1H) , 4,76 (br, 1H), 3,45-3,30 (m, 2H), 2,34
(s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 1,49 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 0,90-
0,70 (br, 6H) .
Příklad 2(80)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,40 (chloroform methanol = 9:1);
NMR:ó 8,50-8,40 (m, 1H), 7,95-7,85 (m, 2H), 7,75-7,60 (m,
2H) , 7,30-7,20 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 4,76 (br, 2H), 3,61 (br, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 1,75-1,55 (m, 1H) ,
1,00-0,80 (m, 6H).
9999
01-1940-03-ΜΑ
112
Příklad 2(81)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-Ν- (3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:δ 8,83 (d, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78-7,71 (m, 1H) , 7,36 (s, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,94-4,72 a 4,50-4,25 (každé m, každé 1H), 3,753,56 a 3,45-3,24 (každé m, každé 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,791,63 (m, 1H), 1,16-0,80 (m, 6H).
Příklad 2(82)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(3-pyridylsulfonyl)amino] -4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,29 (chloroform : methanol = 9:1);
♦ ·
9999 • 9
9 • 99 9
01-1940-03-MA • 9 • 9 • 9 • 9 • 9 • 9
113
NMR:ó 8,87 (d, J = 1,8 Hz, ÍH) , 8,63 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, ÍH) , 8,13 (d, J = 1,8 Hz, ÍH) , 8,03 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, ÍH) , 7,73-7,66 (m, ÍH) , 7,40 (s, 1H) , 7,36 (dd, J = 8,1,
5,1 Hz, ÍH) , 7,05 (d, J = 8,1 Hz, ÍH) , 6,96 (s, ÍH) , 4,924,74 a 4,54-4,34 (každé m, každé ÍH) , 3,72-3,63 a 3,50-3,33 (každé m, každé ÍH) , 2,39 (s, 3H), 1,84-1,68 (m, ÍH), 1,200,92 (m, 6H).
Příklad 2(83)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(2-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,32 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(DMSO-de) :δ 12,39 (br s, ÍH) , 8,51 (d, J = 4,5 Hz, ÍH) ,
7,90 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, ÍH) , 7,70 (d, J = 7,5 Hz, ÍH) ,
7,55 (d, J = 16,0 Hz, ÍH) , 7,53-7,46 (m, 5H) , 7,35 (d,
J = 8,0 Hz, ÍH) , 7,14 (d, J = 8,0 Hz, ÍH), 6,55 (d,
J = 16,0 Hz, ÍH) , 5,00 (br s, 2H) , 3,49 (d, J = 7,0 Hz,
2H) , 2,25 (s, 3H) , 1,41 5 (triple septet, J = 7,0, 7,0 Hz,
ÍH), 0,78 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
• ·
I <
9·
01-1940-03-MA
9 »99 9 • · 9 • 999
114
Příklad 2(84)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75-7,60 (m, 3H), 7,56 (d,
J = 1,5 Hz , 1H) , 7,20-7,15 (m , 2H) , 7,12 (s, 1H) , 6,65 (s,
1H) , 4,84 (br, 1H) , 4,66 (br, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,61 (br,
2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,80-1,60 (m, 1H), 0,96
(br, 6H) .
Příklad 2(85)
Kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,35 (chloroform : methanol = 9:1);
·· 9999
01-1940-03-MA
115
NMR: δ 8,86 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz, 1H) , 8,57 (dd, J = 5,1,
1,5 Hz, 1H) , 7,75-7,65 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ,
7,30-7,20 (m, 2H) , 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) ,
4,75 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,3 Hz, 1H) , 3,93
(s, 3H) , 3,75-3,60 (m, 1H) , 3,45-3,35 (m, 1H) , 2,29 (s,
3H), 2,25 (s, 3H), 1,85-1,65 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 2(86)
Kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isobutyl-N- (3-pyridylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,61 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2) ;
NMR(DMSO-dg) :δ 12,87 (brs, 1H) , 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,59 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H) , 7,04-6,96 (m, 3H) , 4,92 (br, 1H) ,
4,66; (br, 1H) , 3,48-3,22 (br, 2H) , 2,23 (s, 3H)
3H), 2,15 (s, 3H), 1,49 (sep, J = 6,9 Hz, 1H) ,
(m, 6H).
•φ » « φφ φφ φ« • · · · φ · φ φ • φ φφφ • φ φ φφ φφ »· φφφφ
Φ
01-1940-03-ΜΑ φφ φ
• φ φ φφ φ
φ φ
φ φ
116
Příklad 2(87)
Kyselina 3-methyl-4- [2- [Ν-isobutyl-Ν- (2-pyridylsulfonyl)amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,66 (chloroform : methanol : vody = 8:2:0,2),-
NMR (DMSO-d6) :δ 12,88 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 4,5 Hz, 1H) ,
7,87 (dt, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H) , 7, 75 (s, 1H), 7,71 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7 ,42 (ddd,
J = 7,8, 4,5, 1,5 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93
(s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 4,80 (br, 2H) , 3, 57 (d, J =6,6 Hz,
2H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,49 (sept,
J = 6,6 Hz, 1H) , 0,81 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 2(88)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl] benzoová
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 9:1);
01-1940-03-MA
117
NMR: δ 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,78 (dt,
J = 8,1, 1,8 Hz 1H), 7,34 (s, 1H) , 7,23 (dd , J =8,1, 5,4
Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 4,88-4,65
a 4,54-4,34 (každé m, každé 1H) , 3,71-3,53 a 3,43-3,24
(každé m, každé 1H), 2,36 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 1,78-1,63
(m, 1H), 1,08-0,79 (m, 6H)
Přiklad 2(89)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,33 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 8,46 (m, 1H) , 8,09-8,05 (m, 2H) , 7,71-7,60 (m, 2H) ,
7,28-7,25 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,09 (s, 1H), 6,62 (s,
1H), 5,02-4,50 (m, 2H), 3,83- -3,43 (m, 2H), 2,21 (s, 3H) ,
2,17 (s, 3H) , 1,67 (m, 1H) , 1,04-0,82 (m, 6H) .
01-1940-03-MA ·· *· 9<w • · · 9 9 · « ·« 9 9 9 9 9 • 999 * · • · · 9 > « • ·« 99 99 •9 9«9· «
9
118
Příklad 2(90)
Kyselina 4- [2- [W-isopropyl-JV- (2-pyridylsulfonyl)amino] -4-methyl- 5 -chlorfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:5 8,70-8,60 (m, 1H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d,
J = 15,9 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,35-7,25 (m,
1H), 6,99 (s , 1H), 6,96 (s, 1H), 6,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H) ,
4,96 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4 ,75-
4,60(m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,11
(d, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 2(91)
Kyselina 3-methyl-4- [2-[N-isobutyl-N-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 9:1);
01-1940-03-ΜΑ
119
• · · · · · • · · · · ·«· ·« ·· •Φ ···· • · < · · • · « · · ··· · · · · • · · φ · ·· ·* ··
NMR:6 8,50-8,40 (m, 1Η) , 7,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,757,60 (m, 2H) , 7,40-7,35 (m, 2H) , 7,25-7,20 (m, 2H) , 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,49 (d, J = 15,9 Hz,
1H) , 4,73 (br, 2H) , 3,60 (br, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H), 1,70-1,55 (m, 1H) , 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 2(92)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,36 (dichlormethan : methanol = 20:1);
MS (FAB, Poz.):509 (M + H)+.
Příklad 2 (93)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,27 (chloroform : methanol = 10:1);
01-1940-03-MA • · · · · · · • · · · · ····· • ·· ·· · · ··
120
MS (APCI, Neg. 20V):493 (Μ - H)'.
Příklad 2(94)
Kyselina 3-methyl-4- [2- [N-isobutyl-N- (3-pyridylsulfonyl)amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,33 (dichlormethan : methanol = 20:1);
MS (FAB, Poz.):509 (M + H)+.
Příklad 2(95)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 3:1);
NMR:ó 8,88-8,82 (m, 1H) , 8,61-8,52 (m, 1H) , 7,75-7,68 (m,
1H) , 7,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,32-7,20 (m, 2H) , 6,97 (d,
01-1940-03-ΜΑ • · · · ·
121
J = 8,1 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 4,88-4,75 a 4,53-4,41 (každé τη, každé 1H) , 3,74-3,58 a 3,483,32 (každé m, každé 1H) , 2,29 a 2,25 (každé s, každé 3H) , 1,82-1,63 (m, 1H) , 1,15-0,82 (m, 6H) .
Příklad 2(96)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,36 (chloroform : methanol = 9:1);
J = 16,2 Hz)
1H), 7,38 (dd,
1H), 6,98 (d,
5,00-4,85 (m,
de) , 2,34 (s,
6H) .
NMR(DMSO-ds) :δ
8,65 (m, 2H) , 7,94 (m, 1H) , 7,54 (d,
a 7,51 (s) celkem 2H, 7,43 (d, J = 8,1 Hz,
J = 8,1, 4, 8 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,22 (s,
J = 8,1 Hz, 1H) , 6,53 (d, J = 16,2 Hz, 1H) ,
2H) , 3,48-3,10 (m, 2H, překryt H2O v DMSO3H) , 2,21 (s, 3H) , 1,48 (m, 1H) , 0,93 (m,
01-1940-03-MA
122
Příklad 2 (97)
Kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N- (3-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,25 (chloroform : methanol = 10:1);
MS (APCI, Neg. 20V):567 (Μ - H) '.
Příklad 2(98)
Kyselina 3-methyl-4- [6- [17-isopropyl-Ν'- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(DMSO-dg) :δ 7,79 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 3,3 Hz,
1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,30-6,20 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) ,
4,20 (m, 1H) , 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,79 (t, J
Hz, 2H) , 2,35 (S, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,10-1,95 (m
0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
01-1940-03-MA
123
Příklad 2(99)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,50 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,60-7,50 (m, 4H) , 7,11 (s, 1H) , 6,89 (d,
J = 3,3 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,52 (d, J = 16,2 Hz, 1H) ,
6,30-6,20 (m, 1H) , 5,04 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 5,01 (d,
J = 13,5 Hz, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 2,87 (t, J : = 7,2 Hz,
2H) , 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) ,
2,10-1,95 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 2 (100)
Kyselina 4-[6-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino] indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR.-δ 7,79 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,80
01-1940-03-MA ·· ·· ·· ·· ···· * · ···· · · · ·· ····«·· * ··· ·«···· · · • · ·· · ···· • · · ·· · · ·· · ·
124
(d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 6,02 (m,
1H) , 5,14-5,00 (m, 2H) , 4,46 (m, 1H) , 2,91-2,80 (m, 4H) ,
2,31 (s, 3H) , 2,14-2,02 (m, 2H) , 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ,
1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2 (101)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N- (2-methyl-2-propenyl)-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(DMSO-dg) :δ 7,79 (s, 1H) , 7 ,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H) / 7,57
(s, 1H), 7 ,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7 ,27 (s, 1H) , 7, 23 (s,
1H) , 4,97 (m, 2H) , 4, 77 (m, 1H) , 4, 72 (m, 1H) , 4, 21 (m,
2H) , 2,34 (s, 3H) , 2, 32 (s, 3H) , 2, 22 (s, 3H) , 1, 68 (s,
01-1940-03-MA
·· ··· · ·· ·« «·
125
Příklad 2 (102)
Kyselina 4-[2-[Jí- (2-methyl-2-propenyl)-Jí- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:5 7,80 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30-
7,20 (m, 1H) , 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,50 (d, J = 15,9
Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,37 (s,
2H) , 2,35 (s, 3H), 1,77 (s, 3H) .
Příklad 2 (103)
Kyselina 3-methyl-4- [2- [Jí- (2-methyl-2-propenyl) -Jí- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl] benzoová
TLC:Rf 0,24 (dichlormethan : methanol = 19:1);
01-1940-03-MA ·· > « • · ·· ·· ► · · 1
I · · 4 ·· ··· ·
126
NMR (DMSO-dg) : δ 7,77-7,73 (m, 2H) , 7,50 (brs, 1H) , 7,23 (d,
J = 6,9 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 4,87 (brs,
2H) , 4,74 (brs, 1H) , 4,71 (brs, 1H) , 4,20 (brs, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,16 (d, J = 0,6 Hz, 3H) , 2,11 (s,
3H), 1,68 (s, 3H).
Příklad 2 (104)
Kyselina 3-methyl-4- [6- [Ν'-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,89 (d,
J = 3,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H), 5,05 a 4,99 (každé d,
J = 13,5 Hz, každé 1H), 4,69 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,942,79 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,16-2,02 (m, 2H), 1,18 a 1,15 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
01-1940-03-MA • * · · · · · · · ·· · · · · ··· • · · · 9 999 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99
127
Příklad 2(105)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isobutyl-N-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová ·· ····
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 5,02-4,64 (m, 2H) , 3,81-3,43 (m, 2H) , 2,95-2,76 (m, 4H) , 2,34 (s, 3H) , 2,172,01 (m, 2H), 1,82-1,64 (m, 1H), 1,08-0,83 (m, 6H).
Příklad 2(106)
Kyselina 3-methyl-4- [6-[N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolyl sulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,57 (d,
J = 8,1 Hz, 1H) , 7,00 (brs, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,86 (s,
4444
01-194O-03-MA
44 4 128 44 4 • 44 4 4
1H) , 5,05 (d, J = 13,5 Hz , 1H), 4,99 (d, J = 13,5 Hz, 1H) ,
4,70 (m, 1H) , 2,92-2,81 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) , 2,39 (s,
3H) , 2,09 (m, 2H) , 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,15 (d,
J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2 (107)
Kyselina 4-[6-[N-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR:5 8,13 (d , J = 8,1 Hz, 2H) , 7,88 (d, J =3,3 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,95
(s, 1H), 6,84 (S, 1H), 5,06 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 5,05 (d,
J = 13,5 Hz, 1H) , 4,71 (m, 1H) , , 2,92-2, 78 (m, 4H), 2,14-
2,02 (m, 2H) , 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1, 16 (d, J = 6,6
Hz, 3H).
01-1940-03-MA • · · ··· ···· »··· « · « ··· *··« ·** • · · · · * ··« « « · « ··· ·· · ·*·· ♦···· ·· ·· · · ··
129
Příklad 2(108)
Kyselina 4- [6- [27-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,35 (chloroform : methanol = 10:1);
δ 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H) ,
. (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,15
1H) , 6,75 (s, 1H) , 4,97 (m, 1H), 4,77 (m, 1H) , 3,80-
' (m, 2H) , 2,89-2,82 (m, 4H) , 2,15-2,01 (m, 2H) , 1,73
1H), 1,05-0,85 (m, 6H).
Příklad 2(109)
Kyselina 4- [6- [27-i sopropyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
6,98 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,1101-1940-03-MA •9 9999
99 99 99
9999 9999 99 9
99 9999 99 9 •9 999 999999 9 9 • 99 99 9 9999
999 99 99 99 99 99
130
5,00 (m, 2H) , 4,71 (m, 1Η) , 2,91-2,79 (m, 4H) , 2,47 (d,
J = 0,9 Hz, 3H) , 2,15-2,03 (m, 2H) , 1,18 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2 (110)
Kyselina 4-[6-[N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,79 (d , J = 15, 9 Hz, 1H), 7,56 (d , J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,98 (d, J = 0,6 Hz, 1H) , 6,92
(s, 1H), 6,85 (s, 1H) , 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,06 -4,95
(m, 2H), 4,70 (m, 1H) , 2,92-2,78 (m, 4H) , 2, 46 (d, J = 0,6
Hz, 3H), 2,16 -2,0 1 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,14
(d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-1940-03-MA • »· ·· ·. ·· ....
···· · · · 9 « « 9 • · 9·· 999999 9 9 ♦ · · 9 9 9 9 9 9 9 ·*· 99 99 99 99 99
131
Příklad 2(111)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,30 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR(DMSO-d6) :δ 12,38 (brs, 1H) , 7,57 (brs, 1H) , 7,56 (d,
J = 15,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (brd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 4,99 (brs, 2H) , 4,47 (m, 1H) , 2,87 (m, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 2,37 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,02 (m, 2H) , 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2(112)
Kyselina 4- [2- [17-isopropyl-17- (2-thiazolylsulfonyl) amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,57 (chloroform : methanol = 9:1);
01-1940-03-ΜΑ • *« «» ·· 99 9 9 9 9 9 9 • 99 · 9 9 9
999 9 999
9 9 9 9 <
9 99 99 9 9 • φ ··* ·
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
132
NMR:ó 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ,
7,86 (d, J
3,0 Hz, 1H),
7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,85
(s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 5,04 (s, 2H), 4,72 (sept, J = 6,9
Hz, 1H) , 2,23 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz,
3H) , 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Příklad 2 (113)
Kyselina 4- [2- [JS7-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl) amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,56 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:5 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ,
7,36 -7,32 I (m, 3H) , 7,07 (s, 1H), 6,66 (s, 1H) , 5,10-4,65
(m, 2H) , 3 ,80-3,45 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) ,
1,71 (sept, J = 6,9 Hz, 1H) , 1,15-0,95 (m, 6H) .
9 9
9 9 • 999 ·
01-1940-03-MA
133
9· • 9 • 9
9 • · 9« «9 99 • 9 9*99 ♦ 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99
Příklad 2(114)
Kyselina 4- [2- [27-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl) amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,56 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,86 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 15, 9 Hz, 1H) ,
7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,42
(d, J = 3,0 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,46 (d,
J =. 15,9 Hz, 1H) , 5,04 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,98 (d,
J = 11,7 Hz, 1H) , 4,71 ( sept, J = 6,6 Hz, 1H) , , 2,23 (s,
3H) , 2,13 (s, 3H) , 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d,
J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 2 (115)
Kyselina 4- [2- [27-isobutyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,58 (chloroform : methanol = 9:1);
01-1940-03-MA
134
NMR: δ 7,79 (d, J = 15,9 Hz, ÍH), 7,67 (d, J = 3,0 Hz, ÍH) , 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 3,0 Hz, ÍH) , 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,05 (s, ÍH) , 6,67 (s, ÍH) , 6,47 (d,
J = 15,9 Hz, ÍH) , 5,00-4,62 (m, 2H) , 3,80-3,45 (m, 2H) ,
2,22 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 1,70 (sept, J = 6,6 Hz, ÍH) , 1,10-0,96 (m, 6H) .
Příklad 2(116)
Kyselina 4-[6-[N-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 7, : 87 (d, J = 3,3 Hz, ÍH) , 7,80 (d, J = = 15,9 Hz, ÍH) ,
7,56 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,44
(d, J = 3,3 Hz, ÍH), 6,94 (s, 1 .H) , 6,85 (s, ÍH), 6,48 (d,
J = 15,9 Hz, ÍH) , 5,01 (d, J = 13,2 Hz, ÍH), 5,00 (d,
J = 13,2 Hz, ÍH) , 4,70 (m, ÍH) , 2,91-2,79 (m, 4H), 2,14-
2,01 (m, 2H) , 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1, 15 (d, J = 6,6
Hz, 3H) .
01-1940-03-MA
135
Příklad 2 (117)
Kyselina 4-[6-[N-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR:δ 7,80 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H) ,
7,55 (d, J = 8,4 Hz , 2H) , 7,34 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,27
(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,14 (S, 1H) , 6,75 ' (s, 1H) , 6,48 (d,
J = 15,9 Hz, 1H), 4, 92 (m, 1H), 4,70 (m, 1H) , 3,78-3,46 (m,
2H) , 2,90-2,80 (m, 4H) , 2 , 14-2,01 (m, 2H) , 1,72 (m, 1H) ,
1,02-0,83 (m, 6H).
Příklad 2 (118)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isopropyl-N-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,27 (chloroform : methanol = 9:1);
01-1940-03-MA • · · ·· ·· ····· ··· · · · · · · · • ·· ······· ·· ··· ······ · • · · ·· · · · · • · · · · ·· · · ·· · ·
136
NMR:Ó 8,00-7,90 (m, 2H), 7,87 (d, J = 3, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,0 Hz, (každé s, každé 1H) , 5,09-4,92 (τη, 2H) ,
2,39 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,16 (s, (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H) .
Hz, 1H), 7,55 (d, 1H) , 6,85 a 6,77
4,78-4,62 (m, 1H),
3H) , 1,19 a 1,15
Příklad 2 (119)
Kyselina 3-methyl-4- [2- [N-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,27 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:5 7,95-7,89 (m, 2H), 7,70 a 7,34 (každé d, J = 3,3 Hz, každé 1H) , 7,32-7,29 (m, 1H) , 7,06 a 6,69 (každé s, každé 1H) , 5,00-4,68 (m, 2H) , 3,78-3,48 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) ,
2,23 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,80-1,65 (m, 1H) , 1,08-0,82 (m, 6H).
01-1940-03-MA ·· ) <
··
137
Příklad 2 (120)
3-methyl-4 - [2 - [N-isopropyl-N- (2 - thiazolylsulfonyl) amino] 4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,25 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:8 7,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 16,2 Hz, 1H),
7,52-7,32 (m, 4H) , 6,83 a 6,79 (každé s, každé 1H) , 6,46 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 5,05-4,87 (m, 2H) , 4,75-4,62 (m, 1H) ,
2,36 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 1,17 a 1,13 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 2(121)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,25 (chloroform methanol = 9:1);
NMR:Ó 7,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ,
7,42-7,35 (m, 2H), 7,34 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m,
01-1940-03-MA ·· ·· ·· ·· ··«· • ··»· ·· · • * · ······ · · • ·· · ···· ·· · · ·· · · ··
138
1H) , 7,05 a 6,70 (každé s, každé 1H), 6,47 (d, J = 16,2 Hz,
1H) , 4,95-4,62 (m, 2H) , 3,75-3,48 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) ,
2,24 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,78-1,62 (m, 1H) , 1,78-1,62 (m, 6H).
Příklad 2 (122)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = 16,2 Hz, 1H) ,
7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,87 (s,
1H) , 6,46 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 5,02 a 4,95 (každé d,
J = 12,9 Hz, každé 1H), 4,68 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,942,78 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,16-2,02 (m, 2H), 1,17 a 1,14 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
01-1940-03-MA • ·· ·· ·· ······ ···· · · ♦ · · · 9 ··· ······· ·· · · · ······ · · ··· · · · · · · · • · · · · «· · · « « · 9
139
Příklad 2 (123)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isobutyl-N-(2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(DMSO-dg) :δ 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 3,0
Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,50 (d,
J = 8,1 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H) ,
7,00 (s, 1H), 6,54 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,04-4,66 (m, 2H),
3,57-3,37 (m, 2H) , 2,93-2,68 (m, 4H) , 2,27 (s, 3H) , 2,111,93 (m, 2H) , 1,64-1,46 (m, 1H) , 0,94-0,74 (m, 6H) .
Příklad 2 (124)
Kyselina 4-[3- [N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-2-naftyloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,33 (chloroform : methanol = 9:1);
• ·· ·
01-1940-03-ΜΑ
140
NMR(CD3OD) :δ 8,05 (d,
7,53 (d , J
J = 3,3 Hz,
J = 7,5 Hz,
J = 6,3 Hz,
= 8,4 Hz, 1H), 6,05 2H), 2,13 6H) .
J = 8,4 Hz, 2H),
2H) , 7,51-7,35 (m, 1H), 5,42-4,95 (s, 3H) , 1,79-1,61
7,82-7,75 (m, 3H) , (br, 2H) , (m, 1H) ,
>999 9 9 » 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 • ·
(m, 3H) ,
6,71 (d,
3,62 (d,
0,94 (d,
Referenční příklad 4
N- [4,5-Dimethyl-2- (2-methyl-4-kyanofenylmethyloxy) -fenyl] N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
Pod argonovou atmosférou se roztok kyseliny 3-methyl-4- [2- [JV-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoové připravené v příkladu 2 (178 mg) v dichlormethanu (1,5 ml) ochladil na 0°C, načež se přidal oxalylchlorid (48 μΐ) a katalytické množství N,N-dimethylformamidu. Potom,co se roztok 1 h míchal při teplotě místnosti, se reakční směs zahustila za sníženého tlaku a vytvořil se azeotrop s toluenem. Pod argonovou atmosférou se zbytek rozpustil v dichlormethanu (1,5 ml) a ochladil na 0 °C. Roztok se doplnil 28% vodným roztokem amoniaku (1 ml) a 5 min míchal. Roztok se doplnil vodou a ethylacetát. Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Pod argonovou atmosférou se
• ·
01-1940-03-MA ·· ··· ·
141 zbytek rozpustil v dichlormethanu (1,5 ml), a ochladil na 0 °C. Roztok se doplnil pyridinem (0,18 ml) a anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (0,12 ml) a 50 min míchal. Reakční směs se nalila do vody, načež se doplnila ethylacetát. Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan - ethylacetát) za vzniku titulní sloučeniny (149 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,74 (n-hexan : ethylacetát = 1:1).
Příklad 3
N- [4,5-Dimethyl-2- [2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
Do N- [4,5-dimethyl-2-(2-methyl-4-kyanofenylmethyloxy)fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamidu připraveného v referenčním příkladu 4 (79 mg) se přidal trimethylcínazid (43 mg) a směs se 7 h vařila pod zpětným chladičem, načež se lden míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se doplnila methanolem (3 ml) a 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a potom 2 h míchala. Roztok se doplnil vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se
4444 «4 4* • · · 4 4 « 4« «
4· 4444444 • <44 444444 4 4 • · ♦· 4 4444 ·· 44 44 44 44
01-1940-03-MA
142 propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se propláchnul hexanem a ethylacetátem za vzniku titulní sloučeniny (81 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,52 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2) ;
MS (FAB, Poz.):510 (M + H)+.
Příklad 3(1) až příklad 3(38)
Stejnými postupy, jaké byly popsány v referenčních příkladech 1 až 3 a v příkladu 3, se získaly titulní sloučeniny mající následující fyzikální data.
Příklad 3(1)
N-[4-Chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,40 (dichlormethan : methanol = 10:1);
MS (FAB, Poz.):530 (M)+.
01-1940-03-MA • 99 •9 Μ • · · 9 9 9 · ••99 · · · • *99999 9 » • · 9 9 9 9 9 ·· 99 99 99 ·· 9999
143
Příklad 3(2)
N- [4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,52 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2) ;
MS (FAB, Poz.):496 (M + H)+.
Příklad 3(3)
N- [4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ,
7,08 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H), 6,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6, 01
(m, 1H) , 5,15- 4,80 (br, 2H), 3,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,27
(s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 1,64 (m, 1H) , 0,88 (d , J = 6,9 Hz,
6H) .
01-1940-03-MA ·· ··· ·
144
Příklad 3(4)
N- [4,5-Dimethyl-2- [4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),-
NMR (DMSO-d6) : δ 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,66 (d, J = 8,1
Hz, 2H) , 7,01 (s, 1H) , 6,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,76 (s,
1H) , 6,29-6,23 (m, 1H) , 5,18 a 5,12 (každé d, J = 13,5 Hz,
každé 1H) , 4,30 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23
(s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 1,02 a 1,00 (každé d, J = 6,6 Hz,
každé 3H).
Příklad 3(5)
N- [4,5-Dimethyl-2- [4- (5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2);
01-1940-03-MA • *♦ 99 99 9· 9*99 • 999 9 9 9 9 99 9
99 9999 99 9 •9 999 999999 9 9 • 99 99 9 9999
99999 99 99 9« 99
145
NMR(DMSO-de) :δ 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 6,96 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,82 (d, J = 3,3 Hz,
1H) , 6,19-6,13 (m, 1H) , 5,28-4,82 (m, 2H), 3,38 (d, J = 6,9
Hz, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,14 (s, 6H) , 1,64-1, 44 (m, 1H) ,
0,85 (d, J = 6, 6 Hz, 6H)
Příklad 3(6)
N- [4-Trifluormethyl-2- [4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-2 -thiazolylsulfonylamid
TLC:Rf 0,4 6 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),NMR:ó 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H) ,
7,49-7,44 (m, 4H) , 7,27 (m, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 5,01 (br, 2H) , 3,63 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,67 (m, 1H) , 0,97 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
01-1940-03-MA •· «9 «· 99 9999 • ·· 99*···· • 9 999 9 99 9 9 9 9 9 • 99 99 9 9999 • 99 99 99 99 99 99
146
Příklad 3(7)
N-[4-Trifluormethyl-2 -[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl] -N-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid
-N zN
N H
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2) ;
NMR: δ 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H) ,
7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,367,20 (m, 3H), 5,17 a 5,13 (každé d, J = 12,0 Hz, každé 1H), 4,68 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,15 a 1,14 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 3(8)
N-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),-
»· · ♦ · 9 »··
01-1940-03-MA
147
NMR:ó 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ,
7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H), 4,95 (br, 2H), 3,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H), 1,59 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 3(9)
N-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),NMR:ó 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ,
7,24-7,16 (m, 3H) , 7,02 (s, 1H) , 5,10-4,92 (m, 2H) , 4,57 (chint, J = 6,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-1940-03-MA ·* ·· ·« ·· · · · · « · « *♦ · · · 9 9 9 9
999 9 999 9 9 9 9 ·· · · · · · · ♦ • »« 99 99 99 99 ** *»*·
148
Příklad 3(10)
N- [4-Chlor-5-methyl-2 -[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,24 (dichlormethan : methanol = 10:1);
MS (FAB, Poz.):547 (M)+.
Příklad 3(11)
N- [4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,24 (dichlormethan : methanol = 10:1);
MS (FAB, Poz.):533 (M)+.
01-1940-03-MA • ·· *« ·» ♦ · · * « · · · V · 9
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 999 9
9 9 9 9 · · · · Φ
9 99 99 99 99 99 ·· ♦ ·«·
149
Příklad 3 (12)
Ν-[4-trifluormethyl-2 -[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,38
(chloroform : methanol voda = 8:2:0,2),-
NMR:δ 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,64 (d,
J = 7,8 Hz, 1H) , 7,33-7,20 (m, 3H) , 7,12 (s, 1H), 5,11 (s,
2H), 4,65 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,49 (s, 3H) , 2,43 (s,
3H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 3(13)
N-[4-Trifluormethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,34 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),01-1940-03-MA ·· ·· ···· • ·· ·· · · • ·· • 4 · · • 9 9
999 99 • 9 • · · · • · 9 · • · ·♦· • · 9
9* 99
150
NMR: δ 7,97 (s, 1H) , 7,89 (d, J
2H) , 7,34-7,18 (m, 2H) , 7,05
3,59 (d, J = 7, 2 Hz , 2H) , 2,41
1,58 (m, 1H), 0 ',89 (d, J = 6,6
= 8,1 Hz,
(s, 1H) ,
(s, 3H) ,
Hz, 6H) .
1H), 7,48-7,38 (m,
5,12-4,84 (m, 2H) ,
2,34 (s, 3H), 1,74Příklad 3(14)
N- [4,5-Dimethyl-2 -[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2);
MS (FAB, Poz.):527 (M + H)+.
Příklad 3(15)
N- [4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl- (4-methyl-2-thiazolyl) sulfonylamid
TLC:Rf 0,52 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2);
01-1940-03-MA
151
MS (FAB, Poz.):513 (M + H)+.
Příklad 3(16)
N- [4,5-Dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,29 (chloroform methanol = 5:1);
MS (APCI, Neg. 20V):497
Příklad 3(17)
N- [4,5-Dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,26 (chloroform : methanol = 5:1);
MS (APCI, Neg. 20V):511 (M - H)'.
• · · • · · · ·
01-1940-03-MA
152
Příklad 3(18)
N-[4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl] -N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2);
NMR: δ 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,10 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,03 a 4,95 (každé d, J = 12,6 Hz, každé 1H) , 4,65 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,46 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 1,13 a 1,12 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 3(19)
N- [4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,2 9 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),NMR(DMSO-dg) :δ 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,25-4,73 • · • ·
01-1940-03-MA
153 (m, 2H) , 3,62-3,40 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,66-1,50 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
2,22 (s, 3H) ,
Příklad 3(20)
N- [4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,31 (chloroform : methanol = 5:1);
NMR(CDC13 + 1 kapka CD3OD) :δ 7,' 71 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,70
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H) , 7,07
(d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,82 (s, 1H) , 5,09 (d,
J = 13,8 Hz, 1H), 5,04 (d , J = 13,8 Hz, 1H) , 4,68 (m, 1H) ,
3,97 (s, 3H), 2,46 (d, J < = 0,9 Hz, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,16
(s, 3H) , 1,15 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 1,14 (d , J = 6,6 Hz,
3H) .
Příklad 3(21)
N- [4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-3-pyridylsulfonylamid
01-1940-03-ΜΑ • ·
154
TLC:Rf 0,47 (chloroform : methanol = 3:1);
NMR (DMSO-dg) :δ 8,91 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H) , 8,73 (dd,
J = 4,5, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (ddd, J = 8,4, 2,4, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,57 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,47 (ddd, J = 8,4, 4,5, 0,6 Hz, 1H) , 7,43-7,38 (m, 2H) , 5,28 (d, J = 12,3 Hz, 1H) , 5,21 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,45-4,25 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) .
Příklad 3(22)
N-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-N- isobutyl-3-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,47 (chloroform : methanol = 3:1);
NMR:δ 8,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,46 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz,
1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,83 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz,
1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz,
• *
01-1940-03-MA • · · • · · · *
155
1H), 7,26-7,20 (m, 1H) , 7,19 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 7,14 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 4,95 (brs, 1H) , 4,77 (brs, 1H), 3,56 (brs, 1H) , 3,40 (brs, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 0,94 (brs, 6H).
Příklad 3(23)
N- [4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,47 (chloroform : methanol = 3:1);
NMR:ó 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,92-7,76 (ra, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 -7,38 (m,
1H) , 7,30-7,26 (m, 3H) , 5,08 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 5,01 (d,
J = 12,0 Hz, 1H) , 4,75- 4,55 (m, 1H), 1,11 (d , J : = 7,5 Hz,
3H), 1,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
01-1940-03-MA • · · · · • · · · • · · · ··· ·
156
Příklad 3(24)
N-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,38 (chloroform : methanol = 3:1);
NMR:ó 8,60-8,45 (m, 1H) , 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,80-
7,70 (m, 2H) , 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,4
Hz, 2H) , 7,38-7,31 (m, 1H) , 7,30-7,20 (m, 1H) , 7,14 (d,
J = 1,8 Hz, 1H) , 4,91 (brs, 2H) , 3,63 (brd, J = 6,3 Hz,
2H), 1,70-1,55 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 3(25)
N- [4-Trifluormethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-N-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,24 (chloroform : methanol = 3:1);
A· AAA·
A A
A A
01-1940-03-MA
157
NMR:ó 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,92-7,75 {m, 4H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,31-7,18 (m, 3H), 5,03 (s, 2H) , 4,72-4,58 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 1,11 a 1,09 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 3(26)
N- [4,5-Dimethyl-2- [2-methyl-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,4 0 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),MS (FAB, Poz.):507 (M + H)+.
Příklad 3(27)
N-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid
ch3
N
H • 4
01-1940-03-MA
158
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),MS (FAB, Poz.):507 (M + H)+.
Příklad 3(28)
N-[4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,28 (chloroform : methanol voda = 8:2:0,2),NMR (DMSO-d6) : δ 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,64 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,98-7,92 (m, 1H) ,
7,40 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,27 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 5,17-4,68 (m, 2H) , 3,46-3,16 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 1,60-1,42 (m, 1H) , 1,00-0,73 (m,
6H) .
• ·· ·
«« ft « ··
01-1940-03-MA
159
Příklad 3(29)
N-[4,5-Dimethyl-2-[2-chlor-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,22 (chloroform : methanol : voda = 40:10:1);
NMR: δ 8,52 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ,
7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,79 (dt, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,357,30 (m, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 4,90 (br, 1H) , 4,64 (br, 1H), 3,67 (br, 1H), 3,57 (br, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) , 1,80-1,60 (m, 1H), 0,91 (br, 6H) .
Příklad 3(30)
N- [4,5-Dimethyl-2-[2-chlor-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-3-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,22 (chloroform : methanol : voda = 40:10:1);
01-1940-03-MA
160 «· ·#··
NMR:δ 9,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,61 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz,
1H) , 8,20-8,10 (m, 2H) , 7,88 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) ,
7,42 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ,
7,01 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,96 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,93
(d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,60-4,45 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23
(s, 3H) , 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,11 (d, J = 6,6 Hz,
3H) .
Příklad 3(31)
N-[4,5-Dimethyl-2-[2-chlor-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-3-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,22 (chloroform : methanol : voda = 40:10:1);
NMR: δ 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,55-8,45 (m, 1H) , 8,15 (d,
J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (dt,
J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,24
(s, 1H) , 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 4,89 (d,
J = 12,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,70-3,60 (m,
1H) , 3,45-3,30 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 1,801,60 (m, 1H), J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
*· ····
I · ··♦
01-1940-03-MA
161
Příklad 3(32)
N- [4,5-Dimethyl-2- [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-i sopropyl-2-pyridylsulfonylamid
methanol
TLC:Rf 0,23 (chloroform
5:1) ;
MS (APCI, Neg. 20V):477
Příklad 3(33)
27- [4,5-Dimethyl-2- [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,23 (chloroform : methanol = 5:1);
MS (APCI, Neg. 20V):491 (M - H)‘.
01-1940-03-MA • · · · · · · · ···· ·· ······· • ··· ······ · ·
162
Příklad 3(34)
N-[4,5-Dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,23 (chloroform : methanol = 5:1);
MS (APCI, Neg. 20V) :491 (Μ - H) '.
Příklad 3(35)
N-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-N-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2) ;
NMR(DMSO-ds) :δ 8,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,98-7,88 (m, 2H) , 7,85-7,78 (m, 2H) , 7,55-7,48 (m, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H), 5,10 (ABd, J = 13,2 Hz) a 5,04 (ABd, J = 13,2 Hz) celkem 2H, 4,49 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,23
01-1940-03-MA
163 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz) a 0,99 <d, J = 6,9 Hz) celkem
6H.
Příklad 3(36)
N-[4-Chlor-5-methyl-2 -[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,2 6 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2) ;
NMR(DMSO-de) :δ 8,48 (m, 1H) , 7,93-7,85 (m) a 7,90 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz) celkem 2H, 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,68
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 7,8, 4,8, 1,2 Hz, 1H) ,
7,29 (s) a 7,27 (d, J = 7,8 Hz) celkem 2H, 7,20 (s, 1H) ,
4,92 (m, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) ,
1,50 (m, 1H), 0,81 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
9 9 9
01-1940-03-MA • · ·9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 9 999
164
Příklad 3(37)
N- [4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,23 (dichlormethan : methanol = 10:1);
MS (FAB, Poz.):523 (M + H)+.
Příklad 3(38)
N- [4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,23 (chloroform : methanol = 10:1);
9 • 9
9 9 9
01-1940-03-MA • 9
9 9
165
Referenční příklad 5
N- [4,5-Dimethyl-2 - [2-methyl-4-(N-hydroxyamidino)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
Do roztoku N- [4,5-dimethyl-2-(2-methyl-4-kyanofenylmethyloxy) fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamidu připraveného v referenčním příkladu 4 (70 mg) v ethanolu (2 ml) se při teplotě místnosti přidal triethylamin (42 μΐ) a hydroxylamin hydrochlorid (21 mg), načež se směs vařila 5 h. Po ukončení reakce se reakční směs nalila do ethylacetátu a vody. Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (80 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,38 (n-hexan : ethylacetát = 2:3).
• · · · « ft
01-1940-03-MA
166
Příklad 4
N-[4,5-Dimethyl-2- [2-methyl-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
Do roztoku N- [4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(N-hydroxyamidino)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-fůry 1) sulf ony lamidu připraveného v referenčním příkladu 5 (78 mg) v N,N-dimethylformamidu (1 ml) se přidal pyridin (16 μΐ) a 2-ethylhexylester kyseliny chlormravenčí (30 μΐ) a směs se míchala 1 h při 0°C. Po ukončeni reakce se reakční směs nalila do ethylacetátu a vody. Organická vrstva se propláchla, vysušila a zahustila za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidaly xyleny (2 ml) a směs se vařila 6 h pod zpětným chladičem při 140 °C. Po ukončení reakce se reakční směs zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan - ethylacetát) za vzniku titulní sloučeniny (42 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 19:1) ;
NMR:5 10,69 (br, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,78 (d,
01-1940-03-MA
167
3,3 Hz, 1H) , 6 ,71 (s, 1H) , 6,00 (d, J = 3,3 Hz, 1H) ,
(br, 2H), 3,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2 ,39 (s, 3H) , 2,24
3H) , 2,19 (s, 3H) , 2, 18 (s, 3H) , 1, 70-1,55 (m, 1H) ,
0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 4(1) až příklad 4(22)
Stejnými postupy, jaké byly popsány v referenčních příkladech 1 až 5 a v příkladu 4, se získaly sloučeniny mající následující fyzikální data.
Příklad 4(1)
N- [4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 19: i) ;
NMR: δ 10,81 (br, 1H) , 7 ,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,63 (d,
J = 8, 3 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,84 (d,
J = 3, 3 Hz, 1H), 6,10-6, 00 (m, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,55-4,35
(m, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 1,10 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-1940-03-ΜΑ ·· ·· ·· ······ • · · · 9 · · ♦ · ♦ · ··♦···♦ • · · · ···«·· · · • · · · · ····
168
Příklad 4(2)
Ν-[4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0 ,38 (chloroform : methanol = 19: i) ;
NMR: δ 11 ,01 (br, 1H) , 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,52 (d,
J = 8, 3 Hz, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,78 (d,
J = 3, 3 Hz, 1H), 6,05-5,95 (m, 1H), 5,02 (br, 2H) , 3,45 (d,
J = 7, 2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) , 1,70 -1,55 (m,
1H), 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 4(3)
N-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy] fenyl] -N-isopropyl- (5-methyl-2-furyl) sulfonylamid
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 19:1);
····
01-1940-03-MA J J J · J J “J * í í ··· ·· ·· ·» ··
169
NMR:Ó 10,34 (br, 1H) , 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,65-7,55 (m, 2H) , 6,86 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,10-6,05 (m, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 4,50-4,40 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 4(4)
2N- [4,5-Dimethyl-2 - [4- (5-oxo-l, 2,4 - oxadiazol-3 - yl) fenylmethyloxy] fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,53 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 11,10-10,50 (br, 1H, NH) , 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,97 (s, 1H) , 6,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,01-5,98 (m, 1H) , 5,15-4,85 (m,
2H) , 3,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H),
2,17 (s, 3H), 1,73-1,60 (m, 1H) , 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 6H) .
01-1940-03-ΜΑ • « 9
9 9 • ·9· ·· ··♦·
170
Příklad 4(5)
Ν-[4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(5-methyl-2 -furyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,46 (dichlormethan : methanol = 10:1);
MS (FAB, Poz.):542 (M + H)+.
Příklad 4(6)
N- [4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3 -yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid
TLC:R f 0,44 (dichlormel than : methanol = 19:1);
NMR: δ 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz,
1H) , 7,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H) ,
6,77 (s, 1H), 6,72 (s, 1H) , 6,11 (dd, J = 3,3, 0,6 Hz, 1H),
4,92 (d, J = 14,7 Hz, 1H) , 4,83 (d, 0 Γ = 14,7 Hz, 1H), 4,49
•9 9999
01-1940-03-MA J J J · J : ··* ‘ J J • 99 ·♦ ·· · · ♦·
171 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 4(7)
N- [4-Trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid
TLC:Rf 0,23 (n-hexan : ethylacetát = 1:1);
NMR: δ ' 7, 96 (d, J = 3 z 3 Hz, 1H) , 7, 82 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,57 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,34-
7,22 (m, 3H), 5, 19 (s, 2H) , 4, 68 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) ,
1,15 a 1,14 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 4(8)
N- [4-Trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
H3cr ch3
9999
01-1940-03-MA j ; · · ; ;···♦· J • •9 99 9· 99 99
172
TLC: Rf 0,60 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),NMR: 5 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,32-7,24 (m, 3H), 7,11 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,68 (chint, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 4(9)
N-[4-Trifluormethyl-2-[4-{5-oxo-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,60 (chloroform : methanol : voda = 8:2:0,2),NMR: δ 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,18 (d, J = 1,5
Hz, 1H), 7,04 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 5,05 (br, 2H), 3,60 (d,
J = 6,9 Hz, 2H) , 2,38 (d, J = 0,6 Hz, 3H) , 1,66 (sep,
J = 6,9 Hz, 1H) , 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 6H) .
01-1940-03-MA • ·· ·* ·« ·· ···* • · · ♦ · ♦ · · · · · « ·« «······ • · ··« ····*· · · « · · · · · ···· ··· ·« ·· ·· ·· ··
173
Příklad 4(10)
N- [4-Chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 10,89 (br, 1H) , 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,44 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H),
4,99 (br, 1H) , 4, ,87 (br, 1H), 3,57 (br, 2H) , 2,36 (S, 3H),
2,27 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 4(11)
N-[4-Chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,43 (ethylacetát);
01-1940-03-MA
4* 4 «
4·44 4 ·
4 4 4 4 ·
4 »44 44 4
4 4 4 4
44 44
4444
174
NMR(DMSO-de) :δ 7,67 (s, 1H) , 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 5,06 (brs, 1H) , 4,87 (brs, 1H) , 3,45 (brs, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 1,70-1,50 (m, 1H) ,
0,86 (brd, J = 6,3 Hz, 6H).
Příklad 4(12)
N- [4,5-Dimethyl-2- [2-methyl-4- (5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 10,56 (br, 1H) , 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,83 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 4,75-4,60 (m, 1H) , 2,49 (S, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-1940-03-MA *♦ • · ♦ · • · · » • · ·· · • · · ·· ·· ·· ··· · • · · » · · • · · • · · · ·· ··
175
Příklad 4(13)
N-[4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR: δ 10,95 (br, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7, 59 (d, J = = 8,1 Hz,
1H) , 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (s, 1H),
6,71 (s, 1H), 4,91 (br, 1H), 4,82 (br, 1H), 3,57 (br, 2H) ,
2,37 (S, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) ,
1,80- 1,60 (m, 1H), 0,93 (br, 6H).
Příklad 4(14)
N- [4,5-Dimethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 10:1);
01-1940-03-MA ·« 99 99
9 9 9 9 9
9 · · « • 9 9 · * ··· • · · · · ·* 999 9
9 9 • · · • · · • · · · ·· ··
176
NMR:ó 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,06 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,05 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 5,00 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 4,68 (m,
1H) , 2,49 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) ,
1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 4(15)
N-[4,5-Dimethyl-2 -[4 -(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,39 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR:6 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,03 (s, 1H), 6,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,124,68 (m, 2H), 3,73-3,42 (m, 2H), 2,35 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 1,69 (m, 1H) , 1,03-0,86 (m, 6H) .
*
01-1940-03-MA
9*
9 9
9 · 9 9
9 9
9 9 • 9 ·
999 • 9 99 β· 999 9
99
177
Příklad 4(16)
27- [4 ,5-Dimethyl-2 - [2-methoxy-4- (5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3 -yl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl - (4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid
TLC:Rf 0,37 (dichlormethan methanol = 19:1);
NMR: δ 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz,
1H) , 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,08 (brs, 1H) , 6,83 (s,
1H) , 6,76 (s, 1H) , 5,02 (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 4,93 (d,
J
J
J
14,4 Hz , 1H) , 4,69 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 2,49 (d,
1,2 Hz, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 1,14 (d,
6,9 Hz, 3H), 1,13 (d , J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 4(17)
27- [4-Trif luormethyl-2 - [4- (5-oxo-l, 2,4-thiadiazol-3-yl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid
TLC:Rf 0,44 (n-hexan : ethylacetát = 1:1);
9« • 9 ··· ·
01-1940-03-MA
9«
178
NMR: δ 11,41 (brs, 1H), 7,94 (d, J = 8,4
J = 3,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H) Hz, 1H) , 7,34-7,20 (m, 3H) , 5,16 (s,
J = 6,6 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Hz, 2H), 7,94 (d, , 7,54 (d, J = 3,0 2H) , 4,69 (sept,
Příklad 4(18)
N-[4-Trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(DMSO-dg) :δ 8,60 -8,50 (m, 1H) , 7,90 (dt, J = 1,8, 7,8
Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,4 Hz ;, 2H) , 7,72 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,55-7,35 (m, 6H), 5,08 (brs, 2H), 3,52 (brd, J = 7,5
Hz, 2H), 1,60-1,40 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
«·«·
01-1940-03-MA ♦ ♦· ·· 5 · • 99
9 9
9 9
9 99
99
9· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99
179
Příklad 4(19)
N~ [4,5-Dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-W-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC;Rf 0,33 (chloroform : methanol = 19:1);
NMR:Ó 10,41 (br, 1H), 8,75-8,70 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 7,8,
0,9 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 0,9, 7, 8 Hz, 1H), 7,65 -7,50 (m,
3H) , 7,41 (ddd, J = 7, 8, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H) ,
6,72 (s, 1H), 4,87 (d, J = 13,4 Hz , 1H) , 4,83 (d, J = 13,4
Hz, 1H) , 4,75-4,60 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) ,
2,13 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 4(20)
ΔΓ- [4,5-Dimethyl-2- [2-methyl-4- (5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) fenylmethyloxy]fenyl]-W-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,30 (chloroform : methanol = 19:1);
·· • · ··
01-1940-03-MA ·· ···· ·· ·· • · · · < · · • · · · · · · • · · · · ··· · · · · · · · · · · · · · ··· ·* ·· ·· ·· ··
180
NMR:ó 11,28 (br, ÍH) , 8,84 (d, J = 1,8 Hz, ÍH) , 8,49 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, ÍH), 7,87 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,62
(s, ÍH) , 7,47 (d, J = 7,8 Hz, ÍH), 7,19 (dd t, J = = 8,1, 4,8
Hz, ÍH) , 7,15 (s, 1H) , 6,97 (d, J = 7,8 Hz, ÍH) , , 6,69 (s,
ÍH) , , 4, 82 (br, ÍH) , 4,62 (br, ÍH), 3,53 (br, ÍH) , 3,34 (br,
ÍH) , , 2, 30 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) , 1,80- 1,60
(m, ÍH) , 1,00 (br, 3H), 0,87 (br, 3H).
Příklad 4(21)
N-[4,5-Dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3 -yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,36 (dichlormethan : methanol = 10:1);
MS (FAB, Poz.):539 (M + H)+.
• · • 9
01-1940-03-MA
181
Příklad 4(22)
N-[4,5-Dimethyl-2 -[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid
TLC:Rf 0,37 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 8,73 (ddd, J = 4,8, 1,5, 0,9 Hz, 1H) , 7,91 (ddd,
J = 7,8, 1,2, 0,9 Hz, 1H), 7,82 (ddd , J = 7,8 , 7,8, 1,5 Hz,
1H) , 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7 ,43 (ddd, J = 7,8, 4,8, 1,2
Hz, 1H) , 7,32 (dd , J = 7,8 , 1,5 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,76
(s, 1H) , 6,72 (s, 1H), 4,88 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,78 (d,
J = 14,1 Hz, 1H) , 4,71 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
2,13 (s, 3H) , i,: 10 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,0 9 (d, J = 6,6
Hz, 3H) .
Příklad 5(1) až příklad 5(63)
Stejným postupem, jaký byl použit v referenčních příkladech 1 až 3 a v příkladu 2, se získaly sloučeniny podle vynálezu mající následující fyzikální data.
01-1940-03-MA • ·
182
Příklad 5(1)
Kyselina 3,5-dimethyl-4- [2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,49 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR:δ 7,82 (s, 2H) , 7,40-7,20 (m, 3H), 6,70 (d, J = 3,3 Hz,
1H), 6,00- 5,95 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,35 (d, J = 7,5 Hz,
2H), 2,43 (s, 6H) , 2,19 (S, 3H) , 1,60-1,45 (m, 1H), 0,79
(d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 5(2)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-N- (2-methyl-2-propeny1)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
NMR(DMSO-dg) :δ 7,80-7,70 (m, 2H) , 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,05 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,17
TLC:Rf 0,54 (chloroform : methanol = 9:1);
··· ·
01-1940-03-MA
183
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,99 (br, 2H), 4,72 (S, 2H), 4,13 (br,
2H) , 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ,
2,32 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H) , 2,05-1,90 (m, 2H) , 1,65 (s,
3H) .
Příklad 5(3)
Kyselina 4-[6-[N-Cyklopropylmethyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,54 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6) :δ 7,77 (s, 1H) , 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,20-6,15 (m, 1H) , 5,01 (br, 2H) , 3,41 (br, 2H) , 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) , 2,10-1,95 (m, 2H) , 0,900,70 (m, 1H), 0,35-0,25 (m, 2H), 0,05-(-0,05) (m, 2H).
01-1940-03-MA • · · · · «· ♦ · ·
184
Příklad 5(4)
Kyselina 4-[3-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thíazolylsulfonyl) amino]naftalen-2-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,55 (ethylacetát:methanol = 9:1);
NMR-.δ 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,51-7,37 (m, 4H) , 7,18 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 5,17 a 4,96 (každé br-m, celkem 2H), 3,85-3,62 (br-m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,82-1,69 (m, 1H), 0,97 (br-s, 6H).
Příklad 5(5)
Kyselina 4-[3-[N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,55 (ethylacetát:methanol = 9:1);
01-1940-03-MA
185
NMR:ó 8,15 {d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,51-7,46 (m, 1H) , 7,44-7,35 (m, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 4,84-4,75 (m, 1H) , 2,52 (s, 3H) , 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 5(6)
Kyselina 4- [3- [27-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino] naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,63 (ethylacetát:methanol = 9:1);
NMR: δ 7,98-7,96 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H) , 7,21 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,10 a 4,96 (každé brτη, celkem 2H), 3,84-3,60 (br-m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,82-1,68 (m, 1H), 0,96 (br-s, 6H).
• 9 ·· 99··
01-1940-03-MA • 9
186
Příklad 5(7)
Kyselina 4- [3- [27-isopropyl-N- [2- (4-methylthiazolyl) sulfonyl]amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,56 (ethylacetát:methanol = 9:1);
NMR; δ 8,00-7,97 (m, 2H) , 7,76-7,65 (m, 3H) , 7,61 (s, 1H) ,
7,52-7,47 (m, 1H) , 7,40-7,35 (m, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,04 (S, 1H) , 5,22 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 5,17 (d, J = 15,0 Hz,
1H) , 4,83-4,73 (m, 1H) , 2,53 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 5(8)
Kyselina 4- [3- [27-isobutyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,67 (ethylacetát:methanol = 9:1);
• * · · • · · · • · · · · · • · · ·· ♦·· ·
2H) , 7,51, 6,93 (s,
01-1940-03-MA I ί .
• · · ··
187
NMR:ó 7,84-7,69 (m, 4H) , 7,58 (d, J= 8,1 Hz,
7,45 (m, 1H) , 7,41-7,35 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H)
1H) , 6,49 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 5,02 a 4,91 (každé br-m, celkem 2H) , 3,84-3,62 (br-m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 1,82-1,68 (m, 1H) , 0,91 (br-s, 6H).
Příklad 5(9)
Kyselina 4-[3-[N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,61 (ethylacetát:methanol = 9:1);
NMR:8 7,80 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 7 ,71 (d, J = 8, 7 Hz, 2H) ,
7,61-7,46 (m, 6H) , 7,39-7,34 (m, 1H) , 7,24 (s, 1H), 7,03
(s, 1H), 6,48 (d, J = 16,9 Hz, 1H) , 5, •19 (s, 2H) , 4,85-4,72
(m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,25 (d, J = 1 6,6 Hz, 3H) , 1,16 (d,
J = 6,6 Hz, 3H).
01-1940-03-ΜΑ • · ·
188
Příklad 5(10)
Kyselina 3-methyl-4- [6- [N-methyl-N- (5-methyl-2-furylsulf onyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,58 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(DMSO-ds) :δ 7,77 (s, 1H) , 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,90 (d,
J = 3,3 Hz, 1H) , 6,25-6,15 (m, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 3,15 (s,
3H) , 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ,
2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H).
Příklad 5(11)
Kyselina 4-[6-[N-ethyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,59 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(DMSO-dg) :δ 7,77 (s, 1H) , 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H),7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,86 (d, ·· » <
9·
01-1940-03-MA
9· ··· ·
189
J = 3,3 Hz, 1H) , 6,16 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 5,01 (br, 2H) ,
3,58 (br, 2H), 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,79 (t, J = 7,4
Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) , 2,10-1, 95 (m, 2H) ,
0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Příklad 5(12)
Kyselina 4- [6- [27-methyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,53 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:8 7,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H)
7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,98 (s, 2 Η) , 4H) , 2,17 (s, 3H) , 2,08 (chint,
, 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
(s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,79
J = 15,9 Hz, 1H) , 5,97 (d,
3,31 (s, 3H) , 2,90-2,80 (m,
J = 7,5 Hz, 2H).
01-1940-03-MA ·· ····
190
Příklad 5(13)
Kyselina 4-[6-[N-ethyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,53 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR-.δ 7,77 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75
(d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 5,94 (d,
J = 3,3 Hz, 1H) , 4,97 (s, 2 H) , 3,82-3,65 (m, 2H), 2,90-
2,80 (m, 4H), 2, 15 (s, 3H), 2, 08 (chint, J = 7,2 Hz, 2H),
1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(14)
Kyselina 4- [6- [AT- (5-methyl-2-furylsulfonyl) -ΑΓ-propylamino] indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,54 (chloroform : methanol = 9:1);
·· ·· » · » · > · · · • · ·♦ · • ·
I «
01-1940-03-MA ·· »· ·»·· « · · · ♦ • · · • · · ♦ ·· ··
191
NMR:Ó 7,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,08 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,94 (brd, J = 3,3 Hz, 1H) , 4,97 (br s, 2H) , 3,65-3 ,61 (m, 2H) , 2,902,80 (m, 4H) , 2,15 (s, 3H) , 2,08 (chint, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,53 (sext, J = 7,2 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 5(15)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)-N-(2-methyl-2-propenyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 8,00-7,93 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (s,
1H) , 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 5,96 (m, 1H) ,
4,94 (s, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 2,38 (s, 3H) ,
2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
»< 99
9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
99 • ··
9 · • Φ* ·· 9999
01-1940-03-ΜΑ
9
9 « Φ
9 9 ··
192
Příklad 5(16)
Kyselina 4- [6- [JV- (5-methyl-2-f uryl sulf onyl) -N- (2-methyl-2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,61 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 5,94 (d,
J = 3,0 Hz, 1H) , 4,95 (brs, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 4,38-4,18 (m, 2H) , 2,90-2,75 (m, 4H) , 2,14 (s, 3H) , 2,07 (chint,
J = 7,5 Hz, 2H), 1,78 (s, 3H).
Příklad 5(17)
Kyselina 4-[6-[N-cyklopropylmethyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,51 (chloroform : methanol = 9:1);
• ·
01-1940-03-MA ·· ··A A
193
NMR: δ 7,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 5,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 4,97 (brs, 2H) , 3,65-3,50 (τη, 2H) , 2,922,70 (m, 4H) , 2,15 (s, 3H) , 2,08 (chint, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,00-0,85 (m, 1H) , 0,45-0,36 (m, 2H) , 0,20-0,05 (m, 2H) .
Příklad 5(18)
Kyselina 4- [6- [N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)-N-(2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,57 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
» 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,76
(d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 5,96 (d,
J = 3,3 Hz, 1H), 5,96-5,77 (m, 1H), 5,13-5,03 (m, 2H) , 4,97
(s, 2H) , 4,42-4,20 (m, 2H) , 2,90-2,80 (m, 4H) , 2,16 (s,
3H), 2,07 (chint, J = 7,5 Hz, 2H).
·♦ ♦· ♦ · ♦ * • · · · · ·9· • · · ·· «· • · ·♦ · · • ·♦ • · · ♦ · · • · · »·
01-1940-03-MA ·· ···· ♦ · · • 00 · ♦ « 0 0 0 ·· 0«
194
Příklad 5(19)
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)-N-propylamino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
H3C^\.COOH ? V-“3
1 ch3
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR:Ó 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,46 (d,
J = 7,8 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,75 (d,
J = 3,3 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H) , 4,96 (s,
2H), 3,76-3 ,47 (m, 2H) , 2,92-2,82 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) ,
2,13 (s, 3H) , 2,15-2,03 (m, 2H) , 1,60-1,47 (m, 2H) , 0,89
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 5(20)
Kyselina 3-methyl-4-[6- [N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)-N- (2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 10:1);
• 4 4 4 44 4 ♦ · 44 · 4 4 4 4 4 4 · · 44 • · • ·
01-1940-03-MA • • 4 4 4 · 4 4 · 4 4 4 4 • · 4 · · • ·
4·· 44 ·· • 4 4 4
195
NMR: δ 7,95 (d, J = 7,8 Hz , 1H), 7,94 (s, 1H) , 7,47 (d,
J = 7,8 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H), 6,80 (s, 1H) , 6,78 (d,
J = 3,3 Hz, 1H) , 5,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 5,85 (m, 1H) ,
5,10 (dd, J = 16,8, 1,2 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 9,9, 1,2 Hz, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 4,43-4,18 (m, 2H) , 2,91-2,81 (m, 4H) ,
2,37 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,13-2,03 (m, 2H).
Příklad 5(21)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,49 (dichlormethan : methanol = 10:1);
NMR: δ 7,94-7,90 (m, 2H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 4,88 (s, 2H) , 3,42 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H),
2,19 (s, 3H).
· • 9 » « ··
01-1940-03-MA • · * · • 9 4 · •9 9 »49
9» 9
4· • 4 4449 · ·
9 9
9 ·
9 9 9
99
196
Příklad 5(22)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-ethyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl sul f onyl) amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,49 (dichlormethan : methanol = 10:1);
NMR:6 7,96-7,90 (m, 2H) , 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (s,
1H) , 6,90 (m, 1H) , 6,74 (s, 1H), 4,87 (brs, 2H), 3,85 (br,
2H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,19 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Přiklad 5(23)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-N-propylamino]fenoxymethyl] -3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,49(dichlormethan methanol = 10:1);
NMR (DMSO-d6) :δ 12,88 (s, 1H) , 7,78-7,72 (m, 2H) , 7,49 (m,
1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (s, 1H),
01-1940-03-MA
·· ·· ·* ·»·· • · · ♦ » · · • · * · · · · • · · · · · · · · · • · · 9 · · · ·· 99 99 99
197
4,88 (br, 2H) , 3,59 (br, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 1,44-1,35 (m, 2H) , 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(24)
Kyselina 4- [4,5-dimethyl-2- [27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) -27- (2-propenyl)amino] fenoxymethyl] -3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,49 (dichlormethan : methanol = 10:1);
NMR ( DMSO-d6) :δ 12,88 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,50 (s,
1H) , 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) ,
5,74 (m, 1H) , 5,09 (d, J = 17,1 Hz, 1H) , 5, 04 (d, J = : 9,9
Hz, 1H), 4,89 (br, 2H), 4,27 (br, 2H) , 2,29 (s, 3H), 2,21
(s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
01-1940-03-MA
«9
99 · · · • · 9 · t ♦ ♦ 999 · ·
9«
9«»9 ·
« · « «
9 9 ♦ 9 99
198
Příklad 5(25)
Kyselina 4-[2- [N-cyklopropylmethyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino-4 , 5-dimethyl] fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,49 (dichlormethan : methanol = 10:1);
NMR (DMSO-dg) : δ 12,87 (br, ÍH) , 7,78-7,72 (m, 2H) , 7,48 (s,
ÍH) , 7,25 (d, J = 7,5 Hz, ÍH) , 7,03 (s, ÍH) , 7,00 (s, ÍH),
4,90 (br, 2H) , 3,45 (br, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) ,
2,17 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 0,82 (m, ÍH) , 0,38-0,30 (m,
2H), 0,10-0,02 (m, 2H).
Příklad 5(26)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N- (2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,49 (dichlormethan : methanol = 10:1);
01-1940-03-MA
199 •r ·»«·
NMR:Ó 7,99-7,94 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 1H), 6,79 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,06 (d,
Hz, 1H), 7,04 (m,
J = 12.3 Hz. 1H
4,95 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 15,3 Hz, 1H) , 3,73
(d, J = 15,3 Hz, 1H) , 2,420 (s , 3H) , 2,417 (s, 3H) , 2,23
(s, 3H), 2,11 (S, 3H) , 1,25 (s, 3H), 1, 21 (s, 3H)
Příklad 5(27)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-methyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]fenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR-.δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,08 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H), 5,99-
5,95 (τη, 1H) , 5,03 (s , 2H), 3,31 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) ,
2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H) .
01-1940-03-MA , ·» ·· ·· ···· • »»·· ·· · > ···· ·· · . . ! ······ · · • ·· · · · · ·
I ·· ·· ·· ··
200
Příklad 5(28)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-ethyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,01 (s, 1H), 6,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,965,93 (m, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 3,83-3,65 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(29)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-N-propylamino]fenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,43 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,02 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,965,93 (m, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 3,75-3,53 (m, 2H) , 2,22 (s,
01-1940-03-MA
201
3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 1,60-1,46 (m, 2H) , 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 5(30)
Kyselina 4- [6- [17- (2-methyl-2-propenyl) -27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,36 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR.-δ 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,14 (s, 1H), 6,92 (brs, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,10-4,70 (brs, 2H) , 4,80 (brs, 2H) , 4,60-4,20 (brs, 2H) , 2,88-2,82 (m,
4H), 2,32 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,83 (s, 3H).
Příklad 5(31)
Kyselina 4- [6- [27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) -27- (2-propenyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (dichlormethan : methanol = 19:1);
··· ·
J = 8,7 Hz, 2H) ,
1H) , 5,89 (ddt, , 2H), 4,92 (brs, • · • · • · • · • ·
01-1940-03-MA
202
NMR:Ó 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,35 (d,
7,13 (s, 1H) , 6,93 (brs, 1H) , 6,76 (s,
J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz, 1H) , 5,17-5,06 (m
2H), 4,70-4,10 (brs, 2H), 2,89-2,83 (m, 4H), 2,34 (d,
J = 0,9 Hz, 3Ή), 2,08 (m, 2H).
Příklad 5(32)
Kyselina 4-[6-[N-cyklopropylmethyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,36 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR:5 8,10 (d, J = 8,7 Hz , 2H) , 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,22 (s, 1H) , 6,89 (brs, 1H), 6, 78 ( s, 1H), 5,10-4,70 (m,
2H), 3,90-3,50 (m, 2H), 2, 90-2,85 (m, 4H), 2,32 (d, J = : 0,9
Hz, 3H), 2,09 (m, 2H) , 1 , 00 (m, 1H) , 0,43 (m, 2H) , 0,20
(brs, 2H).
• · · · • · ·
01-1940-03-MA
203
Příklad 5(33)
Kyselina 4-[3-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,52 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(DMSO-d6) :δ 7,92-7,80 (m, 3H) , 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ,
7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,577,50 (m, 1H) , 7,45-7,36 (m, 1H), 6,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H) ,
6,29 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 5,26 a 5,24 (každé d, J = 13,5
Hz, každé 1H) , 4,34 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H) ,
2,34 (s, 3H), 1,06 a 1,00 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
Příklad 5(34)
Kyselina 4- [3- [2V-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,50 (chloroform : methanol = 9:1);
01-1940-03-MA
204
NMR(DMSO-de) :δ 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,86-7,74 (m, 4H) ,
7,59 (s, 1H), 7,56-7,36 (m, 3H), 6,86 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 5,40-4,90 (br, 2H) , 3,47 (brd, J = 6,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,65-1,50 (m, 1H) , 0,83 (brd, J = 6,3 Hz, 6H) .
Příklad 5(35)
Kyselina 4-[3-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6) :δ 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67-7,46 (m, 6H), 7,447,34 (m, 1H) , 6,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 15,9
Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 5,27 a 5,21 (každé d,
J = 13,2 Hz, každé 1H) , 4,36 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,33 (s, 3H), 1,08 a 1,03 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H).
• · · · ·· 9 · ····
01-1940-03-MA • · · · ···«·· « 9 • · · · 9 9 · 9 9 • · » · · 9· 9 9 9 9
205
Příklad 5(36)
Kyselina 4-[3-[W-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6) :δ 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,80
(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 15,9 Hz, 1H), 7,55-7,34 (m, 2H), 7,50 (s, 1H) , 7,44 (d,
J = 7,8 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,56 (d,
J = 15,9 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,40 -4,90 (br,
2H), 3,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,64-1,48 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 5(37)
Kyselina 4-[3- [27-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylskořicová
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
01-1940-03-MA
99999 9 9
9 9 9 9
9999
206
NMR(DMSO-dg) :δ 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,4
Hz, 1H) , 7,64-7, 48 (m, 7H) , 7,44-7,36 (m, 1H) , 6,93
J = 3,6 Hz, 1H) , 6,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,29
J = 3,6 Hz, 1H), 5,23 a 5,18 (každé d, J - 14,4 Hz, k
1H), 4, 33 (sept, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,39 (s, 3H), 2,34
3H), 1, 06 a 1,00 (každé d, J = 6,6 Hz, každé 3H) .
Příklad 5(38)
Kyselina 4- [3- [27- isobutyl-N- (5-methyl-2 - furylsulf onyl) amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylskořicová
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dg) : δ 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,62-7,47 (m, 5H) , 7,44-7,35 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,54 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 6,20 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 5,35-4,90 (br, 2H) , 3,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,63-1,49 (m,
1H), 0,83 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
01-1940-03-MA
99 9
207
Příklad 5(39)
Kyselina 4-[3-[N-isobutyl-N- [2-(4-methylthiazolyl)sulfonyl]amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,71 (ethylacetát:methanol = 9:1);
NMR: δ 7,82-7,71 (m, 4H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,04 a 4,91 (každé br-m, celkem 2H), 3,83-3,60 (br-m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,81-1,67 (m, 1H), 0,95 (br-s, 6H) .
Příklad 5(40)
Kyselina 4-[3-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftalen-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,71 (ethylacetát:methanol = 9:1);
♦ · ·99 · • 44 *· ·· • 4 4 4 4444 4 * 4
44 4444 44 4
444 444444 4 4
444 44 4 4444
44444 44 44 44 44
01-1940-03-MA
208
NMR (DMSO-d6) :δ 7,88-7,83 (m, 2H) , 7,65-7,47 (m, 8H) , 7,42-
7,37 (m, 1H) , 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 5,16 (s , 2H) ,
4,62-4,49 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H), 1, 13 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) , 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 5(41)
Kyselina 4-[6-[N-ethyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR: δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,14 (s, 1H), 6,90 (brs, 1H) , 6,79 (s , 1H) , 4,92 (m, 2H) ,
4,20-3,60 (m, 2H) , 2,90-2,83 (m, 4H) , 2,33 (s, 3H) , 2,09
(m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
9999
99 99 99
9999 9 9 9 9 99 9
99 9 9 9 9 9 9 9
999 9 999 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99
01-1940-03-MA
209
Příklad 5(42)
Kyselina 4- [6- [27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) -27-propylamino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (dichlormethan : methanol - 19:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,15 (s, 1H) , 6,90 (brs, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 5,10-4,70 (m
2H) , 4,00-3,50 (m, 2H) , 2,90-2,84 (m, 4H) , 2,32 (s, 3H) 2,09 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 5(43)
Kyselina 4- [4,5-dimethyl-2- [27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) -27 -(2-propenyl)amino]fenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol - 9:1);
NMR: δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,01 (s, 1H), 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,99 • AA ·* ·Α AA AAAA • AAA « · A A A A A • AA ······· •A A · · AAAAAA A A
AAA AA A AAAA
AAAAA AA AA AA AA
01-1940-03-MA
210
5,94 (m, 1H), 5,92-5,75 (m, 1H) , 5,16-5,03 (m, 2H) , 5,02
(s, 2H) , 4,42-4,20 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) ,
2,15 (s, 3H) .
Příklad 5(44)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-methyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,98-7,91 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,08 (s,
1H) , 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 5,98 (m, 1H) ,
4,98 (s, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) ,
2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Příklad 5(45)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-ethyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,42 (chloroform : methanol = 9:1);
φφ φφφφ • ·· φφ ·· φφ φ · · · · φ φφ φ • φφ ······· φ · φφφ · φφφ φφφ φ φφφ φφ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ φφ
01-1940-03-ΜΑ
211
NMR:5 7,97-7,90 (m, 2Η), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1Η), 7,01 (s,
1H) , 6,76 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 5,95 (m, 1H) ,
4,96 (s, 2H) , 3,82-3,66 (br, 2H), 2,37 (s, 3H) , 2,25 (s,
3H) , 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,14 (t, , J = = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(46)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-N-propylamino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC-.Rf 0,42 (chloroform methanol = 9:1);
NMR: δ 7,98-7,90 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H) , 6,78-6,70 (m, 2H) , 5,95 (m, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,713,55 (br, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H), 1,60-1,44 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
01-1940-03-MA • ·* ·· » · • ·· • · · • · · ··· ·· ·♦ ·* • · · · • · · · • · ·· · • · · ·· ·· ·· ··«« * ♦ « • · · • · ♦ • · · · ·· ··
212
Příklad 5(47)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)-N-(2-propenyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,98 -7,90 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,01 (s,
1H) , 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H) / 6; 71 (S, 1H), 5,96 (m, 1H) ,
5,83 (m, 1H) , 5,15-5,00 (m, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 4,40-4,20
(br, 2H) , 2,38 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,14
(s, 3H).
Příklad 5(48)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3methylbenzoová
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
·9 99 9« 99 ·99 9
99 999« 99 · • 99 9999 99 9
999 9999*99 9
999 99 9 9999
999 99 99 99 99 99
01-1940-03-MA
213
NMR: δ 8,00-7,94 (m, 2H), 7,53 (d, J = 7,8 : Hz, 1H) , 6,80 (S,
1H) , 6,77 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,01 (m, 1H) ,
5,08 (d, J = 12,3 Hz, 1H) , 5,00 (d, J = 12,3 Hz, 1H) , 3,84
(d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 2,42 (s,
3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 1,25 (s,
3H), 1,18 (s, 3H).
Příklad 5(49)
Kyselina 4-[6-[N-methyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (dichlormethan methanol = 19:1);
NMR: δ 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,20 (s, 1H), 6,94 (brs, , 1H) , 6,78 (s, 1H) , 4,92 (brs, 2H) ,
3,44 (s, 3H), 2,89- 2,83 (m, 4H), 2,35 (d, J = 0,9 Hz, 3H) ,
2,08 (m, 2H).
01-1940-03-MA
4· »♦»· • 4 4 4 4 4*4 4 4 4 • 4« 4444 44 «
4 444 4 4·4 · 4 4 4
4 4 4 4 4 4444
444 44 44 4« 4· 44
214
Příklad 5(50)
Kyselina 4-[6-[N- (2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová
TLC:Rf 0,32 (chloroform : methanol = 10:1);
NMR: δ 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,53 (d,
J = 7,8 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,75 (d,
J = 3,3 Hz, 1H) , 6,01 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H) , 5,08 <d,
J = 12,9 Hz, 1H) , 5,02 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 3,85 (d,
J = 14,7 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,90-2,78 (m,
4H) , 2,42 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,13-2,01 (m, 2H) , 1,25 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
Příklad 5(51)
Kyselina 3-methyl-4- [6- [N-methyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
9999
01-1940-03-MA
215
NMR (DMSO-dg) :δ 7,60-7,50 (tn, 3H) , 7,49 (d, J
8,1
7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (s,
(d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,87 (br, 2H) z 3,24 (sf 3H) ,
J = 7,4 Hz, 2H) , 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,25
2,23 (s, 3H) , 2, 10-1,95 (m , 2H)
Hz, 1H),
1H), 6,53 2,85 (t, (s, 3H) ,
Příklad 5(52)
Kyselina 4-[6-[N-ethyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová
TLC:Rf 0,44 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(DMSO-d6) :δ 7,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,50-7,40 (m,
3H) , 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7 , 09 (s, 1H), 6,98 (s, 1H) ,
6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,84 (br , 2H) , 3,66 (br, 2H) ,
2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,23
(s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , . 2,10-1,90 (m, 2H) , 1,01 (t, J = 7,0
Hz, 3H) .
01-1940-03-MA ·* 9« 44 ·« 449« • * « 4 9999 99 9 »9 4949 44 9
4«4 4 444 444 · • 99 44 9 4«44
444 49 4« 44 44 44
216
Příklad 5(53)
Kyselina 4-[2-[N-cyklopropylmethyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ i 8,11 (d , J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8, 4 Hz, 2H)
7,09 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,0 Hz , 1H), 6,70 (s, 1H), 5,96
5,92 (m, 1H) , 5,02 (brs, 2H), 3, 68-3,40 (m, 2H) , 2,23 (s
3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 1,03-0,86 (m, 1H), 0,46
0,35 (m, 2H), 0,21- 0,06 (m, 2H).
Příklad 5(54)
Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N- (2-hydroxy-2-methylpropyl)-N -(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,34 (chloroform : methanol = 9:1);
** ·<·»· • ·· ·<
«· · · ♦*·· * » ·
99 9 9 9 9 9 9 9 · · · · · *·· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9<9 99 99 99
01-1940-03-ΜΑ
217
NMR: δ 8,13 (d, J = 8,4 Hz,
6,81 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 5,98 (m, 1H) , 5,22-4,96 (každé m, celkem 2H), 2,21
2H) , 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
6,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,03(m, 2H) , 3,92-3,76 a 3,64-3,48 (s, 6H) , 2,13 (s, 3H) , 1,28 a
1,19 (každé brs, každé 3H).
Příklad 5(55)
Kyselina 3-methyl-4- [6- [Jí- (2-methyl-2-propenyl) -Jí- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,60 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:5 7,76 (d, J = 15,9 Hz,
7,22 (m, 1H) , 7,12 (s, 1H) , (s, 1H) , 6,47 (d, J = 15,9
4,50-4,14 (m, 2H), 2,92-2,80
2,00 (m, 2H), 1,81 (s, 3H).
1H) , 7,42-7,34 (m, 2H) , 7,276,92 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,78
Hz, 1H) , 4,90-4,72 (m, 4H) , (m , 4H), 2,31 (s, 6H), 2,1801-1940-03-MA ·**· ··*»·'“· .··.···· : ···-<· ·5 <
218
Příklad 5(56)
Kyselina 4-[6-[N-cyklopropylmethyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová
TLC:Rf 0,60 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:ó 7,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,42- 7,38 (m, 2H) , 7,30-
7,25 (m, 1H), 7,21 (s, 1H) , 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 6,82
(S, 1H), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 4,92-4,64 (m, 2H) ,
3,84-3,42 (m, 2H) , 2,95-2,76 (m, 4H) , 2,31 (s, 3H) , 2,31
(s, 3H), 2,18-2,02 (m, 2H) , 1,08 -0,90 (m, 1H) , 0,46 -0,40
(m, 2H), 0,26-0,08 (m, 2H).
Příklad 5(57)
Kyselina 4-[6-[N- (2-hydroxy-2-methylpropyl)-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,46 (chloroform : methanol = 9:1);
• ·
01-1940-03-MA
219
NMR: δ 7,78 (d, J = 15,9 Hz, ÍH) z 7,58 (d, J = 8, 1 Hz, 2H) ,
7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H :) , 6,85 (d, J = 3,6 Hz, 2H) , 6,74
(d, J = 3,6 Hz, ÍH), 6, 47 (d, J = 15, 9 Hz, ÍH) , , 6,01 (d,
J = 2,1 Hz, ÍH) , , 5,10 (d, J = 12,0 Hz, ÍH) , 4,99 (d,
J = 12,0 Hz, 1H) , 3,85 (d, J = 14,1 Hz, 1H) , 3,53 (d,
J = 14,1 Hz, ÍH), 2,90-2 ,77 (m, 4H) , 2, 23 (s , 3H) , 2,07 (m,
2H), 1,27 (s, 3H), 1,16 (s, 3H) .
Příklad 5(58)
Kyselina 3-methyl-4- [6- [N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-N-(2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,42 (dichlormethan : methanol = 10:1);
NMR-.δ 7,76 (d, J = 15,9 Hz, ÍH) , 7,42-7,36 (m, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,ll(s, 1H) , 6,92 (m, ÍH), 6,80 (s, 1H) , 6,47 (d, J = 15,9 Hz, ÍH), 5,87 (m, ÍH), 5,11 (dd, J = 17,1, 1,5 Hz,
ÍH) , 5,07 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, ÍH) , 4,83 (br, 2H) , 4,32
(br, 2H), 2,92-2,82 (m, 4H), 2,33 (d, J = 0,6 Hz, 3H) , 2,32
(s, 3H), 2,16-2,04 (m, 2H).
01-1940-03-MA
220
Příklad 5(59)
Kyselina 4- [6- [27- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová
TLC:Rf 0,42 (dichlormethan : methanol = 10:1);
NMR: δ 7,76 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,44-7,38 (m, 3H) , 7,05 (m, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,46 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 5,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 4,93 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 3,96 (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 3 ,69 (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,13-2,00 (m, 2H) , 1,23 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H).
Příklad 5(60)
Kyselina 4- [4,5-dimethyl-2- [27-cyklopropylmethyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino] fenoxymethyl]-3-methylbenzoová
-COOH
01-1940-03-MA • ·· · ♦ · · ·· ·«· · • · · · · · · · · · · • ··· ······ · · ···*· · · · · ·· ··
221
TLC:Rf 0,45 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR:5 8,00-7,92 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (s,
1H) , 6,78 -6,71 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,63-
3,45 (br, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) ,
2,13 (s, 3H) , 0,95 (m, 1H) , 0,44-0,35 (m, 2H), 0,15-0,22
(m, 2H).
Příklad 5(61) .Kyselina 3-methyl-4-[6-[N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-N-propylamino]indan-5-yloxymethyl]skořicová
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,7 6 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,44-' 7,34 (m, 2H) , 7,32-
7,20 (m, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 6,90 1 (s, 1H) , 6, 82 (s, 1H) ,
6,46 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 4,90- 4,70 (m, 2H) , 3,90-3,50
(m, 2H)., 2,89 (t, J = 7,5 Hz) a 2, 86 (t, , J = 7,! 5 Hz) celkem
4H, 2,31 (s) a 2,30 (s) celkem 6H, 2,09 (chi: at, J = 7,5 Hz,
2H) , 1,58 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) .
01-1940-03-MA
222
Příklad 5(62)
Kyselina 4-[6-[N- (2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová
TLC:Rf 0,29 (dichlormethan : methanol = 19:1);
NMR:ó 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H) ,
7,02 (brs, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,12 (d,
J = 12,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,96 (d,
J = 15,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,88-2,75 (m,
4H) , 2,42 (s, 3H) , 2,06 (m, 2H) , 1,29 (s, 3H) , 1,22 (s,
3H) .
Příklad 6
Kyselina 3-methyl-4-[6-[N- isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, sodná sůl
Do suspenze sloučeniny připravené v příkladu 2(74) (213 g) v ethanolu (2 1) se přidal 5N vodný roztok hydroxidu sodného (74,7 ml) a směs se 0,5 h míchala při
01-1940-03-MA • ·· ·
223 °C. Reakční roztok se přefiltroval za současného ohřevu ve snaze odstranit nerozpustné podíly, načež se směs ochladila a sraženina se jímala. Matečný louh se zahustil a zbytek se za ohřevu rozpustil v ethanolu (500 ml) a vodě (25 ml) . Směs se přefiltrovala za současného ohřevu ve snaze odstranit nerozpustné podíly, načež se směs ochladila a sraženina se jímala. Za ohřevu a za sníženého tlaku se všechny získané nerozpustné podíly sušily a poskytly sloučeninu podle vynálezu (165 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,52 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6) :δ 7,49 (s, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,26 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 4H), 6,38 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89 (br-d, J = 10,5 Hz, 1H) , 4,63 (br-d, J = 10,5 Hz, 1H) , 3,55-3,25 (m, 2H) , 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,10-1,90 (m,
2H) , 1,60-1,45 (m, 1H) , 1,00-0,70 (m, 6H) .
Příklad 6(1)
Kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,50 (chloroform : methanol = 9:1);
· ·· 9 • 9 99 • 99 99 9
9 9 9 9 9
999999 9 9
9 9 9 9 9
99 99 99
01-1940-03-ΜΆ
224
NMR:ó 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20-6,95 (m, 5H), 6,65 (d,
J = 3,3 Hz, 1H) , 5,84 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 4,75 (brs, 2H) ,
4,30-4,10 (m, 1H) , 2,12 (s, 3H) , 0,86 (brd, J = 3,9 Hz,
6H) .
Příklad 6(2)
Kyselina 4- [2- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ,
6,88 (s, 1H), 6,59 (s, 1H) , 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 5,74
(s, 1H) , 4,90-4,50 (m, 2H) , 3,33 (brd, J = 6,3 Hz, 2H) ,
2,09 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H) , 1,60 -1,40 (m,
1H), 0,73 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
·· ····
01-1940-03-MA > · · ·· ··
225
Příklad 6(3)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,41 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR(DMSO-de) :δ 7,70 (s, 1H) , 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 4,88 (brs, 2H) , 3,36 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,60-1,45 (m, 1H), 0,81 (brd,
J = 6,3 Hz, 6H) .
Příklad 6 (4)
Kyselina 4-[6-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,40 (chloroform : methanol = 9:1);
4« 444· ··'··· ······ · · • · · · · · ···· • 44 44 44 4 · 44 44
01-1940-03-MA
226
NMR(CD3OD):ó 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,93 <s, 1H) , 5,00-4,80 (m, 1H) , 4,65-4,58 (m, 1H) , 3,65-3,48 (m, 2H) , 2,95-2,80 (m, 4H), 2,21 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,09 (chint, J = 7,5 Hz,
2H), 1,66 (m, 1H), 1,03-0,85 (m, 6H).
Příklad 6(5)
Kyselina 4- [6- [AT-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, draselná sůl
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dg) : δ 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,47 (q, J = 0,4 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,03 (s, 2H) , 6,95 (s, 1H) , 5,10-4,80 (m, 1H) , 4,80-4,50 (m, 1H) , 3,43 (brs, 2H) ,
2,80 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 2,23 (d, J = 0,4 Hz, 3H) , 2,01 (kvint., J = 7,0 Hz, 2H), 1,53 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 0,85 (brs, 6H).
• 9 9999 • 99 ·· «· 999· 9 · · • ·· 999· ·· · • · · 9 9 9 ··· 9 · · ·
9···· ♦·· 9 9
999 99 ·· ·· ·· ··
01-1940-03-MA
227
Příklad 6(6)
Kyselina 4- [6- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, sodná sůl
TLC:Rf 0,51 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR-.δ 7,37 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ,
7,10-6,90 (m, 3H) , 6,67 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,45 (d,
J = 15,9 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,80-4,45 (m, 2H), 3,35 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,85-2,55 (m, 4H) , 2,10-1,80 (m, 5H) , 1,65-1,40 (m, 1H), 0,74 (brs, 6H).
Příklad 6(7)
Kyselina 3-methyl-4- [6- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,60 (chloroform : methanol = 9:1);
99« • 9 9 99 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99
01-1940-03-MA
228
NMR(CD3OD) :δ 7,78 (s) a 7,75 (d, J = 8,1 Hz) celkem 2H,
7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H) , 6,97 (s , 1H), 6,64
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 3,3 , 0,9 Hz, 1H), 5,08-
4,75 (m, 2H) , 3,48 (d J = 7,5 Hz, 2H) , 2,94-2, 80 (m, 4H),
2,32 (s, 3H) , 2,15-2, oo (m) a Z !, 04 (s) celkem 5H, 1,87 (m,
1H), O,98-0,80 (m, 6H).
Příklad 6(8)
Kyselina 4-[6-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, draselná sůl
TLC:Rf 0,36 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,27 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,70 (s, 1H) , 6,41 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 4,70-4,40 (m, 3H) , 2,85-2,60 (m, 4H) , 2,24 (s, 3H) , 2,05-1,90 (m, 2H) , 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 [d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-1940-03-MA φ «· ·« ·« ·♦ · · ♦ · · » • · · 9 9 9 9 · · · · · 99 9
9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 ♦ < *·Φ·
99
229
Příklad 6(9)
Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, draselná sůl
TLC:Rf 0,32 (chloroform : methanol = 9:1);
NMR: δ 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,33 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,56 (s, 1H) , 4,70-4,55 (m, 1H) , 4,45-4,25 (m, 1H) , 3,60-3,30 (m, 2H) , 2,09 (s, 6H) , 1,60-1,45 (m, 1H) , 0,78 (brs, 3H), 0,72 (brs, 3H).
Příklad 6(10)
Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, sodná sůl
TLC:Rf 0,37 (chloroform : methanol = 10:1);
«9 »»»· «499 »9 9 9 9 9 9 • 99 9 » 9 · ·< 9
999 » 999 99· *
999 94 9 9499
999 44 44 94 44 94
01-1940-03-MA
230
NMR (DMSO-dg) : δ 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 3,0
Hz, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7, 60 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,99 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,91 (s, 1H) , 5,00- -4,54 (m,
2H) , 3, 42 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) ,
2,11 (s , 3H), 1,50 (m, 1H) , 0,90-0,73 (m, . 6H)
Příklad 7
4- [6- [27-Isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzylalkohol
Do suspenze sloučeniny připravené v příkladu 2(33) (1,20 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal komplex borohydridu a dimethylthiolu (2M tetrahydrofuranový roztok, 6,0 ml) a směs se míchala 1 h. Do reakční směsi se přidal methanol, voda a IN roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se dvakrát extrahovala ethylacetátem. Sloučená organická vrstva se postupně propláchla IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem sodným a purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu (n-hexan : ethylacetát = od 8:1 do 2:1), čímž poskytla sloučeninu podle vynálezu (947 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,57 (n-hexan : ethylacetát = 1:1);
01-1940-03-MA
231
• 9* • 9 9« 99 9999
9 • « * 9 l· • 9
• * 9 4 9 9 • 999 9 9 « »
• · 9 • • 9 • 9 * 9
4·· 9* » 9 ·· 9& 94
NMR: δ 7, 20 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,10 (d,
J = 7 ,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,79 (d,
J = 3 , 3 Hz, 1H) , 6,20-6,15 (m, 1H) , 4,94 (br, 1H) , 4,83
(br, 1H) , 4, 45 (s, 2H), 3,32 (d, J = 6,9 Hz , 2H) , 2,84 (t,
J = 7 ,4 Hz, 2H) , 2,78 (t, J =7,4 Hz, 2H), 2,21 5 (S, 3H) ,
2,13 (S, 3H) , 2,10-1,90 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 1H), 0,90-
0,70 (tn, 6H) .
Referenční příklad 5
Roztok 4-methyl-2-thiazolylsulfonylchloridu v methyl terč.butyletheru
Pod argonovou atmosférou se do roztoku 4-methylthiazolu (3,0 g) v methyl terč. butyletheru (45 ml) za míchání a při -78 °C přidalo n-butyllithium (1,58M hexanový roztok, 19,1 ml) a směs se míchala 1 h. Do směsi se po kapkách přidal 5,72M roztok oxidu siřičitého v tetrahydrofuranu (5,3 ml) a směs se míchala 1 h. Do směsi se přidal N-chlorsukcinimid (4,44 g). Potom se směs ohřála na 0 °C a další 1 h míchala. Do reakční směsi se přidala voda a organická vrstva se dvakrát propláchla vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým za vzniku titulní sloučeniny ve formě methyl terč.butyletherového roztoku (92 ml). Koncentrace tohoto roztoku byla 0,20 M. Konverzní výtěžek titulní sloučeniny byl 3,69 g.
01-1940-03-ΜΑ • · • ·
232
Příklad 8
1-(4-Methylthiazol-2-ylsulfonyloxy)-1,2,3-benzotriazol
Pod argonovou atmosférou se do roztoku 4-methylthiazol-2-sulfonylchloridu v methyl terč.butyletheru (0,20 M, 20 ml) se za míchání a při chlazení na ledové lázni přidal 1-hydroxybenzotriazol (549 mg) a triethylamin (0,57 ml) a směs se 1 h míchala při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal ethylacetát. Organická vrstva se postupně propláchla třikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění poskytla sloučeninu podle vynálezu (1,1 g) mající následující fyzikální data.
NMR: δ 8,03 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H) , 7,70-6,57 (m, 2H) , 7,53 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,4, 5,8, 2,0 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
Příklad 9
1-(4-Methylthiazol-2-ylsulfonyl)-3-methylimidazol-1-oniumhydrochlorid
HaC
N 0*s'° xr
Cl' \=/+
CHq
Pod argonovou atmosférou se roztok 4-methylthiazol-2-sulfonylchloridu v methyl terč.butylether (0,14 M, 30 ml) • 4 • · 4 4 4 4*4 44 4
44 «444444
444 444444 4 4
444 44 4 4444
444 44 44 44 44 44
01-1940-03-MA
233 ochladil na 0°C, načež se přidal 1-methylimidazol (0,68 ml) a směs se 1 h míchala. Objevila se bílá sraženina, která se jímala a po vysušení poskytla sloučeninu podle vynálezu (1,56 g) mající následující fyzikální data.
NMR(DMSO-d6 ) :δ 9,08 (brs, 1H) , 7,69 (t, J = 1,8 Hz, 1H) ,
7,63 (t, J =1,8 Hz, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H),
2,31 (d, J = 1,8 Hz, 3H) .
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, kde Ar znamená thiazol (připravené v příkladech 2(36) až 2(74), 2(101) až 2(123), v příkladech 3(6) až 3(20), v příkladech 4(7) až 4(17), v příkladech 5(5) až 5(10), 5(22) až 5(27),
5(31) až 5(33), 5(40) až 5(43), 5 (50), 5 (52), 5 (53), 5 (56), 5 (57), 5 (59), 5 (60), 5 (62), 5 (63), v příkladu 6, v příkladech 6(4), 6(5), 6(8) až 6(10)), sloučeniny, kde Ar znamená pyridin (připravené v příkladech 2(75) až 2(97), v příkladech 3(21) až 3(38), v příkladech 4(18) až 4(22)) lze připravit stejnými postupy, jako v referenčním příkladu 3 za použití sloučeniny připravené v příkladech 8 a 9 nebo odpovídající sloučeniny namísto odpovídajícího sulfonylchloridu, následujícími postupy.
Kontrolní příklad 1
Porovnání stability 4-methyl-2-thiazolylsulfonylchloridu se stabilitou sloučeniny připravený v příkladech 8 a 9 • · · · · ·
01-1940-03-MA
234
Roztok připravený v referenčním příkladu 1 se zahustil za sníženého tlaku a poskytl 4-methyl-2-thiazolylsulfonylchlorid. Stabilita této sloučeniny a sloučenin připravených v příkladech 8 a 9 se měřila na HPLC. Podmínky HPLC byly následuj ící.
Kolona: YMC-Pack ODS-AM-302 (4,6 mm·150 mm)
Eluční rozpouštědlo: MeCN/3 mM tetra-n-butylamoniumfosfát = 40/60
Průtok: 1 ml/min
Detekováno pomocí UVabs 220 nm
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4
Sloučeniny Teplota (°C) Čas(h) Reziduální hodnota (%)
4-Methyl-2-thiazolylsulfonylchlorid 1 24 102,0
1 48 96,3
1 72 98,6
20 24 71,4
20 48 20,6
20 66 2,0
40 16 60,9
40 24 7,6
Sloučenina připravená v př. 8 40 24 99,8
Sloučenina připravená v př. 9 40 24 99, 6
Tabulka 4 ukazuje, že 4-methyl-2-thiazolylsulfonylchlorid je při nízké teplotě stabilní, ale pokud se vystaví teplotě místnosti nebo vyšší teplotě, potom je zajištění jeho stability obtížné.
01-1940-03-ΜΑ • · · · · ······ · · ··· · · · · · · · • · · · · · · · · · · · ·
235
Naopak sloučeniny připravené v příkladech 8 a 9 jsou stabilní i při vysoké teplotě, což plyne z údaje, kterým je reziduální hodnota těchto sloučenin, která se téměř nemění ani po dni, kdy byly vystaveny teplotě dosahující 40 °C.
Sloučenina obecného vzorce II je tedy rámci vynálezu použitelná jako meziprodukt pro přípravu sulfonamidové sloučeniny, vzhledem k její vyšší stabilitě v porovnání se stabilitou odpovídající sulfonylhalogenidové sloučeniny.
Příklad formulace 1:
Následující sloučeniny se smísily konvenčním způsobem a jejich slisováním a vyražením se získalo 100 tablet, z nichž každá obsahovala 5 mg účinné složky.
• Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-
-dimethylfenoxymethyl]benzoová 500 mg
Glykolát vápenatý celulózy (dezintegrační činidlo) 200 mg
Stearát hořečnatý (mazivo) 100 mg
Mikrokrystalická celulóza 9,2 g
• «· 9 9 99 99 9999
9999 9999 99 9
99 9999 99 9
999 9 999 999 9
999 99 9 9999
999 99 9· 99 99 99
01-1940-03-MA
236
Příklad formulace 2:
Následující sloučeniny se smísily konvenčním způsobem a roztok se sterilizoval, naplnil do lahviček, z nichž každá obsahovala 1 ml a lyofilizoval za vzniku 100 lahviček, ž nichž každá obsahovala 5 mg účinné složky.
• Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová 500 mg

Claims (17)

1. N-fenylarylsulfonylamidová sloučenina obecného vzorce I (I) kde
R1 znamená COOH, 5-tetrazolylovou skupinu, 5-oxo-1,2,4-oxadíazolylovou skupinu, CH2OH nebo 5-oxo1,2,4-thiadiazolylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom chloru;
R3 a R4 jsou kombinací (1) methylové a methylové skupinu, (2) methylové skupiny a atomu chloru, (3) atomu chloru a methylové skupiny nebo (4) trifluormethylové skupiny a atomu vodíku; nebo R3 a R4 společné s atomem uhlíku, na kterém jsou R3 a R4 navázány, tvoří (5) cyklopentenový kruh, (6) cyklohexenový kruh nebo (7) benzenový kruh;
R5 znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, 2-methyl-2-propenylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propy9· ····
01-1940-03-MA
238 lovou skupinu, 2-propenylovou skupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu;
Ar znamená thiazolylovou skupinu, případně substituovanou methylovou skupinou, pyridylovou skupinu nebo
5-methyl-2-furylovou skupinu; a
N znamená 0 nebo 1, a pokud R1 znamená 5-tetrazolylovou skupinu, 5-oxo-l,2,4-oxazolylovou skupinu nebo 5-oxo-l,2,4-thiazolylovou skupinu, potom n znamená 0, její alkylester nebo její netoxickou sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar znamená 5-methyl-2-furylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 5-methyl-2-thiazolylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu nebo 3-pyridylovou skupinu.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar znamená 5-methyl-2-furylovou skupinu.
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 3, která se zvolí z množiny, kterou utvoří (1) kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, (2) kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, • 9
01-1940-03-MA
239 (3) kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, (4) kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (5) kyselina 4-[2-[N-isopropyl-M-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (6) kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (7) kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (8) kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-JV- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (9) kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-17- (5-methyl-2-f urylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (10) kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (11) kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (12) kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (13) kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (14) kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, ·· ····
01-1940-03-MA •
9 9
240 (15) kyselina 3-methoxy-4-[2-[27-isopropyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (16) kyselina 3-chlor-4-[2-[27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (17) kyselina 3-chlor-4-[2-[27-i sopropyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (18) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-27-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová, (19) kyselina 4-[2-[27-isopropyl-27-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, (20) kyselina 4-[2-[27-isobutyl-27-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, (21) kyselina 4-[2-[27-isopropyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (22) kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isopropyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, (23) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isopropyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (24) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isopropyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (25) kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (26) kyselina 4-[2-[27-isobutyl-27- (5-methyl-2-f urylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, ·· ····
01-1940-03-MA ·♦ ·· • · · · • · · · • · ··· < · · ♦ · 9· • · * • · · • · · « · · · ·· ··
241 (27) N-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-Jí- isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, (28) kyselina 3-methoxy-4-(2-[Jí-isobutyl-Jí- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, (2 9) Jí- [4,5-dimethyl-2- [2-methyl-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -Jí-isobutyl- (5-methyl-2-furyl) sulfonylamid, (30) Jí- [4,5-dimethyl-2- [2-methyl-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -Jí-isopropyl- (5-methyl-2-furyl) sulfonylamid, (31) Jí- [4-chlor-5-methyl-2- [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -Jí-isobutyl- (5-methyl-2-furyl) sulfonylamid, (32) Jí- [4-chlor-5-methyl-2- (4- (5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3yl) fenylmethyloxy] fenyl] - Jí-isopropyl - (5-methyl-2-furyl) sulfonylamid, (33) Jí- [4-chlor-5-methyl-2- [4- (5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) fenylmethyloxy] fenyl] - Jí-isobutyl - (5-methyl-2-furyl) sulfonylamid, (34) Kyselina 4-[6-(Jí-isobutyl-Jí-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (35) Kyselina 4-[6-[Jí-isopropyl-Jí- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (36) Kyselina 4-[7-[Jí-isobutyl-Jí-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftaren-6-yloxymethyl] benzoová,
44 4444 • 44 4« 44 • 4 4 4 4 4 4 4 4* · • «4 4444 44 4
44 *44 4 444 444 4
444 44 4 4444 • 4444 4· 44 44 44
01-194 0- 03-ΜΑ
242 (37) Kyselina 4-[7-[Ν-isopropyl-Ν-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftaren-6-yloxymethyl ]benzoová, (3 8) N- [4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, (39) N-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl) fenylmethyloxy] fenyl] -ΑΓ-isobutyl- (5-methyl-2-furyl) sulfonylamid, (40) N-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-N-isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, (41) N- [4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-N- isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, (42) N- [4,5-dimethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, (43) Kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, (44) N- [4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, (45) N- [4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(5-methyl-2-furyl)sulfonylamid, φ
φ φφφ φ
φφ
01-1940-03-MA • Φ φ · · φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
243 (46) Kyselina 4-[6-[Ν-isobutyl-Ν-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (47) Kyselina 3-methyl-4 - [6-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2 -furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (48) Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (49) Kyselina 4-[2-[N-(2-methyl-2-propenyl)-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (50) Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (51) Kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (52) Kyselina 4-[6-[N-isopropyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl] skořicová, (53) Kyselina 4-[3-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-2-naftyloxymethyl]benzoová, (54) Kyselina 3,5-dimethyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, (55) Kyselina 3-methyl-4-[6-[N- (2-methyl-2-propenyl)-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (56) Kyselina 4-[6-[N-cyklopropylmethyl-N-(5-methyl-2 -furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová,
01-1940-03-MA
9 99 • 9 9 9
9 99
9 9 9
9 9 9 • 99 ·9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 · 999
9· 9
9· 99
9« 9*99
9 9 9
9 9 9 • 9 9
9 9 9 9
99 99
244 (57) 4-[6-[27-isobutyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzylalkohol, (58) Kyselina 3-methyl-4-[6 - [I7-methyl-27-(5-methyl-2 - f uryl sulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (59) Kyselina 4-[6-[27-ethyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, (60) Kyselina 4 - [6- [27-methyl-27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (61) Kyselina 4-[6-[27-ethyl-27- (5-methyl-2-furylsulf onyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (62) Kyselina 4 - [6-[27-propyl-27-(5-methyl-2 - furylsulf onyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (63) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[27- (2-methyl-2-propenyl) -27-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (64) Kyselina 4-[6-[27-(2-methyl-2-propenyl)-27-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (65) Kyselina 4- [6-[27-cyklopropylmethyl-27-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (66) Kyselina 4-[6-[27-(2-propenyl)-27-(5-methyl-2-furylsulf onyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (67) Kyselina 3-methyl-4-[6-[27-propyl-27-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová,
01-1940-03-MA • ·· ·» «· »· · · · · » · • ·· · · « · • * · · « « ··· • · · ♦ · · ·· · ·♦ ·· #· • · · • · · • · · • · · · ··
245 (68) Kyselina 3-methyl-4- [6-[N-(2-propenyl)-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (69) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-methyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová, (70) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-ethyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová, (71) Kyselina 4 -[4,5-dimethyl-2-[N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)-N-propylamino]fenoxymethyl] benzoová, (72) Kyselina 4-[3-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsul fonyl) amino]naftaren-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, (73) Kyselina 4-[3-[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftarén-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, (74) Kyselina 4-[3 -[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, (75) Kyselina 4-[3 -[N-isobutyl-N- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, (76) Kyselina 3-methyl-4-[3-[N-isopropyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, (77) Kyselina 3-methyl-4-[3-[N-isobutyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, (78) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N- [(5-methyl-2-furyl)sulfonyl]-N-2-propenylamino]fenoxymethyl]benzoová, (79) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-methyl-N-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová,
99 »··«
01-1940-03-MA
99 ·< ·· • · 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 · · ·
9 9 9 9 9 ««« »99 *
9 9 9 9 « *999 • »* ·· 99 99 99
246 (80) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[27-ethyl-27-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (81) Kyselina 4- [4,5-dimethyl-2- [27-(5-methyl-2-furyl sulfonyl) -27-propyl amino] fenoxymethyl] -3-methylbenzoová, (82) Kyselina 4- [4,5-dimethyl-2- [27- (5-methyl-2-furyl sulfonyl) -27- (2-propenyl) amino] fenoxymethyl] -3-methylbenzoová, (83) Kyselina 4 - [4,5-dimethyl-2 - [27-(2-hydroxy-2-methyl propyl) -27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino] fenoxymethyl] -3-methylbenzoová, (84) Kyselina 4-[6-[27-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-27-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, (85) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[27-cyklopropylmethyl-27-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]benzoová, (86) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[27- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -27- (5-methyl-2-furylsulfonyl) amino] fenoxymethyl] benzoová, (87) Kyselina 4-[6-[27- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -27- (5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, a (88) Kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[27-cyklopropylmethyl-27-(5-methyl-2-furylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová.
01-1940-03-MA
247 • A A • · ·
A A A
A AAA AAA AA
A A
A A A
A A A
A AAA » A A * ♦ A *· >AAA
A A A
AAA A A «
A A A A
A A A A
5. Sloučenina podle 2-thiazolylovou skupinu skupinu.
nároku 1, kde Ar znamená nebo 5-methyl-2-thiazolylovou
6. Sloučenina podle nároku 1 nebo 5, zvolená z množiny, kterou tvoří (1) kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, (2) kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, (3) kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N-(2-thiazolylsulfonyl)amino] -5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, (4) kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, (5) kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, (6) kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, (7) kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4 -chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (8) N-[4-trifluormethyl-2 -[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-2-thiazolylsulfonylamid, (9) N- [4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid,
0« ••♦ 0 0 0 « • 0 0 0 0 0 0
0 0 000 000 0 • · 0 0 0 0 0
00 *« 0« 00
01-1940-03-MA • 0» *9 0 0 • 00
0 · ·
0 0 0 • 0 · 00 *0 0000
248 (10) N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid, (11) N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3 yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-2-thiazolylsulfonylamid, (12) kyselina 4-[2-[N-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (13) kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (14) kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (15) kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-W-(4-methyl-2-thiazolylsulf onyl) amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, (16) kyselina 3-methyl-4-[2- [N-isobutyl-ΔΓ- (4-methyl-2-thiazolylsulf onyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (17) kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (18) kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]benzoová, (19) N- [4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl] -N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
01-1940-03-MA ·» .»«· r · .
• « · • · · • · · · »· »«
249 (20) N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (21) N-[4-trifluormethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (22) kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (23) kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (24) kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (25) N- [4-trifluormethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (26) kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (27) kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (28) kyselina 3-methoxy-4-[2 -[N-isobutyl-N-(4-methyl-2 -thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (29) kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl sulf onyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, ·« ···· • · • · • ♦.
• · » ·· • · ··· ·«
01-1940-03-ΜΑ ·· «· ·» ··· · ·· ··
250 (30) kyselina 3-chlor-4-[2-[JÍ-isopropyl-Jí-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (31) kyselina 4- [2 - [Jí-isopropyl-Jí- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (32) kyselina 4-[2-[Jí-isobutyl-Jí- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (33) kyselina 4-[2-[Jí-isobutyl-Jí- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová, (34) kyselina 3-methyl-4-[2-[Jí-isobutyl-Jí- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, (35) kyselina 3-chlor-4 - [2 - [Jí-isobutyl-Jí-(4-methyl-2 - thiazolylsulfonyl) amino] -5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, (36) kyselina 3-methyl-4-[2-[Jí-isopropyl-Jí- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (37) kyselina 3-methyl-4-[2-[Jí-isobutyl-JÍ-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (38) kyselina 4-[2-[Jí-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulf onyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, (39) kyselina 3-methyl-4-[2-[Jí-isobutyl-Jí- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová,
01-1940-03-MA • ·· ·
251 (40) kyselina 3-methyl-4-[2-[N-isobutyl-JV-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová, (41) N-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (42) N-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (43) Kyselina 4-[2-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulf onyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (44) N- [4-trifluormethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (45) N- [4-trifluormethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (46) Kyselina 3-chlor-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (47) N- [4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (48) N-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
01-1940-03-MA
252 (49) Ν-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (50) N-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (51) N-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (52) N-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (53) N-[4-chlor-5-methyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl) · fenylmethyloxy]fenyl]-N- isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (54) N-[4-chlor-5-methyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (55) Kyselina 3-methoxy-4-[2-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (56) N-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N- isopropyl-(4-methyl-2-thiazo lyl)sulfonylamid, (57) N-[4,5-dimethyl-2-[2-methyl-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid,
01-1940-03-MA
253 (58) N-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (59) N-[4,5-dimethyl-2-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isobutyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (60) N-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol -3-yl)fenylmethyloxy]fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl) sulfonylamid, (61) N-[4,5-dimethyl-2-[2-methoxy-4-(5-tetrazolyl)fenylmethyloxy] fenyl]-N-isopropyl-(4-methyl-2-thiazolyl)sulfonylamid, (62) kyselina 4-[6-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (63) kyselina 4-[6-[N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (64) kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (65) kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isobutyl-N-(4-methyl-2-thia zolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (66) kyselina 3-methyl-4-[2-[N- (2-methyl-2-propenyl)-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-méthylfenoxymethyl]benzoová, • ·
I 4 » 4 • ·
01-1940-03-ΜΑ
254 (67) kyselina 4 - [2 - [27-(2-methyl-2-propenyl)-Ν-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, (68) kyselina 3-methyl-4- [2- [27- (2-methyl-2-propenyl) -N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl ]benzoová, (69) kyselina 3-methyl-4-[6-[17-i s op ropy 1-17- (2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (70) kyselina 3-methyl-4-[6-[N-isobutyl-N-(2-thiazolylsulf onyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (71) kyselina 3-methyl-4-[6-[27-isopropyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (72) kyselina 4-[6-[27-isopropyl-27- (2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (73) kyselina 4-[6-[27-isobutyl-27-(2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (74) kyselina 4-[6-[27-isopropyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (75) kyselina 4-[6-[27-isopropyl-27-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (76) kyselina 3-methyl-4-[6-[27-isopropyl-27-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (77) kyselina 4-[2-[27-isopropyl-27-(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová,
01-1940-03-MA
255 (78) kyselina 4-[2-[27-isobutyl-N- (2-thiazolylsulfonyl) amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (79) kyselina 4- [2-[27-isopropyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (80) kyselina 4-[2-[27-isobutyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (81) kyselina 4-[6-[27-i sopropyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (82) kyselina 4-[6-[27-isobutyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (83) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isopropyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (84) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-27- (2-thiazolylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (85) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isopropyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (86) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-27-(2-thiazolylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (87) kyselina 3-methyl-4-[6-[27-i sopropyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (88) kyselina 3-methyl-4-[6-[27-isobutyl-27- (2-thiazolylsulfonyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (89) kyselina 4-[3-[27-isobutyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftarén-2-yloxymethyl]benzoová, ··· · ·· • ·
01-1940-03-MA ··· ··
256 (90) kyselina 4-[3-[27-isopropyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]benzoová, (91) kyselina 4-[3-[27-isobutyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino]naftaren-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, (92) kyselina 4- [3- [27-isopropyl-27-[2- (4-methylthiazolyl) sulfonyl]amino]naftaren-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, (93) kyselina 4-[3-[27-isobutyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, (94) kyselina 4-[3-[27-isopropyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]skořicová, (95) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[27-methyl-27-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (96) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[27-ethyl-27-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (97) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[27-propyl-27-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (98) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[27-(2-propenyl)-27-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová, (99) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[27-cyklopropylmethyl-27- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl]-3-methylbenzoová,
A AA ·
01-1940-03-MA
A A
AA ·« ··
A A A A A
AA AAAA
A A A A AAA
AAA A
AA AA AA
257 (100) kyselina 4-[4,5-dimethyl-2-[N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(4-methyl-2 -thiazolylsulfonyl)amino]fenoxymethyl] -3-methylbenzoová, (101) kyselina 4-[6-[N-(2-methyl-2-propenyl)-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (102) kyselina 4-[6-[N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-N-(2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (103) kyselina 4-[6-[N-cyklopropylmethyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (104) kyselina 4-[3-[N-isobutyl-N-[2-(4-methylthiazolyl)sulfonyl]amino]naftarén-2-yloxymethyl]benzoová, (105) kyselina 4-[3-[N-isopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]naftaren-2-yloxymethyl]-3-methylbenzoová, (106) kyselina 4-[6-[N-ethyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (107) kyselina 4-[6-[N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-N-propylamino] indan-5-yloxymethyl] benzoová, (108) kyselina 4-[6-[N-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová, (109) kyselina 3-methyl-4-[6-[N-methyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulf onyl) amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (110) kyselina 4-[6-[N-ethyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová, ·· » <
··
01-1940-03-MA • · · ··
258 (111) kyselina 3-methyl-4-[6-[N-(2-methyl-2-propenyl)-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (112) kyselina 4-[6-[N-cyklopropylmethyl-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová, (113) kyselina 3-methyl-4-[6-[N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-N- (2-propenyl)amino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, (114) kyselina 4-[6-[2V-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2V-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]-3-methylskořicová, (115) kyselina 3-methyl-4-[6-[N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)-N-propylamino]indan-5-yloxymethyl]skořicová, a (116) kyselina 4-[6-[N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(4-methyl-2-thiazolylsulfonyl)amino]indan-5-yloxymethyl]benzoová.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar znamená 2-Paridylovou skupinu nebo 3-pyridylovou skupinu.
8. Sloučenina podle nároku 1 nebo 7 zvolená z množiny, kterou tvoří
01-1940-03-MA • ·· ·
259 (1) kyselina 4-[2-[27-isobutyl-27- (2-pyridylsulfonyl) amino] -5-tri fluormethylfenoxymethyl]skořicová, (2) kyselina 4 - [2- [27-isobutyl-27- (3-pyridylsulfonyl) amino] -5-tri fluormethylfenoxymethyl]benzoová, (3) kyselina 3-chlor-4-[2-[27-isopropyl-27-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (4) kyselina 3-methyl-4 - [2 - [27-isobutyl-27-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (5) kyselina 3-methyl-4- [2- [27-isobutyl-27-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-chlor-5-methylfenoxymethyl]benzoová, (6) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-27- (2-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (7) 27- [4-trifluormethyl-2- [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-i sopropyl-3-pyridylsulfonylamid, (8) 27- [4-trifluormethyl-2- [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, (9) kyselina 4-[2-[27-isobutyl-27-(3-pyridylsulfonyl) amino] -4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (10) kyselina 3-chlor-4-[2-[27-isobutyl-27-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (11) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-27-(2-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, (12) kyselina 3-methoxy-4-[2-[27-isobutyl-27- (2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, • ·
01-1940-03-MA • ·· • 99 9
9 99
9 9 9
9 9 9
999 99 • 9 9 ·
9 ·9 9 • 9 999
9 9 9 • 9 99 «· 9999 • 9 *
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9· 99
260 (13) kyselina 3-methoxy-4-[2-[27-isobutyl-27-(3-pyridylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (14) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-27-(3-pyridylsulfonyl) amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (15) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-27-(2-pyridylsulf onyl) amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (16) 27- [4-trif luormethyl-2- [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid, (17) 27- [4-trif luormethyl-2- [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, (18) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-27-(3-pyridylsulfonyl)amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]benzoová, (19) kyselina 4-[2 - [27-isobutyl-27- (2-pyridylsulfonyl) amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]benzoová, (20) 27- [4-trif luormethyl - 2- [4 - (5-oxo-l, 2,4-oxadiazol -3 -yl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, (21) kyselina 4-[2-[27-isopropyl-27-(2-pyridylsulfonyl) amino]-4-methyl-5-chlorfenoxymethyl]skořicová, (22) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-27-(2-pyridylsulf onyl) amino] -4-methyl-5-chlorfenoxymethyl] skořicová, (23) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-27-(2-pyridylsulfonyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (24) kyselina 4- [2- [27-isobutyl-27- (3-pyridylsulfonyl) amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová,
01-1940-03-MA
99 9 9 9 9 9 9
9 99 1999
9 9 9 9 9 · ···
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
99 9999
9 · • · • 9
9 9 ·
261 (25) kyselina 3-methyl-4-[2-[27-isobutyl-27- (3-pyridylsulf onyl)amino]-4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (26) 27- [4-trifluormethyl-2- [2-methyl-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid, (27) 3 - chlor-4 - [2 - [27- isobutyl -27- (3 -pyridylsulf onyl) amino] -4,5-dimethylfenoxymethyl]skořicová, (28) 27- [4,5-dimethyl-2- [2-methyl-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, (2 9) 27- [4,5-dimethyl-2- [2-methyl-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, (30) 27- [4-chlor-5-methyl-2- [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, (31) 27- [4,5-dimethyl-2- [2-chlor-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, (32) 27- [4,5-dimethyl-2- [2-chlor-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl-3-pyridylsulfonylamid, (33) 27-[4,5-dimethyl-2-[2-chlor-4-(5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, (34) 3-methyl-4- [2- [27-isobutyl-27- (3-pyridylsulfonyl) amino] -4-chlor-5-methylfenoxymethyl]skořicová, (35) 27- [4,5-dimethyl-2- [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid, (36) 27- [4,5-dimethyl-2- [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid,
01-1940-03-MA
I 99 • · · 9 • 9 9 9
9 999 9 9
9 9 9 »99 1
262 (37) 27- [4 ,5-dimethyl-2 - [4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl]-27-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, (38) Kyselina 3-chlor-4-[2-[27-isobutyl-27- (3-pyridylsulfonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl]skořicová, (39) 27- [4-chlor-5-methyl-2- [2-methyl-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid, (40) 27- [4-chlor-5-methyl-2- [2-methyl-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, (41) 27- [4,5-dimethyl-2- [2-methyl-4- (5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid, (42) 27- [4,5-dimethyl-2 - [2 -methyl-4- (5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-3-pyridylsulfonylamid, (43) 27- [4,5-dimethyl-2- [2-methoxy-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, (44) 27- [4,5-dimethyl-2- [2-methoxy-4- (5-tetrazolyl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid, (45) 27- [4,5-dimethyl-2 - [2 -methoxy-4 - (5-oxo-l, 2,4 -oxadiazol-3-yl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isobutyl-2-pyridylsulfonylamid, a (46) 27- [4,5-dimethyl-2 - [2 -methoxy-4 - (5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) fenylmethyloxy] fenyl] -27-isopropyl-2-pyridylsulfonylamid.
• · ·« 9 • · ·
01-1940-03-MA
9 99 » · · • · · • · · • 9 99
263
9. Antagonista EPi receptoru, kterým je subtyp receptoru prostaglandinu E2, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje N-fenylarylsulfonylamidovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, její ester nebo netoxickou sůl.
10. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu bolesti, pyrexie (indukce horečky), polakisurie (častého nucení na moč), akraturézy (neschopnosti udržet moč), syndromu onemocnění spodního močového traktu a rakoviny, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
11. Sloučenina obecného vzorce II
O.
Ar' .0 (H) kde Ar' znamená případně substituovaný 5členný až lOčlenný heterocyklický kruh a R6 znamená nebo cr
12. Sloučenina podle nároku 11, kterou je sloučenina obecného vzorce II, kde Ar' znamená případně substituovaný ·· ··· ·
01-1940-03-MA • · · ·
264
5členný až lOčlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 atom síry.
13. Sloučenina podle nároku 11, kterou je sloučenina obecného vzorce II, kde Ar' znamená thiazolový kruh, isothiazolový kruh, isoxazolový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, pyridinový kruh, pyrrolový kruh, imidazolový kruh, pyrazolový kruh, triazolový kruh, indolový kruh, indolinový kruh, purinový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, ftalazinový kruh, naftyridinový kruh, chinoxalinový kruh, cinnolinový kruh, pyrrolidinový kruh, pyrrolinový kruh, imidazolidinový kruh, imidazolinový kruh nebo pyrazolinový kruh.
14. Sloučenina podle nároku 11, kterou je sloučenina obecného vzorce II, kde Ar' znamená thiazolový kruh nebo pyridinový kruh.
15. Způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce II
Síť0
Ar·' (H) kde Ar' a R6 mají významy definované v nároku 11, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (III)
01-1940-03-MA ·· ····
265 kde X znamená atom halogenu a Ar' výše definovaný význam, uvede do reakce s 1-hydroxybenzotirazolem nebo N-methylimidazolem hydrochloridem.
16. Způsob přípravy podle nároku 15, vyznačující se tím, že dále zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 15 a použití získaného reakčního roztoku bez zahuštění.
17. Způsob přípravy podle nároku 15, vyznačující se tím, že se reakce provádějí při teplotě -20 °C až 30 °C.
CZ20032452A 2001-03-12 2002-03-11 N-fenylarylsulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu jako úcinnou slozku, syntetický meziprodukt pro tuto slouceninu a zpusob jeho prípravy CZ304035B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001068498 2001-03-12
JP2001281569 2001-09-17
JP2002007760 2002-01-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032452A3 true CZ20032452A3 (cs) 2003-11-12
CZ304035B6 CZ304035B6 (cs) 2013-08-28

Family

ID=27346214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032452A CZ304035B6 (cs) 2001-03-12 2002-03-11 N-fenylarylsulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu jako úcinnou slozku, syntetický meziprodukt pro tuto slouceninu a zpusob jeho prípravy

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7235667B2 (cs)
EP (2) EP1369419B1 (cs)
JP (3) JP3555620B2 (cs)
KR (1) KR100886854B1 (cs)
CN (1) CN1294126C (cs)
AT (2) ATE362924T1 (cs)
AU (1) AU2002238855B2 (cs)
BR (1) BR0208027A (cs)
CA (1) CA2439604C (cs)
CZ (1) CZ304035B6 (cs)
DE (1) DE60220255T2 (cs)
DK (2) DK1612208T3 (cs)
ES (1) ES2286230T3 (cs)
HU (1) HU230056B1 (cs)
IL (2) IL157701A0 (cs)
MX (1) MXPA03008134A (cs)
NO (1) NO329682B1 (cs)
NZ (1) NZ528120A (cs)
PL (1) PL218750B1 (cs)
PT (2) PT1612208E (cs)
RU (1) RU2299202C2 (cs)
TW (1) TWI317359B (cs)
WO (1) WO2002072564A1 (cs)
ZA (1) ZA200306884B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022549A1 (ja) * 2002-09-09 2004-03-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドの製造方法
PT1603893E (pt) * 2003-01-29 2008-08-21 Asterand Uk Ltd Antagonistas dos receptores ep4
GB0317500D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Treatment of bph
EP1642594A1 (en) * 2003-06-27 2006-04-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for urinary tract diseases
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200612938A (en) * 2004-07-05 2006-05-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedy for hyperactive bladder
JP2008189549A (ja) * 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
JP2009057282A (ja) * 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体又はその塩
TW200817319A (en) * 2006-08-10 2008-04-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compound or salt thereof
AU2008215431C1 (en) * 2007-02-16 2013-10-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
PL2177512T3 (pl) * 2007-08-01 2012-09-28 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor wiązania S1P1
SG157299A1 (en) 2008-05-09 2009-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
WO2009157399A1 (ja) * 2008-06-23 2009-12-30 アステラス製薬株式会社 スルホンアミド化合物又はその塩
TW201107309A (en) * 2009-07-27 2011-03-01 Kissei Pharmaceutical Indole derivatives, or the pharmaceutically acceptable salts
CN103209960A (zh) * 2010-07-26 2013-07-17 百时美施贵宝公司 用作cyp17抑制剂的磺酰胺化合物
JP5363636B2 (ja) * 2011-10-21 2013-12-11 ファイザー・リミテッド 新規な塩および医学的使用
US20140039004A1 (en) * 2012-07-31 2014-02-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating of gastroesophageal reflux disease
ES2709005T3 (es) * 2014-04-30 2019-04-12 Ind Penalver Sl Cabezal concéntrico programable para la aplicación líquida en tapas multiformato
KR102245930B1 (ko) * 2015-11-13 2021-04-29 주식회사 대웅제약 소디움 채널 차단제
RU2659955C1 (ru) * 2017-10-26 2018-07-04 Галина Ильхамовна Лукина Способ диагностики высоких гастроэзофагеальных рефлюксов

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5748534B2 (cs) * 1974-03-04 1982-10-16
DE2419923A1 (de) * 1973-04-28 1974-11-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Sulfonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben als kondensationsmittel
DE2555048A1 (de) * 1975-12-06 1977-06-30 Pfersee Chem Fab Verfahren und vorrichtung zur herstellung bestaendiger, waessriger emulsionen wasserunloeslicher substanzen
JPS5293469A (en) 1976-02-02 1977-08-05 Fuji Photo Film Co Ltd Method of curing gelatin
JPH05293469A (ja) 1992-04-17 1993-11-09 Toda Constr Co Ltd 滅菌精製水の製造方法およびその装置
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
AU4431400A (en) * 1999-05-12 2000-12-05 Japan As Represented By President Of National Cancer Center Anticancer agents containing ep1 antagonists as the active ingredient
AU6180600A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Sulfonamide derivatives and remedies for allodynia
CA2440374A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Takayuki Maruyama A pharmaceutical composition for the treatment of depression comprising the ep1 antagonist as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
ATE362924T1 (de) 2007-06-15
JP2004149545A (ja) 2004-05-27
PL218750B1 (pl) 2015-01-30
BR0208027A (pt) 2004-12-28
CA2439604C (en) 2012-05-01
JP4432051B2 (ja) 2010-03-17
US8088802B2 (en) 2012-01-03
IL157701A (en) 2010-06-30
PT1612208E (pt) 2011-10-12
RU2003127677A (ru) 2005-03-27
IL157701A0 (en) 2004-03-28
CN1294126C (zh) 2007-01-10
CA2439604A1 (en) 2002-09-19
DE60220255T2 (de) 2008-01-17
CN1509278A (zh) 2004-06-30
TWI317359B (en) 2009-11-21
KR100886854B1 (ko) 2009-03-05
WO2002072564A1 (fr) 2002-09-19
JP3555620B2 (ja) 2004-08-18
HUP0400155A2 (hu) 2004-08-30
ES2286230T3 (es) 2007-12-01
DE60220255D1 (de) 2007-07-05
EP1369419A4 (en) 2005-03-16
DK1612208T3 (da) 2011-12-12
US20050124672A1 (en) 2005-06-09
JPWO2002072564A1 (ja) 2004-07-02
PL365100A1 (en) 2004-12-27
NO20034007L (no) 2003-11-12
DK1369419T3 (da) 2007-09-24
EP1612208A3 (en) 2006-12-06
NO329682B1 (no) 2010-11-29
HU230056B1 (hu) 2015-06-29
US20060030713A1 (en) 2006-02-09
NZ528120A (en) 2006-05-26
EP1369419A1 (en) 2003-12-10
EP1612208B1 (en) 2011-08-31
KR20030082978A (ko) 2003-10-23
HUP0400155A3 (en) 2007-05-02
RU2299202C2 (ru) 2007-05-20
US20100041708A1 (en) 2010-02-18
JP2006028193A (ja) 2006-02-02
MXPA03008134A (es) 2004-03-10
US7629369B2 (en) 2009-12-08
EP1612208A2 (en) 2006-01-04
EP1369419B1 (en) 2007-05-23
ZA200306884B (en) 2005-03-30
CZ304035B6 (cs) 2013-08-28
AU2002238855B2 (en) 2007-12-06
JP3741120B2 (ja) 2006-02-01
PT1369419E (pt) 2007-08-16
ATE522513T1 (de) 2011-09-15
US7235667B2 (en) 2007-06-26
NO20034007D0 (no) 2003-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8088802B2 (en) N-phenylarylsulfonamide compound, pharmaceutical composition comprising the compound as active ingredient, synthetic intermediate for the compound and process for its preparation
JP5068768B2 (ja) １１ベータ−ｈｓｄ１阻害剤としてのチアゾール
WO2006030807A1 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
KR20000052775A (ko) 신규한 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 의약으로서의 그의 용도
JPWO2002072145A1 (ja) Ｅｐ１アンタゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤
JP2013507355A (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤として効果的な新規化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
AU2006290465A1 (en) Novel pyrimidine carboxamides
AU2017326356A1 (en) Hepatitis B core protein modulators
JP2003206230A (ja) シアノヘテロ環誘導体又はその塩
EP1697344B1 (en) Hiv protease inhibiting compounds
ES2368334T3 (es) Compuesto de n-fenilarilsulfonamida, composición farmacéutica que comprende el compuesto como principio activo, intermedio sintético para el compuesto y procedimientos para su preparación.
CZ20031667A3 (cs) Nové sloučeniny použitelné jako inhibitory HIV proteázy
AU2003221394A1 (en) Novel pyridone derivative
HK1100659B (en) Hiv protease inhibiting compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170311