WO2002072564A1 - Compose de n-phenylarylsulfonamide, medicament contenant le compose en tant que principe actif, intermediaire pour le compose et ses procedes de production - Google Patents

Compose de n-phenylarylsulfonamide, medicament contenant le compose en tant que principe actif, intermediaire pour le compose et ses procedes de production Download PDF

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amino
isobutyl
benzoic acid
phenyl
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Atsushi Naganawa
Tetsuji Saitoh
Kaoru Kobayashi
Takayuki Maruyama
Yoshihiko Nakai
Shinsuke Hashimoto
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an N-phenylaryl sulfonamide compound, a drug containing the compound as an active ingredient, a synthetic intermediate of the compound, and a method for producing the compound.
  • the present invention relates to N_phenylarylsulfonamide compounds ( further ⁇
  • Prostaglandin E 2 (hereinafter abbreviated as PGE 2 ) is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and has cytoprotective, uterine contraction, painful effects, promotion of gastrointestinal peristalsis, and wakefulness. It is known to have a gastric acid secretion inhibitory action, a blood pressure lowering action, a diuretic action, and the like.
  • the subtypes are known to be involved in pain, fever, and diuresis (Br. J. Pharmacol, 1994, 112, 735-40; European J. Pharmacol., 152 (1988) 273-279, Gen Pharmacol., Sep 1992, 22 (5) p805-809). Therefore, antagonizing this receptor is thought to be effective as an analgesic, antipyretic, and therapeutic for pollakiuria.
  • EPi antagonists are known to inhibit colonic mucosal abnormal crypts and intestinal polyps and to exhibit anticancer activity (see WO00 / 69465 ⁇ ).
  • Z 1A represents _C OR 1 or the like
  • z 2A represents hydrogen and others
  • R 1A represents a hydroxyl group or the like
  • Z 3A represents a single bond or the like
  • Z 4A stands for SO 2 and others
  • Z 5A represents a 5- to 7-membered heterocyclic ring or the like having 1 or 2 oxygen, sulfur or nitrogen atoms, which may be substituted with 1 to 5 R 5A ,
  • R 5A independently represents hydrogen, C 1-6 alkyl
  • R 2A represents Z 7 A —C 1-4 alkylene and others
  • Z 7A represents O and others
  • R 3A represents trifluoromethyl 'other R 4A represents C 1-8 alkyl or the like;
  • n A and t A independently represent 1 to 4. The relevant parts were extracted.
  • Example 21 In the course of research on the above-mentioned compounds, it has been found that these compounds are susceptible to protein binding and have a problem of insufficient activity in vivo. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted a study to find a compound that selectively binds to the E subtype receptor, has little effect due to protein binding, and has sufficient activity even in vivo. It has been found that only the compound having the compound, that is, the N-phenylarylsulfonamide compound represented by the general formula (I) has very good in vivo activity, and thus completed the present invention.
  • R 1 represents COOH, 5-tetrazolyl ′, 5-oxo-1,2,4-oxadizolyl, CH 2 OH or 5-oxo-1,2,4-thiadiazolyl;
  • R 2 represents hydrogen, methyl ', methoxy or chloro
  • R 3 and R 4 represent a combination of (1) methyl and methyl, (2) methyl and chloro, (3) chloro and methyl ', (4) trifluoromethyl and hydrogen, or R 3 And together with the carbon atom to which R 4 is attached, (5) a pentene, (6) a hexene or (7) a benzene ring,
  • R 5 represents isopropyl, isobutyl, 2-methyl-2-probel ', cyclobutyl propyl'methyl, methyl, ethyl', propyl or 2-hydroxy-2-methylpropyl;
  • Ar represents thiazolyl 'which may be substituted by a methyl group, pyridyl or 5-methyl-2-furyl;
  • n 0 or 1, but when R 1 is 5-tetrazolyl ′, 5-oxo-1,2,4-oxazolyl or 5-oxo-1,2,4-thiazolyl ′, it represents 0 . )
  • N-phenyl-sulfonylamide compound represented by the formula: an ester thereof or a non-toxic salt thereof;
  • Ar ′ represents an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic ring, and R 6 is CH- Represents a group represented by
  • R 6 is CH- Represents a group represented by
  • Ar moiety is a 5-methyl-2-furyl, 2-thiazolinole, 5-methyl-2-thiazolyl ', 2-pyridyl or 3-pyridyl group.
  • Methyl '] benzoic acid N— [4,5-Dimethyl-1-2-—2-Methyl-4-1 (5_oxo-11,2,4-oxaziazol--3-yl) phenylmethyloxy] phenyl] -N-isopropyl (5-Methyl-1-furyl) sulfonyl'amide,
  • the compound represented by the general formula (IB) can be converted to an ester by a known method. Useful because conversion to esters increases stability and absorbency. Preferably, it is an anoalkyl ester. More preferably, it is a C 1-4 alkyl'ester.
  • the ester of the compound represented by the general formula (I_B) can be produced by a known method, and can also be obtained as a compound represented by the general formula (I-A) during the production process of the compound of the present invention. it can.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, Salt strength of methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine ', benzylamine', phenethylamine, piperidine, monoethanolamine ', diethanolamine, tris (hydroxymethylmethylamine, lysine, arginine, N-methyl-D-dalcamine, etc.) .
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the method described in WO98 / 27053 or by the method shown in the following reaction scheme. Details of the manufacturing method will be described later.
  • R represents C 1-4 alkyl
  • T f represents a trifluoromethansulfonyl group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • R C 1-4 anole kill
  • T f 2 O trifluoromethanesulfonic anhydride
  • TCD I 1, 1'—Ciocarboelmidimidazole.
  • step (a) is a method of converting into a stable sulfonyl compound using 1-hydroxybenzotriazole.
  • bases triethylamine, disopropyl
  • organic solvents ether-based solvents (t-butyl methyl ether, getyl ether ', tetrahydrofuran, etc.), halogen-based solvents (methylene chloride, chloroform, etc.), etc.
  • Ethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, etc. Using 1-hydroxybenzotriazole at 120 ° C to 30 ° C. Performed at a temperature of C.
  • Step (b) is also a method of converting a stable sulfonyl compound into a stable sulfonyl compound.
  • the reaction is carried out at a temperature of 120 to 30 ° C using N-methylimidazole.
  • Steps (a) and (b) are preferably performed under anhydrous conditions in the presence of an inert gas.
  • both the steps (a) and (b) can be carried out without concentrating the prepared sulfonyl halide solution without the step (a) or (b)
  • the reaction can also be carried out.
  • the sulfonyl halide compound represented by the general formula (III) is obtained as a solution after preparation, and can be generally isolated by concentrating the solution. If exposed to high temperatures during concentration, there is no particular problem for small amounts However, when used in large quantities, the sulfolide may be decomposed by heat (see Comparative Example). Therefore, the decomposability of the solution can be reduced while maintaining high reactivity by converting the solution to the compound represented by the general formula (II-A) or ( ⁇ -B) by omitting the solution concentration operation (Example (See 7 and 8).
  • the sulfonyl halide represented by the general formula (III) used as a starting material in the reaction scheme is a known compound, or can be easily produced from a known compound by a known method.
  • Other starting materials and each reagent in the present invention are known per se or can be produced by a known method.
  • the 5- to 10-membered heterocyclic ring represented by Ar ′ is a 5- to 5-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom.
  • a 10-membered heterocycle specifically, thiazole, isothiazole, isoxazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyridine, pyrrole ', imidazole, pyrazole, triazole, indole', indolin ', purine ', Quinoline, isoquinoline', phthalazine, naphthyridine, quinoxaline ', cinnoline, pyrrolidine', pyrroline, imidazolidine ', imidazoline' and virazoline.
  • Ar ′ represents 1 to 4 C 1-8 alkyl groups, C 1-8 alkoxy groups, halogen atoms, cyano groups, -toro groups, C 2-8 acyl ′ groups, dialkylamino groups.
  • the C 1-8 alkyl group as a substituent of Ar ′ represents a methyl, ethyl ′, propyl ′, butyl, pentyl ′, hexyl, heptyl, octyl group or an isomer thereof.
  • the C 1-8 alkoxy group means a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyl'oxy, heptyl'oxy, octyloxy group or an isomer thereof.
  • the halogen atom as a substituent of Ar ′ represents a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
  • C 3-10 carbocycle as a substituent of Ar ′ is cyclopropane ′, cyclobutane, cyclopentane ′, cyclo-xane, cycloheptane ′, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentane Gen, cyclo- ⁇ xadiene ', benzene', pentalene, indene, naphthalene ', biphenylene', perhydropentalene ', perhydrodroindene, perhydronaphthalene ring and the like.
  • the 5- to 10-membered hetero ring as a substituent of Ar ′ is a monocyclic or bicyclic 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or Represents a 5- to 10-membered heterocyclic ring containing one sulfur atom, and includes a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl or a partially or fully saturated one thereof .
  • bicyclic heterocyclic aryls include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine ', diazepine, furan, pyran, oxepin, oxazepine, thiophene, and thiamine (thiopyran).
  • examples of the monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heterocyclic ring partially or wholly saturated with a heterocyclic ring include, for example, piaphosphine ′, piapalysine, imidazoline ′, imidazolysine, triazoline, Triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, virazoline ', virazolidine', piperidine, piperazine ', tetrahydropyridin, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, dihydropyran, dihydrothiopheno, tetrahydropyropheno, tetrahydropyropheno Dihydrothiaine (dihydrodrothiopyran), Tetrahydrothroiain (tetrahydrodrothiopyran), Oxazoline (di
  • Ar ′ is preferably a 5- to 10-membered basic heterocyclic ring having 1 to 4 nitrogen atoms, more preferably thiazole, isotiazole, isoxazole ′, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, Pyridine, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, indole-, indolin ', purine, quinoline', isoquinoline, phthalazine ', naphthyridine, quinoxaline, cinnoline, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline', virazoline Particularly preferred is pyridine or thiazole.
  • the starting materials and reagents used in the present invention are known per se or can be produced by known methods.
  • the compounds represented by formulas (III), (IV), (V), (VIII) and (X) are known per se or can be produced by known methods.
  • the reaction product is purified by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by methods such as chromatography or washing and recrystallization. You. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions are completed.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by methods such as chromatography or washing and recrystallization. You. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions are completed.
  • EPi receptors are known to be involved in pain, fever, and diuresis. Therefore, the compounds represented by the general formula (I) that antagonize this receptor, their esters and their non-toxic salts include analgesics, antipyretics, pollakiuria (neuropathic bladder, nervous bladder, stimulated bladder, unstable Bladder, prostatic hypertrophy associated with hypertrophy, etc.), urinary incontinence, lower urinary tract disease is considered to be useful as a therapeutic agent. Moreover, the compounds of the present invention, since hardly bind other Sabutipu receptors PGE 2, does not participate in a variety of other action of PGE 2, the side effects of such record, considered as the drug.
  • antagonists have an inhibitory effect on abnormal crypts of colonic mucosa and intestinal polyps, and are considered to be useful as anticancer agents.
  • the compound of the present invention has little effect on the activity due to protein binding, and has a sufficient activity even in vivo.
  • Sugimoto Sugimoto's method (J. Biol. Chem., 262 , 6463-6466 (1992)) in accordance with, expressed Purosutanoi de receptor subtype (mouse EP, EP 2, EP 3. And EP 4) CHO cells were prepared and used as membrane preparations.
  • a reaction solution (200 ⁇ l) containing the prepared membrane fraction (0.5 mg gZml) and 3 H—PGE 2 was incubated at room temperature for 1 hour.
  • the reaction was stopped with an ice-cold buffer (3 ml), and the bound 3 H-PGE 2 was trapped on a glass filter (GFB) by suction filtration under reduced pressure, and the bound radioactivity was measured with a liquid scintillator.
  • the K d value and Bmax were obtained from Scatchard plots [Ann. NY Acad. Sci., 51, 660 (1949)].
  • Non-specific binding was determined as binding in the presence of an excess ( 2.5 ⁇ ) of unlabeled PGE2.
  • the 3 H—PGEji ⁇ inhibitory action of the compound of the present invention was measured by adding 2.5 L of 3 H—PGE 2 and adding the compound of the present invention.
  • the following buffers were used for all reactions.
  • the compound of the present invention ( ⁇ ⁇ 1) and PGE 2 (10 ⁇ 1) prepared by Buffer were added, and the intracellular calcium concentration was measured using a drug fluorescence screening system (FDS S-4000, Hamamatsu Photonics) .
  • the calcium concentration was measured by measuring the fluorescence intensity at 500 nm by alternately irradiating two wavelengths of excitation light.
  • the EPi antagonism was calculated as the inhibition rate (%) of the increase in intracellular calcium concentration by PGE 2 ( ⁇ ⁇ ⁇ ).
  • 'Load buffer 10% fetal bovine serum (FBS) modified Eagle's medium, Fura 2,' AM (5 ⁇ M), indomethacin (20 M), probenecid (2.5 mM).
  • FBS fetal bovine serum
  • Fura 2,' AM 5 ⁇ M
  • indomethacin 20 M
  • probenecid 2.5 mM
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • BSA bovine serum albumin
  • probenecid 2.5 mM
  • HEPES -NaOH 10 mM
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a signal which is 10 times or more higher than that of the compound specifically described in WO9S / 27053. Showed inhibitory activity.
  • Table 3 shows the inhibition rate (%) of intravesical pressure 40 minutes after administration at a dose of lmg / 'kg. Table 3 Inhibition rate (%)
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) showed, in an in vivo experiment, a more inhibitory activity than the compound specifically described in WO98 / 27053, and showed an effective action.
  • the number of urinations and the amount of urination were measured by using a urinary volume measuring device (EuroScience) in male CD (SD) IG rats.
  • the compound of the present invention (4 ml Zkg) was orally administered, and 30 minutes later, sulprostone (200 ⁇ g / 4m 1 / kg) was subcutaneously administered. The number of urinations and the amount of urination were measured after administration of 0 sulprostone until 3 hours after administration. The inhibition rate (%) of each compound was determined by the following equation.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) showed, in an in vivo experiment, a more inhibitory activity than the compound specifically described in WO98 / 27053.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low, and it has been confirmed that the compound is sufficiently safe for use as a pharmaceutical.
  • the compounds represented by the general formula (I), their esters and their non-toxic salts have an action of antagonizing the receptor for pain, fever, pollakiuria (neurogenic bladder, nervous bladder, Bladder, unstable bladder, prostatic hypertrophy, etc.), urinary incontinence, lower urinary tract disease is considered to be useful.
  • the compounds of the present invention since hardly bind to other receptor subtype of PGE 2, does not participate in various other effects of PGE 2, the side effects of such record, considered as the drug.
  • the antagonist has an inhibitory effect on colonic mucosal abnormal crypts and intestinal polyps, and is considered to be useful as an anticancer drug.
  • the concomitant drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be administered in the form of separate preparations. You may use it.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • the compound represented by the formula (I) may be administered first and the other drug administered later, or the other drug may be administered first and the compound represented by the general formula (I) administered later.
  • the respective administration methods may be the same or different.
  • the disease which exerts the preventive and / or therapeutic effects by the above concomitant drug is not particularly limited, and may be any disease which complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I). .
  • the compounds of the general formula (I) for the prevention of pollakiuria and the complementary or Z or therapeutic effects of pollakiuria and other drugs for Z or enhancement include, for example, anticholinergics, tricyclic antidepressants, alpha Agonisu DOO, alpha iota antagomir - be sampled, GABA Agonisu DOO, antidiuretic agents, antiandrogens, progestational, antagonists DOO, / 3 3 ⁇ GORE - be sampled, [rho 2 X antagonists DOO, potassium channel openers, LPA, EP 3 Antagonist, Capsaicin (Resiniferatoxin '), 5-Hereductase inhibitor and the like.
  • the weight ratio of the compound represented by the general formula (I) to the other drug is not particularly limited. Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • drugs that complement and / or enhance the prophylactic and / or therapeutic effects of the compounds of general formula (I) include those that have been found to date based on the mechanisms described above. And those found in the future.
  • an ester thereof or a non-toxic salt thereof, or a combination thereof with another drug for the above-mentioned purpose in the present invention systemically or locally, It is administered in oral or parenteral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of lmg to 10Omg per adult per dose, once to several times a day.
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • a solid composition for oral administration When administering the compound represented by the general formula (I) or a non-toxic salt thereof, or a combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug, a solid composition for oral administration, a liquid It is used as an injection, an external preparation, a suppository and the like for the composition and other compositions and for parenteral administration.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances may include at least one inert diluent, such as ratatose, mannitol, It is mixed with norecose, hydroxypropinole cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polypyrrolidone, and magnesium metasilicate aluminate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose dalycholate, stabilizers such as lactose, glutamic acid.
  • a solubilizing agent such as aspartic acid may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin ', hydroxy'propynolecellulose, hydroxypropylmethyl'cellulose phthalate as needed, or 2 or more May be coated. Also included are capsules of absorbable substances, such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, a buffering agent such as sodium bisulfite which renders it isotonic, for example, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium taenoate or citric acid. You may. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous and z- or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solution examples include propylene glycol ', polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (registered trademark).
  • sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions and emulsions may be mixed and used.
  • compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, ratatose) and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid). May be. These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, combination with a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, dissolved in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.
  • adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, ratatose) and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid). May be. These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, combination with a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, dissolved in sterile or
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration and intravaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Includes a pouch for administration.
  • the solvent in kakkoko shown at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvents in Katsuko shown in NMR of ⁇ show the solvents for measurement, if not straw particular cross uses a heavy black port Holm (CDC1 3).
  • Reference example 1

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Description

明 細 書
N—フエ二ルーァリールスルフォンアミ ド化合物、 その化合物を有効成分と して含有する薬剤、 その化合物の合成中間体およびその製造方法 技術分野
本発明は、 N_フエ二ル―ァリールスルフォンアミ ド化合物に関する ( さらに^^しくは、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ）
で示される N—フエエル一ァリールスルフォンァミ ド化合物、
(2) それらを有効成分として含有するプロスタグランジン E2受容体 E 拮抗剤、
( 3) 一般式 (II)
Figure imgf000003_0002
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 お よび
(4) それらの製造方法に関する。 背景技術
プロスタグランジン E 2 (以下、 P G E 2と略記する。 ） は、 ァラキドン酸 カスケード中の代謝産物として知られており、 細胞保護作用、 子宮収縮、 発 痛作用、 消化管の蠕動運動促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作 用、 利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、 P G E 2受容体には、 それぞれ役割の異なったサブタイ プが存在することが分かってきた。 現時点で知られているサブタイプは、 大 別して 4つあり、 それぞれ、 E P 1 E P 2、 E P 3、 E P 4と呼ばれている (Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995) ) 。 P G E 2は、 その生理活性が多岐にわたるため、 目的とする作用以外の作用 が副作用となってしまう欠点を有しているが、 それぞれのサブタイプの役割 を調べ、 そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、 この欠点 を克服する研究が続けられている。
これらのサブタイプのうち、 サブタイプは、 発痛、 発熱、 利尿に関与 していることが知られている （Br. J. Pharmacol, 1994, 112, 735-40、 European J. Pharmacol., 152 (1988) 273-279, Gen Pharmacol., Sep 1992, 22 (5) p805-809 参照。 ） 。 そのため、 この受容体に拮抗することは、 鎮痛剤、 解熱剤、 頻尿 の治療剤として有効であると考えられている。
また、 E P iアンタゴニストは、大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成 の抑制作用があり、抗ガン作用を示すことが知られている （WO00/69465号参 Βδ)
一方、 薬物は、 体内に吸収されると主に血中に取り込まれ、 血管内を移動 し、 標的組織に行き着き、 その作用を発揮する。 ところが血液中には、 栄養 素として種々の蛋白が含まれているため、 薬物の種類によっては蛋白と結合 してしまって効き目を現わさないことがある。 試験管内での実験では有効で あるのに、 動物へ投与すると効きが悪くなることはしばしば起こりうる。 し かしながら、 蛋白結合には特定の構造活性相関があるわけではなく、 規則性 を見出すのは非常に困難であることはよく知られている。
本出願人は、 E アンタゴニストとして有用な化合物を見出し、先に特許 出願を行なった。 すなわち、 WO98/27053号 （EP 947500号） 明細書には、一 般式 （A)
Figure imgf000005_0001
(式中、
Figure imgf000005_0002
は、 それぞれ独立して、 C 5~ 1 5の炭素環その他を表わし、 Z1Aは、 _C OR1その他を表わし、
z2Aは、 水素その他を表わし、
R1Aは、 水酸基その他を表わし、
Z3Aは、 単結合その他を表わし、
Z4Aは、 SO 2その他を表わし、
Z5Aは、 1〜5個の R5Aで置換されていてもよい、 1個または 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環その他を表わし、
R5Aは、 独立して、 水素、 C 1〜6アル'キルその他を表わし、
R2Aは、 Z 7A— C 1〜4アルキレンその他を表わし、
Z7Aは、 Oその他を表わし、
R3Aは、 トリフルォロメチル'その他を表わし、 R4Aは、 C 1〜8アルキルその他を表わし、
nAおよび tAは、 独立して、 1~4を表わす。 ；関連する部分を抜粋した。 ） で示されるスルフォンアミ ド化合物が、 ？0£2受容体、 特に £? 受容体に 結合して拮抗するか、 作動する。 拮抗する場合は、 流産の防止、 鎮痛剤、 抗 下痢剤、 入眠剤、 頻尿治療剤として有用であり、 作動する場合は、 中絶剤、 下剤、 抗潰瘍剤、 抗胃炎剤、 血圧降下剤、 利尿剤として有用である旨開示し ている。
この出願では、 具体的な化合物として、 例えば以下のような化合物が開示 されている。
( 1 ) 実施例 18 (93)
Figure imgf000006_0001
(2) 実施例 1 8 (1 1 3)
Figure imgf000006_0002
( 3 ) 実施例 18 (1 25)
Figure imgf000007_0001
( 4 ) 実施例 18 (121)
Figure imgf000007_0002
(5) 実施例 18 (126)
Figure imgf000007_0003
( 6 ) 実施例 18 (59)
Figure imgf000007_0004
(7) 実施例 18 (124)
Figure imgf000008_0001
( 8 ) 実施例 18 (94)
Figure imgf000008_0002
( 9 ) 実施例 21 (13)
Figure imgf000008_0003
(10) 実施例 21 (14)
Figure imgf000008_0004
上記出願化合物の研究を進める中で、 これらの化合物は、 蛋白結合の影響 を受けやすく、 インビボでの活性が十分でないという問題点を有することが 判明した。 発明の開示
本発明者らは、 E サブタイプ受容体に選択的に結合し、 かつ蛋白結合に よる影響が少なく、 インビボでも充分な活性を有する化合物を見出すべく研 究を行なった結果、 ある一定の構造を有する化合物、 すなわち一般式 （I ) で示される N—フエ二ルーァリールスルフォンアミ ド化合物のみが、 非常に ィンビボ活性が良いことを見出し、 本発明を完成した。
また、 一般式 （I ) で示される化合物の製造に用いる一般式 （II)
A
Figure imgf000009_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される新規中間体、 およびその製造方法を見出した。
先に記述した WO98/27053号明細書中には種々の化合物が開示されている が、 本発明化合物の具体的な開示はなく、 上記の問題点および解決方法につ いての記載や示唆はない。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
( I )
Figure imgf000009_0002
(式中、 R1は、 COOH、 5—テトラゾリル'、 5—ォキソ一 1， 2， 4—ォ キサジゾリル、 CH2OHまたは、 5—ォキソ一 1， 2, 4—チアジアゾリル を表わし、
R2は、 水素、 メチル'、 メ トキシまたはクロ口を表わし、
R 3および R 4は、 （1)メチルおよびメチル、 （2)メチルおよびクロ口、 （3)ク ロロおよびメチル'、 (4) トリフルォ口メチルぉよび水素の組み合わせを表わ すか、 または R 3および R 4が結合している炭素原子と一緒になつて、 （5)シ ク口ペンテン、 （6)シク口へキセンまたは（7)ベンゼン環を構成し、
R5は、 イソプロピル、 イソブチル、 2—メチルー 2—プロべ-ル'、 シクロブ 口ピル'メチル、 メチル、 ェチル'、 プロピルまたは 2—ヒ ドロキシー 2—メチ ルプロピルを表わし、
A rは、 メチル基が置換していてもよいチアゾリル'、 ピリジルまたは、 5 - メチルー 2—フリルを表わし、
nは、 0または 1を表わすが、 R1が 5—テトラゾリル'、 5—ォキソ一 1， 2， 4—ォキサゾリルまたは 5—ォキソ一 1， 2, 4—チアゾリル'である場合は、 0を表わす。 ）
で示される N—フエ-ルーァリルスルフォニルアミ ド化合物、 そのエステル またはその非毒性塩、
(2) それらの製造方法および
(3) それらを有効成分として含有する PGE2の E サブタイプ受容体拮 抗剤ならびに
(4) 一般式 （I) で示される化合物の中間体である一般式 （II)
Figure imgf000010_0001
(式中、 Ar' は置換されてもよい 5〜10員のへテロ環を表わし、 R6は CH-
Figure imgf000011_0001
で示される基を表わす。 ） で示される化合物および
( 5 ) 一般式 （II) で示される化合物の製造方法に関する。
一般式 （I ) で示される本発明化合物中、 ほぼ全ての組み合わせの化合物 を合成し、 活性を確認しているが、 全ての化合物が好ましい。
特に好ましくは、 A r部分が、 5—メチルー 2—フリル、 2—チアゾリノレ、 5—メチルー 2—チアゾリル'、 2—ピリジル、 3—ピリジル基である化合物 である。
具体的には、 4一 [ 2— [N—イソブチル一N— ( 5—メチル—2—フリ ノレス./レフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル'] 桂 皮酸、
4 - [ 2 - [N—イソプロピノレー N— （5—メチノレー 2—フリルスル'フォ- ル'） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフヱノキシメチル'] 安息香酸、
4一 [ 2— [N—イソブチル '一 N— （5—メチルー 2—フリル-スルフォエル） ァミノ] 一 5—トリフルォ口メチルフエノキシメチル] 安息香酸、
4— [ 2— [N ソブチノレ一N— （5—メチルー 2—フリル'スルフォニル） ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
4一 [ 2— [N—イソプロピル一N— ( 5—メチルー 2 _フリルスルフォニ ノレ） ァミノ] —4 , 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
4一 [ 2— [N—イソプチノレ一 N— ( 5—メチルー 2—フリルスルフォ -ル） ァミノ] 一 4 , 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
3—メチノレー 4一 [ 2— [N—イソプチルー N— ( 5—メチルー 2—フリル スルフォニル） ァミノ] 一 4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル] 安息 香酸、 3—メチルー 4一 [2— [N—イソブチルー N— (5—メチル一2—フリノレ スノレフォニル） ァミノ] —4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息 香酸、
3—クロロー 4一 [2 - [N—イソブチル一N— （5—メチルー 2—フリル スルフォニル） ァミノ] 一 4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル] 安, |、 香酸、
3—クロロー 4一 [2— [N—イソプロピノレー N— （5—メチルー 2—フリ ル-スルフ才ニル） ァミノ] 一 4一メチル '一5—クロロフエノキシメチル] 安 息香酸、
3—メ トキシー 4一 [2 - [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2—フ リルスル'フォニル'） ァミノ] 一 4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
3—メチノレー 4一 [2— [N—イソプチルー N— （5—メチノレー 2—フリノレ スルフォ-ル'） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチ.ル] 安息香酸、 3—メ トキシー 4一 [2— [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2—フ リルスルフォュル'） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息香 酸、
3—メ トキシー 4— [2— [N一^ f ソブチルー N— (5—メチル一2—フリ ル-スルフォ -ル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフェノキシメチル] 安息香酸、 3—メ トキシ一 4— [2— [ 一^ (ソプロピル一 N— (5—メチルー 2—フ リルスルフォ -ル） ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
3—クロロー 4一 [2— [N—イソブチルー N— (5—メチノレー 2—フリノレ スルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、 3—クロ口一 4一 [2— [ 一^ f ソプロピル一 N— （5—メチルー 2—プリ ルスルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、 3—メチルー 4一 [2— [N—イソブチルー N— （5—メチルー 2—フリル スルフォ -ル） ァミノ] —4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 桂皮 酸、
4一 [2— [N—イソプロピノレー N— （5—メチルー 2 _フリルスルフォ- ル'） ァミノ] 一 4ーメチル'一 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
4一 [2— [N—イソプチルー N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニノレ） ァミノ] — 4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
4一 [2— [N—イソプロピノレー N— (5—メチル -—2—フリノレスノレフォ- ル-) ァミノ] _4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
3—メチノレー 4一 [2— [N一^ ソプロピル一 N— (5—メチル一2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] — 5— トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂 皮酸、
3—メチルー 4一 [2— [N—イソプロピル一 N— (5—メチル一2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、 3—メチルー 4— [2— [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2—フリ ノレスノレフォ二ル'） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、 3—メチル一4— [2- [N—イソプチルー N— （5—メチル一2—フリル スルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル'] 桂皮酸、
4- [2- [N一^ ソプチルー N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル '） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
N- [4一クロ口一 5—メチルー 2— [2—メチルー 4一 （5—テトラゾリ ノレ） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチルー （5—メチノレー 2—フリル） スルフォニルァミ ド、
3—メ トキシー 4一 [2— [N—イソプチルー N— (5—メチルー 2—フリ ル'スルフォニルう ァミノ] —4—メチル一5—クロロフエノキシメチル] 桂 皮酸、 N- [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル一4一 （5—テトラゾリル） フ ェニルメチルオキシ] フェニル] — N— ^ f ソブチル '一 （ 5—メチルー 2—フ リル'） スノレフォニル 'アミ ド、
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチノレ一 4一 （5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエエル'] —N—イソプロピル一 （5—メチル '一 2— フリル'） スルフォニルァミ ド、
N- [4一クロロー 5—メチルー 2— [4— (5—テトラゾリル） フエ二ノレ メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチノレー （5—メチノレー 2—フリノレ） スルフォニルアミ ド、
N— [4一クロロー 5—メチノレー 2— [4 - (5—ォキソ一 1， 2, 4—ォ キサジァゾ—ルー 3—ィル' 1, 2， 4一ォキサジァゾール— 3—ィル） フエ 二ルメチ ·/レオキシ'] フエニル] —N—イソプロピル一 （5—メチルー 2—フ リル） スノレフォニルァミ ド、
N- [4一クロロー 5—メチ.ルー 2— [4— （5—ォキソ一 1, 2， 4ーォ キサジァゾール一 3—ィルう フエニルメチル'ォキシ] フエ二ル'] — N—イソ ブチル-— (5—メチル '一 2—フリノレ） スノレフォニル 'アミ ド、
4 - [6 - [N—イソブチルー N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニノレ） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
4 - [6 - [N—イソプロピル一 N— （ 5—メチルー 2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] ィンダン一 5— ^ fルォキシメチル] 安息香酸、
4一 [7— [N— ^ ソプチル一 N— (5—メチル一2—フリルスルフォニノレ） ァミノ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 6—^ fルォキシメチ ノレ] 安息香酸、
4一 [7- [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2—フ
ノレ） ァミノ] —1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 6 _.
メチル'] 安息香酸、 N— [4, 5—ジメチル一 2— [2—メチルー 4一 （5_ォキソ一1, 2， 4—ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] -N 一イソプロピル'一 （5—メチル一2—フリル） スルフォニル 'アミ ド、
N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メチル一4一 （5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3 _ィルぅ フエニルメチノレオキシ] フエニル -N {ソブチル'一 （ 5—メチルー 2—フリル） ス.ルフォニルァミ ド、
N— [4, 5—ジメチノレ一 2— [4— （5—テトラゾリル） フエニルメチル ォキシ] フエ二ノレ] —N—イソプロピノレー （5—メチノレ一 2—フリルう スノレ フォニルアミ ド、
N- [4, 5—ジメチル一 2— [4— (5—テトラゾリル） フエニルメチル ォキシ'] フエ二ル'] — N—ィソブチルー （ 5—メチル一 2—フリル） スルフ ォニルアミ ド、
N— [4, 5—ジメチル一 2— [4— (5—ォキソ一 1, 2， 4—ォキサジ ァゾ一ルー 3—^ I レ） フエ-ノレメチル 'ォキシ] フエニル刁 一 N—イソプチノレ 一 （5—メチル一2—フリルう スルフォニルアミ ド、
3—メチルー 4— [2— [N—イソブチルー N— （5—メチル一2—フリル スルフォニル） ァミノ] —4—メチルー 5_クロロフエノキシメチル] 桂皮 酸、
N— [4, 5—ジメチル' _2_ [2—メ トキシ一 4— (5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N —イソプチルー （5—メチル _2—フリル'） スルフォニルアミ ド、
N— [4， 5—ジメチノレ一 2— [2—メ トキシー 4一 （5—ォキソ一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエ二ル'] 一 N —-^ f ソプロピル一 （5—メチルー 2—フリル） スルフォニルアミ ド、
4一 [6— [N—イソプチノレ一N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、 3—メチル一4 _ [6 - [N—イソブチルー N_ (5—メチルー 2—フリル スルフォエルう ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、 3—メチル一4一 [6— [N—イソプチルー N— (5—メチル一 2—フリル' スルフォニル） ァミノ] インダン一 5 fルォキシメチル'] 桂皮酸、
4- [2- [N— （2—メチルー 2—プロぺニル） 一 N— (5—メチル _ 2 一フリルスルフォニルう ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安 息香酸、
3—メチル一4— [6— [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2—フリ ルスルフォ -ル） ァミノ] ィンダン— 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、 3—メチル一4— [6— [N—イソプロピル'一 N— (5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
4一 [6— [N—イソプロピル '一 N— （5—メチル ·_ 2—フリノレスル'フォニ ル'） ァミノ] インダン一 5—イノレオキシメチル] 桂皮酸、
4一 [3— [N— ^ f ソブチル一 N— （5—メチル一 2—フリルスルフォニル） ァミノ] 一 2—ナフチルォキシメチル] 安息香酸、
3， 5—ジメチルー 4一 [2- [N—イソプチルー N— （5_メチル_2— フリルスルフォニル ·） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
3—メチルー 4— [6— [N- (2—メチル _2_プロぺニル） 一N— (5 ーメチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメ チル] 安息香酸、
4一 [6 - [N—シクロプロピル'メチル一N— (5—メチル一 2—フリルス ル'フォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息 香酸、
4一 [6— [N—イソブチル一 N— (5—メチル一 2—フリル'スルフォニル '） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシ'メチル] - 3—メチルベンジルアルコー ル、
3—メチルー 4一 [6— [N—メチルー N— （5—メチルー 2—フリル'スル フォニル） ァミノ] インダン一 5—/ Tルォキシメチル] 安息香酸、
4一 [6— [N—ェチル '一 N— ( 5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァ ミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安, I、香酸、
4一 [6— [N—メチルー N— (5—メチル一2—フリルスル'フォニル） ァ ミノ] インダン一 5— ^ fルォキシメチル] 桂皮酸、
4一 [6— [N—ェチノレー N— （ 5—メチルー 2—フリルスルフ才ニル） ァ ミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
4一 [6— [N—プロピル一 N— （5—メチルー 2—フリルスルフォエル） ァミノ] ィンダン— 5—ィルォキシ'メチル] 桂皮酸、
4一 [4, 5—ジメチノレ一 2— [N- (2—メチノレ一 2—プロぺェル） 一 N - (5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 一
3—メチル安息香酸、
4 - [6 - [N- (2—メチルー 2—プロぺニル） 一 N— （5—メチルー 2 一フリルスルフォ-ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
4 - [6 - [N—シクロプロピル'メチルー N— （5—メチノレー 2—フリノレス ノレフォニル） ァミノ] インダンー 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
4一 [6— [N- (2—プロぺニル） 一 N— （5—メチルー 2—フリルスル フォニル） ァミノ] ィンダン一 5一ィルォキシメチル] 桂皮酸、
3—メチノレー 4一 [6— [N—プロピノレー N— （5—メチル _ 2—フリルス ルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
3—メチノレー 4一 [6— [N— （2—プロぺニル'） -N- (5—メチル-ー2 一フリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香 酸、
4一 [4, 5—ジメチノレー 2— [N—メチルー N— （5—メチル一2—フリ ルスルフォニルぅ ァミノ] フエノキシ 'メチル] 安息香酸、
4一 [4, 5—ジメチルー 2— [N—ェチル一 N— （5—メチルー 2—フリ ルスルフォ二ル） ァミノ] フユノキシメチル] 安息香酸、
4_ [4， 5—ジメチルー 2— [N— （5—メチルー 2—フリルスルフォェ ノレ） 一N—プロピルァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸、
4一 [3— [N—イソプロピル'一 N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニ ノレ） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル'] 一 3—メチル '安息香酸、 4— [3— [N—イソブチルー N— （5—メチルー 2—フリノレスルフォエル'） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] _ 3—メチル '安息香酸、 4— [3— [N—イソプロピノレ一 N— （5—メチノレー 2—フリルスノレフォ- ル'） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
4一 [3— [N—イソプチルー N— （5—メチルー 2—フリルスルフォ-ノレ） ァミノ] ナフタレン一 2— ^ Tルォキシメチル] 桂皮酸、
3—メチルー 4一 [3— [N f ソプロピノレ一N— (5—メチル _ 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
3—メチノレー 4一 [3— [N一^ f ソブチルー N— （5—メチ.,レー 2—フリル' スルフ才ニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、 4一 [4, 5—ジメチルー 2— [N— [ (5—メチル一 2—フリル） スル'フ ォニル] 一 N— 2 _プロぺニルァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸、 4- [4, 5—ジメチルー 2— [N—メチル '一 N— （5—メチルー 2—フリ ルスルフォ-ル） ァミノ] フエノキシメチル'] 一 3—メチル安息香酸、 4一 [4， 5—ジメチルー 2— [N—ェチノレー N— （5—メチル一2—フリ ル-スル'フォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安息香酸、 4 - [4， 5—ジメチル一 2— [N- ( 5—メチルー 2—フリルスルフォニ ル） 一 N—プロピルァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安息香酸、
4 - [4, 5—ジメチルー 2— [N— (5—メチルー 2—フリル'スルフォニ ノレ） -N- (2—プロぺニル） ァミノ] フエノキシメチル'] —3—メチル安 息香酸、
4— [4， 5—ジメチル一 2— [N- (2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピ ノレ） 一 N— （5—メチル一 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメ チル] 一 3—メチル安息香酸、
4— [6 - [N— （2—ヒ ドロキシー 2 _メチルプロピル） 一 N— (5—メ チルー 2—フリノレスルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息香酸、
4- [4, 5—ジメチルー 2— [N—シク口プロピノレメチルー N— ( 5—メ チルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル'] 安息香酸、
4 - [4, 5—ジメチル一2_ [N- (2—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロピ ル'） -N- (5—メチルー 2—フリルスノレフォエル'） ァミノ] フエノキシメ チル] 安息香酸、
4一 [6— [N- (2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル） 一 N— (5—メ チル一 2 _フリルスルフォニルう ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル'] 桂皮酸、
4一 [4， 5—ジメチノレ一 2— [N—シクロプロピノレメチル-ー N— (5—メ チル一 2—フリノレスノレフォニル） ァミノ] フエノキシメチル'] —3—メチル 安息香酸、
4一 [2— [N—イソプロピル一 N— （2—チアゾリルスルフォニルう アミ ノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
4- [2- [N—イソブチルー N— (2—チアゾリルスルフォ二ル） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフェノキシメチル] 安息香酸、
4— [2— [N—イソプロピル一 N— （2—チアゾリルスルフォニル） アミ ノ] — 5— トリフルォ口メチルフエノキシメチル'] 桂皮酸、 4- [2- [N—イソブチルー N— （2—チアゾリルスルフォ二ル.） ァミノ] 一 5—トリフル'ォロメチルフエノキシメチル'] 桂皮酸、
4一 [2— [N—^ ソブチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリル'スル 'フォ ニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸、 4一 [2— [N—イソブチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ -ル） ァミノ] 一 5—トリフルォ口メチルフェノキシメチル'] 桂皮酸、 4一 [2— [N—イソプロピノレー N— （2—チアゾリル 'スルフォ二ル） アミ ノ] 一 4一クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸、
N— [4—トリフルォロメチル一 2— [4一 （5—テトラゾリノレ） フエニル メチル 'ォキシ'] フエ二ル'] -N一^ f ソブチルー 2—チアゾリルスルフォニル アミ ド、
N— [4—トリフルォロメチルー 2— [4— （5—テトラゾリノレ） フエ二ノレ メチル 'ォキシ] フエ二,ル] 一 N—イソプロピル一 2—チアゾリル'スル'フォニ ルアミ ド、
N— [4一トリフルォロメチノレー 2— [4一 （5—ォキソ一 1， 2, 4—ォ キサジァゾールー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソ プロピル— 2—チアゾリルスルフォニルァミ ド、
N— [4—トリフルォロメチルー 2— [4— （ 5—ォキソ一 1, 2, 4—チ ァジァゾール一 3—ィル 1 , 2， 4ーチアジアゾール-ー 3—ィル'） フェ二ル' メチルォキシ] フエニル] 一 N ソプロピル一 2—チアゾリルスルフ才二 ルァミ ド、
4- [2- [N—イソプロピル一 N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] 一 4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸、 4- [2- [N—イソブチノレー N— （4—メチルー 2 _チアゾリルスルフォ 二ル'） ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチルフエノキシ 'メチル] 安息香酸、
3—クロロー 4一 [2— [N—イソプロピル一 N— （4一メチル -ー 2—チア ゾリル'スルフォニル） ァミノ] 一 4—クロ口一 5—メチルフェノキシメチル-] 安息香酸、
3—メチルー 4 _ [2— [N—イソブチル一 N— (4—メチル一2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
3—メチル一4— [2— [N—イソブチル '一 N— (4—メチルー 2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] —4一クロ口一 5—メチノレフエノキシメチル] 安息香酸、
3—メ トキシ一 4— [2— [N—イソプチル一 N— （4一メチル—2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] — 4—クロ口 _ 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸、
3—メ トキシ一 4_ [2— [N—イソブチルー N— （4—メチル _2—チア ゾリル'スルフォエル'） ァミノ] 一 5_トリフノレオロメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
N— [4—トリフルォロメチル一 2— [4 - (5—テトラゾリル'） フエニル メチルォキシ] フエ二ル'] 一 N—イソブチルー （4—メチルー 2—チアゾリ ルぅ スノレフォニル 'アミ ド、
N- [4—トリフルォロメチル一 2— [4— (5—ォキソ一 1， 2, 4—ォ キサジァゾール '一 3—ィル） フエニノレメチルォキシ] フエ二ノレ] — N—イソ プロピル'一 （4—メチル— 2—チアゾリル'） スルフォニルアミ ド、
N- [4—トリフルォロメチル一 2— [4— (5—ォキソ一 1, 2, 4—ォ キサジァゾ一ルー 3—ィル） フエエルメチルォキシ] フエニル] —N— ^ ソ ブチル— （ 4ーメチル一 2—チアゾリル） スルフォエル'ァミ ド、
4 - [2— [N—イソブチル一N— （4—メチルー 2—チアゾリルスノレフ才 エル'） ァミノ] 一 4一メチル一5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
3 _クロ口一 4一 [2 - [N—イソブチル一N— (4—メチル一2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] 一 4—メチル一5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
3—メ トキシー 4— [2— [N—イソブチル一 N— (4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォ -ル） ァミノ] — 4ーメチル一 5—クロロフエノキシメチル'] 安息香酸、
N- [4—トリフルォロメチルー 2— [4- (5—テトラゾリル） フエニル メチル 'ォキシ'] フエュル] —N—イソプロピル一 （4—メチノレー 2—チアゾ リル'） スルフォニノレアミ ド、
3—メチルー 4一 [2— [N ソブチルー N— (4—メチノレー 2—チアゾ リル'スルフォニル） ァミノ] — 4 , 5—ジメチルフェノキシメチル] 安息香 酸、
3—メチルー 4一 [2- [N f ソプロピル一 N— （4—メチル '—2 _チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4 , 5—ジメチルフェノキシ'メチル] 安息 香酸、
3—メ トキシ一 4_ [2— [N f ソプチル一 N— (4—メチル _2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息 香酸、
3—クロ口一4— [2- [N—イソブチル一N— (4—メチルー 2_チアゾ リルスルフォ-ルう ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシ'メチル] 安息香 酸、
3—クロ口一 4一 [2 - [N—イソプロピル一 N— (4—メチルー 2—チア ゾリル'スルフォ -ル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息 香酸、
4一 [2— [N—イソプロピル一 N— (4—メチル '一 2—チアゾ
ォ -ル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
4一 [2— [N一^ ソプチノレ一 N— （4ーメチルー 2—チアゾ ニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
4一 [2— [N—イソプチル一 N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] _ 4一クロ口一 5—メチルフエノキシメチル] 桂皮酸、 3—メチルー 4— [2- [N—イソブチル一 N— (4—メチル一2—チアゾ リルスルフォニルう ァミノ] _ 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
3—クロ口一 4— [2— [N—イソブチル一 N— (4—メチル一2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] 一 5_トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
3—メチル一4— [2 - [N—イソプロピル一N— （4一メチル一2—チア ゾリルスルフォ -ル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル'] 桂皮 酸、
3—メチル一4— [2 - [N—イソブチル '一 N— (4—メチル _ 2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフヱノキシメチル] 桂皮酸、 4- [2- [N—イソブチル一 N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ 二ル'） ァミノ] —4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、 3—メチルー 4— [2— [N—イソブチルー N— (4—メチル一2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] —4—メチル一 5—クロロフエノキシメチノレ] 桂皮酸、
3—メチル一4— [2— [N—イソブチルー N— (4—メチルー 2—チアゾ リノレスノレフォニルぅ ァミノ] —4—クロ口一 5—メチル 'フエノキシメチノレ] 桂皮酸、
N— [4一クロ口一 5—メチルー 2— [2—メチルー 4— (5—テトラゾリ ノレ） フエニル'メチル 'ォキシ] フエ二ル'] —N—イソブチルー （4ーメチノレー 2—チアゾリル） スルフォ -ル 'ァミ ド、
N- [4一クロロー 5—メチルー 2— [4- (5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピル一 （4—メチル一2—チアゾ リル'） スルフォニル 'アミ ド、
4- [2- [N一^ ソブチル'一 N— （4ーメチノレ _ 2—チアゾリルスルフォ -ル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
N— [4—トリフルォロメチル一 2— [2—メチル _ 4一 （5—テトラゾリ ル） フエニルメチル 'オキシ] フエニル] —N—イソプロピノレー （4—メチノレ — 2—チアゾリル） スルフォニルァミ ド、
N- [4—トリフルォロメチル一 2— [2—メチル一4— (5—テトラゾリ ノレ） フエニルメチルォキシ] フエ二ル'] 一 N—イソブチル一 （4ーメチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミ ド、
3—クロロー 4一 [2 - [N— ^ f ソブチルー N— (4—メチル一2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル]桂皮酸、 N— [4， 5—ジメチル一2— [2—メチノレ一4— (5—テトラゾリルう フ ェニルメチルォキシ] フエ二ル'] —N—イソプチノレ一 （4—メチル一2—チ ァゾリル） スルフォエル'ァミ ド、
N- [4， 5—ジメチル _ 2— [2—メチル一4— (5—テトラゾリル'） フ ェ -ルメチルォキシ] フエ-ル] — N— ^ f ソプロピル一 （4—メチル '一 2— チァゾリル） スルフォュル.アミド、
N— [4, 5—ジメチル _2— [4一 （5—テトラゾリル） フエニル'メチル ォキシ] フエニル] —N—イソプロピル一 （4—メチルー 2—チアゾリル） スルフォニル 'アミ ド、
N— [4, 5—ジメチルー 2— [4— (5—テトラゾリル） フエ二ルメチノレ ォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー （4—メチルー 2—チアゾリル） ス ルフォニルアミ ド、
N— [4—クロ口 _5—メチル一2— [4一 （5—テトラゾリノレ） フエ二ノレ メチルォキシ'] フエニル， 一 N—イソプロピル一 （4—メチル一2—チアゾ リル） スルフォニルアミ ド、
N- [4—クロ口一 5—メチル '_ 2— [4一 （5—テトラゾリル'） フエ二ノレ メチルォキシ] フェニル] 一 N—イソブチルー （ 4—メチル'一 2—チアゾリ ノレ） スノレフォニルアミ ド、
N- [4—クロロー 5—メチル '_ 2— [4- (5—ォキソ一 1， 2, 4—ォ キサジァゾ一ル一 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエ二ル'] —N—イソ ブチルー （4—メチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミ ド、
N- [4—クロロー 5—メチルー 2— [2—メチノレー 4一 （5 _ォキソ一 1， 2, 4ーォキサジァゾール _ 3—ィルう フエニルメチルォキシ] フエ二ル'] —N—イソプチル一 （4—メチルー 2—チアゾリル） スルフォエルアミ ド、 3—メ トキシ一4— [2 - [N—イソプチル一 N— (4—メチル 'ー2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] — 4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 桂皮 酸、
N- [4, 5—ジメチル一 2— [2—メチルー 4一 （5—ォキソ一 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3 _ィルう フエニルメチルォキシ'] フエニル] -N —イソプロピル一 （4—メチル一 2—チアゾリル） スルフォニノレアミ ド、 N- [4, 5—ジメチノレー 2— [2—メチル一4一 （5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル _ 3—ィノレ） フエニル'メチルォキシ] フエ-ル'] —N —イソブチル一 （4—メチルー 2—チアゾリル'） スルフォエノレアミ ド、 N— [4, 5—ジメチノレ一 2— [4一 （5—ォキソ一 1 , 2， 4—ォキサジ ァゾ一ノレ一 3—^ ル） フエニノレメチノレオキシ] フエ二ノレ] 一 N—イソプロピ ル'一 （4—メチル '一 2—チアゾリル） スル-フォニルアミ ド、
N- [4, 5—ジメチル一 2— [4一 （ 5—ォキソ一 1 , 2， 4—ォキサジ ァゾ一ノレ一 3—ィルぅ フエニノレメチルォキシ] フエュル'] — N—イソブチル' - (4—メチル一 2—チアゾリルう スルフォニルアミ ド、
N— [4, 5—ジメチル一 2— [2—メ トキシ一 4— (5—ォキソ一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル） フエ二ノレメチルォキシ'] フエニル] -N —イソプロピル一 （4一メチル一 2—チアゾリル） スルフォニルアミ ド、 N- [4， 5—ジメチル一 2— [2—メ トキシ一 4— (5—テトラゾリル） フエニル 'メチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピノレー （4—メチノレ一 2 —チアゾリル） スルフォニルァミ ド、
4— [6— [N—イソプチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリル'スル'フォ ニルぅ ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
4 - [6 - [N—イソプチルー N— (4—メチル '一2 _チアゾリルスノレフォ ニルう ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
3—メチルー 4 _ [6— [N—イソブチルー N— (4—メチル一2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5— ^ fルォキシメチル'] 安息香酸、 3—メチル一4一 [6— [N— ^ ソブチル一 N— （4—メチル—2—チアゾ リルスルフォ二ル'） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
3—メチルー 4 _ [2 - [N— (2—メチル一 2—プロぺニル'） -N- (4 —メチノレ一 2—チアゾリノレスノレフォニルう ァミノ] _4一クロロー 5—メチ ルフェノキシメチル] 安息香酸、
4- [2- [N- (2—メチル _ 2—プロぺニル） 一 N— （4一メチル一2 一チアゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシ メチル] 桂皮酸、
3—メチルー 4— [2- [N— ( 2—メチルー 2—プロぺニル） — N— （4 ーメチルー 2—チアゾリルスルフォ -ル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエ ノキシメチル] 安息香酸、
3—メチルー 4— [6— [N f ソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフ ォニル'） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
3—メチルー 4一 [6 - [N—イソブチルー N— （2—チアゾリルスルフォ 二ル'） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、 3—メチル一4一 [6 - [N—イソプロピル一 N— (4—メチル一2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、 4一 [6— [N— ^ ソプロピル一 N— (2—チアゾリル'スルフォニル） アミ ノ] インダンー 5—ィルォキシメチル'] 安息香酸、
4- [6- [N—イソブチル一 N— (2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル'] 安息香酸、
4 - [6— [N—イソプロピル一 N— （4—メチノレー 2—チアゾリルスノレフ ォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル'] 安息香酸、
4— [6— [N—イソプロピル一 N— (4—メチルー 2—チアゾリル'スル'フ ォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
3—メチル一4一 [6— [N—イソプロピル一 N— (4—メチル一2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル'] 桂皮酸、 4— [2— [N—イソプロピル一N— (2—チアゾリルスノレフォニル'） アミ ノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
4- [2- [N—イソブチル一 N— (2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
4一 [2— [N一^ f ソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフ才ニル） アミ ノ] —4， 5—ジメチルフエノキシ'メチル] 桂皮酸、
4一 [2 - [N f ソブチルー N— (2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル'] 桂皮酸、
4— [6— [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフォニル） アミ ノ ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
4一 [6— [N f ソプチルー N— (2—チアゾリルスルフォ二ル.） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
3—メチル一4— [2 - [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、 3—メチルー 4— [2— [N—イソプチルー N— (2—チアゾ
ニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
3—メチル一4— [2 - [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリルスル'フ ォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
3—メチルー 4— [2 - [N—イソブチルー N— (2—チアゾリルスノレフォ エル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル'] 桂皮酸、
3—メチル一4— [6— [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
3—メチノレ一 4— [6 - [N—イソブチルー N— (2—チアゾリルスルフォ 二ル'） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
4一 [3— [N—イソブチル一 N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ 二ル'） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル'] 安息香酸、
4一 [3— [N—イソプロピル一 N— (4—メチル一 2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] ナフタレン _ 2—ィルォキシメチル] 安息香酸、
4— [3— [N f ソブチル'一 N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息香酸、
4— [3— [N f ソプロピル一N— [2 - (4—メチルチアゾリル'） スル フォニノレ] ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル'] 一 3—メチル安息 香酸、
4一 [3_ [N f ソブチルー N— （4—メチルー 2 _チアゾリルスルフォ ニルぅ ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル'] 桂皮酸、
4— [3— [N—イソプロピル一N— （4ーメチルー 2—チアゾリル'スルフ ォニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
4一 [4， 5—ジメチルー 2— [N—メチル一N— (4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル'] —3—メチル安息香酸、 4 - [4, 5—ジメチルー 2— [N—ェチルー N— (4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォエル'） ァミノ] フエノキシメチル'] 一 3—メチル安息香酸、 4一 [4， 5—ジメチルー 2— [N—プロピル一 N— (4—メチル一2—チ ァゾリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] — 3—メチル安息香酸、 4— [4, 5—ジメチル一 2— [N— (2—プロぺニルう -N- (4ーメチ ル一2—チアゾリノレスル 'フォニル） ァミノ] フエノキシメチノレ] 一 3—メチ ル安息香酸、
4一 [4, 5—ジメチルー 2— [N—シクロプロピルメチル一N— （4—メ チルー 2—チアゾリルスルフォ -ル） ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メ チル安息香酸、
4— [4, 5—ジメチル一 2— [N— （2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピ ノレ） 一 N— （4ーメチルー 2—チアゾリル'スル -フォニル） ァミノ] フエノキ シメチル] 一 3—メチル安息香酸、
4一 [6— [N— (2—メチルー 2—プロぺニル'） -N- (4ーメチルー 2 —チアゾリルスルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—^ fルォキシメチル'] 安 息香酸、
4一 [6— [N— （4一メチル一2—チアゾリルスルフォニルぅ — N— (2 —プロべ-ルう ァミノ] インダン— 5—ィルォキシ'メチル] 安息香酸、 4一 [6— [N—シクロプロピルメチノレー N— (4—メチル '_ 2—チアゾリ ルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、 4— [3— [N—イソプチルー N— [2— (4—メチルチアゾリル） スルフ ォ -ル] ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル'] 安息香酸、
4一 [3— [N—イソプロピル一 N— (4—メチノレー 2—チアゾリルスルフ ォ-ルう ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル'] 一 3—メチル安息香 酸、
4— [6— [N—ェチル一N— （4—メチル一 2—チアゾリルスルフォニルう ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、 4— [6— [N— (4—メチノレー 2 _チアゾリルスルフォ二ル'） 一 N—プロ ピルァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル'] 安息香酸、
4一 [6— [N—メチルー N— (4—メチル一2—チアゾリルスルフォ二ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
3—メチルー 4一 [6— [N—メチル一N— (4—メチル _ 2—チアゾリル スルフォ -ル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
4一 [6— [N—ェチル一N— (4—メチル一2—チアゾリルスル'フォ-ノレ） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] _ 3—メチル^ ί皮酸、
3—メチル一4一 [6— [Ν- (2—メチルー 2—プロぺニル） -Ν- (4 —メチル一 2—チアゾリル'スルフォニル） ァミノ] インダン一 5—^ fルォキ シ'メチル] 桂皮酸、
4— [6— [N—シクロプロピルメチル一N— （4一メチル一 2—チアゾリ ルスルフォ -ルぅ ァミノ] インダン一 5—ィル'ォキシメチル'] — 3—メチル' 桂皮酸、
3—メチル一4一 [6— [N- (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォニル） -N- ( 2—プロぺニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル'] 桂皮 酸、
4- [6- [N— （2—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル） 一 N— （4—メ チル一 2—チアゾリル'スルフォエル） ァミノ] インダン一 5—^ fルォキシメ チル'] 一 3—メチル桂皮酸、
3—メチルー 4一 [6 - [N- (4—メチル一2—チアゾリルスルフォ二ル'） _ N—プロピルァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
4- [6- [N- (2—ヒドロキシ一 2 _メチルプロピル） 一 N— （4ーメ チルー 2—チアゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメ チル] 安息香酸、
4一 [2— 「N—イソプチル一 N— (2—ピリジルスルフォ二ル'） ァミノ Ί — 5—トリフルォロメチルフェノキシメチル] 桂皮酸、
4— [2— [N—イソブチルー N— (3—ピリジルスルフォ二ル'） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
3—クロ口一 4— [2- [N—イソプロピノレ一 N— (2—ピリジルスノレフォ ニル） ァミノ] —4一クロ口一 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸、 3—メチルー 4— [2 - [N—イソブチルー N— (2—ピリジルスルフォュ ル） ァミノ] _4一クロ口一 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸、 3—メチル _4_ [2— [N—イソブチル一N— （3—ピリジルスルフォ二 ノレ） ァミノ] —4—クロ口一 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸、 3—メチル'一 4— [2— [N—イソプチルー N— ( 2—ピリジルスル'フォ二 ル） ァミノ] 一 4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル'] 安息香酸、 N- [4—トリフルォロメチル _ 2— [4— (5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ'] フェニル] — N f ソプロピル一 3—ピリジルスルフォニル アミ ド、
N— [4—トリフノレオロメチルー 2— [4一 （5—テトラゾリル） フエエル' メチルォキシ] フエニル] — N—ィソブチルー 3—ピリジルスルフォニルァ ミ ド、、
4一 [2— [N—イソブチル一 N— (3—ピリジルスルフォエル） ァミノ] — 4ーメチル一 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
3—クロ口一 4一 [2 - [N一^ ソブチルー N— （3—ピリジルスルフォ- ノレ） ァミノ] —4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、 3—メチノレー 4— [2— [N—イソプチルー N— (2—ピリジルスノレフォニ ノレ） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフェノキシメチル'] 桂皮酸、
3—メ トキシ一 4— [2- [N—イソブチル '一 N— (2—ピリジルスルフォ ニルぅ ァミノ] — 4 , 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
3—メ トキシ'一 4_ [2 - [N—イソブチルー N— (3—ピリジルスルフォ エル'） ァミノ] —4， 5—ジメチル'フエノキシメチル] 安息香酸、
3—メチルー 4— [2— [ 一^ f ソブチル一 N— (3—ピリジルスルフォ二 ル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
3—メチル一4一 [2— [N— ^ f ソプチル一 N— (2—ピリジルスルフォ二 ノレ） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
N- [4—トリフル'ォロメチノレ一 2— [4— （5—テトラゾリル'） フエニル メチルォキシ] フエ-ル] — N—イソプロピル一 2—ピリジルスルフォニノレ アミ ド、
N— [4—トリフルォロメチルー 2— [4一 （5—テトラゾリル） フエ二ノレ メチルォキシ] フエュル] — N—ィソプチルー 2—ピリジルスルフォ -ルァ ミ ド'、
3—メチル一4一 [2— [N—イソブチルー N— (3—ピリジルスルフォ二 ノレ） ァミノ] _ 4—メチル一 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
4— [2 - [N—イソブチル一N— （2—ピリジルスルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
N— [4一トリフルォロメチノレ一 2— [4— (5—ォキソ一 1, 2, 4—ォ キサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエエル'] 一 N—イソ プチルー 2 _ピリジルスルフォニルァミ ド、
4— [2— [N—イソプロピル一 N— (2—ピリジル'スルフォニル） ァミノ] — 4—メチル一 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
3—メチルー 4一 [2— [ f ソプチル'一 N— (2—ピリジルスルフォ二 ル） ァミノ] 一 4ーメチル一 5—クロロフエノキシメチル'] 桂皮酸、
3—メチノレ一 4— [2— [N—イソブチルー N— (2 _ピリジル 'スルフォ- ノレ） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
4— [2— [N—イソブチル一N— （3—ピリジル'スルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフヱノキシメチル] 桂皮酸、 3—メチル一4一 [2— [N—イソプチル一 N— (3—ピリジルスルフォ二 ノレ） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
N— [4—トリフルォロメチルー 2— [2—メチルー 4一 （5—テトラゾリ ル'） フエニル'メチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピノレー 2—ピリジル スルフォニルアミ ド、
3—クロ口一 4一 [2— [N—イソブチルー N— (3—ピリジルスルフォ二 ノレ） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
N— [4， 5—ジメチル一2— [2—メチル一4— (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ'] フエニル] 一 N—ィソブチルー 2—ピリジルスルフォ ニルアミ ド、
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル一4一 （5—テトラゾリル） フ ェ-ノレメチルォキシ] フエ二ル'] —N—イソブチル一 3—ピリジルスルフォ ニルアミ ド、
N- [4一クロ口一 5—メチルー 2— [4— (5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フェエル'] — N—イソプチルー 3—ピリジル'スルフォニルァ ミ ド、、
N— [4, 5—ジメチル一 2— [2—クロ口一 4一 （5—テトラゾリル） フ ェエ^^メチノレオキシ] フェニル] 一 N—イソプチル'一 2—ピリジルスル'フォ ニルァミ ド、
N— [ 4 , 5—ジメチルー 2— [2—クロ口一 4— (5—テトラゾリル'） フ ェニル 'メチルォキシ] フエ二ル'] 一 N—イソプロピル一 3—ピリジルスルフ ォニルアミ ド、
N- [4, 5—ジメチルー 2— [2—クロ口一 4一 （5—テトラゾリノレ） フ ェニルメチルォキシ] フェ二ル'] -N f ソプチルー 3—ピリジルスルフォ ニルアミ ド、
3—メチル'一 4— [2— [N—イソブチル一 N— ( 3—ピリジルスルフォ二 ノレ） ァミノ] _4—クロ口一 5—メチルフェノキシメチル] 桂皮酸、
N— [4, 5—ジメチルー 2— [4— (5—テトラゾリル） フエニルメチル ォキシ] フエニル] —N—ィソプロピル一 2—ピリジルスルフォ -ルァミ ド、 N— [4, 5—ジメチル一2— [4— (5—テトラゾリル） フエニルメチル ォキシ] フエニル] —N—イソブチル一 2—ピリジルスルフォニルアミ ド、 N- [4， 5—ジメチル一 2— [4一 （5—テトラゾリル） フエ-ルメチル ォキシ] フェニル] 一 N—ィソブチル一 3—ピリジルスルフォニルァミ ド、 3 _クロ口一4— [2— [N—イソブチル一N— (3—ピリジルスルフォ二 ノレ） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフェノキシメチル] 桂皮酸、
N— [4—クロ口一 5—メチルー 2— [2—メチル一4一 （5—テトラゾリ ル-) フエニノレメチル'ォキシ] フエ二ル'] —N—イソプロピル一 2—ピリジル- スルフォニル'アミ ド、
N- [4一クロ口一 5—メチルー 2— [2—メチル一4一 （5—テトラゾリ ル'） フェ二,/レメチル'ォキシ] フェ二ル'] _ N—イソブチレー 2 _ピリジ ス ルフォニルァミ ド、
Ν— [4, 5—ジメチル一2— [2 _メチル _ 4一 （5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—^ ル） フエニルメチルォキシ] フエ二ル'] -N 一イソプロピル一 2—ピリジルスルフォニルァミ ド、
N— [4， 5—ジメチルー 2— [2—メチルー 4一 （5—ォキソ一1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル'） フエ-ルメチルォキシ] フエニル] — N 一^ f ソプチルー 3—ピリジルスルフォニルァミ ド、
N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メ トキシ一 4一 （5—テトラゾリルう フエニルメチル'ォキシ] フエニル] 一 N ίソブチルー 2—ピリジル'スルフ ォニルアミ ド、
Ν— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メ トキシ一 4一 （5—テトラゾリル） フエニルメチルォキシ'] フエニル] 一 Ν—イソプロピル一 2 _ピリジル'スル フォニル'アミ ド、
N- [4, 5—ジメチルー 2— [2—メ トキシ一 4— (5—ォキソ一 1， 2,
4ーォキサジァゾール— 3 _ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N
—イソプチルー 2—ピリジルスルフォニルァミ ドぉよび
N— [4, 5—ジメチル一 2 _ [2—メ トキシー 4— (5—ォキソ一 1， 2,
4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ） フエ二 Λ· 'メチル'ォキシ] フエ二ル'] -N
—ィソプロピル一 2—ピリジルスルフォニルァミ ド
が好ましい化合物として挙げられる。 一般式 （I) で示される本発明化合物中、 一般式 （ I一 B) で示される化 合物は、 公知の方法によりエステルに変換することができる。 エステルへの 変換により、 安定性および吸収性が増すため、 有用である。 好ましくは、 ァ ノレキルエステルである。 より好ましくは、 C 1〜4のアルキル'エステルであ る。 一般式 （ I _B) で示される化合物のエステルは、 公知の方法により製 造することができ、 また、 本発明化合物の製造工程中、 一般式 （I—A) で 示される化合物として得ることもできる。
[塩]
一般式 （I) で示される化合物は、 公知の方法で相当する塩に変換される。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩として、 アルカリ金属 (カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネ シゥム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラ メチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シク口ペンチルァミン'、 ベンジルァミン'、 フエネチルァミン、 ピペリジン、 モノエタノールァミン'、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D—ダルカミン等） の塩 力 S挙げられる。 [本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 WO98/27053号に記載された方法 によるかまたは、以下の反応工程式に示す方法により製造することができる。 製造方法についての詳細は後述する。
なお、 工程式中、 Rは C 1〜4アルキルを表わし、 T f はトリフルォロメ タンスルフォニル基を表わし.、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
R ： C 1〜4ァノレキル、
M s ： メシル'、
T f 2 O ： トリフルォロメタンスルフォン酸無水物、
E t ：ェチル'、
TCD I ： 1, 1 ' —チォカルボエルジイミダゾ一ル。
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
ピリジン
Figure imgf000037_0004
τ 式. (Β)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
一般式 （I) で示される化合物のうち、 A rが塩基性部位を有する複素環 である化合物である場合、 反応工程式 （A) に記載されたスルフォニルハラ ィド （一般式 （VIII) で示される化合物） は温度に敏感であり、 放置すると容 易に分解する （比較例 1) ί 特に、 窒素原子を有するヘテロ環のように塩基性部位を有するスルフォニ ルハライ ド化合物が分解しやすいことは、 一般にスルフォニルハライ ド化合 物が塩基に不安定なことからも容易に予測される。
このことから、塩基性部位を有するスル'フォニルハラィドを調製するとき、 ( 1 ) 反応後溶媒を留去するとスルフォニルハライ ドが溶液中で濃縮され不 安定であるため、 その単離が困難であること、 および
( 2 ) スルフォニルハライドからスルフォンアミ ドを製造する工程において 常温以上の温度に長時間付すと分解する可能性があることが懸念された。 このようにスルフォニルハライドが容易に分解する場合その定量が困難で、 かつ取り扱いも煩雑である。 本化合物をァミン化合物との縮合反応に付して スルフォンアミ ド化合物を製造する場合、 工業的大量生産においてはスルフ ォニルハライ ドの分解に基づく低収率が懸念される。
スルフォンアミ ドの製造方法としては、 上述のようにスルフォニルハライ ドおよびアミンを用 ヽた縮合反応が一般的に知られている。
また、 フエニルスルフォユルク口ライ ドにイミダゾールを付加した後 N _ メチル化し、 それをスルフォンアミ ドゃスル'フォン酸エステルに変換する方 法が開示され (J. Org. Chem., 1992, 51, 4775-4777) 、 この方法によれば求核剤 の求核性が低レヽものや立体的に妨げられた場合に有用であることが記載され ている。 しかし、 スルフォニルハライ ドの不安定性を改善する結果が得られ ることは記載も示唆もされていない。
本発明者らは、 一般式 （III) で示されるヘテロ環を有するスルフォニルハ ライ ドをより安定な化合物にすべく検討を重ねた。 その結果、 以下の反応ェ 程式 （C ) に示される製造方法により一般式 （II一 A) および （Π— B ) で示 される化合物に変換することによって、 目的が達成されることを見出した。
Figure imgf000040_0001
反応工程式 （C ) 中、 工程 （a ) は 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾールを 用いて安定なスルフォニル化合物へと変換する方法である。 例えば、 有機溶 媒 （エーテル系溶媒 （ t—ブチルメチルエーテル、 ジェチルェ一テル'、 テト ラヒ ドロフランなど） 、 ハロゲン系溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルムなど） など） 中、 塩基 （トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ジメチ ルァミノピリジン、 ピリジンなど） 存在下、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ ールを用いて、 一 2 0 °C〜3 0。Cの温度で行なわれる。
工程 （b ) も同様に安定なスルフォニル化合物にする方法であるが、 例え ば、 有機溶媒 （エーテル系溶媒 （ t一プチルメチルェ一テル、 ジェチルエー テル、 テトラヒ ドロフランなど） 、 ハロゲン系溶媒 （塩ィ匕メチレン、 クロ口 ホル'ムなど） など） 中、 N—メチルイミダゾールを用いて、 一 2 0 °C〜3 0 °C の温度で行なわれる。
工程 （a ) および （b ) は、 不活性気体存在下、 無水条件下で行なうこと が好ましい。
特に、 一般式 （ΙΠ) で示される化合物が熱に不安定な場合、 工程 （a ) お よび （b ) はともに、 調製されたスルフォニルハライド溶液を濃縮すること なく工程 （a ) または （b ) の反応に付すこともできる。
すなわち、 一般式 （III) で示されるスルフォニルハライ ド化合物は、 調製 後溶液として得られ、 一般的にはその溶液を濃縮することによって単離する ことができる。 濃縮時に高温に晒されると、 少量の場合には特に問題がない ものの大量に用いる際にはスルフォ-ルハライドが熱により分解してしまう おそれがある （比較例参照） 。 そのため、 溶液の濃縮操作を省き、 一般式 （II — A) または （Π— B ) で示される化合物に変換することによって高い反応性 を担保したままその分解性を低下させることができる （実施例 7および 8参 照） 。
反応工程式中、 出発物質として用いられる一般式 （III) で示されるスルフ ォニルハライ ドはそれぞれ公知化合物であるか、 あるいは公知化合物から公 知の方法により容易に製造することができる。 本発明におけるその他の出発 物質および各試薬は、 それ自体公知であるか、 または公知の方法により製造 することができる。
反応工程式 （C ) では、 一般式 （VIII) で示される化合物のうち、 A rが塩 基性へテロ環である化合物を製造することができるが、 もちろん本発明の方 法は、 一般式 （I ) で示される化合物の中間体以外にもスルフォニルハライ ドとしたときに不安定である、 塩基性へテロ環のスルフォュルハライ ドの安 定化にも同様に有用である。
本発明中、 A r ' が表わす 5〜 1 0員のへテロ環とは、 1 ~ 4個の窒素原 子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜1 0 員のへテロ環を意味し、 具体的にはチアゾール、 イソチアゾール、 イソォキ サゾール、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピリジン、 ピロール'、 イミ ダゾール、 ピラゾール、 トリァゾ一ル、 インドール'、 インドリン'、 プリン'、 キノリン、 イソキノリン'、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン'、 シン ノリン、 ピロリジン'、 ピロリン、 イミダゾリジン'、 ィミダゾリン'、 ビラゾリ ン等の塩基性へテロ環を表わす。
本発明中、 A r ' は、 1〜4個の C 1〜8アルキル基、 C l〜8アルコキ シ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 -トロ基、 C 2〜8ァシル '基、 ジアルキル アミノ基、 モノアルキルアミノ基、 モノアルキルアミノカルボニル基、 ジァ ルキルアミノカルボニル基、 C 5〜 1 0炭素環または 5〜 1 0員のへテロ環 によって置換されてもよい。
本発明中、 A r ' の置換基としての C 1〜8アルキル基とは、 メチル、 ェ チル'、 プロピル'、 ブチル、 ペンチル'、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基また はその異性体を表わす。
本発明中、 C 1 ~ 8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシル 'ォキシ、 ヘプチル'ォキシ、 ォクチルォ キシ基またはその異性体を表わす。
本発明中、 A r ' の置換基としてのハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ョゥ素原子を表わす。
本発明中、 A r ' の置換基としての C 3〜 1 0炭素環とは、 シクロプロパ ン'、 シクロブタン、 シクロペンタン'、 シクロ- \キサン、 シクロヘプタン'、 シ クロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロ- \キサジェン'、 ベンゼン'、 ペンタレン、 インデン、 ナフタレン'、 ビフエ二レン'、 パーヒ ドロ ペンタレン'、 パーヒ ドロインデン、 パーヒ ドロナフタレン環等が挙げられる。 本発明中、 A r ' の置換基としての 5〜 1 0員のへテロ環とは、 単環また は二環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の 硫黄原子を含有する 5〜 1 0員のへテロ環を表わし、 5〜 1 0員の単環式ま たは二環式複素環ァリールまたはその一部または全部飽和したものが含ま る。
本発明中、 A r ' の置換基としての 1〜 4個の窒素原子、 1 ~ 2個の酸素 原子および,/'または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員の単環式または二 環式複素環ァリールとしては、 ピロール、 ィミダゾール、 トリァゾール、 テ トラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン'、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォ フェン'、 チアイン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾ ール、 チアゾール'、 イソチアゾール'、 ォキサジァゾール、 ォキサァジン、 ォ キサジァジン、 ォキサァゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チア ァジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール'、 イソィ ンドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ンゾチォフェン、 イソベン ゾチォフェン'、 インダゾール、 キノリン'、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフ チリジン、 キノキサリン'、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾィミダゾ一ル環等が挙げられる。
本発明中、 前記の単環または二環式の 5〜1 0員の複素環で一部または全 部飽和したものとしては、 ピ口リン'、 ピ口リジン、 ィミダゾリン'、 イミダゾ リジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ビラゾリン'、 ビラゾリジン'、 ピぺリジン、 ピペラジン'、 テトラヒドロピリジ ン、 テトラヒ ドロピリ ミジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒ ドロピラン'、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒドロチォ フェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチアイン （ジヒ ドロチォピラン） 、 テトラヒ ドロチアイン （テトラヒ ドロチォピラン） 、 ォキサゾリン （ジヒ ド ロォキサゾール） 、 ォキサゾリジン （テトラヒ ドロォキサゾールう 、 ジヒ ド ロイソォキサゾール、テトラヒ ドロイソォキサゾール、ォキサジァゾリン（ジ ヒ ドロォキサジァゾ一ル） 、 ォキサジァゾリジン （テトラヒ ドロォキサジァ ゾール） 、 チアゾリン （ジヒ ドロチアゾール'） 、 チアゾリジン （テトラヒ ド 口チアゾール'） 、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール'、 モル'ホリン、 チオモル'ホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロベン ゾフラン、 パーヒ ドロべンゾフラン'、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 パーヒ ド 口イソべンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン'、 パーヒ ドロべンゾチ才フ ェン'、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 パーヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾール、 パーヒ ドロインダゾール、 ジヒ ドロキノリン'、 テト ラヒドロキノリン'、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒ ドロイソキノリン'、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン'、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラ ヒ ドロフタラジン'、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラ ヒ ドロナフチリジン、 パーヒ ドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テ トラヒ ドロキノキサリン、 パ一ヒ ドロキノキサリン、 ジヒ ドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パ一ヒ ドロキナゾリン'、 ジヒ ドロシンノリン、 テ トラヒ ドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン'、 ジヒドロベンゾォキサゾー ノレ、 ノヽ0—ヒ ドロ-ベンゾォキサゾーノレ、 ジヒ ドロ-ベンゾチアゾール'、 ノヽ°ーヒ ド 口べンゾチアゾール'、 ジヒ ドロべンゾイミダゾール、 パーヒ ドロべンゾイミ ダゾ一ル'、 ベンゾフラザン'、 ベンゾチアジアゾール'、 ベンゾトリァゾール'、 イミダゾチアゾール、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジォキサジン環等が挙げ られ'る。
本発明中、 A r ' として好ましくは 1 〜 4個の窒素原子を有する 5 ~ 1 0 員の塩基性へテ口環であり、 より好ましくはチアゾール、 ィソチアゾール、 イソォキサゾール'、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピリジン、 ピロ一 ノレ、 イミダゾール、 ピラゾール、 トリァゾール、 インドール-、 インドリン'、 プリン、 キノリン'、 イソキノリン、 フタラジン'、 ナフチリジン、 キノキサリ ン、 シンノリン、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン'、 ィミダゾリン'、 ビラゾリンであり、 特に好ましくはピリジンまたはチアゾールである。
本発明で用いる出発物質および試薬は、 それ自体公知であるかまたは公知 の方法により製造することができる。 一般式 （III) 、 (IV) 、 (V) 、 (VIII) および （X) で示される化合物は、 それ自身公知であるかまたは公知の方法 により製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば常圧 下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用い た高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラム ク口マトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することができ る。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行なつ てもよい。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 PGE2受容体のサブタイプであ る £ ：受容体に強く結合し、 拮抗する。 前述したように EPi受容体は、 発 痛、 発熱、 利尿 '膀胱収縮に関与していることが知られている。 そのため、 この受容体に拮抗する一般式 （I) で示される化合物、 そのエステルおよび それらの非毒性塩は、 鎮痛剤、 解熱剤、 頻尿 （神経因性膀胱、 神経性膀胱、 刺激膀胱、 不安定膀胱、 前立腺肥大に伴う頻尿など） 、 尿失禁、 下部尿路症 の治療剤として有用であると考えられる。 しかも、 本発明化合物は、 PGE2 の他のサブタィプ受容体にほとんど結合しないため、 P G E 2の他の様々な作 用に関与せず、 副作用のなレ、薬剤となると考えられる。
また、 アンタゴニストは、大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成 の抑制作用があり、 抗ガン剤として有用であると考えられる。
本発明化合物は、 次に示される実験でも明らかなように、 蛋白結合による 活性への影響が少なく、 ィンビボでも充分な活性を有している。
[薬理活性実験]
( i ) プロスタノィドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実 験
スギモト （Sugimoto) らの方法 （J. Biol. Chem.， 262, 6463-6466 (1992) ) に 準じて、 プロスタノィ ドレセプターサブタイプ （マウス EP 、 EP2、 EP3 。および EP4) を発現した CHO細胞を調製し、 膜標品とした。
調製した膜画分 （0.5m gZm l ) 、 3 H— P G E 2を含む反応液 （200 μ 1 ) を室温で 1時間インキュベートした。 反応を氷冷バッファー （3m l ) で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3 H— P G E 2をガラスフィルタ一（G F B) にトラップし、 結合放射活性を液体シンチレ一ターで測定した。 K d値と Bmaxィ直は、 スキャッチヤードプロット （Scatchard plots) 力、ら求 めた [Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949) ]。 非特異的結合は過剰量 (2. 5 μ Μ) の非標識 PGE2の存在下での結合として求めた。 本発明化合物による3 H— PGEji^合阻害作用の測定は、 3H— PGE2を 2.5ιιΜ、 本発明化合物 を添加して行なった。 なお、 反応にはすべて次のバッファーを用いた。
•バッファー： リン酸カリゥム （p H 6. 0, 1 OmM)， EDTA ( 1 mM) ， Mg C 1 2 ( 1 0 mM) ， N a C 1 ( 0. 1 M) 。
各化合物の阻害定数 K i (μΜ) は次式により求めた。
K i = I C 50. ( 1 + ( [C] /K d ) ) 式中、 [C] は反応系に用いた3 H— PGE2濃度を表わす。
測定結果の例を以下の表 1に示す。
化合物
本発明化合物
実施例 2 0.0042
実施例 2 (6) 0.00032
実施例 2 (32) 0.0079
実施例 2 (33) 0.0066
実施例 2 (41) 0.0015
実施例 2 (87) 0.0014
実施例 2 (94) 0.0039
実施例 3(11) 0.0023
実施例 3 (30) 0.0008
実施例 4 (14) 0.0008
比較化合物
WO98/27053号 実施例 18(93) 0.0008
WO98/27053号 実施例 18(113) 0.0055
WO98/27053号 実施例 18(125) 0.0013
WO98/27053号 実施例 18(121) 0.0010
[考察]
本発明化合物の E P 1受容体への結合活性は、 いずれも先の WO98/27053 号に具体的に記載されている化合物の活性と同等であることが確認された。
(ii) B SA (牛血清アルブミン） 存在下におけるプロスタノィ ドレセプター サブタイプ E P i発現細胞を用いた受容体拮抗活性の測定実験
マウス E Pi受容体発現細胞を 9 6穴プレートに 1 04細胞 Zゥエルとなる よう播種し、 1 0 %牛胎児血清 （ F B S ) /a修飾ィ一ダル培地 （ a M E M) を用いて、 5%C02、 3 7°Cのインキュベーター内で 2日間培養した。 各ゥ エルをリン酸バッファー （P B S (—） ) で洗浄し、 ロードバッファーを加 え、 1時間インキュベーションした。 ロードバッファーを除去し、 測定用バ ッファーを添加し、 プレートを室温下、 喑所に 1時間静置した後、 測定用バ ッファーで調製した本発明化合物 （Ι Ο μ 1 ) および PGE2 (10 μ 1) を 添加し、 薬剤蛍光スクリーニングシステム （FDS S— 4000、 浜松ホト 二クス） を用いて細胞内カルシウム濃度を測定した。 カルシウム濃度測定は、 2波長の励起光の交互照射による、 500 nmの蛍光強度測定により行なつ た。
なお、 EPi拮抗作用は、 PGE2 (Ι Ο Ο ηΜ) による細胞内カルシウム 濃度上昇の抑制率 （％) で計算した。
' ロードバッファ一： 1 0%牛胎児血清 （FB S) 修飾イーグル培地、 F u r a 2 , 'AM ( 5 μ M) 、 インドメタシン （ 20 M) 、 プロべネシド (2. 5mM) 。
'測定用バッファ一 ： 1% (W/V) 牛血清アルブミン （B SA) 含有ハン クスバランス塩溶液 （H B S S ) 、 インドメタシ'ン （ 2 μ M) 、 プロベネシ ド （2. 5 mM) 、 HEPE S-Na OH (10 mM) 。
測定結果の例を以下の表 2に示す。
表 2
Figure imgf000049_0001
[考察]
蛋白質が共存する実験 （細胞内シグナル'活性） においては、 一般式 （ I ) で示される本発明化合物は、 先の WO9S/27053号に具体的に記載されている 化合物の 1 0倍以上のシグナル阻害活性を示した。
WO98/27053号に具体的に記載されている化合物は、血清蛋白が存在する場 合は、 蛋白の影響を受け、 活性が低下していることが分かる。 それに対し、 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 全て、 共存蛋白による影響を受け にくく、 活性の低下が少ないことが分かる。
(in) サルプロストン誘発のラット膀胱圧上昇抑制実験
ゥレタン麻酔下のウィスター系雌性ラットの両尿管を結紮し、 腎臓側を切 断した。 膀胱頂部にカテーテルを揷入し、 圧トランスデューサーおよびイン フュージョンポンプに接続した。 クェン酸緩衝液 （pH3.5) を膀胱内に一 定の速度で注入することにより、 繰り返される排尿反射を記録した。 ジクロ フエナック （5mg/k g) とサル'プロストン （S O O /^ g.Zk g) を皮下 投与することで、 排尿時の膀胱内圧の上昇を惹起した。 この上昇作用は、 E P 3ァゴニストでは惹起されないため、 E P 受容体の活性化で生じると考え られた。 この膀胱内圧上昇に対する本発明化合物の抑制作用を十二指腸内投 与 （2m 1 / k g) 後、 60分間測定した。
lmg/'k gの投与量での投与 40分後における膀胱内圧抑制率 （％) を 以下の表 3に示す。 表 —3 阻害率（％)
化合物
(40分後） 実施例 2 68土 1 実施例 2 (33) 79±11
10
[考察]
一般式 （ I) で示される本発明化合物は、 インビボ実験において、 先の WO98/27053号に具体的に記載されている化合物を凌ぐ抑制活性を示し、有効 な作用を示した。
(iv) サルプロストン誘発のラット排尿量 ·回数増加の抑制実験
CD (SD) I GS系雄性ラットを用いて、 排尿量測定装置 （ェュ一ロサ ィエンス） を使用することにより、 排尿回数および排尿量を測定した。
本発明化合物 （4 m l Zk g) を経口投与し、 30分後にサルプロス トン (200 μ g/4m 1 /k g) を皮下投与した。 排尿回数および排尿量は、 0 サルプロス トン投与後から投与 3時間後まで測定した。 各化合物の阻害率 （％) は、 次式により求めた。
(媒体投与群の排尿回数） 一 （本発明化合物投与群の排尿回数）
阻害率 （％) = X 1 0 0
(媒体投与群の排尿回数）
[考察]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 インビボ実験において、 先の WO98/27053号に具体的に記載されている化合物を凌ぐ抑制活性を示した。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するため に十分安全であることが確認されている。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 （I ) で示される化合物、 そのエステルおよびそれらの非毒性塩は、 £ ?ュ受容体に拮抗する作用を有するため、 疼痛、 発熱、 頻尿 （神経因性膀胱、 神経性膀胱、 刺激膀胱、 不安定膀胱、 前立腺肥大に伴う頻尿など） 、 尿失禁、 下部尿路症の治療剤として有用であると考えられる。 しかも、 本発明化合物 は、 P G E 2の他のサブタイプ受容体にほとんど結合しないため、 P G E 2の 他の様々な作用に関与せず、 副作用のなレ、薬剤となると考えられる。
また、 アンタゴニストは、 大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成 の抑制作用があり、 抗ガン剤として有用であると考えられる。
一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
1 ) その化合物が有する予防および または治療効果の補完および Zまたは 増強、
2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、
および/または 3) その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。
一般式 （I) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両 成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与 する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投 与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式
(I) で示される化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される化合物を後に投与してもか まわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （ I) で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を補 完ぉよび Zまたは増強する疾患であればよい。
例えば、 一般式 （ I) で示される化合物の頻尿に対する予防および Zまた は治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例えば、 抗コリン薬、 三環系抗うつ薬、 αァゴニス ト、 α ιアンタゴ-ス ト、 GABA ァゴニス ト、 抗利尿薬、 抗男性ホルモン、 黄体ホルモン、 アンタゴニス ト、 /33ァゴ-ス ト、 Ρ 2 Xアンタゴニス ト、 カリウムチャネルオープナー、 LPA、 EP3アンタゴニス ト、 カプサイシン （レシ二フェラ トキシン'） 、 5 ひーレダクターゼ阻害剤などが挙げられる。
例えば、 一般式 （ I) で示される化合物の疼痛に対する予防および また は治療効果の補完および.ノ'または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 ォピオイ ド、 ギヤバペンチン （プレギヤパリン'） 、 ひ 2アンタゴニス ト、 NM D Aアンタゴニスト、 TTX-resistant ナトリ ゥムチャネルブロッカー、 λ R 1 ァンタゴニス ト、 ノシセプチンァンタゴ二ス ト、 ρ 2 Xァンタゴニス ト、 I Ρアンタゴニス ト、 ΕΡ 3アンタゴニス ト、 Ν型カルシウムチャネルブロッカ 一、 i NOS阻害剤などが有用である。 一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および/または治療効果を補 完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物、 そのエステルまたはそれ らの非毒性塩、またはそれらと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲 で、 1 日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につ き、 1 m gから 1 0 O m gの範囲で、 1 日 1回から数回非経口投与 （好まし くは、 静脈内投与） されるか、 または 1 日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈 内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合 ある。
一般式（ I )で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（ I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための 固体組成物、 液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注 射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル'剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラタ トース、 マンニトール、 グ ノレコース、 ヒ ドロキシプロピノレセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン'酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシウムのような潤滑剤、 繊維素ダリコール酸カルシウムのような崩 壊剤、 ラク トースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン'、 ヒ ドロキシ'プロピノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチル 'セル ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してい てもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよう な吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ斉リ、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 タエン酸ナトリウム あるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造 方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載 されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性および, zま たは非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール'、 ポリエチレングリコー ノレ、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソ ルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 また、 無菌の水性と非水性の溶液剤、 懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。 このような組成物は、 さら に防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラタ トース） 、 溶 解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含ん でいてもよい。 これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配 合または照射によつて無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造 し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与 のための坐剤および膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの 崮所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し、 特に断 わらない場合は、 重クロ口ホルム （CDC13) を用いている。 参考例 1
4一 （2—二トロー 4 , 5—ジメチルフエノキシメチルぅ 一 3—メチル安息 香酸メチルエステル
Figure imgf000056_0001
アルゴン雰囲気下、 2—二トロー 4， 5—ジメチルフエノール （4 g) 、 DMF (100m l) 、 炭酸カリウム （6.6 g) および 4—メシルォキシメ チルー 3—メチル安息香酸メチルエステル （ 6. 8 g ) の混合物を 60でで 1 5分間撹拌した。 反応後、 放冷し、 反応液を氷水中に注いだ。 混合物を酢酸 ェチル /へキサンの混合溶媒で抽出した。 有機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃 縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （7. 22 g) を得た。
T LC ： R f 0.24 (n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) 。 参考例 2
4— (2—アミノー 4, 5一ジメチルフェノキシ'メチル） 一 3—メチル安息 香酸メチル 'エステノレ
Figure imgf000056_0002
4— ( 2— -トロー 4 , 5—ジメチルフェノキシメチル'） 一 3—メチル安 息香酸メチルエステル （7. 21 g ；参考例 1で合成した。 ） 、 酢酸 （88m
1 ) および水 （8. 8m 1 ) の混合物を 50°Cで撹拌した。 反応液に鉄粉 （6.
1 1 g) を少量ずつ加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 放冷後、 不溶物をろ過 により除去し、 ろ液を濃縮し、 トルエン共沸を行なった。 残留物に酢酸ェチ ルー水 （l O Om l + l O Om l) を加え、 セライ トを用いてろ過した。 有 機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （4.6 6 g ) を得た。
T L C : R f 0.51 (n一へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 参考例 3
3—メチル一 4 [2 [N- ( 5—メチル _ 2—フリノレスル'フォニノレ） ァ ミノ] 一 4， 5 ェノキシメチル] 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000057_0001
4一 （2—アミノー 4， 5—ジメチルフエノキシメチルぅ 一3—メチル安 息香酸メチルエステル （ 632 m g ；参考例 2で合成した。 ） のピリジン （ 4 m 1 ) 溶液を 0°Cに冷却し、 5—メチルフラン一 2—スルフォニルクロライ ド （490mg) を滴下し、 室温に戻して、 1時間撹拌した。 反応混合物を 酢酸ェチルで希釈し、 水に注いだ。 有機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をジィソプロピルエーテル一へキサン混合溶媒で洗浄し、 下記物性値 を有する標題化合物 （875mg) を得た。
TLC ： R f 0.42 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) 。 実施例 1
3—メチル一4— [2 - [N—ィ N- (5—メチル一2—フリル スルフォニル） ァミノ] — 4, 5 ニノキシメチル'] 安息香酸メ チル'エステル'
Figure imgf000058_0001
3—メチルー 4一 [2 - [N— (5—メチル一 2—フリルスルフォニル） ァミノ] _ 4 , 5—ジメチルフェノキシメチル]安息香酸メチルエステル （ 8 70mg ；参考例 3で合成した。 ） の N， N—ジメチルァセトアミ ド （2m 1 ) 溶液に炭酸セシウム （1. 37 g) 、 ヨウ化イソプチル （0.36m l ) を加え、 100°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を放冷し、 酢酸ヱチル一水 (4 Om 1 + 4 Om 1 ) の混合物に注いだ。 有機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧 濃縮した 口マトグラフィ '酢酸 ェチル） で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （855mg) を得た。 T L C ： R f 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR ： δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.04 (s, IH), 6.70 (m, 2H), 5.93 (m, IH), 4.91 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.34 (s， 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 0.90 (brs, 6H)。 実施例 2
3—メチル一4一 [2— [N—イソブチルー N— (5—メチルー 2—フリノレ スルフォ二ル'） ァミノ] 一 4 , 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息香酸
Figure imgf000059_0001
3—メチルー 4一 [2 - [N—イソブチル一N— (5—メチル _ 2—フリ ル-スルフォエル ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸 メチルエステル （850mg ；実施例 1で製造した。 ） のジォキサン （10 m 1 )溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液（ 2.5 m 1 )およびメタノール（ 4 m l ) を加え、 室温で 30時間撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸を加え、 次 いで、 酢酸ェチルー水 （3 Om l + 1 5m l ) を加えた。 有機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を熱エタノール （40m l ) に溶解し、 熱水 (40m l) を加え、 放冷した。 生じた結晶をろ過し、 乾燥し、 下記物性値 を有する標題化合物 （ 775 m g ) を得た。
T L C ： R f 0.78 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0. 2) ； NMR ： δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.04 (s， IH), 6.74-6.70 (m, 2H), 5.94 (dd, J ==3.3, 0.9 Hz, IH), 4.94 (br, 2H), 3.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3 H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.68 (sep, J = 6.6 Hz, IH), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (1 24)
相当する化合物を用いて、 参考例 1→参考例 2→参考例 3→実施例 ] 施例 2と同様に操作して、 以下の物性値を有する化合物を得た。
実施例 2 (1)
4- [2- [N—イソプチル一 N— (5—メチル一 2—フリルスルフォ -ル) ァミノ] — 5—トリフル'ォロメチルフェノキシメチル] 桂皮酸 8£
°(H9 'ZH 99 = f 'P) on Xm £s) ifz Xm 'ω) 6W Xnz 'w) \ g Xm ' ) so'9 '(HI ¾ ζ = r £p) 9 SI
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'Ρ) S 9 XUl 'W) OO'S - 00·ん '(HI 'ζΗ8 ΐ =Γ 'Ρ) SI '(HI ¾ 81 ' '8 = Γ 'ΡΡ) 9て L m ' ) 9£L - ς τ Xuz 'ΖΗ O'S = r 'ρ) 'し '(HI ¾ \ = r 'ρ) osん 2 ： ^WN. '· ( s o · o : τ : τ =m^M '■ ' ^ェ翘 ¾： - ^^- u ) is o j H ： o T JL
Figure imgf000060_0002
^tZZQIZQd£li3d 実施例 2 (3)
4- [2- [N—イソブチルー N— ( 5—メチノレ一 2—フリルスルフォュル） ァミノ] — 5 _トリフノレ才ロ エノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000061_0001
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール' = 9 : 1) ；
NMR： δ 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (m， IH), 7.29 (m, IH), 7.18 (m, IH), 6.76 (d， J = 3.4 Hz, IH), 5.98 (m, IH), 5.10 (s, 2H), 3.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H),2.16(s, 3H), 1.64 (m, IH), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 実施例 2 (4)
4- [2- [N—ィソブチル -N- ( 5—メチルー 2—フリルスルフォニル) ァミノ] — 4—クロロー 5_ エノ
Figure imgf000061_0002
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR ： δ 8.12 and 7.46 (each d, J= 8.1 Hz, each 2H), 7.20 (s, IH), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.01-5.98 (m, 1H)， 5.12-4.98 (m, 2H), 3.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 and 2.19 (each s, each 3H), 1.75-1.59 (m, IH), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 2 (5)
4一 [2- [N— ピル一 N— (5—メチル一2—フ
ル） ァミノ] —4, 5 ジメチルフヱノキシメチル'] 安息香酸
Figure imgf000062_0001
T L C ： R f 0.38 (ク口口ホルム ： メタノール = 10 : 1) ；
NMR： δ 8.12-8.09 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, IH), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.75 (s, IH), 6.02 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, IH), 5.10 (s, 2H), 4.48 (m, IH), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (6)
4 - [2 - [N—イソプチルー N— (5—メチル一 2—フリルスルフォニルう ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000062_0002
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホル-ム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR： δ 8.12-8.08 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H)， 6.71 (d， J = 3.3 Hz, IH), 6.68 (s, IH), 5.92 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, IH), 5.00 (brs, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.68 (m, IH), 0.91 (d， J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (7)
3—メチルー 4一 [ 2— [N—イソブチル一 N— ( 5—メチルー 2—フリノレ スルフォニル） ァミノ， 一 4—メチル一 5—クロロフエノキシメチル] 安息
Figure imgf000063_0001
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノ一ノレ = 9 : 1 ) ；
NMR ： 8 8.00-7.89 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.16 (s, IH), 6.95 (s, IH), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, IH), 5.96 (m, IH), 4.94 (s, 2H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s， 3H , 1.64 (m, IH), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (8)
3—メチル一4一 [2 [N—イソプチルー N- ( 5—メチル'一 2—フリノレ スルフォエル） ァミノ — 4一クロロー 5—メチルフェノキシ'メチノレ] 安息 19 ί 'Ρ) Ζ6Ό '(HI 'ω) Wl '(Η£ ） 9\ z U£ 's) \£ Z '(HZ ' 99 = f 'P) XUZ 'jq) 06 -S S '(HI 'ω) 86'S '(HI ¾ £'£ = i 'P) 9ん' 9 '(HI 's) f69 '(HI 's) SYL '(HI ¾ SI 8 = ί 'P) '(HI 'ZH S'I Vs = f 'PP) c0'8 '(HI ¾ S I = f 'ρ) £Γ8 9 ： H ^IN
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Figure imgf000064_0002
Hoocr
Sl7ZZ0/Z0df/X3d 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (10)
3—クロロー 4— [2 - [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2—フリ ルスルフォ -ル） ァミノ] — 4—メチル一 5—クロロフエノ
息香酸
Figure imgf000065_0001
T L C ： R f 0.38 (ク口口ホルム ： メタノール = 9 : 1) ；
NMR ： 5 8.12 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.07 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, IH), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 6.95 (s, IH), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.06 (m, IH), 5.20 (d, J = 14.4 Hz, IH), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, IH), 4.48 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 2 (1 1)
3—メ トキシ一 4_ [2 - [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2—フ リルスルフォニル） ァミノ] —4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル]
Figure imgf000065_0002
T L C : R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： δ 7.78 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH), 7.76 (d, J= 1.5 Hz, IH), 7.59 (d, J =1.5 Hz, IH), 7.01 (s, IH), 6.96 (s, IH), 6.83 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.05- 6.00 (m, IH), 5.11 (d, J = 14.1 Hz, IH), 5.07 (d, J = 14.1 Hz, IH), 4.55-4.40(m, IH), 3.94 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.12 (d， J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 2 (1 2)
3—メ トキシー4一 [2— [N f ソプロピル一 N— (5—メチル一 2—フ リルスルフォニル） ァミノ] 一 4 , 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香
Figure imgf000066_0001
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホル'ム ： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR ： δ 7.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, IH), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.58 (d, J= 1.2 Hz, IH), 6.84 (s, IH), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.78 (s, IH), 6.05- 6.00 (m, IH), 5.09 (s, 2H), 4.60-4.40 (m, IH), 3.94 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H)0 実施例 2 (1 3)
3—メ トキシー 4 _ [2 - [N—イソブチルー N— (5—メチル一 2—フリ ルスルフォ-ル '） ァミノ] _4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000067_0001
T L C : R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NM R ： 5 7.73 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, IH), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.07 (s, IH), 6.75-6.70 (m, 2H), 5.95-5.90 (m, IH), 5.15-4.85 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (br, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)， 2.11 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, IH), 0.94 (br, 6H)。
実施例 2 ( 1 4 )
3—メ トキシー 4— [ 2— [N—イソプロピル'一 N— （5—メチルー 2—フ リノレスノレフォ-ル'） ァミノ] _ 4一クロ口一 5 _メチルフエノキシメチル']
Figure imgf000067_0002
T L C ： R f 0.46 (ク口口ホル'ム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NM R (DMSO- ） ： δ 13.02 (s, IH), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.24 (s, IH), 6.98 (s, IH), 6.94 (d， J = 3.3 Hz, IH), 6.25 (m, IH), 5.10 (d, J = 13.5 Hz, IH), 5.04 (d, J = 13.5 Hz, IH), 4.24 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 99
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T L C : R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール' = 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 7.73 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.57 and 7.49 (each d, J = 8.1 Hz, each 2H)， 6.98 and 6.92 (each s, each IH), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.03 (d, J = 3.3 Hz, IH), 5.05 (s, 2H), 4.50-4.38 (m, IH), 2.30 and 2.28 (each s, each 3H), 1.10 and 1.09 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 2 ( 1 9 )
4 - [ 2 - [N—イソプチルー N— ( 5 _メチル一 2—フリル'スル'フォニル） ァミノ] —4一メチル一 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000070_0001
T L C : R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ；
NM R ： 5 7.77 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.56 and 7.35 (each d, J = 7.8 Hz, each 2H), 7.14 and 6.92 (each s, each IH), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.95 (d, J = 3.6 Hz, IH), 5.00-4.88 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.29 and 2.13 (each s, each 3H), 1.72-1.60 (m, 1H),0.90 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 2 (20)
4一 [2— [N—イソプロピル— N— (5—メチル一2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] ー4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000071_0001
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR ： δ 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (s, IH), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.76 (s, IH), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.01 (m, IH), 5.06 (s, 2H), 4.47 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.11 and 1.10 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)0 実施例 2 (21)
3—メチル一4— [2— [N f ソプロピル一 Ν· ( 5—メチル一 2—フリ ルスルフォエルう ァミノ] — 5—トリ ニノ
皮酸
Figure imgf000071_0002
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.36 (br s, IH), 7.61-7.52 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, IH), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, IH), 6.28 (d, J = 3.5 Hz, IH), 5.24 (d, J = 13.0 Hz, IH), 5.18 (d, J = 13.0 Hz, IH), 4.26 (septet, J = 6.5 Hz, IH), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.97 (d， J = 6.5 Hz, 6H)。 実施例 2 (22)
3 _メチル一4— [2- [N—イソプロピル一 N— （5—メチル _ 2—フリ ニル） ァ 安息香
Figure imgf000072_0001
TLC ： R f 0.28 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR ： S 7.97 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.82 (s, IH), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 6.01 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, IH), 5.08 (d, J = 13.2 Hz, IH), 5.02 (d, J = 13.2 Hz, IH), 4.47 (quin, J = 6.6 Hz, IH), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (23)
3—メチノレ一 4— [2- [N—イソプロピル-一 N— (5—メチル一2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフヱノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000072_0002
T L C : R f 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
MS (FAB, Pos.) ： 498 (M + H) +。 実施例 2 (24)
3—メチル _ 4一 [2- [N—ィ -N- ( 5—メチル一 2—フリル スルフォニノレ） ァミノ] 一 4, 5 フエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000073_0001
T L C ： R f 0.26 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
MS (FAB, Pos.) ： 512 (M + H) +。 実施例 2 (25)
4- [2- [N—イソプチル'一 N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル '） ァミノ] 一 4, 5—ジ ェ 桂皮酸
Figure imgf000073_0002
T LC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (s, IH), 6.90 (s, IH), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, IH), 6.13 (m, IH), 5.10-4.80 (m, 2H), 3.40- 3.20 (m, 2H, covered with H20 in DMSO-d6), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.58-1.42 (m, IH), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 ( 2 6 )
3—メ トキシー 4一 [ 2 - [N f ソプチルー N— （5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ」 一 4ーメチノレ一 5—クロロフエノキシ'メチル] ΐ 皮酸
Figure imgf000074_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 7.76 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.26 (s, IH), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.04 (s, IH), 6.96 (s, IH), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.00-5.90 (m, IH), 4.95 (brs, 2H)， 3.91 (s, 3H), 3.48 (brs, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.75-1.60 (m, IH), 0.91 (brd, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 ( 2 7 )
4 - [ 6 - [N ソプチ.ルー N— （5—メチル一 2—フリルスルフォニルう ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸 °(H£ 'ΖΗ 99
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StZZO/ZOdT/Ud t9SZL0/l0 ΟΛΧ IH), 6.74 (s, IH), 6.64 (s, IH), 6.02 (m, IH), 5.16-5.04 (m, 2H), 4.48 (m, IH), 2.77- 2.58 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例 2 (31)
3—メチノレ _4一 [2— [N—イソブチルー N— (5—メチノレ一 2—フリル' スルフォニル） ァミノ] —4—メチル _ 5 _クロロフエノキシメチル] 桂皮
Figure imgf000077_0001
T LC ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.65 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.46 (s) and 7.44 (d, J = 7.8 Hz) total 2H, 7.34 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.18 (s, IH), 7.14 (s, IH), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.07 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, IH), 4.95 (m, 2H), 3.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.61 (m, IH), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (32)
4 - [6 - [N—イソブチルー N— （ 5—メチル一 2—フリルスルフォエル'） ァミノ] インダン一 5 _ 桂皮酸 9L
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Figure imgf000078_0002
Sl7ZZ0/Z0df/X3d 実施例 2 (34)
3—メチル '一4— [6— [N一^ f ソブチル一 N— (5—メチノレ一 2—フリノレ スルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—^ fル'ォキシメチル-] 桂皮酸
Figure imgf000079_0001
T L C ： R f 0.30 (ク口口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR ： 5 7.78 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.10 (s, IH), 6.80 (s, IH), 6.72 (d， J = 3.3 Hz, IH), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.94 (m, IH), 5.04-4.77 (m， 2H), 3.59-3.37 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.12 (s， 3H), 1.68 (m, IH), 1.00-0.82 (m, 6H)。 実施例 2 (35)
4一 [ 2 - [N- (2—メチル '一 2—プロぺニル 一 N— （5—メチノレ一 2 —フリルスルフォ二ル'） ァミノ] _4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安 息香酸
Figure imgf000079_0002
T L C : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル- 10 : 1) ；
NMR： S 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (s, IH), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.67 (s， IH), 6.00-5.95 (m, IH), 5.00 (brs, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.26 (brs, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s， 3H), 1.78 (s, 3H)。 実施例 2 (36)
4— [2— [N—イソプロピル一N— ( 2—チアゾリルスルフォニル） ァ ノ] — 5 _トリフルォロメチルフェノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000080_0001
T L C ： R f 0.58 (酢酸ェチル） ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.82 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (brs, IH), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.30 (brd, J = 8.1 Hz, IH), 5.23 (ABd, J = 12.6 Hz) and 5.14 (ABd, J = 12.6 Hz) total 2H, 4.64 (sept, J = 6.9 Hz, IH), 1.15 (d, J = 6.9 Hz) and 1.14 (d,J = 6.9 Hz) total 6H。 実施例 2 (37)
4- [2- [N—イソブチル一 N— (2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] — 5—トリフル'ォロメチルフヱノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000081_0001
T L C : R f 0.60 (酢酸ェチル） ；
NM R (CD3OD) ： δ 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.38 (d, J = 8.7 Hz) and 7.37 (s) total 3H, 7.32 (brd, J = 7.2 Hz, IH), 5.02 (br, 2H), 3.60 (brd, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.58 (m, IH), 0.92 (d, J - 6.9 Hz, 6H)。 実施例 2 ( 3 8 )
4 - [ 2 - [ N—イソプロピル-一 N— ( 2—チアゾリノレスルフォニルう アミ ノ] 一 5—トリフルォロメチルフェノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000081_0002
T L C： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1 )
NM R (CD30D) δ 7.91 (d, J = 3 Hz, IH), 7.81 (d, J = 3 Hz, IH), 7.69 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (s, IH), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.29 (brd, J = 8.1 Hz, IH), 6.52 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.18 (ABd, J = 12.3 Hz) and 5.09 (ABd, J = 12.3 Hz) total 2H, 4.63 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 1.15 (d, J = 6.6 Hz) and 1.13 (d, J = 6.6 Hz) total 6HD 08
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4— [ 2— [N—イソプチルー N_ (4—メチルー 2—チアゾ
ニル） ァミノ] 一 5 _トリフルォロメチルフェノキシメチル'] 桂皮酸
Figure imgf000083_0001
T L C： R f 0.32 (ク口口ホルム： メタノール' = 9 : 1 ) ；
NMR (DMSO-も） ： δ 7.70 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 15.9 Hz, IH), 7.56- 7.46 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 5.20-4.85 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.53 (m, IH), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (4 2)
4— [2— [N—イソプロピル一 N— ( 2—チアゾリルスルフォニル） ァミ ノ] 一 4—クロ口一 5—メチルフニ
Figure imgf000083_0002
T LC： R f 0.39 (クロ口ホノレム： メタノ一ル= 9 : 1 ) 28
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Sl7ZZ0/Z0df/X3d T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール- 1 0 : 1) ；
NMR ： δ 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, IH), 6.96 (m, IH), 6.78 (s, IH), 5.10-4.78 (m, 2H), 3.57 (brs, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.70 (m, IH), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (4 5)
3—クロ口一 4一 [ 2— [N—イソプロピル一 N— (4—メチル— 2—チア ゾリルスルフォエルう ァミノ] — 4一クロ口一 5—メチルフェノキシメチノレ] 安息香酸
Figure imgf000085_0001
T L C ： R f 0.69 (クロ口ホルム ： メタノ一ノレ：水 = 8 ： 2 ： 0. 2 ) ； NMR ： δ 8.12 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H)， 7.11-7.10 (m, 2H), 6.86 (s, IH), 5.23 (d, J = 14.4 Hz, IH), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, IH), 4.71 (quin, J = 6.6 Hz, IH), 2.52 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (4 6)
3—メチルー 4一 [2— [N—ィ -N- (4ーメチノレー 2—チアソ リルスルフォエルう ァミノ] — 5 トリフルォ口メチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000086_0001
T L C : R f 0.44 (ク口口ホルム ： メタノール' = 9 : 1 ) ；
NMR： δ 7.96 (d, J = 8.4Hz, IH), 7.95 (s, IH), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.32-7.24 (m, IH), 7.20 (s, IH), 6.98 (s, IH), 5.06-4.85 (m, 2H), 3.70- 3.50 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.75-1.59 (m, IH), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (47)
3 _メチル一4一 [2— [N—イソプチル '一 N_ (4—メチル一2—チアゾ リルスノレフォニル） ァミノ] —4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000086_0002
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホル'ム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR (DMSO-も） ： δ 7.79 (s, IH), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.29 (s, IH), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.23 (s, IH), 5.20-4.65 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.65-1.47 (m, IH), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 S8
6 = — ： マ' a ovo J ： つ T [丄
Figure imgf000087_0001
[-1 -^ 、^ ^Λί-^ ^ X ^ '- fi ^ - g - ί ^ {Λί~^ ' (ν /、
(6 ζ \m
01
°(Η9 'ΖΗ 69 = ί 'Ρ) '(ΗΙ ' ） 091-08'ΐ '(Η£ 's) l'Z m ) S£'Z KZ 'jq) 6S £ '(He £s) 76'£ '(He ' ） OL -Ονς XUl ' IS.9 '(HI 'S) t/6'9 '(HI 's) 0£'L '(HI ¾i
8'ん = r 'p) ifL Xm £ZH z'i = r 'ρ) βς Xm ¾ z i 'sん = r 'ρρ) ^LL ■ H VN
Figure imgf000087_0002
- Q-n '- - [ ^ {Λ(—^^ ( :Λ( a z . ^ 一 ）
Figure imgf000087_0003
ξ ζζο/zodr/iDd NMR ： δ 7.73 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.34-7.19 (m, 3H)， 6.95 (m, IH), 5.12-4.80 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.48 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.60 (m, IH), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (50)
4一 [2— [N—イソブチル一 N— (4—メチルー 2_チアゾリルスルフォ ニルぅ ァミノ] 一 4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000088_0001
T L C ： R f 0.38 (ク口口ホルム ： メタノール' = 9 : 1) ；
NMR ： δ 8.11 and 7.33 (each d, J = 8.4 Hz, each 2H), 7.22 (s, IH), 6.92 and 6.91 (each s, each IH), 5.10-4.70 (m, 2H), 3.74-3.42 (m, 2H), 2.31 and 2.30 (each s, each 3H), 1.78-1.62 (m, IH), 1.05-0.83 (m, 6H)。 実施例 2 (51)
3—クロロー 4 _ [2 - [N—イソプチルー N— (4—メチル一2—チアゾ リルスルフォニル'） ァミノ] — 4—メチル '一 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸 Z.8
°(H9 ） S8'0-80-l '(HI ' ） £91 -6L I '(Η9 'S) 1£Ύ ΧΐίΖ ） ん ·£ '(Η£ 's) Ρ6 ί XliZ 'ω) c9 "60'S '(HI 's) 169 '(HI 's) 569 '(He 'ω) o 0 ん '(HI 's) 6ζ'し '(Ηΐ ' 8 = Γ 'Ρ) ZUL 9 ： Ν
： (Τ ： 6 ' ' Υ·1 ^ ^) 9£-Q J Η： つ Τ丄
Figure imgf000089_0001
翘暴 01
[,ν^ ,て、^, ^ a a ；一 g - ί-^ ^ . (-1/- ^ / / i /:
Figure imgf000089_0002
ε
(s g) ζ \m%
。(Η9 'ui) c80-S0'l '(HI ） 391-081 Κ£ 's q。B9) ιε c PUB ζ£τ ΧΉΖ ¾ ςνί-ξί'ί ΧΉΖ £∞) -ζνς Xm 's) W9 '(HI 's)ん 69
'(HI (S) IZ'L '(HI q。B3 'ZH Γ8 = f 'P Ψ^) L PUB c0'8 '(HI 's) ΙΓ8 9 '· ΉΙ^Ν
： (I ： 6 = ί— (' ： マ ^ α η ζ-) SCO J Ή ： つ Τ [丄
Figure imgf000089_0003
*"9SZ 0 OAV 実施例 2 (53)
3—メチル '一 4一 [2- [N—イソプチル一 N— (4—メチルー 2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香
Figure imgf000090_0001
TLC ： R f 0.76 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0. 2) ； NMR ： δ 7.93 (d， J = 8.1 Hz, IH), 7.92 (s, IH), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.08 (s, IH), 6.90 (d, J = 0.9 Hz, IH), 6.71 (s, IH), 4.91 (br, IH), 4.79 (br, IH), 3.65 (br, IH), 3.56 (br, IH), 2.35 (s, 3H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.71 (sep, J = 6.9 Hz, IH), 1.03-0.92 (br, 6H)。 実施例 2 (54)
3—メチルー 4— [2 - [N—イソプロピル一N— (4—メチル一2—チア ゾリル'スルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息
Figure imgf000090_0002
TLC ： R f 0.78 (クロ口ホルム ： メタノーノレ：水 =8 ： 2 ： 0. 2) NMR： δ 7.95 (d, J = 8.1Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.98 (d, J = 0.9 Hz, IH), 6.86 (s, IH), 6.78 (s, IH), 5.03 (d, J = 13.2 Hz, IH), 4.98 (d, J = 13.2 Hz, IH), 4.69 (quin, J = 6.6 Hz, 1H)， 2.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H , 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例 2 (5 5)
3—メ トキシ一4— [2— [N—イソプチル一 N— (4—メチル一 2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息
Figure imgf000091_0001
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 7.72 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, IH), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.11 (s, IH), 6.87 (s, IH), 6.71 (s, IH), 4.95 (br, IH), 4.75 (br, IH), 3.93 (s, 3H), 3.69 (br, IH), 3.56 (br, IH), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, IH), 0.97 (br, 6H)。 実施例 2 (5 6)
3—クロ口一 4— [2— [N ソブチルー N (4ーメチルー 2—チアゾ 1) /レス ,レフ +二ノレ） ァミノ] — 4， 5 - エノキシメチル] 安息香
Figure imgf000092_0001
T L C : R f 0.36 (ク口口ホル'ム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： δ 8.11 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.08 (s, IH), 6.95 (d, J = 0.6 Hz, IH), 6.69 (s, IH), 5.20-4.70 (br, 2H), 3.80- 3.45 (br, 2H), 2.32 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 1.07- 0.85 (br, 6H)。 実施例 2 (57)
3—クロロー 4一 [2- [N—イソプロピル一 N— （4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] — 4， 5—ジメチルフエノキシ'メチル] 安息
Figure imgf000092_0002
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13+CD30D)： 5 8.06 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.98 (dd, J=8.1} 1.8 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.05 (d, J = 0.6 Hz, IH), 6.86 (s, IH), 6.76 (s, 1H)， 5.14 (d, J = 14.1 Hz, IH), 5.08 (d, J = 14.1 Hz, IH), 4.70 (m, IH), 2.47 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 16
Γ 'Ρ) 689 '(Ηΐ 's) 80'ん '(He ¾ t '8 = f 'Ρ) ん '(IK ¾ Γ8 = ί 'Ρ) 60 S 9 ： Ν
： ( τ ： ο Τ = 一 ί '- マ a a -) ZYO J Ή ： つ Ί丄
Figure imgf000093_0001
邈暴、環 ' ['ν - w ΛΙ^ ·
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°(H£ eZH9'9 = i 'P)sri 01 'ZH 9'9 = f 'P) 81 1 X 's) 9VZ '(H£ ) Z 'ΖΗ 60 = Γ 'Ρ) 9VZ '(HI 'UI)
\L P '(HI 'ZH 6 l = f 'P)†70'S '(HI ¾ 6 I = f 'P) 90 S '(HI 's) ξί'9 '(HI 's) 98'9 '(HI 'ZH 60 = f 'P)ん 6·9 '(HZ ¾i S = ί 'Ρ) 6VL '(HZ '« 80·8_Π'8 9 : ΉΙΜΝ
ί ( Τ ： 0 ΐ ='1/— (' ^ ^ ： マ ^ τ ^) St7'0 J Η ： 01
Figure imgf000093_0002
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一 N— Ύ。3 a /て ^— N] - S]
(89) 6 \m
s zzo/zodr/iDd = 0.9 Hz, IH), 6.68 (s, IH), 5.08-4.68 (m, 2H), 3.75-3.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.71 (m, IH), 1.04-0.83 (m, 6H)。 実施例 2 (60)
4 - [ 2 - [N—イソブチルー N— （4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000094_0001
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.69 (d, J =16.2 Hz, IH), 7.61 (d, J- 8.1 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m) and 7.29 (d, J = 8.1 Hz) total 4H, 7.05 (s, IH), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, IH), 5.05- 4.70 (m, 2H, covered with H20 in CD3OD), 3.63-3.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.65 (m, IH), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 2 (6 1)
3—メチル一4— [2 - [N—ィ -N- (4ーメチノレー 2—チアゾ リル'スノレフォニルぅ ァミノ] 一 5 トリフルォロメチルフェノキシメチノレ] 桂皮酸 Z6
99 = ί 'Ρ) £6Ό '(HI ¾ 99 = Γ ' s) 89. ΐ '(Η£ ' ξίτ \ΉΖ ¾ 99 = ί 'Ρ) Ζ9 ί ΉΖ
;jq) ΖΟ'ξ '(HI 'ΖΗ Ζ'91 = [ 'V) OS'9 '(Ηΐ ' 6Ό = Γ 'Ρ) 10 L '(HI 'S) 6VL (HI ¾ Γ8 St = I 'Ρ)らてし '(Η£ '« WL-ZS'L '(HI 's) 8S'ん '(HI ¾H Z 9l = ί 'Ρ) ILL 9 : H MN
Figure imgf000095_0001
[.1/^ ,ェ Δ- ^ ^Λ(^ Π 4 9 - [/ {Λ^-^ ^Λί ί d οι Χ.-ί=- Ζ -Λ^ ^ - V) -Ν-
(s 9) ζ \m
°(Η9 ¾ 69 =
Γ 'Ρ) Ϊ6Ό '(ΗΙ ) '(Η£ 's) i Z '(Η£ ' 9Z'Z UZ '^) 0 -0ん'£ '(He ' ) c8 -£0 £ '(HI ¾ Ζ 91 = f 'Ρ) 8 9 '(HI 'S) 869 '(Ηΐ ） OZ'L '(Ho '^) て し '(He 'ω) Si'L-SVL '(HI 'ζΗ 8' , = Γ 'Ρ) LV L '(Ηΐ ¾ c'9l = f 'Ρ) 9LL 9 '■ ΉΡ^Ν
： (τ ： 6 =' /— ( ^ ^ ： マ. ^ ^) LfO J ： つ Ί丄
Figure imgf000095_0002
ξ ζζο/zodr/iDd Hz, 6H)。 実施例 2 (63)
3 _メチル一4— [2 - [N—イソプロピル一 N (4ーメチル一 2—チア ゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] _ 4， 5 - エノキシメチル] 桂皮
Figure imgf000096_0001
T L C ： R f 0.20 (n—へキサン：酢酸ェチル: 2) ；
MS (FAB, Pos.) ： 515 (M + H) +。 実施例 2 (64)
3_メチル一 4— [2 - [N—イソプチル一 N— (4—メチルー 2—チアゾ リルスルフォエル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 桂皮酸
Figure imgf000096_0002
T L C : R f 0.22 ( n—へキサン：齚酸ェチル = 1 ： 2)
MS (FAB, Pos.) ： 529 (M + H) +。 実施例 2 (65)
4- [2- [N—イソプチルー N— （4ーメチルー 2—チアゾリル'スルフォ ニル） ァミノ] 一 4一メチル一5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000097_0001
T LC : R f 0.31 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.56 and 7.27 (each d, J = 8.1 Hz, each 2H), 7.21 (s, IH), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.00-4.65 (m, 2H), 3.72- 3.42 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 6H), 1.78-1.60 (m, IH), 1.05-0.83 (m, 6H)。 実施例 2 (66)
3—メチノレ一 4 _ [2- [N—イソプチノレ一 N— （4—メチノレ一 2—チアゾ リルスルフォニルう ァミノ] 一 4—メチノレ一 5—クロロフエノキシメチル'] 桂皮酸
Figure imgf000097_0002
T LC ： R f 0.30 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR ： δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.98- 6.89 (m, 2H), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, IH), 4.95-4.67 (m, 2H), 3.72-3.40 (m, 2H), 2.38- 2.22 (m, 9H), 1.77-1.61 (m, IH), 1.05-0.82 (m, 6H)。 実施例 2 (6 7)
3—メチル一4一 [2— [N—イソブチルー Ν· (4—メチル— 2—チアゾ リノレスルフォエル） ァミノ] 一 4—クロ口一5 · 工
桂皮酸
Figure imgf000098_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム： メタノール' = 9 : 1 ) ；
NMR： δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.38 (s, IH), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.23 (s, IH), 6.97 (s, IH), 6.81 (s, IH), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, IH), 5.04-4.66 (m, 2H), 3.65-3.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.75- 1.61 (m, IH), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (6 8)
4- [2 - [N—イソプチノレ一 N— （4—メチル _ 2 _チアゾリルスルフォ -ル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000099_0001
T L C : R f 0.33 (クロ口ホル'ム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
MS (APCI, Neg.20V) ： 513 (M-H) ―。 実施例 2 (69)
3—クロロー 4— [2- [N—イソプチノレ一 N— (4—メチノレー 2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000099_0002
T L C : R f 0.17 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.69 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.65 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.59 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.04 (s, IH), 6.88 (s, IH), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.10-4.60 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz) and 2.20 (s) total 6H, 1.66 (m, IH), 1.03-0.85 (m, 6H)。 実施例 2 (70)
3—メ トキシー 4 _ [2— [N— ^ ίソブチノレー Ν_ (4—メチル '一 2—チア 86
{z i) z \ΜΜ
ζΐ
°(H9 Ή) 98Ό-ΚΠ '(HI 'ω) H' '(HZ '" 60て '(HE ' 60 = f 'ρ) liZ '(Ht
¾ 'L = ί Ό L Z XUZ 'jq) iVi'W UZ ^q) 0ん'†-90'S '(HI es) 9L9 '(HI ¾ 60 = Γ 'Ρ) 689 '(HI 'S) 9YL XUZ ¾ t^'S = f 'P) H'L ΉΖ ¾ VS = [ 'ρ) 0Γ8 9 H N
： (1 : 6=' ： マ a a ） ε^Ό J Η ： ΟΊ J:
Figure imgf000100_0001
Hooc
^ - ί ίΛ( ίί ： ^ - S -Λ(-^ - ) _Ν— '^ ^— Ν] -9] - V
(τ ί) ζ im
。+ (Η + ΐΜ) ξ ς - (sod £avj) sn
- ( T ： 0 T =Λ ■ Λ ^Μ) Ot/Ό J Ή ： ΟΊ
Figure imgf000100_0002
II
¾ \_Λ(4= Λί-^ ^ - e 'ν- [ ^ ( - ^' 1 ' i/fi/:
ξ ζζο/zodr/iDd 4- [6- [N—イソブチル _N— （4ーメチルー 2—チアゾリルスルフォ エル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000101_0001
T LC ： R f 0.42 (ク口口ホル'ム ： メタノ一ル = 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (s, IH), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 6.47 (d， J = 15.9 Hz, IH), 5.05-4.60 (br, 2H), 3.78-3.45 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, IH), 1.06-0.83 (br, 6H)。 実施例 2 (73)
3—メチル一4一 [6 - [N—ィ N- (4一メチル一2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] インダン 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000101_0002
T LC ： R f 0.34 (塩化メチレン： メタノ一ル= 1 9 : 1 ) ；
NMR： δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.16 (s, IH), 6.91 (brs, IH), 6.79 (s， IH), 4.93 (brs, IH), 4.73 (brs, IH), 3.75-3.45 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.34 (s， 3H), 2.31 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, IH), 1.08-0.80 (brs,
実施例 2 (74)
3—メチルー 4一 [6— [N—イソブチル _N_ (4—メチルー 2—チアゾ リルスルフォ -ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル'] 桂皮酸
Figure imgf000102_0001
T LC ： R f 0.32 (塩化メチレン ： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR： δ 7.76 (d, J =15.9 Hz, IH), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (m, IH), 7.14 (s， IH), 6.91 (brs, IH), 6.80 (s, IH), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 4.90 (brs, IH), 4.69 (brs, IH), 3.75-3.43 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.09 (m, 2H), 1.72 (m, 1H)， 1.05- 0.85 (brs, 6H)。 実施例 2 (75)
4一 [2— [N- -N- ( 2—ピリジルスル'フォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロ ノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000102_0002
T L C : R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール- = 9 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： 5 8.39 (ddd, J = 4.5, 1.5, 0.9 Hz, IH), 7.82 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, IH), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d， J = 7.5 Hz, IH), 7.38 (ddd, J = 7.5, 4.5, 0.9 Hz, IH), 7.34-7.22 (m,4H), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.95-4.78 (m, 2H), 3.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60 (m, IH), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 2 ( 7 6 )
4 - [ 2— [N—ィ — N— ( 3—ピリジルスルフォエル） ァミノ] _ 5—トリフスレ才ロ エノキシメチル'] 安息香酸
Figure imgf000103_0001
T L C ： R f 0.27 (ク口口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) δ 8.63 (m, IH), 8.53 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, IH), 7.99 (d, J = 8.4
Hz) and 7.94 (m) total 3H， 7.56 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.23 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 5.10-4.80 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 2H), 1.61 (m, IH), 0.92 (brd, J = 6 Hz,
6H)。 実施例 2 ( 7 7 )
3—クロロー 4一 [ 2 - [N—イソプロピル一 N— （2—ピリジルスルフォ ニル） ァミノ] 一 4一クロ口一 5—メチノレフエノキシメチル'] 安息香酸
Figure imgf000104_0001
T L C : R f 0.43 (クロ口ホル'ム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.63 (m， IH), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.98-7.84 (m, 3H), 7.70 (d, J =8.1 Hz, IH), 7.50 (m, IH), 7.11 (s, IH), 7.09 (s， IH), 5.16 (ABd, J = 13.5 Hz) and 5.08 (ABd, J = 13.5 Hz) total 2H, 4.61 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 2.39 (3, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz) and 1.10 (d, J = 6.6 Hz) total 6H。 実施例 2 (78)
3—メチルー 4一 [2 - [N—イソプチル一 N— (2—ピリジルスルフォ. ル） ァミノ] —4—クロロー 5—メチルフヱノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000104_0002
T L C : R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR ： δ 8.52 (m, IH), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 6.76 (s, IH), 4.83 (brs, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.66 (m, IH), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (79) 3—メチルー 4一 [2 - [N f ソプチルー N— ( 3—ピリジルスルフォ . ル） ァミノ] 一 4一クロ口一 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000105_0001
T L C ： R f 0.16 (塩化メチレン： メタノ一ル= 20 : 1) ；
NMR ： δ 12.90 (s, IH), 8.67 (d, J= 1.8 Hz, IH), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, IH), 7.94 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.68 (d, J =8.1 Hz, IH), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, IH), 7.27 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.95 (br, IH), 4.76 (br, IH), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.49 (sep, J = 6.6 Hz, IH),
Figure imgf000105_0002
実施例 2 (80)
3—メチル '一4一 [2— [N—イソブチル '_Ν— （2—ピリジルスノレフォニ ルぅ ァミノ] _ 4一メチル一5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000105_0003
T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR ： δ 8.50-8.40 (m, IH), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, POl
邈暴霄
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'(HI 'S) 06·9 ΧΉΖ
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s zzo/zodr/iDd T L C : R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 8.87 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.63 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, IH), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.73-7.66 (m, IH), 7.40 (s, IH), 7.36 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, IH), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.96 (s, IH), 4.92-4.74 and 4.54-4.34 (each m, each IH), 3.72-3.63 and 3.50-3.33 (each m, each IH), 2.39 (s, 3H), 1.84- 1.68 (m, IH), 1.20-0.92 (m, 6H)。 実施例 2 (8 3)
3—メチル '一 4— [2 - [N—イソブチル一N— ( 2—ピリジルスノレフォニ ル） ァミノ] _ 5—トリフル'ォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000107_0001
T L C : R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR (DMSO- ） ： S 12.39 (br s, IH), 8.51 (d, J = 4.5 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, IH), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.55 (d, J - 16.0 Hz, IH), 7.53-7.46 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.55 (d, J= 16.0 Hz, IH), 5.00 (br s, 2H), 3.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.45 (triple septet, J = 7.0, 7.0 Hz, IH), 0.78 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。 実施例 2 (8 4)
3—メ トキシー 4— [2— [N一^ f ソブチル一 N— (2—ピリジ
-ル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息香酸 901
°(H£ 'zH £'9 = f 'Ρ) 260 Χΐίί 'ZH £'9 = Γ 'Ρ) 601 '(HI 'LU) 591-581 '(Η£ 's) cZ '(IK 's) 6ZZ '(Ηΐ 'ω) £-£- i '(HI SI
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f9SZI0/Z0 ΟΛ T L C : R f 0.66 (クロ口ホル'ム： メタノール： 7K = 8 ： 2 ： 0 . 2 ) ； NMR (DMSO- ） ： δ 12.88 (s, IH), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, IH), 7.87 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.42 (ddd, J = 7.8, 4.5, 1.5 Hz, IH), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.93 (s, 1H)， 6.91 (s, IH), 4.80 (br, 2H), 3.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.49 (sep, J = 6.6 Hz, IH), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 ( 8 8 )
3—メチルー 4— [ 2— [N—イソブチルー N— ( 3—ピリジルスルフォ. ル） ァミノ] — 4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル'] 安息香酸
Figure imgf000110_0001
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R ： δ 8.83 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.61 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.92 (s, IH), 7.78 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz IH), 7.34 (s, IH), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, IH), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.94 (s, IH), 4.88-4.65 and 4.54-4.34 (each m, each IH), 3.71-3.53 and 3.43-3.24 (each m, each IH), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.78-1.63 (m, IH), 1.08-0.79 (m, 6H)。 実施例 2 ( 8 9 )
4一 [ 2— [N—イソプチルー N— （2 _ピリジルスルフォ二ル'） アミ 一 4 , 5—ジメチル'フエ 601
°(H£ 'ΖΗ 6'9 = f £P) Π Ί '(H£ ¾ 69 = f 'P) t7fl X 's) 9cZ '(HI ' )09 _Sん ' '(HI ¾i Z'Zl = Γ 'P) 6 '(HI ¾ St i ll = Γ 'Ρ) 96 '(HI ¾ 651 = f 'P) 8 9 '(Ηΐ ) 969 Ήΐ £s) 669 '(HI 'ω) '乙 -9Z'L UZ 'ΖΗ17'8 = Γ 'Ρ) 6£'L XUZ ¾ = Γ 'Ρ) '(Ηΐ '^Η S'ん '8·ΐ = Ρ) ILL '(HI ¾ 6 S1 = Γ 'Ρ)らし' L '(HI 'ζΗ S'L = Γ 'Ρ) ん '(HI 09'S-OZ/S 9 ·· ΉΙ^ΙΝ
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α a εεο j Η : ο Ί丄
Figure imgf000111_0003
実施例 2 (91)
3—メチル一4— [2— [N—イソブチルー N— （2—ピリジルスルフォ- ル） ァミノ] 一 4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000112_0001
T L C ： R f 0.37 (ク口口ホル'ム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： δ 8.50-8.40 (m, IH), 7.77 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.40- 7.35 (m, 2H)， 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.90 (s, IH), 6.49 (d， J = 15.9 Hz, IH), 4.73 (br, 2H), 3.60 (br, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, IH), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (92)
3—メチル '一 4— [2— [N—イソブチル一 N— （ 2—ピリジルスル'フォ二 ル） ァミノ〕 一 4， 5— ノ 桂皮酸
Figure imgf000112_0002
T L C ： R f 0.36 (塩化メチレン： メタノール = 20 ： 1 )
MS (FAB, Pos.) ： 509 (M + H) +。 実施例 2 (93)
4- [2- [N—イソプチル一 N— (3—ピリジルスルフォニルう ァミノ] 一 4， 5 - ェ 桂皮酸
Figure imgf000113_0001
TLC ： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール: 0 ： 1)
MS (APCI, Neg.20V) ： 493 (M-H) 一。 実施例 2 (94)
3—メチル一4— [2 - [N—イソブチルー N— (3—ピリジルスルフォ. ノレ） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000113_0002
TLC ： R f 0.33 (塩化メチレン： メタノ一ル= 20 : 1)
MS (FAB, Pos.) ： 509 (M + H) +。 実施例 2 (95 ) 3一クロ口 _4一 [2— [N -ィソプチル'一 N- ( 3—ピリジルスルフォ- ル'） ァミノ] 一 4, 5—ジ ェ 桂皮酸
Figure imgf000114_0001
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール 3 : 1) ；
NMR ： δ 8.88-8.82 (m, IH), 8.61-8.52 (m3 IH), 7.75-7.68 (m, IH), 7.61 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.52 (d, J= 1.5 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.32-7.20 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.70 (s, IH), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.88-4.75 and 4.53- 4.41(each m, each IH), 3.74-3.58 and 3.48-3.32 (each m, each IH), 2.29 and 2.25 (each s, each 3H), 1.82-1.63 (m, IH), 1.15-0.82 (m, 6H)。 実施例 2 (96)
3 _メチル一4— [2— [N—ィ ■N- (3—ピリジルスルフォ, ル'） ァミノ] 一 4—クロロー 5— ノキシ 'メチル] 桂皮酸
Figure imgf000114_0002
T LC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 8.65 (m, 2H), 7.94 Cm, IH), 7.54 (d, J = 16.2 Hz) and 7.51 (s) total 2H, 7.43 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 8,1, 4.8 Hz, IH), 7.26 (s, IH), 7.22 (s, IH), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.53 (d, J = 16.2 Hz, IH), 5.00-4.85 (m, 2H), 3.48-3.10 (m, 2H, covered with H20 in DMSO-d6), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.48 (m, IH), 0.93 (m, 6H)。 実施例 2 (97)
3—クロロー 4— [2 - [N—ィ -N- (3—ピリジルスルフォ. ル） ァミノ] 一 5— トリフルォロ エノキシメチル'] 桂皮酸
Figure imgf000115_0001
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール' = 10 : 1)
M S (APCI, Neg.20V) ： 567 (M - H) 一。 実施例 2 (98)
3—メチルー 4— [6 - [N—イソプロピル一 N— （5—メチル _ 2—フリ ルスルフォニル'） ァミノ] インダン一 5— ^ fルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000115_0002
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホル'ム ： メタノール = 9 πι
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(S O T) ζ mm
1-9SZ.0/Z0 OAV T LC : R f 0.24 (塩化メチレン：メタノ一ル = 19 : 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 7.77-7.73 (m, 2H), 7.50 (brs, IH), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 6.96 (s, IH), 4.87 (brs, 2H), 4.74 (brs, IH), 4.71 (brs, IH), 4.20 (brs, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)。 実施例 2 (104)
3—メチルー 4— [6— [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] インダン一 5— ^ {ルォキシメチル]
Figure imgf000119_0001
T LC ： R f 0.43 (ク口口ホル'ム： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR： δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.89 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.46 (d, J - 3.0 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.86 (s, IH), 5.05 and 4.99 (each d, J = 13.5 Hz, each IH), 4.69 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 2.94-2.79 (m, 4H), 2.39 (s， 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.18 and 1.15 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 2 (105)
3—メチルー 4— [6 - [N ソブチル一 N— (2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル'] 安息香酸 8Π
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SMZ0/Z0df/13d 実施例 2 (107)
4— [6— [N—イ ニル） ァ ノ] インダン一 5—
Figure imgf000121_0001
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR ： δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.51 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.84 (s, IH), 5.06 (d, J = 13.5 Hz, IH), 5.05 (d, J = 13.5 Hz, IH), 4.71 (m, IH), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H , 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (108)
4一 [6 - [N—ィ Ν· ( 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5 -
Figure imgf000121_0002
T LC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール' = 10 ： 1 ) ；
NMR ： δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.35 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.15 (s, IH), 6.75 (s, IH), 4.97 (m， IH), 4.77 (m, IH), Oct
Figure imgf000122_0001
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s zzo/zodr/iDd T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR ： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 0.6 Hz, IH), 6.92 (s, IH), 6.85 (s, IH), 6.47 (d, J - 15.9 Hz, IH), 5.06-4.95 (m, 2H), 4.70 (m, IH), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.46 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.16- 2.01 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz， 3H)。 実施例 2 (1 1 1)
3—メチノレー 4一 [6— [N—イソプロピノレー N— （4—メチル一2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—^ fルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000123_0001
T LC ： R f 0.30 (塩化メチレン： メタノール = 1 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.38 (brs, IH), 7.57 (brs, IH), 7.56 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.49 (brd, J = 8.1 Hz, IH), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.13 (s, IH), 6.83 (s, 1H)， 6.53 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.99 (brs, 2H), 4.47 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H)0 実施例 2 (1 12)
4— [2— [N一^ f ソプロピル一 N— (2—チアゾリル'スルフォニル） アミ ノ] — 4， 5—ジメチノレフエ
Figure imgf000124_0001
T L C : R f 0.57 (クロ口ホル'ム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： S 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.49 (d, J= 8.1 Hz,
2H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.85 (s, IH), 6.75 (s, IH), 5.04 (s, 2H), 4.72 (sept, J =
6.9 Hz, IH), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz,
3H)。 実施例 2 (1 1 3)
4— [2— [N—イソプチルー N (2—チアゾリルスル'フォニルぅ ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエ 安息香酸
Figure imgf000124_0002
T L C ： R f 0.56 (ク口口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.07 (s, IH), 6.66 (s, IH), 5.10-4.65 (m, 2H), 3.80-3.45 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.71 (sept, J =6.9 Hz, IH), 1.15-0.95 (m, 6H)。 実施例 2 (1 14) 4— [2— [N—イソプロピル'一 N— (2—チアゾリルスルフォ二ル'） ァ ノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000125_0001
T L C ： R f 0.56 (ク口口ホルム ： メタノ一ル== 9 : 1) ；
NMR ： δ 7.86 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.79 (d， J = 15.9 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.84 (s, IH), 6.76 (s, IH), 6.46 (d, J - 15.9 Hz, IH), 5.04 (d, J = 11.7 Hz, IH), 4.98 (d, J = 11.7 Hz, IH), 4.71 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (1 1 5)
4一 [2— [N ■N— (2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] -4, 5—ミ 工 桂皮酸
Figure imgf000125_0002
T LC : R f 0.58 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ；
N R ： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.67 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, IH), 6.67 (s, IH), Zl
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s zzo/zodr/iDd
Figure imgf000127_0001
T LC : R f 0.40 (クロ口ホノレム ： メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR ： 5 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, IH), 6.75 (s, IH), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.92 (m, IH), 4.70 (m， IH), 3.78-3.46 (m， 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.72 (m, IH), 1.02-0.83 (m, 6H)。 実施例 2 ( 1 1 8)
3—メチノレ一 4— [2 [N—ィソプロピル '一 N— (2—チアゾリノレスルフ ォ-ル'） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息香陛
Figure imgf000127_0002
T L C : R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノールニ 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 8.00-7.90 (m, 2H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.55 (d， J = 7.8 Hz, IH), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.85 and 6.77 (each s, each IH), 5.09-4.92 (m, 2H), 4.78- 4.62 (m, IH), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.19 and 1.15 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 2 (1 1 9)
3—メチル一4一 [2 - [N f ソプチル一 N— (2—チアゾ
エル） ァミノ] _4 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000128_0001
T L C R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノ ル= 9 : 1)
NMR 8 7.95-7.89 (m, 2H), 7.70 and 7.34 (each d, J = 3.3 Hz, each IH), 7.32- 7.29 (m, IH), 7.06 and 6.69 (each s, each IH), 5.00-4.68 (m, 2H), 3.78-3.48 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s 3H), 1.80-1.65 (m, IH), 1.08-0.82 (m, 6H)。 実施例 2 (1 20)
3—メチルー 4— [2 - [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフ ォニル'） ァミノ] 一 4 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000128_0002
T LC R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 1 ) ；
NMR δ 7.87 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.77 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.52-7.32 (m, 4H), 6.83 and 6.79 (each s, each IH), 6.46 (d, J = 16.2 Hz, IH), 5.05-4.87 (m, 2H), 4.75- .62 (m, IH), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.17 and 1.13 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 2 (1 21)
3—メチルー 4— [2— [N—イソプチルー N— (2—チアゾ
ニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000129_0001
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホル'ム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 7.42-7.35 (m, 2H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.25-7.19 (m, IH), 7.05 and 6.70 (each s, each IH), 6.47 (d， J = 16.2 Hz, IH), 4.95-4.62 (m, 2H)' 3.75-3.48 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)， 2.18 (s, 3H), 1.78-1.62 (m, IH), 1.78-1.62 (m, 6H)。 実施例 2 (1 22)
3—メチル _ 4— [6— [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフ ォニルぅ ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000129_0002
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール- 9 : 1)
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
T L C : R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82-7.75 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.4
Hz, 2H)， 7.51-7.35 (m, 3H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.05 (ra, IH), 5.42-4.95 (br,
2H), 3.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, IH), 0.94 (d, J = 6.3 Hz,
6H)0 参考例 4
N- [4， 5 - 一 2 ( 2—メチルー 4 -シァノフエ二ル' キシ） フエニル] N—ィ ― (5—メチルー 2—フリノレ）
-ルァミ ド
Figure imgf000131_0002
アルゴン雰囲気下、 3—メチルー 4— [2- [N—イソプチルー N— （5 一メチルー 2—フリルスルフォ二ル'） ァミノ] 一 4 , 5—ジメチルフエノキ シメチル] 安息香酸 （ 178 m g ；実施例 2で合成した。 ） の塩化メチレン (1. 5m l) 溶液を 0°Cに冷却し、 シュゥ酸ク口ライ ド （48 μ 1 ) および 触媒量の N， N—ジメチルホルムアミ ドを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸した。 残留物をアルゴン雰囲気下、 塩化 メチレン （1. 5m l) に溶解し、 0°Cに冷却し、 アンモニア水 （lm l、 2 8%) を加え、 5分間撹拌した。 反応液に水および酢酸ェチルを加え、 有機 層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をアルゴン雰囲気下、 塩化メチ レン （1. 5m l ) に溶解し、 0°Cに冷却し、 ピリジン （0. 1 8m l ) およ びトリフルォロメタンスルフォン酸無水物 （ 0. 1 2m l) を加え、 50分間 撹拌した。 反応液に水、 次いで酢酸ェチルを加えた。 有機層を洗浄し、 乾燥 し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ンー酢酸ェチル'） で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （149mg) を得た。
TLC ： R f 0.74 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) 。 実施例 3
N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メチル一4— (5—テトラゾリル'） フ ェニルメチルォキシ] フエエル] —N—イソブチル一 （5—メチルー 2—フ リル） スルフォエルアミ ド
Figure imgf000132_0001
N— [4, 5—ジメチルー 2— (2—メチルー 4一シァノフエ二， ォキシ） フエ二ル'] — N (ソプチル一 （ 5—メチル '一 2—フリル） スルフ ォニルァミ ド （ 79 m g ；参考例 4で合成した。 ） 、 ァジ化トリメチルスズ (43mg) を加え、 7時間加熱還流し、 さらに、 室温で一晩撹拌した。 反 応液にメタノール （3m l ) および 2 N塩酸 （2m l) を加え、 2時間撹拌 した。 反応液に水、 次いで酢酸ェチルを加えた。 有機層を洗浄後乾燥し、 減 圧濃縮した。 残渣をへキサン一酢酸ェチルで洗浄し、 下記物性値を有する標 題化合物 （ 8 1 m g ) を得た。
T L C ： R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2 ) ； MS (FAB, Pos.) ： 510 (M + H) +。 実施例 3 (1) 〜実施例 3 (38)
参考例 1〜参考例 3および実施例 3と同様に操作して、 以下の物性値を有す る化合物を得た。
実施例 3 (1)
N- [4—クロ口一 5—メチルー 2 - [ 2—メチル'一 4— (5—テトラゾリ ,ル） フエニノレメチルォキシ] フエ-ル'] 一 N—イソブチノレー （5—メチノレー 2—フリル'） スルフォニル 'アミ ド
Figure imgf000133_0001
TLC ： R f 0.40 (塩化メチレン： メタノ一ル= 10 : 1)
MS (FAB, Pos.) ： 530 (M) +。 実施例 3 (2)
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル一4一 （5—テトラ： フ ェニルメチルォキシ'] フエニル] 一 N—イソプロピル一 （5—メチル 2 - フリル） スルフォュルアミ ド
Figure imgf000134_0001
T L C ： R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2 ) ； MS (FAB, Pos.) ： 496 (M + H) +。 実施例 3 (3)
N— [4一クロ口一 5—メチル _ 2— [4— （5—テトラゾリル） フエ-ル メチルォキシ] フエニル] 一 N— ^ f ソブチル一 （5—メチル一 2—フリル） スル'フォニルァミ ド
Figure imgf000134_0002
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0. 2) ； NMR ： δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, IH), 6.80 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.01 (m, IH), 5.15-4.80 (br, 2H), 3.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.64 (m, IH), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 3 (4)
N— [4, 5 _ジメチルー 2— [4— （5—テトラゾリル） フエ二ルメチル' ォキシ] フエニル] —N—イソプロピル一 （5—メチルー 2—フリル） スル' フォニルアミ ド
Figure imgf000135_0001
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール'：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR (DMSO- ） ： δ 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (s, IH), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.76 (s, 1H)， 6.29-6.23 (m, IH), 5.18 and 5.12 (each d, J= 13.5 Hz, each IH), 4.30 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.02 and 1.00 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 3 (5)
N— [4, 5 - - 2 [4一 (5—テトラゾリル） フエニルメチル ォキシ] フエニル] -N一^ f 一 （ 5—メチノレ一 2—フリル） スル'フ ォニルアミ ド HI
ん 60 '(HI ) L91 '(He ¾てし = ί 'Ρ) Ζ9 ί '{HZ lO'S '(HI 's) 6VL '(Ηΐ ' )してし SI '(Hi/ ) WL-6YL '(HI ¾ LZ = f 'ρ) 9し' L %UZ ¾ 8 = f 'P) 60 '8 9 ： HMN
- (S Ό ： S ： 8 =氺 ·· 'V— '· ΎΛΐ^ a a ^-) 9 0 J ¾ ： O 1
Figure imgf000136_0001
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(9) ε \ m
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's) 969 ¾ t/'s = r £p) £ξτ Xuz ¾ = f 'p) W8 § ： (9p_oswa) HI^N
Figure imgf000136_0002
Sl7ZZ0/Z0df/X3d f9SZ.0/Z0 OAV (d, J = 7.2 Hz, 6H)0 実施例 3 (7)
N- [4一トリフルォロメチルー 2— [4 - (5—テトラゾリル'） フエニル メチル 'ォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 2 _チアゾリルスルフォ二 ルァミ ド
Figure imgf000137_0001
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム： メタノ一ノレ： 7 =8 : 2 : 0. 2) ； NMR ： δ 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.36-7.20 (m， 3H), 5.17 and 5.13 (each d, J = 12.0 Hz, each IH), 4.68 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 1.15 and 1.14 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 3 (8)
N— [4一トリ - 2一 [4- (5—テトラゾリルう フエ二ルメチルォキシ'] フエ-ル'] 一 N—ィ ー (4一メチル一 2—チアゾリ ル'） スルフォニルァミ ド 9£l
°(H£ 'ΖΗ 99 = f 'Ρ) ZQ l '(Η£ ¾ί 99 SI = ί 'Ρ) ΚΠ '(Ηε 's) 6ίΤ '(Ηΐ ¾ 99 = ί ' b) ' ζ(ηΖ ' ) Z6 P-01S '(HI 'S) Ζθ '(Η£ <m) 9VL-VcL '(He ¾ Γ8 = f 'Ρ) \VL '(He ¾ 18 = f 'Ρ) Z6 L 9 : ΗΡ^Ν
- ( S · 0 : S : 8 =氺： /— - ^ '■ Ί^ πΐ d ') ΖΥΟ J Ή ： つ Τ [丄
Figure imgf000138_0001
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— ( / (1 ^ - 9 ) — ] - Ζ -Λ(-^ ^ τΧ^-Λί — Ν
(6) ε mm
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■ ·ο : s : 8 =氺： 一 ： マ ） ΐε·ο ; Ή : οτ [丄
Figure imgf000138_0002
StZZO/ZOdT/Ud t9SZL0/l0 ΟΛ\ 実施例 3 (10)
N- [4 _クロ口一 5—メチノレー 2— [2—メチル一4— (5—テトラゾリ ル） フエニノレメチルォキシ] フエ二ノレ] —N—イソブチル- - (4—メチルー 2—チアゾリル スルフォェノレアミ ド
Figure imgf000139_0001
T L C ： R f 0.24 (塩化メチレン： メタノ一ル= 10 : 1) ；
MS (FAB, Pos.) ： 547 (M) +。 実施例 3 (1 1)
N— [4一クロロー 5—メチルー 2— [4— (5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエ-ル] 一 N—イソプロピル一 （4一メチル一2—チアゾ リノレ） スノレフォ-ルアミ ド
Figure imgf000139_0002
T L C ： R f 0.24 (塩化メチレン： メタノ一ル= 10 : 1) MS (FAB, Pos.) ： 533 (M) 実施例 3 (12)
N- [ 4—トリフルォロメチルー 2— [ 2—メチ.ルー 4一 （ 5—テトラゾリ ル） フエニル'メチル 'ォキシ'] フエ-ル'] 一 N—イソプロピノレー （4—メチル — 2—チアゾリル'） スルフォニルアミ ド
Figure imgf000140_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム： メタノーノレ：水 = 8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： 8 7.91 (s， 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.65 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 3 (1 3)
N— [4一トリフルォロメチルー 2— [ 2—メチルー 4一 ( 5—テトラゾリ ル） フエ-ルメチノレオキシ '] フエ-ル] 一 N—イソプチノレ- - (4一メチル '一 2—チアゾリル） スルフォニルァミ ド
Figure imgf000141_0001
T L C : R f 0.34 (ク口口ホル'ム ： メタノ一ル：水 = 8 2 0. 2 ) NMR δ 7.97 (s, IH), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.34-7.18 (m, 2H), 7.05 (s, IH), 5.12-4.84 (m, 2H), 3.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s， 3H), 1.74-1.58 (m, IH), 0.89 (d， J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 3 ( 1 4)
N— [4, 5—ジメチル一 2— [ 2—メチルー 4— (5—テトラゾリル） フ ェニノレメチルォキシ] フエエル'] —N—イソブチル'一 （4—メチルー 2—チ ァゾリル） スルフォニルアミ ド
Figure imgf000141_0002
T LC R f 0.46 (クロ口ホル'ム ： メタノ一ル：水 = 8 : 2 : 0. 2) M S (FAB, Pos.) 527 (M + H) +。 実施例 3 ( 1 5) N_ [ 4， 5—ジメチル一 2― [ 2—メチルー 4一 （ 5—テトラゾリル） フ ェニノレメチノレオキシ] フエニル] —N—イソプロピル一 （4—メチルー 2— チアゾリル） スルフォニルアミ ド
Figure imgf000142_0001
T L C ： R f 0.52 (クロ口ホノレム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2 ) ； MS (FAB, Pos.) ： 513 (M + H) +。 実施例 3 (16)
N— [4, 5—ジメチル一 2— [4— (5—テトラゾリル'） フエニルメチル ォキシ] フエ二ル'] —N—イソプロピル一 （4—メチルー 2—チアゾリル'） スルフォニル 'アミ ド
Figure imgf000142_0002
T L C ： R f 0.29 (クロロホ, /レム ： メタノール ·= 5
MS (APCI, Neg.20V) ： 497 (M-H) ―。 実施例 3 (1 7) N- [4, 5—ジメチノレ一 2— [4一 （5—テトラゾリル'） フエニル'メチル ォキシ] フエエル'] 一 N—イソプチル- ( 4—メチルー 2—チアゾリル'） ス ルフォニルアミ ド
Figure imgf000143_0001
T LC ： R f 0.26 (クロ口ホルム： メタノール = 5 ： 1 ) ；
M S (APCI, Neg.20V) ： 511 (M-H) ―。 実施例 3 ( 1 8)
N- [4一クロロー 5—メチル _ 2— [4— ( 5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ'] フエ-ル] —N—イソプロピル一 （4—メチルー 2—チアゾ リノレ） スルフォニルアミ ド
Figure imgf000143_0002
T LC ： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノ一ル：水 = 8 : 2 : 0. 2) ； NMR ： δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (s, IH), 6.98 (s， 2H), 5.03 and 4.95 (each d, J = 12.6 Hz, each IH), 4.65 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 2.46
1- 5
(s, 3H)， 2.26 (s, 3H), 1.13 and 1.12 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 3 (1 9)
N— [4一クロ口一 5—メチルー 2— [4— (5—テトラゾリル'） フエニル メチル 'ォキシ] フエニル] —N— ^ f ソブチルー （4—メチルー 2 _チアゾリ ル） スルフォニルァミ ド
Figure imgf000144_0001
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム： メタノール：水 =8 : 2 : 0. 2) ； NMR (DMSO-d6) ： 6 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, IH), 7.45 (d, J = 8.4 Hz,
10 2H), 7.26 (s, IH), 7.25 (s, IH), 5.25-4.73 (m, 2H), 3.62-3.40 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.66-1.50 (m, IH), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 3 (20)
N- [ 4， 5—ジメチル一 2— [ 2—メ トキシー 4一 （ 5—テトラゾリル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 （4一メチル一2 —チアゾリル） スルフォニルァミ ド f 'Ρ) S9'L '(HI 's) ISL '(He eZH Y = f 'P) W8 '(HI ¾ 81 CVZ VS = Γ 'ΡΡΡ) W'S '(HI 81 'S = f 'ΡΡ) Z '(Ήΐ ¾ZH 90 3 = f 'ΡΡ) 168 § : (9P_OS ） Ή麵 SI ： (T ： 8 / ^ '■ マ /^ ^) LVO J Ή ： つ Ί丄
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'(Η£ £s) L6'£ '(HI 'ui) 89 fil ' 8 £t = ί 'Ρ) W '(HI ' 8 £l =Γ 'Ρ) 60 S '(HI 's) c8'9 '(HI 'S) £89 '(HI ' 60 = Γ 'P) LO'L '(HI ¾ S I 'S'ん = f 'PP) IS L Hl ¾ S I = f 'Ρ) O L '(HI ¾ = f 'Ρ) ILL 9 - (ao'aDJO dojp l + EOa3) H N
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60 Vs = jf 'ρρ) ςζτ Xm ¾ = r £p) 6S'ん HI ¾ s'i 'rs = ί 'ιρ) ε8'ん '(H '
8 = f 'P) 008 '(HI S T '8 = Γ 'ΡΡ) 9†7'8 '(HI ¾ S I =Γ 'Ρ) 688 9 : ΉΓ^ΙΝ
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^
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^
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'(Η£ 'ΖΗ 99 = ί 'Ρ) Ο Ι '(ΗΙ ' ) 9Z^-£VP '(HI ¾ Z'Zl = f 'Ρ) I S '(HI ¾ϊ ill
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ΐ) §) p) 6 Χ Sa L 0ϊΚ X) L09 orH SSSs【. N- ... -.
() XΗΐ ιεm ί8 = , . (d, J = 1.8 Hz, IH), 4.91 (brs, 2H), 3.63 (brd, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70-1.55 (m, IH), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例 3 (2 5)
N- [4—トリフルォロメチルー 2— [2—メチノレ一 4一 （5—テトラゾリ ル） フェニル'メチルォキシ] フェニル] 一 N—イソプロピノレー 2 _ピリジノレ スルフォニルアミ ド
Figure imgf000148_0001
T LC ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 3 : 1) ；
NMR ： 6 8.69 (d, J - 4.8 Hz, IH), 7.92-7.75 (m, 4H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.48-7.39 (m, IH), 7.31-7.18 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.72-4.58 (m, IH), 2.37 (s, 3H), 1.11 and 1.09 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 3 (26)
N— [4, 5—ジメチノレ一 2— [2—メチルー 4一 (5—テトラゾリル） フ ェニルメチ.ルォキシ] フェニル'] 一 N—イソブチル'一 2—ピリジルスルフォ ニルァミ ド H3C 、N
H3C、
CH3
T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2 ) M S (FAB, Pos.) ： 507 (M + H) +。 実施例 3 (27)
N— [4, 5—ジメチルー 2— [ 2—メチルー 4— (5—テトラゾリル） フ ェニノレメチルォキシ'] フェニル] — N—イソプチルー 3—ピリジルスルフォ ニルァミ ド
Figure imgf000149_0001
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2 ) ； MS (FAB, Pos.) ： 507 (M + H) +。 実施例 3 (28)
N— [4一クロロー 5—メチル ·一 2— [4一 （5—テトラゾリル） フエ二ノレ メチノレオキシ'] フエニル] 一 N—イソプチノレ一 3—ピリジルスルフォニル'ァ
Figure imgf000150_0001
T L C ： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノ一ノレ：水 =8 : 2 : 0.2) ； NMR (DMSO-d6)： δ 8.69 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.64 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98-7.92 (m， IH), 7.40 (dd, J = 8.1， 4.8 Hz, IH), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, IH), 7.24 (s, IH), 5.17-4.68 (m, 2H), 3.46-3.16 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.60-1.42 (m, IH), 1.00-0.73 (m, 6H)。 実施例 3 (29)
N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—クロロー 4一 （5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエ二ル'] 一 N—イソブチル一 2—ピリジルスルフォ ニルァミ ド
Figure imgf000150_0002
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール'：水 =40 : 10 : 1) ； 6Π
Λ , - ^ 、 fl^一 S - Λ(-^ ^ -ti- r^ [,く、^ ^ Λ ^ ^- re oz (-1/ - p - -- Z1 - Z— 9 -N
°( 9'9
= f £P) ΪΠ '(H£ ' 99 = £ 'P) SZ l 's) £Z'Z Xm 's) 6Z Z '(HI '^) ςι '(HI ¾ S'Zl = Γ 'Ρ) £6 '(HI ¾ ξ £1 = ί 'Ρ) 96 '(HI 's) 6L 9 '(HI 's) tO A '(HI c ^L=i'p) ££L '(HI :ΖΗ8 'Γ8 = Γ 'PP) ZVL '(HI '^HSl '8 = ί'ΡΡ) 88 UZ∞) ors-oc S HI ' S I £8 = ί 'ΡΡ) 19 S '(HI c 8 l = f 'Ρ) ΙΓ6 9 '· HI^N
: ( ΐ : 01： : 0 =氺： V— '' ア ^ a -) ZZ O ί ： つ T [丄
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'(HI 'ΖΗ 8 Δ = f 'Ρ) LVL '(HI ¾ l '8 = f !p) ILL '(HI ¾ Γ8 'ς ΐ =ί Ίρ) 6 L '(HI ¾ 8'乙
Figure imgf000151_0002
StZZO/ZOdT/Ud t9SZL0/l0 ΟΛΧ
Figure imgf000152_0001
T L C : R f 0.22 (クロ口ホルム： メタノール：水 = 40 : 10 : 1) ； NMR ： δ 8.97 (d， J = 1.8 Hz, IH), 8.55-8.45 (m, IH), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.83 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, IH), 7.24 (s, IH), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.75 (s, IH), 4.89 (d, J = 12.5 Hz, IH), 4.63 (d, J = 12.5 Hz, IH), 3.70-3.60 (m, IH), 3.45-3.30 (m， IH), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, IH), J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 3 (32)
N— [4， 5—ジメチルー 2— [4 - (5—テトラゾリル） フエ
ォキシ] フエ二ル] — N—イソプロピル一 2—ピリジルスルフォニルァミ ド
Figure imgf000152_0002
Τ LC : R f 0.23 (クロ口ホルム： メタノール = 5 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.20V) ： 477 (M - H) ―。 実施例 3 (33)
N— [4， 5—ジメチルー 2— [4— （5—テトラゾリル） フエニルメチル ォキシ] フエ二ル'] —N—イソプチル一 2 _ピリジルスルフォ-ルアミ ド
Figure imgf000153_0001
T L C : R f 0.23 (クロ口ホルム： メタノール' = 5 : 1) ；
MS (APCI, Neg.20V) ： 491 (M-H) -。 実施例 3 (34)
N— [4, 5—ジメチル一2— [4— (5—テトラゾリル） フエニル'メチル ォキシ] フエ二ル'] 一 N—ィソプチルー 3—ピリジルスルフォニルァミ ド
Figure imgf000153_0002
T LC ： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール' = 5 : 1) ；
S (APCI, Neg.20V) ： 491 (M-H) 一。 実施例 3 (35)
N— [4—クロロー 5—メチル一2— [2—メチル一4一 （5—テトラゾリ ル） フェニル'メチルォキシ] フェニル] _ N—イソプロピル一 2—ピリジル スルフォニルアミ ド
Figure imgf000154_0001
T L C : R f 0.30 (クロ口ホ.ルム：メタノール：水 =8 : 2 : 0. 2) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 8.67 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.37 (s， IH), 7.04 (s, IH), 5.10 (ABd, J = 13.2 Hz) and 5.04 (ABd, J = 13.2 Hz) total 2H， 4.49 (sept, J = 6.9 Hz, IH), 2.36 (s， 3H), 2.23 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz) and 0.99 (d， J = 6.9 Hz) total 6H。 実施例 3 (36)
N— [4—クロ口一 5—メチルー 2— [2—メチルー 4— (5—テトラゾリ ル'） フエニルメチルォキシ] フエニル] • N— ^ f ソブチルー 2—ピリジノレス ルフォニルアミ ド
Figure imgf000154_0002
T L C : R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2 ) ； NMR (DMSO-d6) ： 5 8.48 (m, 1H), 7.93-7.85 (m) and 7.90 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz) total 2H, 7.81 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.44 (ddd, J = 7.8, 4.8, 1.2 Hz, IH), 7.29 (s) and 7.27 (d, J = 7.8 Hz) total 2H, 7.20 (s, IH), 4.92 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.50 (m, 1H)， 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 3 (3 7)
N- [4, 5—ジメチル一 2— [2—メ トキシー 4一 （5—テトラゾリル） フエニルメチルォキシ'] フエニル] 一 N—イソブチル一 2—ピリジルスルフ ォニルアミ ド
Figure imgf000155_0001
T L C ： R f 0.23 (塩化メチレン：メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
MS (FAB, Pos.) ： 523 (M + H) +。 実施例 3 (3 8)
N— [4, 5—ジメチル _ 2— [2—メ トキシ一 4一 （5—テトラゾリル） フエ-ルメチルォキシ] フエニル] 一 N— ^ ソプロピル一 2—ピリジルスル フォニル'アミ ド
Figure imgf000156_0001
T L C : R f 0.23 (クロ口ホル'ム： メタノ一ル= 1 0 参考例 5
N- [4, 5 -ジメチル一 2— [ 2—メチル一 4一 （N—ヒ ドロキシァミジ ノ） フエニル'メチルォキシ] フエニル] —N—イソブチルー （5—メチルー 2—フリノレ） スル'フォ二.ルァミ ド
Figure imgf000156_0002
N— [4, 5—ジメテル一 2— (2—メチル一4一シァノフエニノ ォキシ） フェニル] 一 N—イソブチル一 （ 5—メチル'一 2—フリル） スルフ ォニルアミ ド （70mg ；参考例 4で合成した。 ） のエタノール （2m l ) 溶液に室温で、 トリェチルァミン' (42 1 ) およびヒ ドロキシルァミン塩 酸塩 （2 1mg) を加え、 5時間還流した。 反応終了後、 反応液に水および 酢酸ェチルを加えた。 有機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮し、 下記の物性値 を有する標題化合物 （80mg) を得た。 T L C : R f 0.38 (n一へキサン：酢酸ェチル ·= 2 ： 3 実施例 4
N- [4, 5—ジメチル一 2— [2—メチル一4一 （5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル'） フエ二ノレメチル 'ォキシ'] フエ二ル'] -N ーィソブチルー （ 5—メチル一 2—フリルぅ ス.ルフォニルァミ ド
Figure imgf000157_0001
N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メチノレー 4一 （N—ヒドロキシアミ ジノ） フェ-ノレメチル'ォキシ] フェニル] -N f ソプチルー （ 5—メチル 一 2—フリル） スルフォニルァミ ド （ 78 m g ；参考例 5で合成した。 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1m l ) 溶液に、 0°Cでピリジン （1 6 1 ) およびク口口ギ酸一 2—ェチルへキシル （ 30 μ 1 ) を加え、 1時間撹 拌した。 反応終了後、 反応液に水および酢酸ェチルを加えた。 有機層を洗浄 し、 乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物にキシレン （2m l ) を加え、 140°C で 6時間還流した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチルう で精製し、 下記物性 値を有する標題化合物 （42mg) を得た。
T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム： メタノ一.ル= 1 9 : 1) ；
NMR： δ 10.69 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H)， 6.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.94 (br, 2H), 3.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, IH), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 4 (1) 〜実施例 4 (22)
参考例 1〜参考例 5および実施例 4と同様に操作して、 以下の物性値を有す る化合物を得た。
実施例 4 (1)
N— [4一クロ口一 5—メチル一2— [4— (5—ォキソ一 1, 2, 4—ォ キサジァゾール _ 3—ィル'） フエニルメチノレオキシ'] フエエル'] — N—イソ プロピル一 （5—メチル '一 2—フリル'） ス. /レフォニルアミ ド
Figure imgf000158_0001
T LC ： R f 0.40 (ク口口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR： δ 10.81 (br, IH), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (s, IH), 6.92 (s, IH), 6.84 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.10-6.00 (m, IH), 5.07 (s, 2H), 4.55-4.35 (m, IH), 2.34 (s， 3H), 2.28 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 4 (2)
N- [4一クロ口一 5—メチル一2— [4 - (5—ォキソ一 1， 2, 4—ォ キサジァゾーノレ一 3—ィルぅ フエ-ル'メチルォキシ] フエ二ノレ] — N—イソ ブチルー （ 5—メチルー 2—フリル） スルフォニルァミ ド
Figure imgf000159_0001
T L C : R f 0.38 (クロ口ホル'ム ： メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR： δ 11.01 (br, IH), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (s,
IH), 6.92 (s, IH), 6.78 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.05-5.95 (m, IH), 5.02 (br, 2H), 3.45 (d,
J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s， 3H), 2.20 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, IH), 0.90 (d, J = 6.9 Hz,
6H)0 実施例 4 (3)
N— [4, 5—ジメチノレ一 2— [2—メチルー 4一 （5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] -N —イソプロピル一 （ 5—メチル一 2—フリル） スノレフォニルァミ ド
Figure imgf000159_0002
T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR ： δ 10.34 (br, IH), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.74 (s, IH), 6.10-6.05 (m, IH), 4.93 (s, 2H), 4.50-4.40 (m, 8St
、 - ^ / (-i fi^- 6— -^^-g) 一. ^ ； ^一 's ' τ -A
Figure imgf000160_0001
— s] — z—. '^ ':、 一 s ' ] -N
( ) ^im SI
°(H9 'ZH 69 = f 'P) 060 '(HI
09 i-i i Xm ' LVZ X 's) οζτ '(HE 'S) ζζ Xm c てし = r 'p) 9vz m ）
SS'WS '(HI 'ω) 86 S-10'9 '(Ηΐ ' 699 '(HI ¾ £ £ = f 'P) し '9 '(Ηΐ 's)しら' 9 '(HZ
'ΖΗ L = i 'ρ) ζςτ ΧΉ,Ζ ¾ S = r 'ρ) S L EK 'HI 'jq) os ot-on ι 9 ： N 01
： (1 : 6 ί - ： マ^^ n a 4) £S J : 〇 T [丄
Figure imgf000160_0002
、 ^ -V^ ( / ίι Δ-Ζ - ί-^ -Q) 一 -K- [-1/- -
Figure imgf000160_0003
つ ェ ( /■ y- ε— /— ム
Figure imgf000160_0004
°(Ηε 'ΖΗ9'9 = ί 'Ρ) ίΟ
'(Η£ <ΖΗ 99 = £ 'Ρ) 601 '(Η£ 's) LVZ '(Η£ 'S) 9Z'Z '(Η£ 'S) £'Z X 'S) LZ'Z '(Ηΐ
ξ ζζο/zodr/iDd
Figure imgf000161_0001
TLC : R f 0.46 (塩化メチレン： メタノ一ル= 10 : 1)
MS (FAB, Pos.) ： 542 (M + H) +。 実施例 4 (6)
N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メ トキシ一4— (5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィルぅ フエニルメチノレオキシ] フエ-ル] — N —イソプロピル一 （5—メチル一 2—フリル'） スルフォニルアミ ド
Figure imgf000161_0002
T L C ： R f 0.44 (塩化メチレン： メタノール = 1 9 ： 1) ；
NMR ： δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH), 7.24 (d, J =1.5 Hz, IH), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 6.77 (s, IH), 6.72 (s, IH), 6.11 (dd, J = 3.3, 0.6 Hz, IH), 4.92 (d, J = 14.7 Hz, IH), 4.83 (d, J = 14.7 Hz, IH), 4.49 (m， IH), 3.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 4 (7)
N— [4—トリフルォロメチルー 2— [4一 （5_ォキソ一1, 2, 4—ォ キサジァゾールー 3—ィル'） フエ二ノレメチ.ルォキシ] フエエル] 一 N—イソ プロピル一 2—チアゾリルスルフォニルァミ ド
Figure imgf000162_0001
TLC : R f 0.23 (η—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR： δ 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.82 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d， J = 3.3 Hz, IH), 7.34-7.22 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.68 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.15 and 1.14 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 4 (8)
N— [4一トリフルォロメチルー 2— [4一 （5—ォキソ一 1， 2， 4—ォ キサジァゾールー 3—ィル'） フェニル'メチル'ォキシ] フェニル] _ N—ィソ プロピル一 （4ーメチルー 2—チアゾリルう スルフォニル 'アミド
Figure imgf000162_0002
19ΐ
、 ί- -ΛίΥ: { ί
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
°(Η9 ' 69 = ί
'Ρ) Ζ60 '(Ηί ¾ 69 = ί 'das) 991 '(Η£ ' 90 = f 'Ρ) 8£ c '(ΗΖ ¾ 6'9 = ί 'Ρ) 09 £ XUZ 'Jq) SO'S '(Ηΐ 'ΖΗ 90 = ί 'Ρ) WL '(HI ¾51 =Γ 'Ρ) 8Γん '(HI ）してし '(HI 'ΖΗ 2'L = Γ 'Ρ) SVL ΧΉΖ ¾ 8 = Γ 'Ρ) VL '(He ¾ 8 = Γ 'Ρ) £8 9 '■ ^W
■ ( S · 0 : S : 8 =氺： 'V— /.' . ：マ.1/ 口。^) 090 J Ή ： 3 Ί丄
、
) N- [1
Figure imgf000163_0003
'Ζ ' τ 一 ^ 一 S ) — ] ~ Ζ -Λ(-^^ C Γι 4 - -M
(6) m^
Figure imgf000163_0004
' 60 = r 'Ρ) IS ' (HI ' 9'9 = i'u!nb) 89 '(He 's)6I'S'(HI '¾6'0 =： 'Ρ) IV L
Xm 'ω) Ητ-ζζτ m c s = r £p) WL XHZ ' s = r £p) cs 9 : HP^N
： (S '0 : S : 8 =氺： ' ー fy ^ ■ ' マ' d d ) 090 J Ή ： つ Ί丄
S^i0/i0df/I3d 1-9SZ.0/Z0 OAV Z91
'ZH ε'9 = ί 'Pjq) 980 '(HI '« OS'l-ΟΛΊ '(H£ 's) ZZ'Z '(Η£ £s)してて '(Ηε 's) Z£ Z '(HC 's-iq) ξΡ ί '(HI 'sjq)乙 s't/ '(HI 90'S '(HI ' \Z L '(HI <ZH ΐ'8 = ί 'P) Zi'L '(HI 's) ん '(HI 's) OS'ん '(HI 'ZH ΐ ·8 = Ρ) WL '(HI 's)ん 9 ' ζ ： (9p_OSWa) ΉΙΛΙΝ
： ( l -^tc |¾) ZVO J : Ί丄
Figure imgf000164_0001
01 ^^^ ^ ^Λί-·^ 一 ε _. '一 /、 ^ ^ ー 'ζ ' τ - ^? ^- Q) — —' ^ '一 S] - Z - ί^ -n a ^- '] -N
°(H9 c 9.9 = f 'P) £6.0 '(HI 'ui) 091—081 XU£ 's) LtZ '(H£ £s) 9Z'Z '(He 'Jq) I i '(HI 'jq) S '(HI 'η) 66· '(HI 'S) Z69 '(HI £S) 10 L '(HI
's) LVL XHZ ¾ 17'8 = f 'Ρ) ί '(He ¾ S = f 'P) 6 L '(HI ' ) 6801 § ： H1A1N
： ( T ： 6 T =Λ(~ ' ≠ ： マ. ^ a d ） Li'O ϊ ^ ■ Ο ±
Figure imgf000164_0002
ξ ζζο/zodr/iJd 1-9SZ.0/Z0 OAV 実施例 4 (1 2)
N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メチノレー 4— (5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一.ル一 3 ル） フエニル'メチルオキシ] フエニル] — N 一イソプロピル'一 （4ーメチノレー 2—チアゾリノレ） スルフォニルアミ ド
Figure imgf000165_0001
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR ： δ 10.56 (br, IH), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.57 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.07 (s, IH), 6.83 (s, IH), 6.77 (s, IH), 4.98 (s, 2H), 4.75-4.60 (m, IH), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.14 (d; J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 4 (1 3)
N- [4, 5—ジメチノレ一 2— [2—メチル一4一 （5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル） フエニル'メチノレオキシ] フエ二ル'] -N —イソブチル一 （4—メチルー 2—チアゾリル'） スルフォニルアミド 91
'(HI 6 ΖΙ = [ 'ρ) OO'S £(Η1 ¾Η 6 ΖΙ = Γ 'Ρ) SO S '(Ηΐ 's) Η'9 '(HI cs) £8'9 '(HI SI ' 60 = Γ 'Ρ) 90·ん '(He ¾ = f 'Ρ) I し = Γ 'Ρ) LL'L 9 - Η^ί
： ( τ ： ο τ = ί— ^ ^Λί^ π η -) ζνο j ： つ 丄
Figure imgf000166_0001
— 1 ο\ j^ ェ . ^ ( ε— '一 /: Οΐ , .^ ^- 'Ζ ' I - ^-^- ) - V] - Ζ S ' ] -Ν
Figure imgf000166_0002
°(Η9
'jq) Ζ6 0 Xm ' ） 09' os' ΐ '(Ηε 's) LYZ Xm 's)
Figure imgf000166_0003
c(ni 's) ίτ Xm 's) LZ'Z XHZ
'jq) I 'i '(HI 'W) c8 '(HI 'W) I6 '(HI 'S) IL 9 '(HI 'S) 669 Xm £s) £0'ん '(Ηΐ
'ΖΗ rs = r 'ρ) o ん '( ¾ rs = ρ) βςτ Xm ' L 'jq) ξβ οι g：
■ ( τ : 6 T ^ ^ ： マ^^ a a ') ^VO J Ή ： つ T [丄
Figure imgf000166_0004
ξ ζζο/zodr/iDd 4.68 (m, IH), 2.49 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 4 (1 5)
N— [4， 5—ジメチルー 2— [4— ( 5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジ ァゾーノレ一3—ィル） フエエノレメチルォキシ'] フエ二ル'] 一 N—イソブチノレ - (4ーメチノレー 2 _チアゾリル） スノレフォエノレアミ ド
Figure imgf000167_0001
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム： メタノール' = 10 : 1) ；
NMR： 5 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, IH), 6.97 (d, J = 0.9 Hz, IH), 6.68 (s, 1H)， 5.12-4.68 (m, 2H), 3.73-3.42 (m, 2H), 2.35 (d， J = 0.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.69 (m, IH), 1.03-0.86 (m, 6H)。 実施例 4 (1 6)
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メ トキシ一 4— (5—ォキソ一 1, 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエ二ルメチルォキシ'] フエ-ル'] -N 一^ f ソプロピル一 （4—メチル一 2—チアゾリル） スルフォニルアミ ド
Figure imgf000168_0001
T L C : R f 0.37 (塩化メチレン：メタノ一ル= 1 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 7.63 (d， J = 7.8 Hz, IH), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, IH), 7.30 (d， J= 1.5 Hz, IH), 7.08 (brs, IH), 6.83 (s, IH), 6.76 (s, IH), 5.02 (d, J = 14.4 Hz, IH), 4.93 (d, J = 14.4 Hz, IH), 4.69 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 2.49 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 4 ( 1 7)
N- [4—トリフルォロメチル一 2— [4— （5 _ォキソ_ 1 ， 2， 4ーチ アジアゾール一 3—ィノレ） フエニル'メチルォキシ] フエ二ル'] 一 N—ィソプ 口ピル'一 2—チアゾリルスルフォニルァミ ド
Figure imgf000168_0002
T L C ： R f 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR ： δ 11.41 (brs, IH), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.34-7.20 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.69 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 1.15 (d,J= 6.6 Hz, 6H)。 実施例 4 (18)
N— [4一トリフル.ォロメチノレー 2— [4一 （ 5—ォキソ一 1, 2， 4ーォ キサジァゾールー 3一^ fル） フェニルメチルォキシ] フェ -ル] 一 N f ソ ブチルー 2—ピリジルスルフォエルアミ ド
Figure imgf000169_0001
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホル'ム： メタノール,二 9 : 1) ；
NMR (DMSO-も） ： δ 8.60-S.50(m, IH), 7.90 (dt, J= 1.8, 7.8 Hz, IH), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.55-7.35 (m, 6H), 5.08 (brs, 2H)， 3.52 (brd, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60-1.40 (m, IH), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 4 (1 9)
N- [4 5—ジメチル'一 2— [2—メチル一4一 （5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一.ルー 3—ィル） フエ二レメチル'ォキシ] フエ二ノレ] 一 N ーィソプロピル一 2—ピリジルスルフォニルァミ ド
Figure imgf000169_0002
T L C : R f 0.33 (クロ口ホルム： メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR ： δ 10.41 (br, IH), 8.75-8.70 (m, IH), 7.90 (dd, J = 7.8， 0.9 Hz, 1H)， 7.80 (dt, J = 0.9, 7.8 Hz, IH), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.41 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz, IH), 6.78 (s, IH), 6.72 (s, IH), 4.87 (d, J = 13.4 Hz, IH), 4.83 (d, J = 13.4 Hz, IH), 4.75-4.60 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)0 実施例 4 (2 0)
N— [4, 5—ジメチル _ 2— [2—メチルー 4一 （ 5—ォキソ一 1， 2 , 4一ォキサジァゾ一ル '一 3—ィノレ） フエニル'メチルォキシ'] フエ二ル'] -N 一イソプチルー 3—ピリジルスルフォニル'ァミ ド
Figure imgf000170_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホル'ム： メタノ一ル= 1 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 11.28 (br, IH), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, IH), 7.87 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.19 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, IH), 7.15 (s, IH), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.69 (s, IH), 4.82 (br, IH), 4.62 (br, IH), 3.53 (br, IH), 3.34 (br, IH), 2.30 (s, 3H)， 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.80- 1.60 (m, IH), 1.00 (br, 3H), 0.87 (br, 3H)0 実施例 4 (2 1 )
N- [4, 5 -ジメチルー 2— [2—メ トキシ一 4一 （5—ォキソ 691
'(HI 's) Z 9 '(HI 's) 9し' 9 '(HI 9 L '(HI ¾ S I '8·ん = f 'PP) Zi'L '(HI ¾ tl SI £8 'Sん = f 'ΡΡΡ) ZVL '(Ηΐ 'ΖΗ 8 = [ 'P) IS' L '(Ηΐ ¾ S I '8·ん '8·ん = Γ 'ΡΡΡ) Ζ ' L '(HI '¾6'0 tl '8Ά = Γ'ΡΡΡ) 16 '(Ηΐ¾ 60 'S I '8 = Γ'ΡΡΡ) Z 9 ： Ή難
： (τ ： 6 τ
Figure imgf000171_0001
ん ε'ο J Η： つ Ί丄
Figure imgf000171_0002
y- 01 Ν-
Figure imgf000171_0003
(' 一 S— 一 ^ 一
'Ζ ' I - - ^Λ ^ - S] - Z 9 ' ] -N
。十 (u + n) 6£ς ·· (Wavd) sn
Figure imgf000171_0004
ξ ζζο/zodr/iDd 4.88 (d, J = 14.1 Hz, IH), 4.78 (d, J = 14.1 Hz, IH), 4.71 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 5 (1) 〜実施例 5 (63)
参考例 1〜参考例 3および実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以 下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例 5 (1)
3， 5—ジメチル一 4一 [2 - [N—イソプチルー N— (5—メチルー 2 _ フリルスルフォニル） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000172_0001
T L C ： R f 0.49 (ク口口ホノレム：メタノール' = 10 : 1) ；
NMR ： δ 7.82 (s, 2Η), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.00-5.95 (m, IH), 5.07 (s, 2H)， 3.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s， 6H), 2.19 (s, 3H), 1.60-1.45 (m, IH), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 5 (2)
3—メチル ·一 4一 [6 - [N— （5—メチノレ一 2—フリルスル'フォ -ルぅ 一 N- (2—メチル一 2—プロべエル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメ チル] 安息香酸
Figure imgf000173_0001
T L C : R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 7.80-7.70 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.05 (s, IH), 6.99 (s, IH), 6.87 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.17 (d， J = 3.3 Hz, IH), 4.99 (br, 2H), 4.72 (s， 2H)， 4.13 (br, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 2.32 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。
実施例 5 ( 3 )
4一 [ 6— [N—シクロプロピル'メチル一 N— （ 5—メチルー 2—フリルス ルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィル'ォキシメチル] — 3—メチル安息
Figure imgf000173_0002
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホル'ム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 7.77 (s, IH), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.09 (s, IH), 7.02 (s, IH), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.20-6.15 (m, 1H)， 5.01 (br, 2H), 3.41 (br, 2H), 2.S6 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J - 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 0.90-0.70 (m, IH), 0.35-0.25 (m, 2H), 0.05-(-0.05) (m, 2H)0 実施例 5 (4)
4— [3— [N—イソブチルー N— （4—メチノレー 2—チアゾ
ュル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル'] 安息香酸
Figure imgf000174_0001
T L C ： R f 0.55 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR： δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (s, IH), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.51-7.37 (m, 4H), 7.18 (s, IH), 6.93 (s, IH), 5.17 and 4.96 (each br- m, total 2H), 3.85-3.62 (br-m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, IH), 0.97 (br-s, 6H)。 実施例 5 (5)
4一 [3— [N—イソプロピル'一 N— （4ーメチルー 2—チアゾリル'スルフ ォニル'） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000174_0002
T LC ： R f 0.55 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 NMR： δ 8.15 (d, J = S.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (s, IH), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, IH), 7.44-7.35 (m, IH), 7.24 (s, IH), 7.03 (s, IH), 5.24 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 5 (6)
4- [3- [N—イソブチルー N— (4 _メチル一 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] ナフタレン一 2 _ィルォキシメチル] —3—メチル安息香酸
Figure imgf000175_0001
T L C ： R f 0.63 (酢酸ェチル： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR： δ 7.98-7.96 (m, 2H), 7.84 (s, IH), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.52-7.47 (m, IH), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.21 (s, IH), 6.95 (s， IH), 5.10 and 4.96 (each br-m, total 2H), 3.84-3.60 (br-m, 2H), 2.41 (s， 3H), 2.34 (s, 3H), 1.82-1.68 (m, IH), 0.96 (br-s, 6H)。 実施例 5 (7)
4— ,[3~ [N—イソプロピル一 Ν· - [2— （4ーメチルチアゾリル） スル- フォニル'] ァミノ] ナフタレン一 2· -ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息
Figure imgf000176_0001
T L C : R f 0.56 (酢酸ェチル： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 8.00-7.97 (m, 2H), 7.76-7.65 (m， 3H), 7.61 (s, IH), 7.52-7.47 (m, IH), 7.40-7.35 (m, IH), 7.26 (s, IH), 7.04 (s, IH), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, IH), 5.17 (d, J = 15.0 Hz, IH), 4.83-4.73 (m, IH), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 5 ( 8 )
4 - [ 3 - [N—イソブチル一 N _ ( 4—メチルー 2 _チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] ナフタレン一 2—^ fルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000176_0002
T L C ： R f 0.67 (酢酸ェチノレ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 7.84-7.69 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, IH), 7.41- 7.35 (m, 3H), 7.18 (s， IH), 6.93 (s, IH), 6.49 (d, J = 16.2 Hz, 1H)， 5.02 and 4.91 (each br-m, total 2H), 3.84-3.62 (br-m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.82-1.68 (ni, IH), 0.91 (br-s, 6H)。 ζνζ '(Ηε 's) ζζτ X ¾Ϊ YL = r 'ι) uz Xm ¾ YL = r Ί) ^ z Xm 's) sre Xnz
's) ΖΟ-ξ '(Ht '" Sl'9-S3'9 '(HI ¾ Z'i = f 'P) 06'9 '(HI 's) 66'9 '(HI 's) 60'ん '(HI
¾ 8 , = r 'ρ) 9fL Km ' 8 = r 'ρ) '(HI 'S) LLL 9 - v-osna) H N SI
： (T ： 6 =1/— '■ マ η τχ 8S0 J Ή： つ Ί丄
Figure imgf000177_0001
暴、 [Ί -^ Υ^.^^ : ^- - ^ [
Λί ,Λ' ([ - Z -·1 -^ ^ - 9 ) - - ^ ί^-Ν] 一 9] - Ψ -Λ^ - S
(ο ΐ) 9 m^. 01
。(Η£ 'ΖΗ 9'9 = ί 'Ρ) 911 '(Η£ ¾ 9'9 = Γ 'Ρ) ξΖΊ '(Η£ 's) ig c '(Ηΐ ） Z S^ '(He 's) 6\ ξ '(HI ¾ 691 = Γ 'Ρ) P 9 '(HI 's) £0'L '(Ht 's) L '(HI ん- 6£'ん 'to 9YL-19 L XUZ ¾ Δ'8 = f 'P) ILL '(HI ¾ 691 = f 'P) 08·乙 9 ： HIAfM
： (τ ： 6 =-1/— ^ ^ ■ '1/·^ェ翘 190 J H ： つ Ί丄
Figure imgf000177_0002
[-1 ·^ ^ - 1/ y-Ζ - ^ J^ [/ -' ^Λ( :Λ( (γ .Ι,-ί- Ζ - ^^-Ρ) — Ν— . ,。 /: 一 Ν] —ε] —
Figure imgf000177_0003
Sl7ZZ0/Z0df/X3d (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H)。 実施例 5 (1 1)
4 - [6 - [N—ェチル一 N— (5—メチルー 2—フリル-スノレフォニル'） ァ - ノ， インダン一 5—ィルォキシメチル] 一 3 _メチル安息香酸
Figure imgf000178_0001
T L C ： R f 0.59 (ク口口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d5) ： δ 7.77 (s, IH), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.38 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.10 (s, IH), 6.95 (s, IH), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.16 (d， J = 3.3 Hz, IH), 5.01 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)， 2.10-1.95 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 (1 2)
4一 [6— [N—メチルー N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル'） ァ ミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000178_0002
T L C ： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： 5 7.77 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, LL\
mm {.- ^ ^ ^^ Ο ^一 9 - ^ [
. /。3 a ー N— (Ί - Jf (^ - Z - ί'- - 9 ) 一 N] — 9] -
°(H£ 'ΖΗてし =r ' tT I Hc ' てし = r 'W!nb) so uz
's) ζΥΖ '« 08 Z-06'3 UZ ） S9'£- 8'ε '(H Z £s) L6 '(HI ¾ £'£ = f ' ) t^6'S '(HI ¾ Γ91 = f 'P) LY9 '(HI ¾ £'£ = Γ 'P) S 9 '(HI 's) 089 '(HI 's) 80·乙 UZ 'ZH S = ί 'Ρ) LZ'L UZ ¾ = Γ 'Ρ) SS' '(HI ' c9l = f 'Ρ) LLL § ： HHM 01 ： (T ： 6 =Λί— ^≠ '■ マ a口 4?) i 'O J Ή ： つ T [丄
Figure imgf000179_0001
[
{Λί--^ ^Λ( Λ( (\ ^-Ζ -Λ(-^ - ^ 一 Ν [— ' ェ一 Ν] -9] - 17
(ε τ) 9 m ζ
°(ΙΚ czHS = f 'luinb) so
X 's) LVZ m ） οδ τ-οό ζ '(Ηε £s) ιε ε '(H Z 'S) 86 '(HI 9'ε = ί 'ρ)し
Xm ¾ 6'gi = f 'ρ) LV9 Xm ' 9'ε = r 'p) 6ん' 9 '(HI 'S) 0 9 X 's) VL XUZ
s zzo/zodr/iDd
Figure imgf000180_0001
T L C : R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： 5 7.78 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.08 (s, 1H)， 6.79 (s， IH), 6.74 (d， J = 3.3 Hz, IH), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.94 (brd, J = 3.3 Hz, IH), 4.97 (br s, 2H), 3.65-3 .61 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.53 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)0 実施例 5 (15)
4一 [4， 5—ジメチルー 2— [N- (5—メチル '一 2—フリ
ル) 一 N— （2—メチル一2—プロぺ -ル） ァミノ] フエノキシメチル'] 3—メチル安息香酸
Figure imgf000180_0002
T L C : R f 0.45 (クロ口ホル'ム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR： 5 8.00-7.93 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.02 (s, IH), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 6.69 (s, IH), 5.96 (m, 1H)， 4.94 (s, 2H)， 4.77 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)0 実施例 5 (16)
4— [6— [N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル） 一 N— (2—メ チル— 2—プロぺ -ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000181_0001
T L C ： R f 0.61 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR： δ 7.78 (d, J - 15.9 Hz, 1H)， 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (s, IH), 6.76 (s, IH), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.94 (d， J = 3.0 Hz, IH), 4.95 (brs， 2H), 4.77 (s, 2H), 4.38-4.18 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H)。 実施例 5 (1 7)
4一 [6— [N—シクロプロピルメチルー N— （5—メチル一 2 _フリルス ルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000181_0002
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) NMR ： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s, IH), 6.79 (s, IH), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.94 (d, J = 3.3 Hz, IH), 4.97 (brs, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 4H)， 2.15 (s, 3H), 2.08 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.00-0.85 (m, IH), 0.45-0.36 (m, 2H), 0.20-0.05 (m, 2H)0 実施例 5 ( 1 8)
4一 [6 - [N- (5—メチル _ 2—フ 1 ニル） 一 N— （2—プ 口ぺニノレ） ァミノ， ィンダン一 5 ル'ォ 桂皮酸
Figure imgf000182_0001
T L C ： R f 0.57 (クロ口ホルム： メタノール' = 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.96 (d, J = 3.3 Hz, IH), 5.96-5.77 (m, IH), 5.13-5.03 (m， 2H), 4.97 (s, 2H), 4.42- 4.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (quint, J = 7.5 Hz, 2H)。
実施例 5 ( 1 9)
3 _メチル一4— [6— [N— （5—メチル一 2—フリルスルフォニル'） N—プロピルァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸 °(Hc 'ω) £0 c-εΐ £(H£ £S) gi'c 's) て '(HI/ 'ui) IS 6-16 '(HZ '«
U -Z '(IK 's) 6 '(HI ezH c l '6'6 = Γ 'ΡΡ) SO'S '(HI ¾ l 'S'9I = f 'ΡΡ) 0Γ5
'(HI ' ) ss's '(HI ¾ ε'ε = r £p)ん 6's Xm ¾ ε'ε = r 'p) sん '9 '(HI ' os'9 '(HI St
's) SO.ん '(HI <ZH S'ん = f 'P) LVL '(HI £s) WL '(HI ¾ し = f 'ρ) ςβ'ί 9 ■ Ή顺
： (I ： 0 Τ ^ ''マ 伞 τχ lt/Ό J Η ： 〇 Ί丄
Figure imgf000183_0001
01
(y - Z -Ν] - 9] ~Λί^ - Ζ
Figure imgf000183_0002
°(H£ <ΖΗ S' = ί 68Ό '(H '^) ^ ΐ-09'1 '(He εο - '(Ηε 's) ει 'to 's) ιετ ΗΡ ' )
Figure imgf000183_0003
Χ ζ ） LVi-9 i Xm
's) 96 '(HI <ΖΗ 60 'ε'ε = ί 'ΡΡ) S6 S '(Η1 ¾ £ ί = ί 'Ρ) SL'9 '(Ηΐ 's) 18'9 '(Ht 's) Οΐ'Α '(ΗΙ ¾ 8Ά = ί 'Ρ) 9VL '(Ηΐ 's) £6'L '(ΗΙ ¾ 8'ん = Γ 'Ρ) ξβ'ί 2 '■ ¾ Ν
■ ( I ： 0 Τ = '一 ■マ ^ ^) OYQ J : Τ [丄
Figure imgf000183_0004
s zzo/zodr/iDd 実施例 5 (21)
4一 [4, 5—ジメチノレ一 2— [N—メチル一 N— （4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォエルう ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安息香酸
Figure imgf000184_0001
TLC ： R f 0.49 (塩化メチレン ： メタノール = 10 ： 1 ) ；
NMR ： δ 7.94-7.90 (m, 2H)， 7.31 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.13 (s, IH), 6.94 (m， IH), 6.73 (s, IH), 4.88 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。 実施例 5 (22)
4一 [4， 5—ジメチル一 2— [N—ェチルー N— （4一メチル一2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] —3—メチル安息香酸
Figure imgf000184_0002
TLC : R f 0.49 (塩化メチレン ： メタノール = 10 ： 1 ) ；
NMR ： δ 7.96-7.90 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.06 (s, IH), 6.90 (m, IH), 6.74 (s, IH), 4.87 (brs, 2H), 3.85 (br, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.25 £81
Figure imgf000185_0001
I
^^一 ε— [_Λί·^^ ^ [ ' 一 2 ) -N-
Figure imgf000185_0002
°(H£ ¾ Z'L = ί ¾ ISO '(He ） S£'l-^'l '(HE (s) £VZ '(HE £S) 81 C 'S) ZC Z Οΐ
X 's) sz'z c(m ^q) 6s e '(HZ; 'jq) ss '(HI £S) S6'9 '(HI 'S) εο '(HI ¾ し = f £P) Sてし '(HI ) 6t/'乙 '(He £ui) Z L- LL '(HI 's) 88'Ζΐ 9 : (9P-OS匪) HI^N
： ( I ： 0 T = ー ί ： ΛΛ 6V0 J Η ： つ Ί丄
Figure imgf000185_0003
邈暴、環 ' '1 — ε— ΙΛ^ Υ-'^^ ^ [ a ー N— (-1 -
Figure imgf000185_0004
Ψ) -Ν] 一 S— ^ ,:て、一 S ' -
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°(H£ ¾i cL = icl) Y\ '(Η£ cs) evz \ 's)
ξ ζζο/zodr/iDd T LC : R f 0.49 (塩化メチレン：メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.88 (s, IH), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.50 (s, IH), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.01 (s, IH), 6.95 (s, IH), 5.74 (m, IH), 5.09 (d, J = 17.1 Hz, IH), 5.04 (d, J = 9.9 Hz, IH), 4.89 (br, 2H), 4.27 (br, 2H) , 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12(s, 3H)。 実施例 5 (2 5)
4一 [ 2— [N—シク口プロ N— （4ーメチノレ一 2 _チアゾリ ルスルフォニル） アミノー 4 , 5一 フエノキシメチル'] _ 3—メ チル安息香酸
Figure imgf000186_0001
T LC ： R f 0.49 (塩化メチレン：メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR (DMSO-も） ： δ 12.87 (br, IH), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.48 (s, IH), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.03 (s, IH), 7.00 (s, IH), 4.90 (br, 2H), 3.45 (br, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.82 (m, IH), 0.38-0.30 (m, 2H), 0.10-0.02 (m, 2H)。 実施例 5 (2 6)
4 - [4, 5—ジメチノレー 2 _ [N— （ 2—ヒ ドロキシー 2—メチノレプロピ ル） 一N— （4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ -ル） ァミノ] フエノキ シメチル] 一 3—メチル安息香酸
Figure imgf000187_0001
T L C : R f 0.49 (塩化メチレン： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR ： 5 7.99-7.94 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.04 (m, IH), 6.79 (s, IH), 6.77 (s, IH), 5.06 (d, J = 12.3 Hz, IH), 4.95 (d, J - 12.3 Hz, IH), 3.95 (d, J= 15.3 Hz, IH), 3.73 (d, J = 15.3 Hz, IH), 2.420 (s, 3H), 2.417 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。 実施例 5 (27)
4— [4, 5—ジメチルー 2— [N—メチルー N— （5—メチル一 2—フリ ルスルフォニルぅ ァミノ] フエノキシメチル'] 安息香酸
Figure imgf000187_0002
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, IH), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.71 (s, IH), 5.99-5.95 (m, IH), 5.03 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。 実施例 5 (28)
4— [4， 5 _ジメチルー 2— [N—ェチル一 N— （5—メチルー 2—フリ 981
( ο ε ) \m
°(Η£ 'ΖΗてし = f 'ϊ) 060 '(HZ '" 9ΥΙ-09 Χ 'OtK 's) H '(Η£ £s) 813 '(Η£ 's) SI ZZ'Z '(UZ ' ） Ζζ -ζί'Ζ '(H 's) 10'S '(HI ' ) £6'S-96'S '(HI 's) 0L 9 '(HI <ZH O i = ί 'P) W/9 '(HI 's) ZO'L XUZ ¾H VS = f 'P) iVL UZ 'ΖΗ17·8 = Γ'Ρ) Π'8 9 ■ ' ^ViR
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Figure imgf000188_0001
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Figure imgf000188_0002
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s zzo/zodr/iDd 4- [6 - [N- (2—メチル一 2—プロぺ-ル'） 一 N— （4—メチルー 2 一チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安
Figure imgf000189_0001
T L C ： R f 0.36 (塩化メチレン： メタノ一ル = 1 9 : 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (s, IH), 6.92 (brs, IH), 6.74 (s, IH), 5.10-4.70 (brs, 2H), 4.80 (brs, 2H), 4.60-4.20 (brs, 2H), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.32 (d, J - 0.9 Hz, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.83 (s， 3H)。
実施例 5 (3 1)
4 - [6 - [N— （4ーメチルー 2—チアゾリルスルフォ二ル'） 一 N— (2 一プロぺエル'） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル']
Figure imgf000189_0002
T LC ： R f 0.34 (塩化メチレン： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (s, IH), 6.93 (brs, IH), 6.76 (s. IH), 5.89 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.3 Hz, IH), 5.17-5.06 (m, 2H), 4.92 (brs, 2H), 4.70-4.10 (brs, 2H), 2.89-2.83 (m, 4H)， 2.34 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.08 (m, 2H)。 実施例 5 (32)
4— [6— [N—シクロプロ -N- (4—メチル一 2—チアゾリ ルスルフォニル） ァミノ] - 5一ィルォキシメチル'] 安息香酸
Figure imgf000190_0001
T L C ： R f 0.36 (塩化メチレン： メタノ一ル = 1 9 : 1) ；
NMR： δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (s, IH), 6.89 (brs, IH), 6.78 (s, IH), 5.10-4.70 (m, 2H), 3.90-3.50 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 4H), 2.32 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.00 (m, IH), 0.43 (m, 2H), 0.20 (brs, 2H)。 実施例 5 (33)
4 - [ 3 - [N—イソプロピル一 N— ( 5—メチル _ 2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息香酸
Figure imgf000190_0002
T L C ： R f 0.52 (ク口口ホルム ： メタノ一ル' = 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 7.92-7.80 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.69 (d, J=8.1 o
0
Figure imgf000191_0001
06 ΐ 's) ZVZ '(H ¾ 99 = f £P) 6VZ '(Ho <jq) '(HI ¾ 9'ε = f 'Ρ) 9Γ9
'(HI 'ZH 6 = f 'Ρ) 9S.9 '(HI ¾ 9 Z = f 'P) c8'9 XKZ ¾ 'し = £ 'Ρ) 乙 '(HI (s) OS'ん '(ΗΚ 'ω) ' L '(HI 'ZH 6 S1 = Γ 'Ρ) 19 '(HZ ¾Ϊ 8.ん = Γ 'Ρ) ZLL '(ΗΙ SI Γ8 = Γ 'Ρ) 08 '(HI £s) 18 '(HI ¾ t/ g = Γ 'Ρ) 88^ 9 P'OSYiQ) ΉΡΜΝ
■ (Τ ： 6 ί マ ^ ^) SYO J ： つ Ί丄
Figure imgf000192_0001
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'ZH 99 = ί 'P Ψ^) ί0 \ PUB 80' I '(H£ ) ZZT '(HI ¾ 99 = ί ss) 9ε ((Ηΐ
¾ til = ί 'p q。B3) ιζ ς PUB ιζ'ς Xm ¾ ε'ε = r 'p) '(HI ¾ e si = r £p)
9S'9 '(HI ¾ i'Z = f £P) 6'9 '(Ηΐ '∞) i'L^VL '(Η9 '« 9YL~L9'L XUZ ¾ VS = Γ 'P) ILL '(HI 'ΖΗ =f 'Ρ) '(HI ¾ 8 = f 'ρ) LS'L 9 - (9P"OS^ia)
■ ( T : 6 = /— / z ： マ /伞 ^) St^'O J H ： つ Ί丄
Figure imgf000192_0002
ξ ζζο/zodr/iDd 1.64-1.48 (m, IH), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 5 (37)
4一 [3— [N—イソプロピル一 N (5—メチル一 2—フ
ル） ァミノ] ナフタレン一 2 - —3—メチル桂皮酸
Figure imgf000193_0001
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホル'ム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-ds) ： 5 7.87 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.64-7.48 (m, 7H)， 7.44-7.36 (m, IH), 6.93 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, IH), 5.23 and 5.18 (each d， J = 14.4 Hz, each IH), 4.33 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.06 and 1.00 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 5 (38)
4 - [3 - [N—イソブチル '_Ν— （ 5—メチルー 2—フリルスルフォニル-) ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] —3—メチル '桂皮酸
Figure imgf000193_0002
T LC ： R f 0.46 (ク口口ホルム ： メタノ一ル= 9 NMR (DMSO-d6) ： δ 7.88 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 7.62-7.47 (m, 5H), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, IH), 6.20 (d, J = 3.6 Hz, IH), 5.35-4.90 (br, 2H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.63-1.49 (m, IH), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 5 (3 9)
4 - [3 - [N—イソプチルー N_ [2 - (4 - ゾリル） スルフ ォニル] ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 3—メチル安息香 酸
Figure imgf000194_0001
T L C ： R f 0.71 (酢酸ェチル： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR ： δ 7.82-7.71 (m, 4H), 7.51-7.46 (m, IH), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.21 (s, IH), 6.95 (s, IH), 6.48 (d, J = 16.2 Hz, IH), 5.04 and 4.91 (each br-m, total 2H), 3.83- 3.60 (br-m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, IH), 0.95 (br-s, 6H)。 実施例 5 (4 0)
4— [3— [N—イソプロピル一 N一 （4ーメチルー 2—チアゾ
ォニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル'] _ 3—メチル安息香 酸 £61 a ー N— {^—^ - :^(^ ^- Ζ -Λί^^-^) -Ν] - 9] ζΐ
°(Ηε ¾てし = ί ¾ Oc'l '(Η3 'ω) 60 Ζ '(Η£ 's) m 'ω) £8て- 06 '(H 'ω) 09'£-03 '(Η3 ） 36 '(HI 's) 6 9 '(ΗΙ 'sjq) 069 '(HI £S) triT, '(He ¾ = Γ 'Ρ) Se'A '(He ¾ t '8 = f 'Ρ) 0Γ8 9 ·· H \tN
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Figure imgf000195_0001
o f H： oi
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) — Ν— ^ 一 Ν] - 9] -
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'(HI 'ui) Li' L- L X 'ω) LV L '(He '冚） ε8 ~88 § ： (9P-OS ia) ΉΜΝ
： ( Τ ： 6 ί
Figure imgf000195_0004
J Ή ： 〇 Ί丄
Figure imgf000195_0005
Sl7ZZ0/Z0df/X3d ピルァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000196_0001
T L C ： R f 0.34 (塩化メチレン： メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s, IH), 6.90 (brs, IH), 6.78 (s, IH), 5.10-4.70 (m， 2H), 4.00-3.50 (m, 2H)， 2.90-2.84 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 実施例 5 (43)
4一 [4, 5—ジメチノレー 2— [N- ( 5—メチルー 2—フリルスルフォ. ル'） 一 N— （2—プロぺニル'） ァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000196_0002
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR： δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, IH), 6.77 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.68 (s, IH), 5.99-5.94 (m, IH), 5.92-5.75 (m, IH), 5.16-5.03 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.42-4.20 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。 961
°(Ηε 'ΖΗてし = ί 'ι) '(¾ε 's) ζγζ '(HE ' 61 '(Ηε 's) ςζτ
:(Η£ (s) ίίΤ '(He 'Jq) 99'£-c8 £ '0Κ 's) 96 '(Ηΐ 'ω) S6'S '(H ' £ ί = Γ 'Ρ) S 9 '(HI 's) 9L9 '(HI ' 10'ん '(HI ¾ Γ8 = Γ 'Ρ) SP'L UZ ' i) 06' -ん 6' 9 - HWN SI ： ( X ： 6 /' - ： マ '^ τχ ZYO J Ή ： Ο Ί丄
Figure imgf000197_0001
邈暴 '^ - 6 - [Ί -^ 4^? ί [ , ^Λ(Υ:Λ( (v - Z
Figure imgf000197_0002
- S ' ] -
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°(H£ 's)sr '(H£ 's)6I
's) Xm 's) 8ε '(Ηε 's) οε'ε ) 86 '(ΗΪ ） 86 s '(HI 'S) '(HI ¾ ε'ε = r 'ρ)らし' 9 '(HI 'S) so'乙 '(HI ¾ = r 'p) nz ' ) ΐ6' -86'ん § ：
■ (Τ ： 6 = 一 ^ : Υ^'^ d d ') ZVO J ¾ : Ο 1丄
Figure imgf000197_0003
翻暴 ¾ ' ^≠-£ - 、^ [ ('"Vご : ,1/ . '
Ζ一 ^ -一 9 ' ΐ7 ] -
ξ ζζο/zodr/iDd 実施例 5 (46)
4一 [4, 5 - -2— [N- (5—メチノレー 2—フリルスノレフォ. ル） 一 N- ミノ] フエノキシメチル'] —3—メチル安息香酸
Figure imgf000198_0001
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： 8 7.98-7.90 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.02 (s, IH), 6.78-6.70 (m, 2H), 5.95 (m, IH), 4.95 (s, 2H), 3.71-3.55 (br, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s， 3H), 1.60-1.44 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 5 (47)
4- [4, 5— > —2— [N— （5—メチルー 2—フ
ル） _N— (2—プロ' -ル） ァミノ] フエノキシメチル] — 3—メチル安
Figure imgf000198_0002
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR： δ 7.98-7.90 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.01 (s, IH), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.71 (s, IH), 5.96 (m, IH), 5.83 (m, IH), 5.15-5.00 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.40-4.20 (br, 2H), 2.38 (s， 3H), 2.23 (s, 3H)， 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 実施例 5 (48)
4— [4, 5 _ジメチノレ一 2 _ [N- (2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピ ル） -N- (5—メチノレ一 2—フリノレスルフォ二.ル） ァミノ] フエノキシメ チル] 一 3—メチル安息香酸
Figure imgf000199_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR ： δ 8.00-7.94 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.80 (s, IH), 6.77 (s, IH), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.01 (m, IH), 5.08 (d, J = 12.3 Hz, IH), 5.00 (d, J = 12.3 Hz, IH), 3.84 (d, J = 14.4 Hz, IH), 3.56 (d， J = 14.4 Hz, IH), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s， 3H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。 実施例 5 (49)
4- [6- [N—メチル一 N— （4ーメチルー 2—チアゾリルスルフォ二ノレ） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000200_0001
T L C : R f 0.34 (塩化メチレン ： メタノ一ル= 1 9 : 1 ) ；
NMR： 5 8.11 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, IH), 6.94 (brs, IH), 6.78 (s, 1H)， 4.92 (brs, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.S9-2.83 (m, 4H), 2.35 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.08 (m, 2H)。 実施例 5 (5 0)
4— [6— [N- (2—ヒ ドロキシー 2—メチルプ口ピルう N- ( 5—メ チル一 2—フリルスルフォ二.ル） ァミノ] ィンダン - - 5 - 一 3—メチル安息香酸
Figure imgf000200_0002
T L C ： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR ： δ 7.97 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.95 (s, IH), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.86 (s, IH), 6.75 (d， J = 3.3 Hz, IH), 6.01 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, IH), 5.08 (d, J = 12.9 Hz, IH), 5.02 (d， J = 12.9 Hz, IH), 3.85 (d, J = 14.7 Hz, IH), 3.58 (d, J = 14.7 Hz, IH), 2.90-2.7S (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.25 (s,
Figure imgf000201_0001
実施例 5 (51)
3—メチル一4一 [6— [N—メチルー N— （4一メチル一 2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000201_0002
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム： メタノ一ル' = 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 7.60-7.50 (m, 3H), 7.49 (d, J =8.1 Hz, IH), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.09 (s, IH), 7.04 (s, IH), 6.53 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.87 (br, 2H), 3.24 (s， 3H), 2.S5 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H)。 実施例 5 (52)
4— [6— [N—ェチル ·_Ν— (4—メチル '_ 2—チアゾリルスルフォ-ル '） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル'] 一 3—メチル桂皮酸
Figure imgf000201_0003
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) 003
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- 9 ) -Ν- {Λ( 0 . ^ ―. ^ a、 z -Z) Ν] - Ζ -Λί^ S ί ^ -V
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= f 'ρ) 6YL Xm 'ω) ovL-οξτ Xm c 091 = r 'ρ) ζςτ 9 : (9p-os爾) ¾HN
s zzo/zodr/iDd
Figure imgf000203_0001
T L C : R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.52 (d， J - 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s， IH), 6.75 (s,
IH), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.03-5.98 (m, 1H)， 5.22-4.96 (m, 2H), 3.92-3.76 and
3.64-3.48 (each m, total 2H), 2.21 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.28 and 1.19 (each brs, each
3H)0 実施例 5 (55)
3—メチノレ一 4— [6— [N (2—メチル _ 2—プロぺニル） — N— (4 一メチノレ一 2一チアゾ I 二ル'） ァミノ] ィンダン一 5— fルォキ 桂皮酸
Figure imgf000203_0002
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノール' = 9 : 1) ；
NMR： δ 7.76 (d, J - 15.9 Hz, IH), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, IH), 7.12 (s, IH), 6.92 (d, J = 0.9 Hz, IH), 6.78 (s, IH), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.90-4.72 (m, 4H), 4.50-4.14 (m, 2H), 2.92-2.80 (m , 4H), 2.31 (s, 6H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.81 (s, 3H)。 zoz
Figure imgf000204_0001
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's) \ZL '(HI ) ςζτ-οίτ Xuz ¾ £'L-ZVL '(HI CZH6 SI =r 'Ρ) LL'L 9 - H^IN
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s zzo/zodr/∑jd t9S而 εο OAV T L C : R f 0.46 (クロ口ホ.ルム： メタノ一ル== 9 : 1) ；
NMR ： δ 7.78 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.01 (d, J = 2.1 Hz, lH),5.10(d, J= 12.0 Hz, IH), 4.99 (d, J = 12.0 Hz, IH), 3.85 (d, J = 14.1 Hz, IH), 3.53 (d, J = 14.1 Hz, IH), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。 実施例 5 (5 8)
3—メチル一4一 [6— [N— （4一メチル一 2—チアゾ i 二ル'） -N- (2—プロぺニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォ 桂皮 酸
Figure imgf000205_0001
T L C ： R f 0.42 (塩化メチレン： メタノール 1 0 : 1 ) ；
NMR ： δ 7.76 (d, J= 15.9 Hz, IH), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.28 (m, IH), 7.11(s, IH), 6.92 (m, IH), 6.80 (s, IH), 6.47 (d, J= 15.9 Hz, IH), 5.87 (m, IH), 5.11 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, IH), 5.07 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, IH), 4.83 (br, 2H), 4.32 (br, 2H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.33 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2.04 (ni， 2H)。 実施例 5 (5 9)
4一 [6— [N— （2—ヒドロキシー 2 - -N- (4ーメ チルー 2—チアゾリルスルフォ -ル） ァミノ] '"ン一 5—ィルォキシメ チル] 一 3—メチル桂皮酸
Figure imgf000206_0001
T LC ： R f 0.42 (塩化メチレン： メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR： δ 7.76 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.05 (m, IH), 6.88 (s, IH), 6.82 (s, IH), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.93 (d, J = 12.0 Hz, IH), 3.96 (d, J = 14.4 Hz, IH), 3.69 (d, J = 14.4 Hz, IH), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.23 (s， 3H), 1.18 (s, 3H)0 実施例 5 (6 0)
4— [4， 5 - 2 - [N—シクロプロピ.ルメチル— N— （5—メ チルー 2—フ ニル） ァミノ] フエノキシメチル] _ 3—メチル'
Figure imgf000206_0002
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール' = 9 ： 1 ) ；
NMR ： δ 8.00-7.92 (m， 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.09 (s, IH), 6.78-6.71 (m, 2H), 5.94 (m, IH), 4.96 (s, 2H), 3.63-3.45 (br, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.95 (m, IH), 0.44-0.35 (m, 2H), 0.15-0.22 (m, 2H)。 実施例 5 (61)
3 _メチル一4一 [6 - [N- (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ二ノレ） —N—プロピル'ァミノ] ィンダン一 5—ィルオキシメチル'] 桂皮酸
Figure imgf000207_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR： δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.44-7.34 (m, 2H); 7.32-7.20 (m, IH), 7.13 (s, IH), 6.90 (s, IH), 6.82 (s, IH), 6.46 (d, J = 16.2 Hz, IH), 4.90- 4.70 (m， 2H), 3.90- 3.50 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz) and 2.86 (t, J = 7.5 Hz) total 4H, 2.31 (s) and 2.30 (s) total 6H, 2.09 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 5 (62)
4一 [6— [N— (2 ヒ ドロキシ _ 2—メチル'プロピ.ル) N- (4ーメ チルー 2—チアゾリ ニル） ァミノ] インダ 一 5ーィルォキシメ チル] 安息香酸
Figure imgf000208_0001
T L C : R f 0.29 (塩化メチレン： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR： δ 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (brs, IH), 6.90 (s, IH), 6.83 (s, IH), 5.12 (d, J = 12.6 Hz, IH), 4.95 (d， J = 12.6 Hz, IH), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, IH), 3.77 (d, J - 15.0 Hz, IH), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。 実施例 6
3—メチルー 4— [6 - [N—ィ -N (4—メチルー 2—チアゾ リルスル'フォニル） ァミノ] ィンダ 5一 桂皮酸 ·ナ トリゥム塩
Figure imgf000208_0002
実施例 2 ( 7 4) で製造した化合物 （ 2 1 3 g ) のェタノール （ 2リット ノレ） 懸濁液に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 （74. 7m l ) を加え、 混合物を 8 0 で0. 5時間撹拌した。 反応液を熱時ろ過して不溶物を除去し、 冷却し て析出した固体をろ取した。 母液を濃縮し、 残渣にエタノール （50 0m l ) および水 （2 5m l ) を加えて加熱溶解させた。 混合物を熱時ろ過して不溶 物を除去し、 冷却して析出した固体をろ取した。 合わせた固体を加熱下で減 圧乾燥して以下の物性値を有する本発明化合物 （1 65 g) を得た。
T L C ： R f 0.52 (ク口口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d5) ： δ 7.49 (s, IH), 7.29 (s, IH), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.10-
7.00 (m, 4H), 6.38 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.89 (br-d, J = 10.5 Hz, IH), 4.63 (br-d, J =
10.5 Hz, IH), 3.55-3.25 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, IH), 1.00-0.70 (m, 6H)。 実施例 6 (1)
4一 [2— [N—イソプロピル一 N ( 5—メチル'一 2—フリノレスノレフォニ ノレ） ァミノ] — 5— ト リ フノレオ口 エノキシメチル] 安息香酸 ·ナト リゥム塩
Figure imgf000209_0001
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR ： δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20-6.95 (m， 5H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, IH), 5.84 (d, J = 3.3 Hz, IH), 4.75 (brs, 2H), 4.30-4.10 (m, IH), 2.12 (s, 3H), 0.86 (brd, J = 3.9 Hz, 6H)。 実施例 6 (2)
4 - [2— [N—ィ N- ( 5—メチルー 2—フリル'スルフォニル） ァミノ] — 4, 5- ェノキシメチル'] 安息香酸 ·ナトリウム塩
Figure imgf000210_0001
T L C : R f 0.40 (ク口口ホルム ： メタノ一.ル= 9 : 1 ) ；
NM R ： δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (s, IH), 6.59 (s,
1H)， 6.54 (d, J = 3.0 Hz, IH), 5.74 (s, IH), 4.90-4.50 (m, 2H), 3.33 (brd, J = 6.3 Hz,
2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.60-1.40 (m, IH), 0.73 (d, J = 6.3 Hz,
6H)。 実施例 6 ( 3 )
' 3—メチルー 4— [ 2— [N一^ f ソブチルー N— （ 5—メチルー 2—フリル スルフォ -ル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸 - ナトリ ゥム塩
Figure imgf000210_0002
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 7.70 (s, IH), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 6.91 (s, IH), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.14 (d, J = 3.3 Hz, IH), 4.88 (brs, 2H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s， 3H), 2.14 (s, 3H)， 2.10 レ I «J I \j^f 、、） & u
(s, 3H), 1.60-1.45 (m， IH), 0.81 (brd, J = 6.3 Hz, 6H)。
実施例 6 (4)
4一 [6— [N—ィ -N- (4—メチルー 2—チアゾリル'スルフォ ニル） ァミノ] インダン - 5—ィルォキシメチル] 安息香酸 ·ナトリウム塩
Figure imgf000211_0001
T LC ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル二 9 : 1 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2Η), 7.19 (s, IH), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (s, IH), 6.93 (s, IH), 5.00-4.80 (m, IH), 4.65-4.58 (m, IH), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.21 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.09 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (m, IH), 1.03-0.85 (m, 6H)0 実施例 6 (5)
4 - [6 - [N—イソブチル一 N— (4—メチル _ 2 _チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] ィンダン— 5—ィルォキシメチル] 安息香酸 ·力リゥム塩
Figure imgf000211_0002
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Figure imgf000213_0001
T L C : R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1 ) ；
NM R (CD3OD) ： δ 7.78 (s) and 7.75 (d, J = 8.1 Hz) total 2H, 7.24 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.07 (s， IH), 6.97 (s, IH), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.03 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, IH), 5.08-4.75 (m, 2H), 3.48 (d, J - 7.5 Hz, 2H), 2.94-2.80 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.15-2.00 (m) and 2.04 (s) total 5H, 1.87 (m, IH), 0.9S-0.80 (m, 6H)。 実施例 6 ( 8 )
4— [ 6— [N—イソプロピル一 N— （4—メチルー 2—チアゾリルスルフ ォニルゥ ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸 ' カリウム塩
Figure imgf000213_0002
T L C : R f 0.36 (クロロホノレム ： メタノール' = 9 : 1 ) ；
NM R ： δ 7.27 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H)， 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.70 (s, IH), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.70-4.40 (m, 3H)， 2.85-2.60 (m, 4H), 2.24 (s， 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 6 (9)
4一 [2 - [N—ィソブチル' -N- (2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] -4, 5—ジ ェ 安息香酸 ·カリウム塩
Figure imgf000214_0001
T LC : R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR ： δ 7.82 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d， J = 3.0 Hz, IH), 7.15 (d, J = 3.0 Hz,
IH), 6.94 (s, IH), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.56 (s, IH), 4.70-4.55 (m, IH), 4.45-4.25
(m, IH), 3.60-3.30 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.60-1.45 (m, IH), 0.78 (brs, 3H), 0.72 (brs,
3H)。 実施例 6 (10)
3—メチルー 4一 [2— [N一^ ソブチル一N— （ 2—チアゾリル'スルフォ ニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息香酸 'ナトリ ウ ム塩
Figure imgf000214_0002
T LC ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 NMR (DMSO-d6) ： δ 7.98 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.82 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.60 (d， J = 7.8 Hz, IH), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.97 (s, IH), 6.91 (s, 1H)， 5.00-4.54 (m, 2H), 3.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.50 (m, IH), 0.90-0.73 (m, 6H)。 実施例 7
4一 [6 - ァミノ] イ
Figure imgf000215_0001
ル'
Figure imgf000215_0002
実施例 2 (33)で製造した化合物（1. 20 g)のテトラヒ ドロフラン（1 Om l ) 懸濁液に、 水素化ホウ素一ジメチルチオ一ル錯体 （ 2 Mテトラヒ ド ロフラン溶液 · 6.0 m 1 ) を加え、 混合物を 1時間撹拌した。 反応混合物に メタノール、 水および 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 あわせ た有機層を 1 N塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェ チル =8 ： 1→2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （9 47 m g ) を得た。
T LC ： R f 0.57 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR ： 5 7.20 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.13 (s, IH), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.07 (s, IH), 6.95 (s, IH), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.20-6.15 (m, IH), 4.94 (br, IH), 4.83 (br, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.32 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 1H), 0.90-0.70 (m, 6H)。 参考例 5
4—メチノレ一 2—チアゾリルス フォニノレク口ライ ドのメチル一 t—ブチ ル'エーテ /レ溶；^夜
Figure imgf000216_0001
アルゴン雰囲気下、 4ーメチルチアゾール' （ 3. 0 g ) のメチルー tーブチ ルェ一テル（45m l )の溶液に— 78。Cで撹拌下、 n—ブチル ·リチウム（ 1. 58 Mへキサン溶液， 1 9. 1m l) を滴下し、 混合物を 1時間撹拌した。 混 合物に 5. 72 M二酸化硫黄のテトラヒ ドロフラン溶液 （5. 3ml) を滴下 し、 1時間撹拌した。 混合物に、 N—クロロコハク酸イミ ド （4.44 g) を 加え、 0°Cまで昇温し、 さらに 1時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 有 機層を水で 2回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥して、 標題化合物のメチルー t—プチルエーテル'溶液 （92m l) を得た。 この溶液の濃度は、 0. 2 OMであった。 標題化合物の換算収量は 3. 69 g である。 実施例 8
1一 （4ーメチルチアゾール _ 2—ィルスルフォ二ルォキシ'） 一 1, 2, 3一べンゾトリァゾール
Figure imgf000217_0001
アルゴン雰囲気下、 4ーメチル.チアゾールー 9—スル.フォニルク口ライド のメチルー t—ブチルエーテル'溶液 （0.2 OM, 20m l) を氷冷温度で撹 拌下、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール （ 549 m g ) およびトリェチル ァミン （0.57m l) を加え、 混合物を室温で 1時間撹袢した。 反応混合物 に酢酸ェチルを加え、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮して、以下の物性値を有する本発明化合物（1. 1 g) を得た。
NMR ： δ 8.03 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.70-6.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。 実施例 9
1一 （4ーメチルチアゾ一,,レー 2—ィルスルフォ二ノレ） - 3
ダゾールー 1ーォユウム ·塩酸塩
Figure imgf000217_0002
アルゴン雰囲気下、 4ーメチルチアゾール— 2—スルフォニルク口ライ ド のメチルー t一ブチルエーテル'溶液 （0.14M, 30m l) を氷冷温度で撹 拌下、 1ーメチルイミダゾール （0.68m l) を加え、 混合物を 1時間撹拌 した。 析出した白色固体をろ取し、 乾燥して、 以下の物性値を有する本発明 化合物 （1.56 g) を得た。
NMR (DMSO- ） ： δ 9.08 (brs, 1H), 7.69 (t, J- 1.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, lH), 3.96 (s, 3H), 2.31 (d, J= 1.8 Hz, 3H)0 なお、 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A rがチアゾール環 である化合物 （実施例 2 (36) 〜 （74) 、 （1 01) 〜 （123) 、 実 施例 3 (6) 〜 （20) 、 実施例 4 (7) 〜 （1 7) 、 実施例 5 (5) 〜 （1 0) 、 （22) 〜 （27) 、 （31；) 〜 （33) 、 （40ト （43) 、 (5 0) 、 （52) 、 （53) 、 （56) 、 （57) 、 （59) 、 （60) 、 (6 2 ) 、 （63) 、 実施例 6、 実施例 6 (4) 、 （ 5 ) 、 （ 8 ) 〜 （； 1 0 ) で 製造した化合物） 、 A rがピリジン環である化合物 （実施例 2 (75) 〜 （9 7 ) 、 実施例 3 (21) 〜 （38) 、 実施例 4 (1 8) 〜 （22) で製造し た化合物） は、 参考例 3において、 相当するスルフォニルクロライ ドの代わ りに実施例 8、実施例 9で製造した化合物または相当する化合物を用いた後、 引き続き相当する方法に従って製造することもできる。 比較例 1
4ーメチルー 2—チアゾリルスルフォエルク口ライ ドと、 実施例 8および 9 で製造した化合物の安定性の比較
参考例 1で製造した溶液を減圧下濃縮し、 4—メチル— 2—チアゾリルス ルフォユルク口ライ ドを得た。 この化合物と、 実施例 8および 9で製造した 化合物の安定性を H PLCで測定し、 比較した。 HP LCの条件は、 以下の 通りである。
カラム YMC-Pack ODS-AM-302(4.6mm* 150mm)
溶离 夜 MeCN/3 mM tetra-n-butylammonium phosphate = 40/60 流; ® lmL/min
検出 UVabs220nm
表 4に結果を示す。 表 4
Figure imgf000219_0001
表 4から、 4ーメチルー 2 _チアゾリルスルフォニルクロライ ドは、 低温 では安定であるものの室温以上の温度に付すと安定性を担保することが困難 であることが分かる。
一方で、 実施例 8および実施例 9で製造した化合物は 4 0 °Cで 1日放置し た後も残存率にほとんど変化が見られなかったため、 高温に対しても安定で あることが分かる。
従って、 本発明で得られた一般式（Π) で示される化合物は相当するスルフ ォニルハライ ド化合物に比して安定性が向上したためにスルフォンアミ ド化 合物の中間体として有用である。 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合し、 常法により打錠し、 1錠中に 5 m gの 活性成分を含有する錠剤 1 0 0錠を得た。
• 3—メチル一 4一 [ 2— [N—イソプチルー N— ( 5—メチルー 2—フリ ルスル'フォエル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
50 Omg
•繊維素グリコール酸カルシゥム （崩壊剤） 200mg
' ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） 100 m g ·微結晶セルロース 9. 2 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合したのち、 溶液を常法により滅菌し、 1 m 1ずつバイアルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1バイアル中 5 m gの活 性成分を含有するバイアル 100本を得た。
• 3—メチルー 4一 [2— [N f ソブチルー N— (5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] — 4 , 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香 酸 500 m g
•マンニット 50 g ·蒸留水 100m l

Claims

請求の範囲 一般式 （ I )
Figure imgf000221_0001
(式中、 R1は COOH、 5—テトラゾリル、 5_ォキソ一 1， 2, 4—ォキ サジゾリル、 CH2OHまたは 5 _ォキソ一 1 , 2, 4—チアジアゾリルを表 わし、
R2は水素、 メチル、 メ トキシまたはクロ口を表わし、
R 3および R 4は、 （1)メチルぉよびメチル、 （2)メチルおよびクロロ、 （3)ク ロロおよびメチル、 （4) トリフルォロメチルおよび水素の組み合わせを表わ すか、 また {ま R3および R4が結合している炭素原子と一緒になつて、 （5)シ ク口ペンテン、 （6)シク口へキセンまたは（7)ベンゼン環を構成し、
R 5はイソプロピル、 イソブチル'、 2—メチルー 2—プロぺニル、 シクロプロ ピルメチル、 メチノレ、 ェチル、 プロピル、 2—プロぺニルまたは 2—ヒ ドロ キシ一 2—メチルプロピルを表わし、
A rはメチル基が置換していてもよいチアゾリル、 ピリジルまたは 5—メチ ルー 2—フリルを表わし、
nは 0または 1を表わすが、 R1が 5—テトラゾリル、 5—ォキソ一 1， 2, 4ーォキサゾリルまたは 5—ォキソ一 1, 2， 4一チアゾリルである場合は、 0を表わす。 ）
で示される N—フエ二ルーァリルスルフォニルアミ ド化合物、 そのアルキノレ エステルまたはその非毒性塩。
2. Ar力 5—メチノレ一 2—フリノレ、 2—チアゾリノレ、 5—メチルー 2— チアゾリル、 2—ピリジルまたは 3—ピリジルである請求の範囲 1記載の化 合物。
3. Arが、 5—メチルー 2—フリルである請求の範囲 1記載の化合物。
4. (1) 4— [2— [N—イソブチル _N_ (5—メチルー 2—フ
ォニル） ァミノ] _ 5—トリフルォ口メチルフエノキシメチル] 桂皮酸、 (2) 4— [2— [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2—フリルスル フォニル） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(3) 4- [2- [N—イソブチルー N— (5—メチル一 2—フリルスルフ ォ -ル） ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
(4) 4一 [2— [N—イソプチル一 N— （5—メチル一 2—フリルスルフ ォ -ル） ァミノ] 一 4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
(5) 4- [2- [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2—フリルスル フォニルぅ ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(6) 4— [2— [N—イソブチルー N— (5—メチル一 2 _フリルスルフ ォニルぅ ァミノ] 一 4 , 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(7) 3—メチル '一 4 _ [2— [N ソブチルー N— (5—メチル一2— フリノレスノレフォニル） ァミノ] —4一メチル '一5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
(8) 3 _メチル '一 4一 [2— [N—イソブチルー N— （5—メチルー 2— フリル'スル'フォ二.ル） ァミノ] ー4一クロ口一 5—メチル 'フエノキシメチル] 安息香酸、
(9) 3—クロロー 4一 [2— [N—イソブチノレー N— （5—メチノレー 2— フリルスルフォニル） ァミノ] — 4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
(10) 3 _クロロー 4一 [2 - [N f ソプロピル一 N— （5—メチノレー 2 ーフリ スノレフォニルう ァミノ] —4—メチル '一5—クロロフエノキシメチ ノレ] 安息香酸、
(11) 3—メ トキシー 4— [2— [Ν—イソプロピル一 Ν— (5—メチルー 2 _フリルスルフォニル'） ァミノ] —4—メチルー 5—クロロフエノキシメ チル] 安息香酸、
(12) 3—メチルー 4— [2— [Ν—イソプチルー Ν— (5—メチル '一2— フリル'スルフォニル） ァミノ] ー4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息 香酸、
(13) 3—メ トキシー 4— [2— [Ν—イソプロピル一Ν— (5—メチル-ー 2—フリルスルフォニル'） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
(14) 3—メ トキシ一 4— [2— [Ν—イソブチルー Ν— (5—メチル一2 —フリルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安 息香酸、
(15) 3—メ トキシ一 4一 [2 - [Ν一^ Τソプロピル一 Ν— (5—メチル一 2—フリル'スルフォエルう ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチル 'フエノキシメ チル] 安息香酸、
(16) 3 _クロロー 4— [2— [N—イソブチルー N— （5—メチル '一 2— フリルスルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息
(17) 3—クロロー 4一 [2— [N— ^ f ソプロピル一 N— (5—メチルー 2 一フリルスルフォニルう ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安 息香酸、
(18) 3—メチル '一4一 [2- [N—イソプチルー N— (5—メチル一2— フリルスルフォニル） ァミノ] — 4—クロ口一 5—メチルフェノキシメチル] 桂皮酸、
(19) 4— [2— [N—イソプロピル一N— (5—メチルー 2—フリル'スル フォニル） ァミノ] 一 4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
(20) 4— [2— [N—イソブチル一 N— (5—メチルー 2—フリルスル-フ ォ二ル'） ァミノ] _ 4ーメチル一 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
(21) 4- [2- [N—イソプロピル一N— （5—メチルー 2—フリルスル フォエル） ァミノ] _4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(22) 3—メチル '一4— [2 - [N—イソプロピノレ一 N— (5—メチルー 2 —フリルスルフォニルう ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチ ル'] 桂皮酸、
(23) 3—メチル一4一 [2 - [N—イソプロピル一N— (5—メチルー 2 —フリルスルフォエルう ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安 息香酸、
(24) 3—メチル一4一 [2 - [N f ソプロピル一 N— （5—メチルー 2 —フリルスルフォニル;） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂 皮酸、
(25) 3—メチル一4一 [2— [N—イソブチルー N— (5—メチル一2— フリル'スルフォ -ルぅ ァミノ] 一 4 , 5—ジメチルフエノキシメチル'] 桂皮 酸、
(26) 4一 [2_ [N f ソブチル一 N— (5—メチルー 2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(27) N- [4一クロロー 5—メチル _ 2— [2—メチル一4— (5—テト ラゾリル） フエニル 'メチルォキシ] フエニル] —N—イソプチルー （5—メ チノレー 2—フリノレ） スノレフォ -ル'ァミ ド、
(28) 3—メ トキシ一 4— [2 - [N—イソブチル一 N— (5—メチル '一2 —フリルスル'フォニル'） ァミノ] —4—メチル '一 5—クロロフエノキシ'メチ ノレ] 桂皮酸、
(29) N- [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル一4— (5—テトラゾリ ル'） フェ -ル'メチルォキシ] フェ二ノレ] — N—イソブチル'一 （ 5—メチル一
2—フリル） スルフォニルァミ ド、
(30) N- [4， 5—ジメチルー 2 _ [2—メチル一4— (5—テトラゾリ ノレ） フエニル'メチルォキシ] フエ二.ル] —N—イソプロピノレ一 （5—メチル _ 2—フリル'） スルフォニルァミ ド、
(31) N— [4—クロ口一 5—メチルー 2— [4— （5—テトラゾリル） フ ェニルメチル 'ォキシ] フエ-ル'] —N—イソブチル'一 （5—メチルー 2—フ リル-) スノレフォ-ノレアミ ド、
(32) N— [4—クロ口一 5—メチルー 2— [4— (5—ォキソ一 1 , 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル 1， 2, 4一ォキサジァゾ一.ルー 3—ィル'） フエニルメチルォキシ] フエ二ル'] —N—イソプロピル一 （5—メチノレ一 2 —フリルう スル'フォニルアミ ド、
(33) N— [4—クロ口一 5—メチノレー 2— [4— (5—ォキソ一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル'） フエ-ルメチルォキシ] フエ二ノレ] — N —イソブチノレ一 （5—メチル '一 2—フリルう スル 'フォニルアミ ド、
(34) 4一 [6_ [N—イソブチルー N— ( 5—メチル一 2 _フリルスルフ ォニル） ァミノ] イン'ダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(35) 4一 [6— [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2—フリノレスル フォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(36) 4一 [7— [N—イソブチル一N— (5—メチルー 2—フリルスルフ ォニル-) ァミノ] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 6—イノレオ 安息香酸、 つつ 3
(37) 4一 [7— [N f ソプロピル一 N_ (5—メチル一 2—フ
フォニル） ァミノ] — 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレンー6—^ fノレ ォキシメチル] 安息香酸、
(38) N- [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル一4— (5—ォキソ一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ノレ _ 3—^ fル） フエニルメチルォキシ] フエ二ル']
—N—イソプロピル'一 （5—メチルー 2—フリル'） スルフォ-ルアミ ド、
(39) N— [4， 5—ジメチルー 2— [2—メチルー 4一 （5—ォキソ一 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ル ·_ 3—^ ル'） フエニルメチノレオキシ] フエエル'] 一 N—イソプチル'一 （ 5—メチルー 2—フリル'） スノレフォニノレアミ ド、
(40) N- [4, 5—ジメチル一2— [4— （5—テトラゾリル） フエニル メチル'ォキシ] フェニル] 一 N—イソプロピノレー （ 5—メチル'一 2—フリルぅ スルフォニルァミ ド、
(41) N- [4, 5—ジメチル一 2— [4— (5—テトラゾリル） フエ-ノレ メチルォキシ] フェニル] _ N—イソプチル一 （ 5—メチルー 2—フリノレ） スルフォニルアミ ド、
(42) N— [4, 5—ジメチル一 2— [4— (5—ォキソ一 1， 2， 4—ォ キサジァゾールー 3 _ィルぅ フエ二ルメチルォキシ'] フエ二ル'] 一 N—イソ ブチルー （ 5—メチルー 2—フリルぅ スノレフォニル'ァミ ド、
(43) 3—メチル一4— [2— [N—イソプチルー N— (5—メチル一2— フリルスルフォニル） ァミノ] 一 4—メチル一 5—クロロフエノキシメチル'] 桂皮酸、
(44) N- [4， 5—ジメチルー 2— [2—メ トキシ一 4一 （5—ォキソ一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル'） フエニル'メチルォキシ] フエ- ル] 一 N—イソプチル-— (5—メチル ·一 2—フリル） スルフォエルアミ ド、
(45) N— [4， 5—ジメチル _ 2— [2—メ トキシ一 4一 （5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル'） フエニノレメチノレオキシ] フエ- つゥ4 ノレ] -N一^ f ソプロピル一 （5—メチル一2—フリル） スルフォニルアミ ド、
(46) 4- [6- [N—イソブチルー N— (5—メチルー 2—フリルスル'フ ォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(47) 3—メチル一4— [6— [N—イソプチルー N— （5—メチル一2— フリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル]安息香酸、
(48) 3—メチノレ一 4— [6 - [N—イソブチルー N— (5—メチノレ一 2 _ フリルスルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(49) 4一 [2— [N— （2 _メチル一 2—プロぺ-ル） 一 N— （5—メチ ノレ一 2—フリルスル'フォ-ル'） ァミノ] 一 4, 5—ジメチ /レフエノキシメチ ル'] 安息香酸、
(50) 3—メチル一4— [6— [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2 一フリルスルフォエル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香 酸、
(51) 3—メチル '一 4一 [6 - [N—イソプロピル'一 N— (5—メチルー 2 —フリルスルフォ二ル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル]桂皮酸、
(52) 4一 [6— [N—イソプロピル一 N— (5—メチル _ 2—フリルスル フォニルぅ ァミノ] ィンダン一 5 fルォキシメテル'] 桂皮酸、
(53) 4一 [3— [N—イソブチルー N— (5—メチルー 2—フリル'スルフ ォニル） ァミノ] _ 2—ナフチルォキシメチル] 安息香酸、
(54) 3, 5—ジメチルー 4一 [2- [N—イソブチルー N _ ( 5—メチル' — 2—フリル'スル'フォニル'） ァミノ] — 5—トリフルォロメチル'フエノキシ メチル] 安息香酸、
(55) 3—メチノレー 4一 [6— [N- (2—メチル一 2—プロぺニル） 一 N - (5—メチルー 2—フリルスル'フォニル） ァミノ] インダン一 5 i レオ キシメチル] 安息香酸、
(56) 4 - [6 - [N—シクロプロピノレメチル一 N— （5—メチルー 2—フ リルスルフォニル'） ァミノ] インダン一 5 _ィルォキシメチル] —3—メチ ル安息香酸、
(57) 4一 [6— [N—イソブチノレー N— （5—メチル一 2—フリル'スル'フ ォ二ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] — 3—メチルべンジル アルコール'、
(58) 3—メチルー 4一 [ 6— [N—メチル _ N - ( 5—メチルー 2—フリ ルスルフォ -ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル'] 安息香酸、
(59) 4— [6— [N—ェチノレ一N— （5—メチル一2—フリル'スル'フ才ニ ノレ） ァミノ] インダン一 5 _ィルォキシメチル] —3—メチル安息香酸、
(60) 4- [6- [N—メチル一 N— （5—メチル一2—フリルスル'フォ- ノレ） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル'] 桂皮酸、
(61) 4一 [6— [N—ェチル一 N— (5—メチル— 2—フリルスルフォニ ノレ） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル'] 桂皮酸、
(62) 4— [6— [N—プロピル'一 N— (5—メチルー 2—フリルスノレフォ 二ル'） ァミノ] ィンダン一 5—^ fルォキシメチル] 桂皮酸、
(63) 4一 [4, 5—ジメチル _ 2— [N— ( 2—メチル一 2—プロぺェル） -N- (5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル'] 一 3—メチル安息香酸、
(64) 4— [6— [N— （2—メチノレ一 2 _プロぺニル） 一N— (5—メチ ノレ一 2—フリノレスルフォ二ル'） ァミノ] インダン一 5—^ ル'ォキシメチル] 桂皮酸、
(65) 4— [6— [N—シクロプロピルメチルー N— (5—メチルー 2—フ リルスルフォ-ル'） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル'] 桂皮酸、
(66) 4一 [6— [N— （2—プロぺニル） 一 N— (5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィル'ォキシメチル] 桂皮酸、
(67) 3—メチルー 4一 [6 - [N—プロピル一 N— (5—メチルー 2—フ リル'スルクオ-ル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(68) 3—メチルー 4— [6 - [N- (2—プロべ-ル） 一 N— （5—メチ ノレ一 2—フリルスル'フォ-ルう ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(69) 4一 [4, 5—ジメチルー 2— [N—メチル一 N— (5—メチルー 2 一フリルスルフォニル'） ァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸、
(70) 4一 [4, 5—ジメチルー 2— [N—ェチル一N— （5—メチル一 2 —フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸、
(71) 4— [4， 5—ジメチノレ一 2— [N— （5—メチル一2—フリルスル フォニル） 一 N—プロピルアミノ] フエノキシメチル] 安息香酸、
(72) 4一 [3— [N一^ f ソプロピル一 N— (5—メチルー 2 _フリルスル フォエル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル'] — 3—メチル安息 香酸、
(73) 4一 [3— [N—イソブチルー N— (5—メチルー 2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息香 酸、
(74) 4一 [3— [N—イソプロピル一N— （5—メチル一2—フリルスル フォニノレ） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(75) 4一 [3— [N—イソブチル一N— (5—メチルー 2—フリルスル'フ ォュル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(76) 3—メチルー 4一 [3— [N ~^ f ソプロピル一N— （5—メチルー 2 —フリルスルフォニル） ァミノ] ナフタレン一 2 _ィルォキシメチル] 桂皮 酸、
(77) 3—メチル一4一 [3_ [N—イソブチルー N— (5—メチノレー 2— フリル'スルフォニルう ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(78) 4_ [4, 5—ジメチル一 2— [N— [ ( 5 _メチル一 2—フリル） スルフォニル'] —N— 2—プロぺニルァミノ] フエノキシメチル]安息香酸、
(79) 4— [4, 5—ジメチル一 2— [N—メチルー N— （5—メチルー 2 一フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] — 3—メチル安息香酸、
(80) 4一 [4， 5—ジメチル一 2— [N—ェチル一 N— （5—メチノレ一 2 —フリルスルフォ -ル） ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安息香酸、
(81) 4- [4, 5—ジメチルー 2— [N— （5—メチル一 2—フリルスル フォニル） 一 N—プロピルァミノ] フエノキシメチル] — 3—メチル安息香 酸、
(82) 4一 [ 4 , 5—ジメチルー 2— [N- ( 5—メチルー 2—フリルスル フォエル） 一 N— （2—プロぺニル） ァミノ] フエノキシメチル] — 3—メ チル安息香酸、
(83) 4一 [ 4 , 5—ジメチルー 2— [N- (2—ヒ ドロキシ一 2—メチル プロピル'） -N- (5—メチル _ 2—フリノレスルフォニル） ァミノ] フエノ キシメチル] _ 3—メチル安息香酸、
(84) 4— [6— [N— (2—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル） 一 N— （5 一メチル一 2—フリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—^ 1'ルォキシメ チル] 一 3—メチル安息香酸、
(85) 4— [4, 5—ジメチル一 2— [N—シクロプロピルメチル一N— (5 一メチル一 2—フリルスルフォ二ル'） ァミノ] フエノキシメチル]安息香酸、 (86) 4 - [4, 5—ジメチルー 2— [N— (2—ヒ ドロキシ一 2 _メチル プロピル'） -N- (5—メチル一 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノ キシメチル] 安息香酸、
(87) 4一 [6 _ [N- (2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル'） 一 N— (5 ーメチルー 2—フリルスル'フォ-ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメ チル] 桂皮酸または
(88) 4一 [4 , 5—ジメチル一 2― [N—シク口プロピノレメチル一 N— ( 5 —メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル'] —3—メ チル安息香酸
である請求の範囲 1または 3記載の化合物。 5. Arが、 2—チアゾリル'または 5—メチルー 2—チアゾリルである請 求の範囲 1記載の化合物。
6. (1) 4一 [2— [N—イソプロピル一N—（2—チアゾリル 'スルフォニル） ァミノ] 一 5_トリフルォロメチルフェノキシメチル] 安息香酸、
(2) 4— [2— [N f ソブチル一 N— (2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] _5—トリフルォロメチルフェノキシメチル] 安息香酸、
(3) 4 - [2 - [N f ソプロピル一 N—（2—チアゾリルスル'フォニルぅ ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフェノキシメチル] 桂皮酸、
(4) 4一 [2— [N f ソブチルー N— (2—チアゾリルスル'フォ ,レ） ァミノ] 一 5— トリフルォロメチルフェノキシメチル] 桂皮酸、
(5) 4- [2- [N—イソプチル一 N— (4—メチル一 2—チアゾリル-ス ルフォニル） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香 酸、
(6) 4- [2- [N ソブチル一 N— （ 4—メチノレ一 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] _5_トリフルォロメチルフェノキシメチル] 桂皮酸、
(7) 4一 [2— [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリル'スルフォニル'） ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチルフェノキシメチル] 安息香酸、
(8) N— [4一トリフルォロメチルー 2— [4— （5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ'] フエ二ル'] —N—イソブチノレー 2 _チアゾリルスル'フ ォニルァミ ド、
(9) N— [4— トリフルす口メチルー 2— [4一 （ 5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ'] フエ-ル] —N—イソプロピル一 2—チアゾ フォニルアミ ド、
(10) N- [4一トリフルォロメチル一 2— [4— （5—ォキソ一 1, 2， 4—ォキサジァゾール'一 3—^ fル） フエニルメチルォキシ] フエニル] — N —イソプロピル'一 2—チアゾリルスルフォニルァミ ド、
(11) N— [4—トリフルォロメチル一 2— [4— （5—ォキソ一 1, 2， 4—チアジアゾ一ル '一 3—ィル 1 , 2, 4—チアジアゾ一ル' _ 3 _ィル フ ェニルメチルォキシ] フエ-ル] —N—イソプロピル一 2—チアゾリル'スル フォニルアミ ド、
(12) 4一 [2— [N—イソプロピル一 N— (4—メチルー 2—チアゾリル スル'フォニルぅ ァミノ] 一 4—クロ口一 5 _メチルフエノキシメチル] 安息 香酸、
(13) 4- [2- [N—イソプチル _N_ (4—メチノレー 2—チアゾリルス ルフォエル'） ァミノ] 一 4一クロ口一 5—メチルフエノキシメチル'] 安息香 酸、
(14) 3—クロ口一 4— [2 - [N—イソプロピル一 N— （4一メチル一2 —チアゾリルスルフォ二ノレ） ァミノ] —4一クロ口 _ 5—メチルフエノキシ メチル] 安息香酸、
(15) 3—メチルー 4— [2— [N—イソプチルー N— (4—メチル一2— チアゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメ チル] 安息香酸、
(16) 3 _メチル一4一 [2— [N—イソプチルー N— (4—メチルー 2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチル'フエノキシメ チル'] 安息香酸、
(17) 3—メ トキシー 4— [2— [N—イソプチルー N— （4ーメチルー 2 一チアゾリル'スノレフォニル） ァミノ 1 一 4一クロロー 5—メチルフエノキシ メチル'] 安息香酸、
(18) 3—メ トキシ一 4— [2— [N—イソブチル一 N— (4—メチル一2 一チアゾリルスルフォニル） ァミノ] _ 5 _トリフルォロメチルフエノキシ メチル] 安息香酸、
(19) N— [4—トリフルォロメチル一 2— [4— (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエ二ル'] —N—イソブチノレ一 （4ーメチノレ一 2—チ ァゾリル） スノレフォニルアミ ド、
(20) N— [4—トリフルォロメチルー 2— [4— (5—ォキソ一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル） フエ-ル'メチル 'ォキシ] フエ二ル'] — N —イソプロピル一 （4—メチル _ 2—チアゾリル） スルフォニルアミ ド、
(21) N- [4—トリフルォロメチル一 2— [4 - (5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3 _ィル） フエュノレメチル 'ォキシ'] フエ二ル'] -N —イソプチルー （4 _メチル _ 2—チアゾリル） スルフォ-ルアミ ド、
(22) 4- [2- [N—イソブチル一 N— (4—メチル一 2—チアゾリルス ル'フォニル） ァミノ] — 4ーメチルー 5—クロロフエノキシ'メチル] 安息香 酸、
(23) 3—クロロー 4— [2— [N f ソプチルー N— (4—メチル一2— チアゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] 一 4—メチル '一 5—クロロフエノキシメ チル] 安息香酸、
(24) 3—メ トキシ一 4— [2- [N—イソブチルー N— （ 4ーメチルー 2 —チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4一メチル一5—クロロフエノキシ メチル'] 安息香酸、
(25) N— [ 4—トリフルォロメチル一 2— [4 - ( 5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ'] フエ二ル'] 一 N—イソプロピル一 （4ーメチルー 2— チアゾリル） スルフォニルァミ ド、
(26) 3—メチル一4一 [2— [N—イソプチルー N— （4—メチル一2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(27) 3—メチルー 4— [2— [N—イソプロピル一 N— (4—メチルー 2 —チアゾリル'スルフォ -ル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(28) 3—メ トキシ'一 4一 [2— [N—イソブチルー N— （4ーメチルー 2 —チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチノレフエノキシメチル] 安息香酸、
(29) 3—クロ口一 4— [2 - [N—イソプチル'一 N— （ 4ーメチルー 2― チアゾリルスルフォニル） ァミノ] _4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(30) 3—クロロー 4一 [2— [N—イソプロピル一 N— (4—メチルー 2 一チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
(31) 4一 [2— [N—イソプロピル一N— ( 4—メチルー 2—チアゾリル スルフォ -ル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(32) 4- [2- [N—イソブチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリルス ルフォニルぅ ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(33) 4- [2- [N— ^ f ソブチル一 N— (4—メチルー 2—チアゾリルス ルフォ -ル） ァミノ] — 4一クロ口一 5—メチルフェノキシメチル]桂皮酸、
(34) 3—メチル一4— [2 - [N—イソプチルー N— (4—メチル一2— チアゾリ スル'フォニノレ） ァミノ] — 5—トリフル'ォロメチル'フエノキシメ チル] 桂皮酸、
(35) 3—クロ口一4— [2 - [Ν—イソブチル '_Ν— (4—メチル 'ー2— チアゾリル'スルフォニル） ァミノ] _ 5—トリフルォロメチルフエノキシメ チル] 桂皮酸、 (36) 3—メチル一4一 [2— [N—イソプロピル一N— （4—メチノレー 2 —チアゾリルスルフォ二ノレ） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル'] 桂皮酸、
(37) 3—メチノレー 4一 [2 - [N—イソプチ.ルー N— (4—メチル '一2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] — 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(38) 4— [2— [N—イソプチルー N— （4—メチルー 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] — 4ーメチル一 5—クロロフエノキシメチル']桂皮酸、
(39) 3 _メチル一4一 [2— [N—イソプチルー N— （4—メチル一2— チアゾリルスル'フォニル） ァミノ] — 4—メチルー 5—クロロフエノキシメ チル] 桂皮酸、
(40) 3_メチル _4一 [2 - [N—イソブチノレー N— （4—メチノレ一 2— チアゾリルスルフォエル'） ァミノ] —4—クロ口一 5—メチルフエノキシ 'メ チル'] 桂皮酸、
(41) N— [4—クロ口一 5—メチルー 2— [2—メチルー 4— (5—テト ラゾリルう フエ二ノレメチル 'ォキシ] フエ二ル'] —N—イソブチルー （4—メ チルー 2—チアゾリル'） スルフォニルアミ ド、
(42) N— [ 4—クロロー 5—メチル一 2— [ 4— （ 5—テトラゾリル'） フ ェニノレメチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピ.ル一 （4ーメチノレー 2— チアゾリル） スルフォニルアミ ド、
(43) 4— [2— [N f ソブチル一 N— (4—メチルー 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(44) N- [4— トリフノレオロメチルー 2— [2—メチル '一 4一 （5—テト ラゾリル） フエエル'メチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピル一 （4一 メチルー 2—チアゾリル） スルフォニルァミ ド、
(45) N— [4— トリフノレオロメチル一 2— [2—メチルー 4一 （5—テト ラゾリル） フエニルメチル'ォキシ] フエニル] —N—イソプチルー （4—メ チルー 2—チアゾリル.） スル'フォニル'ァミ ド、
(46) 3—クロ口一 4— [2 - [N—イソプチル一 N— (4—メチルー 2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(47) N— [4, 5—ジメチル一2— [2—メチル一4— (5—テトラゾリ ル'） フエ二 _ /レメチル'ォキシ] フエ二ル'] 一 N—イソブチルー （4ーメチノレー 2_チアゾリノレ） スルフォニルアミ ド、
(48) N- [4， 5—ジメチルー 2— [2—メチルー 4— (5—テトラゾリ ノレ） フエエルメチルォキシ] フエ二ル'] —N—イソプロピノレー （4—メチル
— 2—チアゾリル） スル'フォニルァミ ド、
(49) N- [4， 5—ジメチル '一2 _ [4— (5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエ二ル'] —N—イソプロピル一 （4—メチル一2—チアゾ リル） スルフォニルアミ ド、
(50) N- [4, 5 _ジメチルー 2— [4— (5—テトラゾリル） フエ-ル メチルォキシ'] フェ二ル'] — N f ソプチルー （ 4ーメチノレー 2—チアゾリ ノレ） スルフォニルァミ ド、
(51) N— [4—クロロー 5—メチル一 2— [4— (5—テトラゾリル） フ ェニル 'メチルォキシ] フエ-ル'] —N—イソプロピノレー （4ーメチノレー 2— チアゾリル） スルフォニルアミ ド、
(52) N— [4—クロロー 5—メチルー 2— [4一 （5—テトラゾリル'） フ ェニルメチルォキシ] フエ二ル'] -N f ソブチノレ一 （4ーメチノレ一 2—チ ァゾリル） スルフォニルァミ ド、
(53) N— [4一クロ口一 5—メチルー 2— [4— (5—ォキソ一：！， 2， 4 _ォキサジァゾ一ノレ _ 3—ィル'） フエ二ルメチルォキシ] フエニル] 一 N 一イソブチルー （4ーメチルー 2_チアゾリル） スルフォニルアミ ド、 (54) N- [4—クロ口一 5—メチルー 2— [ 2—メチル一 4一 （ 5—ォキ ソ一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエ-ルメチルォキシ] フ ェニル] —N—イソプチルー （4一メチル _ 2—チアゾリ.ル） スノレフォニノレ アミ ド、
(55) 3—メ トキシー 4一 [2— [N—イソプチル一 N— （4一メチル一 2 —チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 桂皮酸、
(56) N— [4, 5—ジメチル一 2— [2—メチル一4— (5—ォキソ_ 1， 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル） フエ二ルメチルォキシ'] フエ二ル'] 一 N—イソプロピル一 （4一メチル一2—チアゾリルう スルフォニルアミ ド、
(57) N— [4， 5—ジメチノレー 2— [2—メチル一4一 （5—ォキソ一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ル一 3—^ Tルう フエ-ルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチル一 （4—メチノレ一 2—チアゾリル） スルフォ-ルアミ ド、
(58) N— [4， 5—ジメチル一 2— [4— (5—ォキソ一 1， 2， 4—ォ キサジァゾール一 3—ィル'） フエ二ル'メチルォキシ'] フエ二ル'] — N ソ プロピノレー （ 4—メチル一 2—チアゾリル） スルフォニルァミ ド、
(59) N— [4， 5—ジメチノレー 2— [4— (5 _ォキソ一 1 , 2, 4—ォ キサジァゾ一ル一 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエ二ル'] —N f ソ ブチル - ( 4—メチル一 2—チアゾリル） スルフォ-ルアミ ド、
(60) N— [4， 5—ジメチノレー 2— [2—メ トキシー4一 （5—ォキソ一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ル'一 3—ィノレ） フエ二.ルメチル'ォキシ'] フエ二 ル'] —N—イソプロピル一 （4ーメチルー 2—チアゾリル） スルフォニルァ ミ ド、、
(61) N— [4, 5—ジメチル一 2— [2—メ トキシ _4 _ (5—テトラゾ リル'） フエ-ル'メチルォキシ'] フエニル] —N— ^ ソプロピル一 （4ーメチ ルー 2—チアゾリル） スル'フォニルァミ ド、 (62) 4一 [ 6 - [N—イソブチル一 N - ( 4—メチル一 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィル'ォキシメチル] 安息香酸、
(63) 4— [ 6 - [N—イソブチルー N— ( 4—メチルー 2—チアゾリルス ルフォニルぅ ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(64) 3—メチル一4— [ 6 - [N—イソプチルー N— ( 4—メチノレー 2— チアゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル'] 安息
(65) 3—メチルー 4 _ [ 6— [N f ソブチノレ一 N— ( 4—メチル '一 2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮 酸、
(66) 3—メチル一4一 [ 2— [N— （2—メチル一 2 _プロぺュル'） 一 N 一 （ 4—メチル一 2—チアゾリノレスルフォニルぅ ァミノ] 一 4一クロ口一 5 ーメチルフ: ノキシメチル] 安息香酸、
(67) 4一 [ 2 - [N - ( 2—メチル一 2—プロべニル） 一N— ( 4—メチ ノレ一 2—チアゾリノレスノレフォニル '） ァミノ] — 5 _ トリフル'ォロメチ.ノレフエ ノキシメチル] 桂皮酸、
(68) 3 _メチル一4— [ 2— [N— （2—メチルー 2—プロぺニル） 一 N 一 （4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ -ル） ァミノ] 一 4 , 5—ジメチ ノレフエノキシメチル'] 安息香酸、
(69) 3—メチル一 4一 [ 6 - [N—イソプロピル一 N— （2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(70) 3—メチル一4— [ 6— [N f ソブチルー N— （2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] インダン一 5—^ fルォキシメチル] 安息香酸、
(71) 3—メチル '一 4— [ 6— [N—イソプロピル一 N— （4—メチルー 2 一チアゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安 息香酸、 (72) 4- [6- [N—イソプロピル一 N—（2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル'] 安息香酸、
(73) 4一 [6— [N—イソブチル一 N— (2—チアゾリルスルフォエル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(74) 4一 [6— [N—イソプロピル一 N— ( 4—メチルー 2—チアゾリル スノレフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(75) 4— [6 - [N—イソプロピル一 N— （4—メチルー 2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] インダン一 5— ^ Tルォキシメチル] 桂皮酸、
(76) 3—メチルー 4— [6— [N—イソプロピル一 N— (4—メチルー 2 一チアゾリルスル'フォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂 皮酸、
(77) 4一 [2— [N—イソプロピル一 N—（2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ ] _ 4 , 5—ジメチルフェノキシメチル] 安息香酸、
(78) 4— [2— [N f ノブチルー N— (2—チアゾリルスルフォュル） ァミノ] — 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(79) 4— [2— [N f ソプロピル一 N—（2—チアゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] _ 4， 5 -ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(80) 4一 [2— [N—イソプチノレ一 N— (2—チアゾリノレスルフォエル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフェノキシメチル'] 桂皮酸、
(81) 4_ [6— [N—イソプロピル—N—（2—チアゾリルスルフォ二ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(82) 4- [6- [N—イソブチル '一 N— (2—チアゾリルスル'フォニル'） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(83) 3—メチル一4一 [2 - [N f ソプロピル一 N— （2—チアゾリル スルフォニル'） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
(84) 3—メチルー 4一 [2- [N—イソブチル一N— （2—チアゾリルス ルフォ -ル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息香酸、
(85) 3—メチル—4— [2— [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリル スルフォニル'） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(86) 3—メチル一4— [2— [N f ソブチル一 N— (2—チアゾリルス ルフォエル） ァミノ] _4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 桂皮酸、
(87) 3—メチルー 4_ [6— [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリノレ スルフォニル） ァミノ] インダン _ 5一ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(88) 3—メチル—4— [6— [N—イソブチルー N— (2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] インダン一 5 Tルォキシメチル] 桂皮酸、
(89) 4一 [3— [N—イソブチルー N— (4—メチル _ 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] ナフタレン— 2—ィルォキシメチル'] 安息香酸、
(90) 4- [3- [N—イソプロピル-一 N— （4一メチル _ 2—チアゾリル スルフォ -ル） ァミノ] ナフタレン一 2—^ fルォキシメチル] 安息香酸、
(91) 4— [3— [N—イソプチルー N— （4—メチル一 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安 息香酸、
(92) 4— [3 - [N—イソプロピノレー N - [2 - ( 4ーメチルチアゾリル） スルフォニル] ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 一 3—メチル 安息香酸、
(93) 4 _ [3— [N—イソプチルー N— （ 4一メチル _ 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] ナフタレン一 2— ^ fルォキシメチル'] 桂皮酸、
(94) 4— [3— [N—イソプロピル'一 N— (4—メチル '一 2—チアゾリノレ スルフォニルう ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(95) 4— [4, 5—ジメチル一 2— [N—メチル一 N— （4一メチル一2 一チアゾリルスルフォエル'） ァミノ] フエノキシ 'メチル] 一 3—メチル安息 香酸、
(96) 4一 [4, 5—ジメチル一 2— [N—ェチル一 N— (4—メチル一2 —チアゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] フエノキシメチル] —3—メチル安息
(97) 4一 [4， 5—ジメチル一 2— [N—プロピル一 N— (4 _メチル '一 2_チアゾリルスルフォエル'） ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安 息香酸、
(98) 4— [4， 5—ジメチル一 2— [N— (2—プロぺニル） 一 N— (4 —メチル'一 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル'] - 3 一メチル安息香酸、
(99) 4一 [4, 5—ジメチル一 2— [N—シクロプロピルメチル一N— (4 一メチル一 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] ― 3 一メチル安息香酸、
(100) 4— [4， 5—ジメチルー 2 _ [N- (2—ヒ ドロキシー 2—メチル プロピル） 一 N— (4—メチル一 2 _チアゾリルスルフォニルぅ ァミノ] フ ノキシメチル] —3—メチル安息香酸、
(101) 4— [6— [N— (2—メチルー 2—プロぺニル） 一N— （4ーメチ ル一 2—チアゾリルスルフォ二.ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチ ノレ] 安息香酸、
(102) 4 - [6— [N— （4ーメチルー 2—チアゾリルスルフォニル） 一N - (2一プロぺニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(103) 4一 [6— [N—シクロプロピル'メチルー N— (4—メチル一2—チ ァゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル'] 安息香 酸、
(104) 4- [3- [N—イソブチル一N— [2 - ( 4ーメチルチアゾリル'） スルフォニル] ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル'] 安息香酸、
(105) 4— [3— [N—イソプロピル一 N— （4—メチルー 2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] —3—メチル 安息香酸、
(106) 4— [6— [N—ェチルー N— (4—メチル—2—チアゾリル'スルフ ォニル） ァミノ] ィンダン一 5— ^ fルォキシメチル] 安息香酸、
(107) 4 - [6 - [N— (4—メチル一 2—チアゾリルスルフォエル） 一 N 一プロピル'ァミノ] ィンダン一 5—イ^^ォキシメチル] 安息香酸、
(108) 4— [6— [N—メチノレ一N— (4 _メチル一 2—チアゾリノレスル'フ ォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシ'メチル] 安息香酸、
(109) 3—メチノレ一 4— [6— [N—メチル一 N— (4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(110) 4— [6— [N—ェチルー N— (4—メチル一 2—チアゾリルスル'フ ォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 一 3—メチル '桂皮酸、
(111) 3—メチル一4一 [6— [N- (2—メチノレ一2—プロぺニル -N - (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィ ルォキシメチル] 桂皮酸、
(112) 4— [6— [N—シクロプロピルメチルー N— （4—メチル一2—チ ァゾリルスルフォ二ル'） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 一 3— メチル桂皮酸、
(113) 3—メチル一4— [6 - [N- (4—メチル一 2—チアゾリルスルフ ォニル） 一 N— （2—プロぺエルう ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチ ル'] 桂皮酸、
(114) 4_ [6_ [N—（2—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル.） 一 N— （4 —メチルー 2—チアゾリルスルフォエル） ァミノ] インダン一 5 fルォキ シ'メチル] _ 3—メチル'桂皮酸、
(115) 3—メチル '一 4一 [6— [N— （4一メチル一 2—チアゾリルスルフ ォニル） 一 N—プロピルァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸 または
(116) 4— [6— [N— (2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル） 一 N— （4 一メチル一 2—チアゾリル'スルフォニル'） ァミノ] インダン一 5 fルォキ である請求の範囲 1または 5記載の化合物。
7. A r力 2 _ピリジルまたは 3—ピリジルである請求の範囲 1記載の 化合物。 8. (1) 4— [2— [N—イソブチル一N— （2—ピリジルスルフォ二ル'） ァ ミノ] 一 5 _トリフルォロメチルフェノキシメチル] 桂皮酸、
(2) 4- [2- [N—イソブチルー N— （3—ピリジルスルフォュル） ァ ミノ] 一 5—トリフルォロメチルフェノキシ'メチル] 安息香酸、
(3) 3—クロ口一 4— [2— [N f ソプロピル一 N— (2—ピリジルス ルフォ二ル.） ァミノ] —4—クロ口 _ 5—メチルフエノキシメチル] 安息香 酸、
(4) 3—メチル一 4_ [2 - [N一^ f ソブチル一 N— （ 2 _ピリジルスル フォニル） ァミノ] — 4—クロロー 5—メチルフヱノキシメチル] 安息香酸、
(5) 3—メチルー 4一 [2— [N f ソブチル一 N— （ 3—ピリジルスル フォ -ル. '） ァミノ] — 4—クロロー 5—メチルフェノキシメチル] 安息香酸、
(6) 3—メチル一4— [2— [N—イソブチル _N_ (2—ピリジルスル フォニル） ァミノ] — 4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル'] 安息香酸、
(7) N— [ 4—トリフルォロメチルー 2_ [4— (5—テトラゾリル'） フ ェ -ル'メチル 'ォキシ] フエ-ル'] 一 N—イソプロピル'一 3—ピリジル'スル'フ ォニルアミ ド、
(8) N _ [ 4—トリフルォロメチルー 2— [4— (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエ-ル'] 一 N—ィソブチルー 3—ピリジルスルフォ ニルアミ ド、
(9) 4— [ 2— [N—イソプチル一 N _ ( 3—ピリジルスルフォニル） ァ ミノ] — 4ーメチル'一 5—クロロフエノキシメチル'] 安息香酸、
(10) 3—クロ口一 4一 [2— [N一^ f ソブチルー N— （3—ピリジル'スノレ フォニル） ァミノ] — 4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
(11) 3—メチルー 4一 [2— [N—イソプチルー N— （2—ピリジルスル フォニル） ァミノ] — 5 _トリフルォ口メチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(12) 3—メ トキシ一 4一 [2— [N—イソブチルー N— (2—ピリジルス ルフォ -ル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(13) 3—メ トキシ一 4一 [2- [N—イソブチルー N— (3—ピリジルス ル -フォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(14) 3—メチノレー 4一 [2— [N— f ソブチル一 N— (3—ピリジルスル フォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、 (15) 3—メチル '一4一 [2— [N— ^ ソプチルー N— (2—ピリジルスル フォニル） ァミノ] ー4， 5—ジメチルフエノキシメチル'] 安息香酸、 (16) N- [4—トリフルォロメチルー 2— [4— (5—テトラゾリル） フ ェニル'メチルォキシ] フェ二ル'] — N—イソプロピル一 2—ピリジルスルフ ォニルァミ ド、
(17) N— [4—トリフルォロメチル一 2— [4 - (5—テトラゾリル） フ ェ -ルメチノレオキシ] フエ二ル'] — N—ィソプチル'一 2—ピリジルスル'フォ エルァミ ド、
(18) 3—メチル一 4一 [2 - [N—イソプチル.一 N— ( 3—ピリジルスル フォニル） ァミノ] 一 4ーメチル一 5—クロロフヱノキシメチル']安息香酸、 (19) 4一 [2— [N—イソプチル一N— ( 2—ピリジルスルフォ二ル'） ァ ミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、 (20) N- [4一トリフルォロメチル一 2— [4— （5—ォキソ一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル） フエニル'メチル 'ォキシ] フエ二ノレ] — N 一イソブチルー 2—ピリジルスルフォニルァミ ド、
(21) 4- [2- [N f ソプロピル一N— （2—ピリジルスルフォ二ル'） ァミノ] 一 4ーメチル一 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
(22) 3—メチノレー 4— [2 - [N—イソプチルー N— （2—ピリジルスル フォニル） ァミノ] — 4ーメチル一 5 _クロロフエノキシメチル'] 桂皮酸、
(23) 3—メチル一4— [2 - [N—イソプチルー N— (2—ピリジノレスノレ フォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(24) 4一 [2— [N—イソプチル一 N— ( 3—ピリジルスルフォニル） ァ ミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(25) 3—メチル一 4— [2 - [N一^ ソブチルー N— （ 3—ピリジル'スル' フォ -ル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(26) N- [4—トリフルォロメチル一 2— [2—メチルー 4一 （5—テト ラゾリル） フエェル'メチルォキシ] フエ二ル] _ N—イソプロピル _ 2—ピ リジルスルフォニルァミ ド、
(27) 3—クロロー 4一 [2 - [N—イソブチル一N— (3—ピリジルスル フォニル） ァミノ] _4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(28) N— [4, 5—ジメチル一 2— [2—メチル一4一 （5—テトラゾリ ル フェニル'メチノレオキシ'] フェ -ル] 一 N—イソブチル一 2 _ピリジルス ルフォニルァミ ド、
(29) N— [4, 5 _ジメチルー 2— [2—メチルー 4— (5—テトラゾリ ル） フエニル'メチル'ォキシ] フエニル] 一 N—ィソプチルー 3—ピリジルス ルフォ二ルァミ ド、
(30) N— [4一クロロー 5—メチル一2— [4— (5—テトラゾリル） フ ェニノレメチル 'ォキシ] フエニル] 一 N—イソプチ _；レ一 3—ピリジルスノレフォ ニルアミ ド、
(31) N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—クロロー 4一 （5—テトラゾリ ル'） フェニルメチルォキシ] フェニル] — N—イソブチル一 2—ピリジル'ス ルフォエルアミ ド、
(32) N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—クロ口一 4 _ (5—テトラゾリ ル'） フエニル'メチル 'ォキシ] フエ-ル'] —N—イソプロピル '一 3—ピリジノレ スル'フォ二.ルァミ ド、
(33) N— [4， 5—ジメチルー 2— [2—クロロー 4一 （5—テトラゾリ ノレ） フェエル'メチルォキシ] フェ二ル'] — N—イソブチルー 3—ピリジルス ルフォニルアミ ド、
(34) 3—メチノレ一4— [2— [N—イソブチノレ一 N— (3—ピリジル'スル. フォュル） ァミノ] — 4一クロ口一 5—メチルフエノキシメチル'] 桂皮酸、
(35) N— [4, 5_ジメチルー 2— [4— (5—テトラゾリル） フエ二ノレ メチルォキシ] フエ二ル] _ N—イソプロピル'一 2—ピリジルスルフォニル アミ ド、
(36) N— [4， 5—ジメチルー 2 _ [4— (5—テトラゾリル） フエェノレ メチルォキシ] フエニル] — N—ィソブチル一 2—ピリジルスルフォニルァ ミ ド、、
(37) N— [4, 5—ジメチルー 2— [4— （5—テトラゾリルう フエニル メチルォキシ'] フエ二ル'] — N—ィソブチルー 3—ピリジルスル'フォニルァ ミ ド、、
(38) 3—クロロー 4— [2 - [N—イソブチル一 N— (3—ピリジル'スル フォエル'） ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル'] 桂皮酸、
(39) N— [4—クロ口一 5—メチルー 2— [2—メチル一4— (5—テト ラゾリル'） フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピル一 2—ピ リジルスルフォニルアミ ド、 (40) N— [4—クロ口一 5—メチル一2— [2—メチル '_ 4一 （5—テト ラゾリル） フエ-ル'メチル 'ォキシ] フエ二ル'] —N—イソプチル一 2—ピリ ジルスルフォニル 'ァミ ド、
(41) N— [4， 5—ジメチル一2— [2—メチル一4一 （5—ォキソ_ 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィルぅ フエニノレメチルォキシ'] フエ二ノレ]
— N—イソプロピル'一 2—ピリジルスノレフォニル'ァミ ド、
(42) N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メチル '一4一 （5—ォキソ一 1, 2, 4一ォキサジァゾール— 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル]
— N—イソブチル'一 3 _ピリジルスルフォニル'ァミ ド、
(43) N- [4， 5—ジメチルー 2— [2—メ トキシー 4— (5—テトラゾ リル） フエエル''メチル'ォキシ] フエ二ル'] 一 N—ィソブチルー 2—ピリジル ス.ルフォニノレアミ ド、
(44) N— [4， 5—ジメチルー 2— [2—メ トキシ一 4_ (5—テトラゾ リル） フエ二ルメチルォキシ'] フエニル] —N— ^ f ソプロピル一 2—ピリジ ルスルフォニルアミ ド、
(45) N- [4， 5—ジメチルー 2— [2—メ トキシ一 4_ (5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル _ 3—ィル） フエニルメチル'ォキシ] フエ二 ノレ] — N— ^ f ソプチルー 2—ピリジルスルフォニルァミ ド、 または、
(46) N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メ トキシ一 4_ (5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル） フエニルメチル'ォキシ] フエ- ル-] 一 N— -^ f ソプロピル一 2 -ピリジルスルフォニルァミ ド
である請求の範囲 1または 7記載の化合物。
9. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I ) で示される N—フエ-ルーァリー ルスルフォニルアミ ド化合物、 そのエステルまたは、 その非毒性塩を有効成 分として含有するプロスタグランジン E 2受容体サブタイブである E P i受容 体拮抗剤。
1 0 . 請求の範囲 1記載の一般式 （ I ) で示される化合物を有効成分とし て含有する疼痛、 発熱、 頻尿、 尿失禁、 下部尿路症、 癌の治療および/ /また は予防剤。 一般式 (II)
Figure imgf000248_0001
(式中、 A r ' は置換されてもよい 5〜 1 0員のへテロ環を表わし、 R 6は 一 CHつ
Figure imgf000248_0002
で示される基を表わす。 ） で示される化合物。
1 2 . 請求の範囲 1 1記載の一般式 （II) で示される化合物のうち、 A r ' が置換されてもよい 1 〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/また は 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員のへテロ環である化合物。
1 3 . 請求の範囲 1 1記載の一般式 （Π) で示される化合物のうち、 A r ' がチアゾール'、 イソチアゾール、 イソォキサゾール、 ピラジン、 ピリミジン'、 ピリダジン、 ピリジン、 ピロール'、 イミダゾール、 ピラゾール、 トリァゾー ノレ、 ィンドール、 インドリン、 プリン'、 キノリン'、 イソキノリン、 フタラジ ン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 シンノリン'、 ピロリジン、 ピロリン、 ィ ミダゾリジン、 ィミダゾリンまたはビラゾリンである化合物。
14. 請求の範囲 1 1記載の一般式 （Π) で示される化合物のうち、 Ar がチアゾールまたはピリジンである化合物。 15. —般式 （III)
Figure imgf000249_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 Ar ' は請求の範囲 1 1記載と同じ意 味を表わす。 ） で示される化合物と、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾールま たは N—メチルイミダゾール ·塩酸塩を反応させることを特徴とする一般式 (II)
°><°6 (Π)
(式中、 Ar ' は前記と同じ意味を表わし、 R 6は請求の範囲 1 1記載と同じ 意味を表わす。 ） で示される化合物の製造方法。 16. 請求の範囲 15記載の一般式 （III) で示される化合物を調製後その 反応液を濃縮することなく用いる請求の範囲 15記載の製造方法。
1 7. -20 °C〜 30 °Cの温度で反応を行なう請求の範囲 1 5記載の製造 方法。
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