WO2005000356A1 - 尿路疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

プロスタグランディンE2受容体のうち、EP1に対して拮抗作用を有する化合物、およびEP3に対して拮抗作用を有する化合物を組み合わせてなる尿意切迫感、膀胱痛、頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および/または治療剤。EP1アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストの組み合わせは、蓄尿能の改善作用、膀胱コンプライアンスの改善作用、排尿筋の過緊張の改善作用、膀胱知覚の正常化作用を有し、尿意切迫感、膀胱痛、頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および/または治療に有効である。

Description

尿路疾患治療剤

技術分野

本発明は尿路疾患の治療剤に関する。 さらに詳しく言えば、 E P iアンタゴ ニス トおよび E P ₃アンタゴエストを組み合わせてなる尿路疾患の予防およ 明

び/または治療剤に関する。

田 背景技術

尿路疾患とは尿が排泄される経路のどこかに障害のある状態であり、 大き くは蓄尿障害と排出障害に分けられる。 排出障害の代表症状として排尿困難、 残尿感、 尿閉が挙げられる。 蓄尿障害の代表的症状として尿意切迫感、 膀胱 痛、 頻尿、 夜間頻尿おょぴ尿失禁が挙げられる。 蓄尿障害の症状の原因とし ては膀胱蓄尿量の減少、 膀胱コンプライアンスの低下、 排尿筋の過緊張、 不 随意性収縮、 膀胱知覚過敏、 尿道括約筋機構の減弱が挙げられる。 蓄尿障害 を引き起こす疾患としては神経因性膀胱、 神経性頻尿、 膀胱炎、 尿道炎、 前 立腺炎、 前立腺肥大、 膀胱腫瘍または前立腺がん等がある。 また、 尿失禁に は切迫性尿失禁、 腹圧性尿失禁、 溢流性尿失禁、 心因性尿失禁あるいは複合 型尿失禁等がある。

現在、 頻尿または尿失禁の治療には、 抗コリン薬を主とした排尿筋の収縮 を減弱さ.せる薬物が用いられる。 しかしながら、 抗コリン薬は排尿に必要な 排尿筋の収縮をも抑制してしまうため、 残尿量の増加が問題となっている。 また、 副作用としてロ渴がある。

プロスタグランジン （P G) E ₂は、 ァラキドン酸カスケードの中の代簡ォ産 物として知られており、 細胞保護作用、 子宮収縮、 発痛作用、 消化管の蠕動 運動促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作用、 利尿作用等の多彩 な生理的、 薬理的機能を有していることが知られている。

近年の研究によれば、 P G E ₂受容体には、 それぞれ生理的あるいは薬理的 に異なつた役割を担うサブタイプが存在することが分かつてきた。 現時点で 知られているサブタイプは、大別して 4種類あり、それぞれ、 E P ₁ E P ₂、 E P 3、 E P ₄と呼ばれて ヽる （Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (1995)) 。

これらのサブタイプのうち、 E P i受容体は、 発痛、 発熱、 利尿に関与して いることが知られている。 E P ₃受容体は、 末梢神経の情報伝達、 中枢におけ る発熱反応の制御、 脳内ニューロンに発現して記憶の形成、 血管の新生、 腎 尿細管に発現し原尿の再吸収、 子宮収縮作用、 A C T H産生、 血小板凝集に 関与していることが知られている。

し力 し、 現在のところ £ ? 受容体に対して拮抗作用を有する化合物、 およ び E P ₃受容体に対して拮抗作用を有する化合物が用いられる具体的な疾患 は確立されていないし、 疾患治療に対しそれらを組み合わせて用いること、 またそれらを組み合わせて用いる具体的な疾患も確立されていない。

E P ₁受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、 WO98/27053 号明細書に記載された化合物、 EP878465号明細書に記載された化合物、 また は WO02/72564 号明細書に記載された化合物が知られている。 また、 WO03/43655号明細書には頻尿の治療剤に関して、 WO01/19819号明細書には 尿失禁の治療剤に関して開示されている。

E P ₃受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、 WO02/16311 号明細書に記載された化合物、およぴ WO02/20462号明細書に記載された化合 物が知られ、 WO03/16254号明細書に記載された化合物が E P ₃および/また は E Ρ 受容体に対して拮抗作用を有することが知られている。 また、 WO01/62708号明細書には E卩₄受容体に対して拮抗作用を有する化合物が記 載されている。

E P ₃受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、 WO02/16311 号明細書に記載された化合物、 WO02/20462号明細書に記載された化合物、 ま たは WO03/16254号明細書に記載された化合物が、 E P ₃およひンまたは E P 4受容体に対して拮抗作用を有する化合物として知られている。 また、 WO01/62708号明細書に記載された化合物は、 £ ? ₄受容体に対して拮抗作用 を有する旨の記載がされている。 発明の開示

尿路疾患の原因は多様であり治療が一様でなく、 現在用いられている薬剤 は充分に満足できるものではなかったり、 副作用等の問題があった。

本発明者らは、 効果が強くかつ副作用のない新規な尿路疾患治療剤を見出 すべく鋭意検討を重ねた結果、 意外にも ァゴニストおよび E P ₃ァゴ- ストを組み合わせてなる医薬が、 目的を達成することを見出し本発明を完成 した。

本発明は

1 . E P iアンタゴニストおよび E P ₃アンタゴ -ストを組み合わせてなる尿 路疾患の予防およぴ Zまたは治療剤、

2 . 尿路疾患が下部尿路障害である前記 1に記載の尿路疾患の予防および Z または治療剤、

3 . 尿路疾患が蓄尿障害である前記 1に記載の尿路疾患の予防および Zまた は治療剤、 '

4 . 蓄尿障害が過活動膀胱である前記 3に記載の尿路疾患の予防および Zま たは治療剤、

5 . 過活動膀胱が尿意切迫感、 膀胱痛、 または尿失禁である前記 4に記載の 尿路疾患の予防および Zまたは治療剤、 6. 過活動膀胱が頻尿である前記 4に記載の尿路疾患の予防およぴ Zまたは 治療剤、

7. 尿失禁が切迫性尿失禁、 腹圧性尿失禁、 溢流性尿失禁、 心因性尿失禁ま たは複合型尿失禁である前記 5に記載の尿路疾患の予防および/または治療 剤、

8. 蓄尿能改善剤である前記 1に記載の尿路疾患の予防および Zまたは治療 剤、

9. 膀胱コンプライアンス改善剤である前記 1に記載の尿路疾患の予防およ ぴ または治療剤、

10. 排尿筋過緊張改善剤である前記 1に記載の尿路疾患の予防および Zま たは治療剤、

11. E Piアンタゴュストが、 一般式 （A)

(式中、 L 5の炭素環、

または 1個または 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜7員の複素 環を表わし、

Z^1Aは一COR^1A、 一 C 1〜4アルキレン一COR^1A、 一 CH=CH— CO R^1A、一 C≡C一 COR^1A、一 O— C 1〜3アルキレン一 COR^1A (各式中、 R^1Aは、 水酸基、 C 1〜4アルコキシまたは式 NR^6AR^7A (式中、 R^6Aおよ び R^7Aは独立して水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） で示される 基を表わす。 )で示される基、または一 C 1〜5アルキレン一 OHを表わし、 Z ^{2 A}は水素原子、 C l〜4アルキル、 C l〜4アルコキシ、 ュトロ、 ハロゲ ン、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 水酸基または式 COR^1A (式中、 R^1Aは、 前記と同じ意味を表わす。 ) で示される基を表わし、 Z^3A は単結合または C 1〜4アルキレンを表わし、 Z^4Aは S0₂または COを表わ し、 Z ^5Aは （1)C 1〜 8アルキル、 C 2〜 8アルケニル、 C 2〜 8アルキ-ル、 (2)フエニル、 C 3〜7シクロアルキル、 1個または 2個の酸素、 硫黄または 窒素原子を有する 5〜 7員の複素環、 （3)フエニルまたは C 3〜7シクロアル キルで置換された C 1〜4アルキル、 C 2〜4アルケニルまたは C 2〜4ァ ルキニル （上記 (2)および (3)中のフエ-ル、 C 3〜7シクロアルキル、 1個ま たは 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環は 1〜 5個 の R^5A基 （複数の R ^{5 A}は独立して水素原子、 C l〜6アルキル、 01〜6ァ ルコキシ、 C l〜6アルキルチオ、 エトロ、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシまたは水酸基を表わす。 ) で置換されてもよい。 ) を 表わし、 R^2Aは CONR^8A、 NR^8ACO、 CONR^8A—C 1〜4アルキレン、 C 1〜4アルキレン一 CONR^8A、 NR^8ACO— C 1〜4アルキレン、 C 1 〜4ァノレキレン一NR^8ACO、 C 1〜3ァノレキレン一 CONR^8A—C 1〜3 アルキレン、 C 1〜3アルキレン一 NR^8ACO— C 1〜3アルキレン （各式 中、 R^8Aは、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、 0、 S、 NZ^{6 A} (式中、 Z^6Aは、水素原子または C 1〜 4アルキルを表わす。 ) 、 Z^7A—C 1〜4アルキレン、 C 1〜4アルキレン一 Z ^7A、 C 1〜3アルキレン _Z^7A — C l〜3アルキレン （式中、 Z^7Aは、 0、 Sまたは NZ^6A (式中 Z ⁶ Aは前 記と同 意味を表わす。 ） を表わす。 ） で示される基、 CO、 CO— C l〜 4ァノレキレン、 C 1〜4アルキレン一 CO、 C 1〜 3ァノレキレン一CO— C 1〜3ァノレキレン、 じ 2〜4ァノレキレン、 C2〜4ァノレケエレン、 または C 2〜4アルキエレンを表わし、

R ^{3 A}は水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6ァ /レコキシ、 C l〜6アルキ ルチオ、 ニトロ、 ハロゲン、 トリフノレオロメチノレ、 トリフルォロメ トキシ、 水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、 R^4Aは (1)水素原子、 （2)C 1〜8ァ ルキル、 C 2〜8アルケニル、 C 2〜8アルキ -ル、 （3)1個または 2個の C OOZ^8A、 CONZ ^AZ^10A OZ^8A基 （各基中、 Ζ^8Α、 Ζ^9Α、 Ζ^10Αは独 立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、 C l〜4アルコキ シ一 C 1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換された C 1 〜 6アルキル、 (4)C 3— 7シク口ァノレキル、 (5)フエエルまたは C 3〜 7シク 口アルキルで置換された C 1〜4アルキル、 C 2〜4アルケニルまたは C 2 〜 4アルキニル（上記 (4)および (5)中のフエニル、 C 3〜7シクロアルキルは、 1〜5個の1 基（1 ^{5 A}は前記と同じ意味を表わす。 )で置換されてもよい。 ) を表わし、 n ^Aおよび t ^Aはそれぞれ独立して、 1〜4の整数を表わす。 ただ し、（1)R^2Aおよび Z^3Aはそれぞれ の 1位おょぴ 2位しか結合せず、 (2)

A^A) がベンゼン環を表わし、 かつ （Z^2A) _tAが COR^1Aを表わさない時、

Z^1Aはベンゼン環の 3または 4位しか結合しないものとする。 ） で示される 化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ、 —般式 （B)

·,、、'、

(式中、 は、 式

(a) (c) (め (e)

で示される基を表わし、 R^1Bは水酸基、 C 1〜4のアルコキシ基または一般 式 NR^6BR^7B (式中、 R^6Bおよび R^7Bは各々独立して、 水素原子または C 1 ~ 4のアルキル基を表わす。 ） で示される基を表わし、 R^2Bは水素原子また はじ 1〜4のアルキル基を表わし、 R^3Bおよび R⁴^¾C 1〜4のアルキノレ基、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基を表わし、 R^5Bは水素原子、 C l〜 4のアルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基を表わし、 Y^Bは シス一ビエレンまたはトランスービュレンを表わし、 記号 ^ は、 単結合ま

.,、、'、、

たは二重結合を表わす。 ただし、 ^Bl が式 を表わし、 R^1B

が水酸基または C 1〜4アルコキシ基を表わし、 R ^{2 B}が水素原子を表わし、 Y^Bがシス一ビニレンを表わし、 記号 が単結合を表わすとき、

を表わさない。 ） で示される化合物、

それらの塩、 それらの溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ、 および一 般式 （C)

(C)

(式中、 R^1Cは COOH、 5—テトラゾリル、 5—ォキソ一 1， 2， 4ーォ キサジァゾリル、 CH₂OHまたは 5—ォキソ一 1 , 2， 4ーチアジアゾリル を表わし、 R^2Cは水素、 メチル、 メ トキシまたはクロ口を表わし、 R^3Cおよ ぴ R^4Cは、（1)メチルおよぴメチル、（2)メチルおよびクロ口、（3)クロ口および メチル、 （4)トリフルォロメチルおよび水素の組み合わせを表わすか、 または R^3Cおよび R^4Cが結合している炭素原子と一緒になつて、（5)シクロペンテン、 (6)シクロへキセンまたは (7)ベンゼン環を構成し、 R^5Cはィソプロピル、 ィソ プチノレ、 2—メチノレー 2—プロぺュノレ、 シクロプロピゾレメチノレ、 メチノレ、 ェ チル、 プロピル、 2—プロぺニルまたは 2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピ ルを表わし、 A r ^cはメチル基が置換していてもよいチアゾリル、 ピリジルま たは 5—メチルー 2—フリルを表わし、 n^cは 0または 1を表わすが、 R^lcが 5—テトラゾリル、 5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾリルまたは 5— ォキソ一 1， 2, 4—チアジアゾリルである場合は、 0を表わす。 ) で示さ れた化合物、 そのアルキルエステル、 それらの塩、 もしくはそれらのプロド ラッグからなる群から選択される化合物である前記 1に記載の尿路疾患の予 防おょぴ Zまたは治療剤、

12. 化合物が、 4— [6— [N—イソブチル一N— （4ーメチルー 2—チ ァゾリルスルフォエル) ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香 酸、 3—メチルー 4— [6— [N—イソブチル一 N— (4—メチルー 2—チ ァゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸 である前記 1 1に記載の尿路疾患の予防および Zまたは治療剤、

13. E.P₃アンタゴュストが、 一般式 （D)

(式中、 R^1Dは一 COOH、 一 COOR^4D、 一 CH₂OH、 一 CONR^5DS0₂ R^6D、 — CONR^7DR^8D、 一 CH₂NR^5DS0₂R^6D、 —CE^NR^COR^{1 0D}、 一 CH₂NR^9DCONR^5DS0₂R^6D、 一 CH₂ S O₂NR^9DCOR^10D、 — CH₂OCONR^5DS0₂R^6D、 テトラゾール、 1， 2， 4一ォキサジァゾ一 ノレ一 5—オン、 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 5—チオン、 1, 2， 4—チ アジアゾーノレ一 5—オン、 1， 3—チアゾリジン一 2， 4ージオン、または 1， 2， 3， 5—ォキサチアジアゾールー 2—オンを表わし、

R^4Dは C 1〜6アルキルまたは一 （C l〜4アルキレン） 一 R^11Dを表わし、 R^11Dは水酸基、 C l〜4アルコキシ、 — COOH、 C l〜4アルコキシカル ボニル、 または一 CONR^7DR^8Dを表わし、

R^5Dは水素原子または C 1〜6アルキルを表わし、

R ^6Dは、 （i)C 1〜 6アルキル、

(ii)l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜1 5の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜15員の単環、 二環あるいは三

(iii)l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環によって置換されている C 1〜6アルキル、 C 2〜 6アルケ-ル または C 2〜 6アルキニルを表わし、

R ^{7 D}および R ^{8 D}はそれぞれ独立して、 （i)水素原子、

(ii) C 1〜6アルキル、

(iii)水酸基、

(iv)— CQR^17D、

(v) l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜1 5の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環、 または

(vi) l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜1 5の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環によって置換されている C 1〜 4アルキルを表わし、

R^9Dは水素原子または C 1〜6アルキルを表わし、

R^1QDは、 （i)水素原子、

(ii)C 1〜6アルキル、

(iii) l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜15員の単環、 二環あるいは三 環の複素環、 または

(iv) l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3~15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環によって置換されている C 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケニル または C 2〜 6アルキニルを表わし、

R^12Dは、 （a)C l〜6アルキル、 （b)C 1〜6アルコキシ、 （c)C l〜6アルキ ルチオ、 （d)ハロゲン原子、 （e)CF₃、 ②シァノ、 （g)ニトロ、 （h)水酸基、 (i)- COOR^13D、 ①— NHCOR^13D、 （k)—S0₂R^14D、 （1)一 NR ^15DR ^16D、 (m)C 1〜 4アルキルあるいはォキソで置換されているかあるいは無置換の C 3〜 7の単環炭素環、 （n)C 1〜4アルキルあるいはォキソで置換されている かあるいは無置換の 3〜 7員の単環複素環、 または (0)水酸基、 -COOR^{13 D}、 一NHCOR^13D、 一S0₂R^14D、 あるいは一 NR^15DR^16Dによって置 換されている C 1〜4アルキルを表わし、

R^13Dは水素原子、 C 1〜 4アルキル、 フエニル、 フエ二ノレ (C 1—4) アル キルを表わし、

R¹⁴ C 1〜4アルキルを表わし、

R^15Dおよび R^16Dはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル、 フエ -ル、 フエニル （C l〜4) アルキルを表わし、

R^17I^¾C 1〜4アルキルまたはフエニルを表わし、 A^Dは、 （i)単結合、

(ii) C 1 6ァノレキレン、

(iii) C 2〜 6アルケニレン、

(iv) C 2〜 6アルキニレン、

(v)-0- (C l〜3アルキレン） 、

(vi) _S— (C l〜3アルキレン） 、

(vii) -NR^20D- (C l〜3アルキレン） 、

(viii) -CONR^21D- (C l〜3ァノレキレン） 、

(ix) - (C 1〜3ァノレキレン) -0- (C 1〜3アルキレン) 、

(x)- (C l〜3アルキレン） 一 S— (C l〜3アルキレン） 、

(xi) - (C l〜3アルキレン） 一 NR^20D— (C l〜3アルキレン） 、

(xii) - (C l〜3アルキレン） 一 CONR^21D— (C l〜3ァノレキレン） 、

(xiii) -C y c 1 ^D、

(xiv) - (C l〜4ァノレキレン） 一 Cy c l^D、 または

(xv)-Cy c 1 ^D- (C l〜4アルキレン） を表わし、

A^D中のアルキレン、 アルケ-レン、 アルキニレンは以下 (a)〜(りの置換基から 選ばれる基 1〜6個によって置換されていてもよく ：

(a)C 1〜 6アルキル、 (b)C 1〜6アルコキシ、 (c)ハロゲン原子、（d)CHF₂、 (e)CF₃、 （り OCHF₂、 （g)OCF₃、 （h)水酸基、 （i)ヒ ドロキシ （C l〜4) アルキル、

R^20Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 _S0₂ (C l〜4) アルキル、 また は C 2〜 5ァシルを表わし、

R^21Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、

C y c 1。は。 1〜 6アルキル、 C 1〜 6アルコキシ、 C 1〜 6アルキルチオ、 C 2〜6アルケュル、 C 2〜 6アルキニル、ノヽロゲン原子、 CHF₂、 CF₃、 二トロおよびシァノから選ばれる基 1〜4個によって置換されている力、 あ るいは無置換の C 3〜7の単環炭素環、 または 3〜 7員の単環複素環を表わ し、

B^D環は C 3〜l 2の単環あるいは二環の炭素環、 または 3〜12員の単環あ るいは二環の複素環を表わし、

R^2Dは C 1〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキルチオ、 C 2〜 6ァルケ-ル、 C 2〜 6アルキニル、 ハロゲン原子、 CHF₂、 CF₃、 ニトロ、 シァノ、 フエニルまたはォキソを表わし、

m^Dは 0、 1または 2を表わし、

— D— R^3Dがー A^D— R^1Dに対して B^D環にオルト位で結合する場合は、 n^D は 1または 2を表わし、

一 D— R^3Dがー A^D— R^1Dに対して B^D環にオルト位以外の位置で結合する 場合は、 11⁰は0、 1または 2を表わし、

Q^Dは (1) (i)- (C l〜4アルキレン、 C 2〜4アルケニレンまたは C 2〜 4ァノレキニレン） 一 Cy c 2^D、

(ii)一 （C l〜4ァノレキレン） 一 Z^D_Cy c 3^D、

(iii)— NR^24DR^25D、 一 S (O) _PR^26D、 シァノ、 _NR^23DCOR^27D、 一 NR^23DSO₂R^28D、 ぉょび_NR^23DCONR^24DR^25Dから選ばれる基に よって置換されている C 1〜 4アルキル、

(iv) C 1〜4アルコキシ （C l〜4) アルコキシ、 一NR^23DCOR^27D、 一 C OR^28D、 一OS0₂R^28D、 一 NR^23DS0₂R^28D、および一 NR^23DCON R^24DR^25Dから選ばれる基、

( 丄〜 個の！^^で置換されてぉり、かつそのうち 1個の R³°^Dは必ず環の 1位以外の位置に置換している C 3〜 7の単環炭素環、 または 3〜 6員の単

(vi)l〜5個の 1 ³⁽⁾¹³で置換されているかあるいは無置換の C8〜l 5の単環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 7〜1 5員の単環、 二環あるいは三環の (vii) -T^D-C y c 5^D、

(viii)— L^D— Cy c 6— 1^D、 一 L^D— (C 3〜 6シクロアルキル） 、 一 L^D— C H₂— (C 3〜6シクロアルキル） 、 _L^D— (C 2〜4ァノレキレン) — Cy c 6— 2^D、 および一 L^D— (Cl〜4アルキレン） 一 Cy c 6— 3^Dから選ば れる基 （基中、 C 3〜6シクロアルキルは 1〜5個の R³。^Dによって置換され ているかあるいは無置換である。 ） 、

(2) (i)フエノキシ、

(ii)ベンジルォキシ、

(iii)ヒ ドロキシ (C 1〜4) アルキル、

(iv)C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルキル、 または

(V)— (C l〜4アルキレン） 一 O—ベンジル、 または

(3) (i) C 2〜 6アルケエル、

(ii)C 2〜6アルキニル、

(Hi) 1〜 3個のハロゲン原子によって置換されている C 1〜6アルキル、 (iv)シァノ、

(V)二ト口、

(vi)— NR^33DR^34D、

(vii) _CONR^33DR^34D、

(viii)- S (O) _pD- (C 1〜4) アルキニル、

(ix) -S (O) _pD— CHF₂、

(x) -S (O) _pD— NR^33DR^34D、

(xi) -0- (C 3〜6) アルキニル、

(xii) -0-CHF_2N または

(xiii) C 3〜 7シクロアルキルを表わし、

R^22Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 一 S0₂— (C l〜4) アルキルまた は C 2〜 5ァシルを表わし、

R^23Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 フエ-ルまたはフエニル （C l〜4) アルキルを表わし、

R^24Dおよび R^25Dはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル、 Cy c 4^Dまたは （C l〜4ァノレキレン） _Cy c 4^Dを表わし、

R26D_{¾ C} 1〜4アルキルまたは Cy c 4 ^Dを表わし、

R^27Dは水素原子、 C 1〜4アルキル、一 OR^29Dまたは Cy c 4^Dを表わし、 R^28Dは C 1〜4アルキル、 Cy c 4^Dまたは一 （C l〜4アルキレン） 一C y c 4^Dを表わし、

R^29Dは水素原子、 Cl〜4アルキル、 Cy c 4^Dまたは （C l〜4アルキレ ン） 一 Cy c 4^Dを表わし、

R^30Dは C 1〜8アルキル、 Cl〜8アルコキシ、 C l〜8アルキルチオ、 ノヽ ロゲン原子、 CF₃、 OCF₃、 SCF₃、 CHF₂、 OCHF₂、 SCHF₂、 水酸基、 シァノ、 ュトロ、 一 NR^31DR^32D、 一 CONR^31DR^32D、 ホルミ ノレ、 C 2〜5ァシル、 ヒ ドロキシ （C l〜4) アルキル、 C l〜4アルコキ シ (C 1〜4) アルキル、 C 1〜4アルキルチオ (C 1〜4) アルキル、 一 (C l〜4アルキレン） 一 CONR^31DR^32D、 一 S0₂ (C l〜4) アルキ ル、 — NR^23DCO— （Cl〜4) アルキル、 一 NR^23DS0₂— (C 1 -4) アルキル、 ベンゾィル、 ォキソ、 C3〜7の単環炭素環、 3〜 7員の単環複 素環、 一 （C l〜4アルキレン） 一 NR^31DR^32D、 -M^D- (C3〜7の単 環炭素環） または一 M^D— (3〜 7員の単環複素環） を表わし、

R3。D中の c 3〜7の単環炭素環および 3~7員の単環複素環は、 1〜5個の 以下の (a)〜(りに示す基によって置換されていてもよい：

(a)C 1〜6ァノレキル、 （b)C 2〜 6アルケエル、 (c)C 2〜 6アルキニル、 (d)C 1〜6アルコキシ、 （e)C 1〜6アルキルチオ、 ②ハロゲン原子、 （g)CHF₂、 (h)CF₃、 （i)-トロ、 （j)シァノ、 （k)水酸基、 ①ァミノ ； M^Dは一 O—、 一 S—、 C l〜4アルキレン、 一 O— （C l〜4アルキレン） ―、 一 S— (C l〜4ァノレキレン） 一、 一 （C l〜4アルキレン） 一 O—、 または一 （C l〜4アルキレン） 一S—を表わし、

R^31Dおよび R^32Dはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを 表わし、

Cy c 2^Dは 1〜5個の R^30Dによって置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二 環あるいは三環の複素環を表わし、

Z^Dは— O—、 — S (O) _pD—、 — NR^22D—、 — NR^23DCO—、 — NR^{23 D}S0₂—、 一 NR^22D— (C 1〜4アルキレン) ―、 _S (O) _pD— (C 1 〜4アルキレン） 一、 一 O—（C 2〜4アルキレン） 一、 一 NR^23DCO— (C 1〜4アルキレン） 、 または一 NR^23DS0₂_ (C l〜4アルキレン） を表 わし、

p^iO、 1または 2を表わし、

Cy c 3^Dは 1〜5個の R^3<5Dによって置換されているかあるいは無置換の C 3〜1 5の単環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二 環あるいは三環の複素環を表わし、

Cy c 4^Dは 1〜5個の R³°^Dによって置換されているかあるいは無置換の C 3〜12の単環あるいは二環の炭素環、 または 3〜12員の単環あるいは二 環の複素環を表わし、

T^Dは一O—、 一 NR^22D―、 -O- (C l〜4アルキレン） 一、 一 S (O) _{p D}- (C ;L〜4アルキレン） 一、 または一 NR^22D— (C l〜4アルキレン） 一を表わし、

Cy c 5^Dは 1〜5個の R³°^Dによって置換されているかあるいは無置換の 3 〜15員の単環、 二環あるいは三環の複素環を表わし、

q^Dは 0または 1を表わし、 L^Dは一 0_または一 NR^23D—を表わし、

Cy c 6_ 1^Dは、 必ず 1個以上の R³。^Dで置換されているフエニルまたはべ ンジノレを表わし、

Cy c 6— 2^Dは、 1〜5個の R³°^Dによって置換されているかあるいは無置 換の C 3〜6の単環炭素環を表わし、

Cy c 6— 3^Dは、 1〜 5個の R ³ °^Dによって置換されているかあるいは無置 換の C7〜l 5の単環、 二環または三環式炭素環を表わし、

R^33Dおよび R^34Dはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル、 フエ ュルまたはベンジルを表わすか、 あるいは

NR^33DR^34Dとして 1個の窒素原子、 またはその他に窒素原子、 酸素原子あ るいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していてもよい 3〜 6員 の単環複素環を表わし、

D^Dは、 （1) 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる原 子 1または 2員からなる連結鎖であり、 その鎖中に二重結合または三重結合 を含んでいてもよく、また連結鎖は 1〜4個の R⁴°^Dで置換されていてもよく、

(2) 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子 3〜 6員からなる連結鎖であり、 その鎖中に二重結合または三重結合を含んでい てもよく、 また連結鎖は 1〜12個の R⁴。^Dで置換されていてもよく、 さらに R ^3Dが結合している同じ原子に置換している R^4QDは、 R^3Dの置換基である R^{4 2D}と一緒になつて、 一 （CH₂) _yD— （基中、 ₇ ⁰は1〜4を表ゎす。 ） を形 成しても構わない、 または

(3) 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子 7〜 10員からなる連結鎖であり、 その鎖中に二重結合または三重結合を含んで いてもよく、 また連結鎖は 1〜20個の R⁴°^Dで置換されていてもよく、 さら に R^3Dが結合している同じ原子に置換している R^4DDは、 R^3Dの置換基であ る R^42Dと一緒になつて、 ― (CH₂) _yD—を形成してもよい、 R^40Dは、 （a)C l〜8アルキル、 （b)C 2〜8ァルケ-ル、 （c)C2〜8アルキ ニル、 （d)ォキソ、 （e)ハロゲン原子、 （f)CF₃、 （g)水酸基、 （h)C l〜6アルコ キシ、 （i)C 2〜 6ァルケエルォキシ、 0C 2〜6アルキエルォキシ、 (k)〇 C F₃、 （1)— S (O) _pD— (C l〜6) アルキル、 (m)-S (O) _pD— （C2〜 6) アルケュル、 (n)-S (O) _pD— （C 2〜6) アルキエル、 (o)C 2〜5ァ シル、 (p)C y c 9^D、 (q)C 1〜4アルコキシ （C 1〜4) アルコキシ、 (r)ハロ ゲン原子、 CF₃、 OCF₃、水酸基、シァノ、 C l〜4ァノレコキシ、 一S (O) _pD- (C 1〜6) アルキル、 C y c 9^D、 および。 1〜4アルコキシ （C 1〜 4) アルコキシから選ばれる基 1または 2個で置換されている C 1〜8アル キル、 C 2〜 8アルケニルまたは C 2〜 8アルキ-ルを表わすか、 あるいは 2個の R⁴°^Dはそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になって、 C 3〜1 5単環、 二環あるいは三環の炭素環または 0、 S、 SO₂、 および Nから選ば れるヘテロ原子を 1または 2個含有する 3〜15員の単環、 二環あるいは三 環の複素環を表わし、 また該炭素環および複素環は C 1〜4アルキル、 C 1 〜4アルコキシ、 C 2〜 5ァシル、 S 0₂ (C 1〜4アルキル) 、 フエニル、 およびフエュル （C l〜4) アルキルから選ばれる基 1〜 3個で置換されて いてもよい、

Cy c 9^Dは 1〜5個の R^41Dで置換されているかあるいは無置換の C 3-6 の単環炭素環、 または 3〜 6員の単環複素環を表わし、

R^41Dは C 1〜4アルキル、 C 1〜4ァノレコキシ、 C 1〜 4アルキルチオ、 C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルキル、 ハロゲン原子、 C F₃、 OCF₃、 SCF₃、.水酸基、 シァノ、 ホルミル、 C2〜5ァシル、 — S0₂_ (C l〜 4) アルキル、 _NR^23DCO— (C 1〜4) アルキル、 ベンゾィルまたはォ キソを表わし、

R^3Dは、 （1) C l〜6アルキル、 または

(2) 1〜5個の R^42Dで置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜15員の単環、 二環あるいは三 環の複素環を表わし、

R^42Dは、 （a)C l〜6アルキル、 （b)C 1〜6アルコキシ、 （c)C l〜6アルキ ルチオ、 （d)ハロゲン原子、 （e)シァノ、 （f)CF₃、 （g)CHF₂、 （h)OCF₃、 (i) OCHF₂、 （j)SCF₃、 （k)—NR^43DR^44D、 （1)— S0₂R^45D、 （m)— NR^{46 D}COR^47D、 （n)水酸基、 （o)ォキソ、 （p)C l〜4アルコキシ （C l〜4) アル キル、 （q)C y c 10^D、 (r)C 1〜6ァノレキレン一 C y c 10^D、 （s)— CO— C y c 10^D、 （t)—W^D— Cy c 10^D、 （u)— (C l〜6アルキレン） 一 W^D—C y c 10^D、 （v)— W^D— (C l〜6アルキレン） 一 Cy c l O^D、 または (w)_ (C l〜6アルキレン） —ず一 (C 1〜6アルキレン) -C y c 10^Dを表 わし、

R^43Dおよび R^44Dはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを 表わし、

1 ⁴⁵¹³は〇 1〜4アルキルを表わし、

R^46Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、

R^47Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、

Cy c 10^Dは以下の (a)〜①に示す置換基から選ばれる 1〜 5個の基で置換 されていているか、 あるいは無置換の C 3〜12の単環もしくは二環の炭素 環、 または 3〜12員の単環もしくは二環の複素環を表わし：

(a)C 1〜 4アルキル、 （b)C 2〜 5ァシル、 (c)C 1〜 4アルコキシ、 (d)ハロゲ ン原子、 （e)水酸基、 ②ニトロ、 （g)シァノ、 （h)ァミン、 （i)CF₃、 （j)OCF₃、 W^Dは一O—、 一 S (O) _pD—または一 NR^48D—を表わし、

R^48Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） で示される化合物、 そ れらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、 および一般式 (E)

(式中、 R^1Eは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、

R^2Eは無置換あるいは C 1〜4アルキルおよびノ、ロゲン原子から選ばれる 1 〜 2個の基で置換されているフエ-ル、 ナフチル、 ベンゾフラニル、 または ベンゾチェ二/レを表わし、

Q^Eは（i)一 CH₂—〇一 Cy c 1^E、 (ii) — CH₂— Cy c 2^E、または（iii) -L-C y c 3を表わし、

Cy c 1^Eは無置換かあるいは 1〜 2個の R^4Eで置換されているフエ-ルま たはピリジルを表わし、

Cy c 2^Eは無置換かあるいは 1〜2個の R^4Eで置換されているインドリル を表わし、

Cy c 3^Eは 1〜2個の R^4Eによって置換されているフエニルを表わし、 Lは一O—または一NH—を表わし、

R^3aと R^3bはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす 力 あるいは

R^3aEと R^3bEとそれらが結合する炭素原子と一緒になつてテトラヒドロー

2 H—ピランを表わし、

mEは 2または 3を表わし、

nEは 0、 1、 または 2を表わし、

R^4Eは C 1〜4アルキル、 C l〜4アルキルチオ、 ハロゲン原子、 またはシ ァノを表わすか、あるいは Cy c 3^Eが 2個の R^4Eによって置換されているフ ェ -ルを表わす場合は、 2つの R ^{4 E}基がフエエルと一緒になつて環

を表わしてもよい。 ） で示される化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグからなる群から選択される前記 1に記載の尿路 疾患の予防およぴ Zまたは治療剤、

14. 化合物が、 N— （3， 4ージフルオロフェエルスルホニル） 一3— (2 一 (2- (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） -4- (3—シァノフエノキ シメチル） フエニル） プロパンアミド、 3— [4 - [ (2， 5—ジメチルフ エノキシ） メチル] — 2— （ { [ (1 R) —1— (3， 5—ジェチルフエ- ル） 一 3 _メチルプチル] アミノ} カルボニル） フエ-ル] プロパン酸、 3 一 (2- ( ( (1 R) — 3—メチルー 1— (3， 5—ジメチノレフエニル） プ チノレ） カノレバモイノレ） 一4一 （2, 5—ジブノレオロフエノキシメチノレ） フエ エル） プロパン酸、 または 3— (2- ( ( ( (1 R) —1— (3, 5—ジメ チノレフェュノレ） 一3—メチノレブチル） ァミノ） 力ルポ-ル） 一4— (5—フ ルオロー 2—メチルフエノキシメチル） フエニル） プロパン酸である前記 1

3に記載の尿路疾患の予防および Zまたは治療剤、

15. 低用量の E Piアンタゴ-ストおょぴ低用量の EP ₃アンタゴ-ストを 用いる前記 1に記載の尿路疾患の予防および Zまたは治療剤、

16. E アンタゴニストと EP₃アンタゴニストが同一である化合物を含 有してなる尿路疾患の予防およぴ Zまたは治療剤、

17. E アンタゴュストおよび E P ₃アンタゴ -ストを組み合わせてなる 医薬の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする尿路疾患の予防および

Zまたは治療方法、

18. E.Piアンタゴニストと EP₃アンタゴニストが同一である化合物の有 効量を哺乳動物に投与することを特徴とする尿路疾患の予防および Zまたは 治療方法、

19. 尿路疾患の予防および/または治療剤を製造するための アンタゴ ニス トおよび EP₃アンタゴエストを組み合わせの使用、 および 20. 尿路疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための EP アンタゴ 二ストと EP₃アンタゴニストが同一である化合物の使用に関する。

本発明に用いられる E Piアンタゴュストまたは EP ₃アンタゴニストは、 それぞれ E P _x拮抗作用、 または E P ₃拮抗作用を有するものならどのような 化合物でもよく、 既知の アンタゴニストまたは EP ₃アンタゴ-ストだ けでなく、 新規に見出される E Piアンタゴニストまたは EP ₃アンタゴニス トをすべて包含する。

本発明に用いられる E P アンタゴニストとしては、 例えば、 （1 ) WO98/27053号明細書に記載された化合物、 （2) EP878465号明細書に記載 された化合物、 （3) WO02/72564 号明細書に記載された化合物、 （4) WO97/00863号明細書に記載された化合物、 （ 5 ) WO97/00864号明細書に記 載された化合物、 ( 6 )EP480641号明細書に記載された化合物、 ( 7 )EP534667 号明細書に記載された化合物、 (8) WO96/03380号明細書に記載された化合 物、 （9) WO96/06822号明細書に記載された化合物、 (10) WO96/11902 号明細書に記載された化合物、 （11) EP752421号明細書に記載された化合 物、 （12) US5504077号明細書に記載された化合物、 （13) EP694546号 明細書に記載された化合物、 （14) US5441950号明細書に記載された化合 物、 （1 5) US5420270号明細書に記載された化合物、 （16) US5354747 号明細書に記載された化合物、 （17) US5354746号明細書に記載された化 合物、 （18) US5324722号明細書に記載された化合物、 (19) US5304644 号明細書に記載された化合物、 （20) US5281590号明細書に記載された化 合物、 (.21) WO93/13082号明細書に記載された化合物、 （22) EP539977 号明細書に記載された化合物、 （23) WO93/07132号明細書に記載された化 合物、 （24) EP512400号明細書に記載された化合物、 （25) EP512399号 明細書に記載された化合物、 （26)EP218077号明細書に記載された化合物、 (27) EP193822号明細書に記載された化合物、 （28) W092/19617号明 細書に記載された化合物、 （29) US4132847号明細書に記載された化合物、

(30) EP300676号明細書に記載された化合物、 (31) US4775680号明細 書に記載された化合物、 （32) EP160408号明細書に記載された化合物、 （3 3 ) W099/47479号明細書に記載された化合物中の アンタゴ-スト、 （3 4)WO00/20371号明細書に記載された化合物中の アンタゴ-スト、 （3

5) WO01/19814号明細書に記載された化合物中の アンタゴエスト、 （3

6) WO01/19819号明細書に記載された化合物中の アンタゴ-スト、 （3

7 ) WO03/33470号明細書に記載された化合物、 （38) WO03/101959号明細 書に記載された化合物中の £? アンタゴュスト、および（39 ) WO04/039753 号明細書に記載された化合物中の E Piアンタゴエストに示す化合物を用い ることができる。

本発明に用いられる具体的な E アンタゴニストとしては、 前記 （1) ~ (3 9) の各明細書中に記載された実施例化合物、 それらの塩、 それらの溶 媒和物、 またはそれらのプロドラッグが用いられる。

本発明において E アンタゴ-ストとしては、好ましくは以下に示す化合 物が用いられる。

(1) WO98/27053号明細書に記載された、 一般式 （A)

(式中、 ' (A^A) および (^| は、 それぞれ独立して、 C 5〜15の炭素環、 または 1個または 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員のI素 環を表わし、

Z^1Aは一COR^1A、 一C 1〜4アルキレン一 COR^1A、 -CH=CH-CO RiA — c≡c— COR^1A、 一 O— C 1~3アルキレン一 COR^1A (各式中、 R^1Aは、 水酸基、 C 1〜4アルコキシまたは式 NR^6AR^7A (式中、 R^6Aおよ び R^7Aは独立して水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） で示される 基を表わす。 ) で示される基、または一 C 1 ~5アルキレン一 OHを表わし、 Z ² Aは水素原子、 C 1〜 4アルキル、 C 1〜4アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲ ン、 トリフルォロメチ/レ、 トリフルォロメトキシ、 水酸基または式 COR^1A (式中、 R^1Aは、 前記と同じ意味を表わす。 ) で示される基を表わし、 Z^3A は単結合または C 1〜4アルキレンを表わし、 2⁴ は30₂または〇0を表ゎ し、 Z ^5A¾(1)C 1〜 8アルキル、 C 2〜 8アルケニル、 C 2〜 8アルキ-ノレ、 (2)フエ-ル、 C 3〜7シクロアルキル、 1個または 2個の酸素、 硫黄または 窒素原子を有する 5〜 7員の複素環、 （3)フエニルまたは C 3〜7シクロアル キルで置換された C 1〜4アルキル、 C 2〜4アルケ-ルまたは C 2〜4ァ ルキエル （上記 (2)および (3)中のフエ-ル、 C 3〜7シクロアルキル、 1個ま たは 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環は 1〜 5個 の R^5A基 （複数の R ⁵ Aは独立して水素原子、 C l〜6アルキル、 01〜6ァ ルコキシ、 C l〜6アルキノレチォ、 ニトロ、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシまたは水酸基を表わす。 ） で置換されてもよい。 ) を 表わし、 R^2Aは CONR^8A、 NR^8ACO、 CONR^8A-C 1〜4ァノレキレン、 C 1〜4アルキレン一 CONR^8A、 NR^8ACO— C 1〜4アルキレン、 C 1 〜4アルキレン一 NR^8ACO、 C 1〜3アルキレン一 CONR^8A—C 1〜3 アルキレン、 C 1〜3アルキレン一 NR^8ACO— C 1〜3アルキレン (各式 中、 R^8Aは、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、 0、 S、 NZ^{6 A} (式中、 Z^6Aは、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、 Z^7A— C 1〜4アルキレン、 C 1〜4アルキレン一 Z ^7A、 C 1〜3アルキレン一 Z^7A —C l~3アルキレン （式中、 Z^7Aは、 0、 Sまたは NZ^6A (式中 Z^6Aは前 記と同じ意味を表わす。 ） を表わす。 ） で示される基、 CO、 CO— C l〜 4ァノレキレン、 C 1〜4ァノレキレン一 CO、 C 1〜 3ァノレキレン一 CO— C 1〜 3アルキレン、 C 2〜4ァノレキレン、 C2〜4アルケエレン、 または C 2〜4アルキュレンを表わし、

R ^{3 A}は水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキ ノレチォ、 ニトロ、 ハロゲン、 トリフノレオロメチノレ、 トリフノレオロメ トキシ、 水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、 R^4Aは (1)水素原子、 （2)〇 1〜8ァ ルキル、 C 2〜8アルケニル、 C 2〜8アルキ -ル、 （3)1個または 2個の C OOZ^8A、 CONZ^9AZ^10A、 OZ^8A基 （各基中、 Z^8A、 Z^9A、 Z^10Aは独 立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、 C l~4アルコキ シ一 C 1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換された C 1 〜6アルキル、 （4)C 3〜7シクロアルキル、 （5)フエ-ルまたは C 3〜7シク 口アルキルで置換された C 1〜4アルキル、 C 2〜4アルケ-ルまたは C 2 〜 4アルキ-ル（上記 (4)および (5)中のフェニル、 C 3〜 7シクロアルキルは、 1〜 5個の R ^5A基（R ^5Aは前記と同じ意味を表わす。 )で置換されてもよい。 ) を表わし、 n ^Aおよび t Aはそれぞれ独立して、 1〜4の整数を表わす。 ただ し、 （1)R^2Aおよび Z^3Aは、 それぞれ の 1位および 2位しか結合せず、

(2) ( Α'Ί がベンゼン環を表わし、 かつ （Z^2A) _tAが COR^1Aを表わさない 時、 Z^1Aはベンゼン環の 3または 4位し力結合しないものとする。 ） で示さ れる化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、 (2) EP878465号明細書に記載された、 一般式 (B)

(a) () (c) (め (e)

で示される基を表わし、 R^1Bは水酸基、 C 1 4のアルコキシ基または一般 式 NR^6BR^7B (式中、 R^6Bおよび R^7Bは各々独立して、 水素原子または C 1 4のアルキル基を表わす。 ） で示される基を表わし、 R^2Bは水素原子また は C 1 4のアルキル基を表わし、 R^3Bおよび R^4Bは C 1 4のアルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基を表わし、 R^5Bは水素原子、 Cl 4のアルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基を表わし、 Y^Bは シス一ビニレンまたはトランス一ビ-レンを表わし、 記号 は、 単結合ま たは二重結合を表わす。 ただし、 (Α¹ が式 を表わし、 R^1Bが

水酸基または C 1 4アルコキシ基を表わし、 R^2Bが水素原子を表わし、 Y^B がシスービニレンを表わし、 記号 が単結合を表わすとき、

を表わさない。 ） で示される化合物ま

たはその塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、 および (3) WO02/72564号明細書に記載された、 一般式 （C)

(式中、 R^1Cは COOH、 5—テトラゾリル、 5—ォキソ一 1， 2， 4ーォ キサジァゾリル、 CH₂OHまたは 5—ォキソ一 1， 2， 4—チアジアゾリル を表わし、 R^2Cは水素原子、 メチル、 メ トキシまたはクロ口を表わし、 R^3C および R^4Cは、（1)メチルおよびメチル、（2)メチルおよびクロロ、 （3)クロロお よびメチル、（4)トリフルォロメチルおよび水素原子の組み合わせを表わす力、 または R ^{3 c}および R ^{4 c}が結合している炭素原子と一緒になつて、（5)シクロべ ンテン、 （6)シクロへキセンまたは (7)ベンゼン環を構成し、 R^5Cはイソプロピ ル、 イソプチル、 2—メチノレー 2一プロぺニル、 シクロプロピノレメチノレ、 メ チノレ、 ェチノレ、 プロピノレ、 2—プロぺェノレまたは 2—ヒ ドロキシ一 2—メチ ルプロピルを表わし、 A r ^cはメチル基が置換していてもよいチアゾリル、 ピ リジルまたは 5—メチル一 2—フリルを表わし、 n ^cは 0または 1を表わすが、 R^1Cが 5—テトラゾリル、 5—ォキソ一 1， 2， 4—ォキサジァゾリルまた は 5—ォキソ一 1， 2， 4ーチアジアゾリルである場合は、 0を表わす。 ） で示された化合物、 それらのアルキルエステル、 それらの塩、 それらの溶媒 和物、 またはそれらのプロドラッグ。

具体的には、 前記 （1) 〜 （3) の明細書中に記載された実施例化合物ま たはその塩が用いられる。 特に好ましくは、

(1) 4- [2- (N—イソブチル一 2—フラエルスルフォ -ルァミノ） 一5— トリフルォロメチルフェノキシメチル] 桂皮酸、

(2) 6— [ (2 S, 3 S) —3— (4—クロ口一 2—メチルフエニルスノレフォ ニルアミノメチル） ビシクロ 「2. 2. 2] オクタン一 2—ィノレ] - 5 Z- へキセン酸、

(3) 3—メチル一4— [2- [N—イソプチルー N— （5—メチノレ _ 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] _4， 5—ジメチルフエノキシメチル]安息香酸、

(4) 4- [2- [N—イソプロピ /レー N— (5—メチノレ一 2—フリノレスノレフォ -ル） ァミノ] _ 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸、

(5) 4- [2- [N—イソプチノレ一 N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、

(6) 3—クロ口一 4— [2- [N—イソブチル一N— (5—メチルー 2—フリ ルスルフォュル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル]安息香酸、

(7) 4 - [6 - [N—イソプチルー N— (5 _メチル一 2—フリルスルフォニ ノレ） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、

(8) 4— [6— [N—イソプチノレ一 N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] ィンダン一 5一ィルォキシメチル] 桂皮酸、

(9) 3—メチルー 4一 [6— [N—イソプチル一 N— (5—メチル一2—フリ ルスルフォュル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、

(10) 4- [2- [N—イソプチル一 N— （2—チアゾリルスルフォエル） アミ ノ] — 5—トリフルォロメチルフェノキシメチル] 桂皮酸、

(11) 4- [2- [N—イソプチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、

(12) 3—メチルー 4— [2- [N—イソプチル一 N— (4—メチル一2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息

(13) 3—メチルー 4— [2- [N—イソブチル一N— (4—メチル _ 2—チア ゾリルスルフォ -ル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮 酸、

(14) 4一 [2- [N—イソプチル一 N— (4—メチルー 2 _チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、

(15)3—クロロー 4— [2- [N—イソブチル一 N— (4—メチルー 2 _チア ゾリルスルフォ -ル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮 酸、

(16)4- [6— [N—イソプチルー N— (4—メチル一 2—チアゾリルスルフ ォ -ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチノレ] 安息香酸、

(17) 3—メチルー 4— [6— [N—イソブチル一N— (4—メチルー 2 _チア ゾリルスルフォ -ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸

(18) 3—メチル一4— [6— [N—イソブチル一 N— (4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、

(19) 4- [6— [N—イソプロピル一 N— (5—メチル一2—フリルスルフォ エル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、

(20) 4一 [6 - [N—ィソブチルー N— (2—チアゾリルスルフォ二ノレ） アミ ノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、

(21)4- [6 - [N—イソプロピル一N— (4—メチル一 2—チアゾリルスル フォ -ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、

(22) 3—メチル一4— [6 - [N—イソプロピル一 N— (4—メチル一2—チ ァゾリルスルフォエル） ァミノ]ィンダン一 5一^ fルォキシメチル]桂皮酸、

(23) 4- [2- [N—イソプチルー N— (2—チアゾリルスルフォニル） アミ ノ] — 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、

(24) 3—メチルー 4一 [2- [N—イソプチルー N— (2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、

(25) 4— [4， 5—ジメチル _2— [N— ( 5—メチル一 2—フリルスルフォ -ル） -N- (2—メチルー 2—プロぺュル） ァミノ] フエノキシメチル] —3—メチル安息香酸、

(26) 3—メチル一4— [6— [N— (5—メチルー 2—フリルスルフォ -ル) —N—プロピルァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、 (27)3—メチノレー 4— [6— [N- (5—メチル一 2—フリルスルフォニル） -N- (2—プロべエル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息 (28)4- [4, 5—ジメチルー 2— [N— ( 5—メチ /レー 2—フリルスルフォ ュノレ） 一N—プロピルァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸、

(29) 4 - [4， 5—ジメチルー 2— [N— ( 5—メチノレー 2—フリルスルフォ ニル） -N- (2—プロぺニル) ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチノレ 安息香酸、

(30)4- [2- [N—シクロプロピルメチノレ一N— （5—メチルー 2—フリル スノレフォニル） ァミノ] _4， 5—ジメチルフエノキシメチノレ] 安息香酸、 (31)4— [6— [N— (2—ヒドロキシ _ 2 _メチルプロピル） 一 N— (5— メチルー 2—フリルスルフォニル) ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチ ル] 桂皮酸、

(32) 3—メチルー 4— [6— [N- (4ーメチルー 2—チアゾリルスルフォ二 ル） 一N—プロピルアミノ] インダン一 5 _ィルォキシメチル] 桂皮酸、 そ れらの塩、 特にそれらのナトリウム塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらの プロドラッグが用いられる。

一方、 本発明に用いられる EP₃アンタゴェストとしては、 例えば、 (40) WO01/62708号明細書に記載された化合物中の EP₃アンタゴュスト、 (41) WO02/16311号明細書に記載された化合物中の EP₃アンタゴニスト、 (42) WO02/20462号明細書に記載された化合物中の E P ₃アンタゴニスト、 (43) WO03/16254号明細書に記載された化合物中の EP₃アンタゴニスト、 (44) W099/47479号明細書に記載された化合物中の E P ₃アンタゴエスト、 (45) WO00/20371号明細書に記載された化合物中の EP₃アンタゴニスト、 (46) WO01/19814号明細書に記載された化合物中の EP₃アンタゴニスト、 および （47) WOOl/19819号明細書に記載された化合物中の E P ₃アンタゴ ュストを用いることができる。

本発明に用いられる具体的な EP ₃アンタゴュストとしては、 前記 （40) 〜 （47) の各明細書中に記載された実施例化合物またはその塩が挙げられ る。

EP₃アンタゴニストとして、 好ましくは WO03/16254号明細書に記載され た、 一般式 （D)

(式中、 R^1Dは一 COOH、 一 COOR^4D、 一 CH₂OH、 一 CONR^5DSO₂ R^6D、 — CONR^7DR^8D、 一 CH₂NR^5DS0₂R^6D、 — Ct^NR^COR^{1 0D}、 —CH₂NR^9DCONR^5DS0₂R^6D、 一 CH₂ S O ₂N R ^9D C O R ^10D、 — CH₂OCONR^5DS0₂R^6D、 テトラゾール、 1， 2， 4一ォキサジァゾ一 ノレ一 5 _オン、 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 5—チオン、 1， 2， 4—チ アジアゾーノレ一 5—オン、 1, 3—チアゾリジン一 2， 4—ジオン、または 1， 2, 3， 5—ォキサチアジアゾールー 2—オンを表わし、

R^4Dは C 1〜6アルキルまたは一 （C l〜4アルキレン） 一R^11Dを表わし、 R^11Dは水酸基、 C l〜4ァノレコキシ、 一 COOH、 C l〜4ァノレコキシカル ボエル、 または _CONR^7DR^8Dを表わし、

R^5Dは水素原子または C 1〜6アルキルを表わし、

R ^6Dは、 （i)C 1〜 6アルキル、

(ii)l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三

(iii)l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環によって置換されている C 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケ-ル または C 2〜 6アルキニルを表わし、

R^7Dおよび R^8Dはそれぞれ独立して、 （i)水素原子、

(ii)C 1〜6アルキル、

(iii)水酸基、

(iv) _COR^17D、

(v) l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜1 5の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜15員の単環、 二環あるいは三 環の複素環、 または

(vi) l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環によって置換されている C 1〜4アルキルを表わし、

R^9Dは水素原子または C 1〜6アルキルを表わし、

R^1QDは、 （i)水素原子、

(ii) C 1〜6アルキル、

(iii) l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜 15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環、 または

(iv)l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環によって置換されている C 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケ-ル または C 2〜 6アルキエルを表わし、

R^12Dは、 （a)C l〜6アルキル、 （b)C 1〜6アルコキシ、 （c)C l〜6アルキ ルチオ、 （d)ハロゲン原子、 （e)CF₃、 ②シァノ、 （g)ニトロ、 （h)水酸基、 （i)— COOR^13D、 ①ー NHCOR^13D、 （k)— S0₂R^14D、 ①— NR^15DR^16D、 (m) C 1〜 4アルキルあるレヽはォキソで置換されているかあるいは無置換の C 3〜7の単環炭素環、 （n)C 1〜4アルキルあるいはォキソで置換されている かあるいは無置換の 3〜 7員の単環複素環、 または (0)水酸基、 -COOR^{13 D}、 一 NHCOR^13D、 一 S0₂R^14D、 あるいは一 NR^15DR^16Dによって置 換されている C 1〜4アルキルを表わし、

R^13Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 フエニル、 フエュル （C l〜4) アル キノレを表わし、

1 ¹⁴¹⁾は〇 1〜4アルキルを表わし、

R^15Dおよび R^16Dはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル、 フエ ニル、 フエ二ノレ (C 1 ~4) アルキルを表わし、

1 ¹⁷¹³は〇 1〜4アルキルまたはフエエルを表わし、

A^Dは、 （り単結合、

(ii) C 1〜6ァノレキレン、

(iii) C 2〜 6ァノレケュレン、

(iv)C 2〜6アルキエレン、

(v) -0- (C l〜3アルキレン） 、

(vi) - S - (C l〜3アルキレン） 、

(vii) -NR^20D- (C 1〜3アルキレン) 、

(viii) -CONR^21D- (C l〜3アルキレン） 、

(ix)— （C l〜3アルキレン） 一 O— (C l〜3アルキレン） 、

(X)— (C l〜3アルキレン） -S- (C 1〜3ァノレキレン) 、

(xi) - (C l〜3アルキレン） _NR^20D— (C 1〜3ァ /レキレン) 、

(xii)— （C l〜3アルキレン） _CONR^21D— (C l〜3アルキレン） 、

(xiii) -C y c 1 ^D、

(xiv)- (C l〜4ァノレキレン） 一 Cy c l^D、 または

(xv)-Cy c 1^D- (C 1〜4ァノレキレン) を表わし、 A^D中のァ /レキレン、 ァ /レケニレン、 ァノレキエレンは以下 (a)〜(りの置換基から 選ばれる基 1〜6個によって置換されていてもよく ：

(a)C 1〜6アルキル、（b)C 1〜6アルコキシ、（c)ハロゲン原子、（d)CHF₂、 (e)CF₃、 （f)OCHF₂、 （g)OCF₃、 （h)水酸基、 （i)ヒ ドロキシ （C l〜4) アルキル、

R²°^Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 —S0₂ (C l〜4) アルキル、 また は C 2〜 5ァシルを表わし、

R^21Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、

C y c 1^Dは C l〜6アルキル、 C 1〜 6アルコキシ、 C 1〜 6アルキルチオ、 C2〜6アルケニル、 C 2〜 6アルキ-ル、ハロゲン原子、 CHF₂、 CF₃、 二トロおよびシァノから選ばれる基 1〜4個によって置換されている力 あ るいは無置換の C 3〜 7の単環炭素環、 または 3〜 7員の単環複素環を表わ し、

B^D環は C 3〜l 2の単環あるいは二環の炭素環、 または 3〜12員の単環あ るいは二環の複素環を表わし、

R^2Dは C 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、 C 1〜6アルキルチオ、 C

2〜 6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 ハロゲン原子、 CHF₂、 CF₃、 ニトロ、 シァノ、 フエニルまたはォキソを表わし、

m^Dは 0、 1または 2を表わし、

—D— R^3Dがー A^D— R^1Dに対して B^D環にオルト位で結合する場合は、 n^D は 1または 2を表わし、

一 D— R.^3Dがー A^D— R^1Dに対して B^D環にオルト位以外の位置で結合する 場合は、 n ¾0、 1または 2を表わし、

Q^Dは （1) (i)一 （C l〜4アルキレン、 C 2〜4ァルケ-レンまたは C 2〜 4ァノレキニレン) — C y c 2^D、

(ii)一 （C l〜4アルキレン） 一 Z^D— Cy c 3^D、 (iii)一 NR^24DR^25D、 一 S (O) _PR^26D、 シァノ、 一 NR^23DCOR^27D、 一 NR^23DS0₂R^28D、 およぴー NR^23DCONR^24DR^25Dから選ばれる基に よって置換されている C 1〜4アルキル、

(iv) C 1〜4アルコキシ （C l〜4) アルコキシ、 一 NR^23DCOR^27D、 一C OR^28D、 一 OS0₂R^28D、 一 NR^23DS0₂R^28D、および一 NR^23DCON R^24DR^25Dから選ばれる基、

0)1〜5個の1¾³。¹⁾で置換されてぉり、かつそのうち 1個の R³。^Dは必ず環の 1位以外の位置に置換している C 3〜 7の単環炭素環、 または 3〜 6員の単

(vi)l〜5個の R³°^Dで置換されているかあるいは無置換の C 8〜1 5の単環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 7〜1 5員の単環、 二環あるいは三環の

(vii) -T^D-Cy c 5^D、

(viii)— L^D— Cy c 6— 1^D、 一 L^D— (C 3〜 6シクロアルキノレ) 、 一 L^D— C H₂- (C 3〜6シクロアルキル） 、 -L^D- (C 2〜4アルキレン） 一 Cy c 6— 2^D、 および一 L^D— (C l〜4ァ /レキレン） _qD— Cy c 6— 3^Dから選ば れる基 （基中、 C 3〜6シクロアルキルは 1〜5個の R³°^Dによって置換され ているかあるいは無置換である。 ） 、

(2) (i)フエノキシ、

(ii)ベンジルォキシ、

(iii)ヒ ドロキシ （C l〜4) アルキル、

(iv) C 1〜4アルコキシ （C l〜4) アルキル、 または

(V)— (C l〜4アルキレン） 一 O—ベンジル、 または

(3) ① C 2〜6アルケニル、

(ii) C 2〜6アルキ -ル、

(iii) 1〜 3個のハロゲン原子によって置換されている C 1〜6アルキル、 (iv)シァノ、

(V)二ト口、

(vi) -NR^33DR^34D _s

(vii) -CONR^33DR^34D _N

(viii)- S (O) _pD— （C l〜4) アルキュル、

(ix) ~ S (O) _pD_CHF₂、

(x) -S (O) _pD— NR^33DR^34D、

(xi) -0- (C 3〜6) アルキエル、

(xii)— O— CHF₂、 または

(xiii)C 3〜7シクロアルキルを表わし、

R^22Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 一 S0₂— （C l〜4) アルキルまた は C 2〜 5ァシルを表わし、

R ^23Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 フエ-ルまたはフエニル （C l〜4) ァノレキルを表わし、

R^24Dおよび R^25Dはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル、 Cy c 4^Dまたは （C l〜4ァノレキレン） 一 Cy c 4^Dを表わし、

1 ²⁶¹³は〇 1〜4アルキルまたは Cy c 4 ^Dを表わし、

R^27Dは水素原子、 C 1〜4アルキル、 _OR^29Dまたは Cy c 4^Dを表わし、 R^28Dは C 1〜4アルキル、 Cy c 4^Dまたは一 （C l〜4アルキレン） 一 C y c 4^Dを表わし、

R^29Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 Cy c 4^Dまたは （C l〜4アルキレ ン） 一 C.y c 4 ^Dを表わし、

R^30Dは C 1〜8アルキル、 C l〜8アルコキシ、 C l〜8アルキルチオ、 ハ ロゲン原子、 CF₃、 OCF₃、 SCF₃、 CHF₂、 OCHF₂、 SCHF₂、 水酸基、 シァノ、 ニトロ、 — NR^31DR^32D、 一 CONR^31DR^32D、 ホルミ ル、 C 2〜5ァシル、 ヒドロキシ （C l〜4) アルキル、 C l〜4アルコキ シ (C 1〜4) アルキル、 C 1〜4アルキルチオ (C 1〜4) アルキル、 一 (C l〜4アルキレン） 一 CONR^31DR^32D、 - S O₂ (C 1—4) アルキ ル、 —NR^23DCO— (C l〜4) アルキル、 — NR^23DS〇₂— (C 1— 4) アルキル、 ベンゾィル、 ォキソ、 C3〜7の単環炭素環、 3〜 7員の単環複 素環、 一 （C l〜4アルキレン） 一 NR^31DR^32D、 _M^D— (C 3〜7の単 環炭素環） または一 M^D— （3~7員の単環複素環） を表わし、

R³°^D中の C 3〜7の単環炭素環および 3〜7員の単環複素環は、 1〜5個の 以下の (a)〜(l)に示す基によって置換されていてもよい：

(a)C 1〜 6アルキノレ、 (b)C 2— 6ァノレケ-ノレ、 （c)C 2〜 6ァノレキ-ノレ、 (d)C 1〜6アルコキシ、 （e)C 1〜6アルキルチオ、 (りハロゲン原子、 (g)CHF₂、

(h)CF₃、 （i)ニトロ、 （j)シァノ、 （k)水酸基、 （1)ァミノ ；

M^Dは一O—、 一 S—、 C l〜4ァノレキレン、 一 O— （C l〜4ァノレキレン） 一、 - S - (C l〜4ァノレキレン） 一、 一 （C l〜4ァノレキレン） 一0—、 または一 （C l〜4アルキレン） 一S—を表わし、

R^31Dおよび R^32Dはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを 表わし、

Cy c 2^Dは 1〜5個の R^30Dによって置換されているかあるいは無置換の C 3〜1 5の単環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二 環あるいは三環の複素環を表わし、

Z^Dは— 0_、 — S (O) _pD—、 — NR²²。一、 —NR^23DCO—、 — NR^{23 D}S0₂—、 -NR^22D- (C 1〜4アルキレン) ―、 一 S (O) _DD- (C 1 〜4アル.キレン） 一、一 O—（C2〜4アルキレン） 一、一 NR^23DCO— (C 1〜4ァノレキレン） 、 または一 NR^23DS 0₂— (C l〜4アルキレン） を表 わし、

ρ^ 0、 1または 2を表わし、

Cy c 3^Dは 1〜 5個の R^3()Dによって置換されているかあるいは無置換の C 3〜1 5の単環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜15員の単環、 二 環あるいは三環の複素環を表わし、

Cy c 4^Dは 1〜5個の R³°^Dによって置換されているかあるいは無置換の C 3〜12の単環あるいは二環の炭素環、 または 3〜12員の単環あるいは二 環の複素環を表わし、

T^Dは一 O—、 一 NR^22D―、 -0- (C l〜4アルキレン） 一、 一 S (O) _{p D}— (C l〜4アルキレン） 一、 または一 NR^22D— （C l〜4アルキレン） —を表わし、

Cy c 5^Dは 1〜5個の R^30Dによって置換されているかあるいは無置換の 3 〜15員の単環、 二環あるいは三環の複素環を表わし、

q^Dは 0または 1を表わし、

L^Dは一 O—または一 NR^23D—を表わし、

Cy c 6— 1^Dは、 必ず 1個以上の R³°^Dで置換されているフエニルまたはべ ンジノレを表わし、

Cy c 6— 2^Dは、 1〜 5個の R³。^Dによって置換されているかあるいは無置 換の C 3〜 6の単環炭素環を表わし、

Cy c 6— 3^Dは、 1〜5個の R^30Dによって置換されているかあるいは無置 換の C 7〜 15の単環、 二環または三環式炭素環を表わし、

R^33Dおよび R^34Dはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル、 フエ -ルまたはベンジルを表わすか、 あるいは

NR^33DR^34Dとして 1個の窒素原子、 またはその他に窒素原子、 酸素原子あ るいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していてもよい 3〜 6員 の単環複素環を表わし、

D^Dは、 （1) 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる原 子 1または 2員からなる連結鎖であり、 その鎖中に二重結合または三重結合 を含んでいてもよく、また連結鎖は 1〜4個の R⁴。^Dで置換されていてもよく、 (2) 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子 3〜 6員からなる連結鎖であり、 その鎖中に二重結合または三重結合を含んでい てもよく、 また連結鎖は 1〜12個の R^40Dで置換されていてもよく、 さらに R 3^Dが結合している同じ原子に置換している R^4GDは、 R^3Dの置換基である R^{4 2D}と一緒になつて、 一 （CH₂) _yD— （基中、 y^Dは 1〜4を表わす。 ) を形 成しても構わない、 または

(3) 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子 7〜 10員からなる連結鎖であり、 その鎖中に二重結合または三重結合を含んで いてもよく、 また連結鎖は 1〜20個の 1 ⁴⁽⁾¹³で置換されていてもよく、 さら に R^3Dが結合している同じ原子に置換している R^4QDは、 R^3Dの置換基であ る R^42Dと一緒になつて、 一 （CH₂) _yD—を形成してもよい、

R^40Dは、 （a)C l〜8アルキル、 （b)C 2〜8ァルケ-ル、 （c)C 2〜8アルキ -ル、 （d)ォキソ、 （e)ハロゲン原子、 （り CF₃、 （g)水酸基、 （h)C l〜6アルコ キシ、 （i)C 2〜6アルケニルォキシ、 （j)C 2〜6アルキ -ルォキシ、 （k)OC F₃、 (1)~S (O) _pD- (C l〜6) アルキル、 (m)-S (O) _pD— （C2〜 6) アルケニル、 （n)— S (O) _pD- (C2〜6) アルキ-ル、 （₀)〇2〜5ァ シル、 （p)Cy c 9^D、 (q)C 1〜4アルコキシ （C 1〜4) アルコキシ、 （r)ハロ ゲン原子、 CF₃、 OCF₃、水酸基、 シァノ、 C l〜4アルコキシ、 一 S (O) _pD— (C l〜6) アルキル、 Cy c 9^D、 および C 1〜4アルコキシ （C 1〜 4) アルコキシから選ばれる基 1または 2個で置換されている C 1〜8アル キル、 C 2〜 8アルケニルまたは C 2〜 8アルキニルを表わすか、 あるいは 2個の R.⁴°^Dはそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になつて、 C 3〜1 5単環、 二環あるいは三環の炭素環または 0、 S、 S0₂、 および Nから選ば れるヘテロ原子を 1または 2個含有する 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環を表わし、 また該炭素環および複素環は C 1〜4アルキル、 C 1 〜 4ァノレコキシ、 C 2〜5アシノレ、 S0₂ (C 1〜4アルキル) 、 フエ-ノレ、 およびフエニル （C l〜4) アルキルから選ばれる基 1〜 3個で置換されて いてもよい、

Cy c 9^Dは 1~5個の R^41Dで置換されているかあるいは無置換の C 3〜6 の単環炭素環、 または 3〜6員の単環複素環を表わし、

R^41Dは C 1〜4ァノレキノレ、 C l〜4ァノレコキシ、 C 1〜 4ァノレキノレチォ、 C 1〜4アルコキシ （C l〜4) アルキル、 ハロゲン原子、 CF₃、 OCF₃、 SCF₃、 水酸基、 シァノ、 ホルミル、 C2~5ァシル、 一 S0₂— （C l〜 4) アルキル、 一 NR^23DCO— （C l〜4) アルキル、 ベンゾィルまたはォ キソを表わし、

R^3Dは、 （1) C l〜6アルキル、 または

(2) 1〜5個の R^42D 、置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環を表わし、

R^42Dは、 (a)C 1〜6アルキル、 (b)C 1〜6アルコキシ、 （c)C l〜6アルキ ルチオ、 （d)ハロゲン原子、 （e)シァノ、 （f)CF₃、 （g)CHF₂、 （h)OCF₃、 (i) OCHF₂、 （j)SCF₃、 （k)— NR^43DR^44D、 （1)—S0₂R^45D、 (m)-NR^{46 D}COR^47D、（n)水酸基、 （o)ォキソ、 （p)C l〜4アルコキシ （C l〜4) アル キル、 (q)C y c 10^D、 (r)C 1〜6アルキレン一 C y c 10^D、 (s)_CO— C y c 10^D、 （t)— W^D— C y c 10^D、 （u)— (C l〜6アルキレン） _W^D— C y c 10^D、 （v)—W^D— （C l〜6アルキレン） 一 Cy c l O^D、 または (w)— (C l〜6アルキレン） 一 W^D— （C l〜6アルキレン） 一Cy c l O^Dを表 わし、 .

R^43Dおよび R^44Dはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを 表わし、

R^45Dは C 1〜4アルキルを表わし、

R^46Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、 R^47Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、

Cy c 10^Dは以下の (a)〜(j)に示す置換基から選ばれる 1〜 5個の基で置換 されていているか、 あるいは無置換の C 3〜12の単環もしくは二環の炭素 環、 または 3〜12員の単環もしくは二環の複素環を表わし：

(a)C l〜4アルキル、 （b)C2〜5ァシル、 （c)C 1〜 4アルコキシ、 （d)ハロゲ ン原子、 （e)水酸基、 （f)-トロ、 （g)シァノ、 （h)ァミン、 （i)CF₃、 （j)OCF₃、 W^Dは一 O—、 一 S (O) _pD—または一 NR^48D—を表わし、

R^48Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ) で示される化合物、 そ れらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグが用いられる。 好ましくは、 WO03/16254号明細書中に記載された実施例化合物、 それらの 塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグが用いられる。 具体的 には

(1) (2E) —3— (2- (2— (2, 5, 7, 8—テトラメチル一 6—ヒ ド ロキシクロマン一 2—ィノレ） エトキシ） 一4ーヒ ドロキシメチ フエニル） 一 2—プロペン酸、

(2) (2 Ε) 一 3— (2— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） 一4一 ベンジ/レオキシフエ二ノレ） 一 2—プロペン酸、

(3) 3 - (2- (2- (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） 一4一フエノキシ フエニル） プロパン酸、

(4)3- (2- (2- (ナフタレン _ 2—ィル） エトキシ） 一4—ヒ ドロキシ メチルフエ-ル） プロパン酸、

(5) 3- (2— (2— （ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） 一4一 （1—ヒ ド 口キシー 1—メチルェチノレ） フエニル） プロパン酸、

(6) 3- (2- ( ( (1 R) 一 1一 （ナフタレン一 1_ィル） ェチル） 力ルバ モイル） 一 4一フエノキシフエ-ル） プロパン酸、

(7) 3 - (2 - ( ( 3—メチル一 1一フエニルブチル） 力ルバモイル） 一 4 _ ベンジノレオキシフエニル） プロパン酸、

(8) 3 - (2- ( ( 3—メチノレー 1―フエ二ノレプチノレ） カノレバモイノレ） -4 - ベンジルォキシメチルフエュル） プロパン酸、

(9) 3 - (2- ( (3—メチノレ一 1一フエ二ノレプチノレ） カノレバモイノレ） 一4一 シクロプロピルメ トキシメチルフエエル） プロパン酸、

(10) 2— （2— ( (4—メチル一2— （ナフタレン一1—ィル） ペンタノィル） ァミノ） 一 4—ヒ ドロキシメチルベンジル） 安息香酸、

(11) 2— (2- ( (4—メチノレー 2— （ナフタレン一 1_ィル） ペンタノィル） ァミノ） 一 4ーメ トキシメチルベンジル） 安息香酸、

(12)4- (2— ( (2- (ナフタレン一 1 fル） プロパノィル） ァミノ） 一 4—ヒ ドロキシメチノレフェニノレ） ブタン酸、

(13) 4— (2- ( (2- (ナフタレン一1—ィル） プロパノィノレ） ァミノ） 一 4—メ トキシメチルフエ-ル） ブタン酸、

(14) 4— (2— ( (2- (ナフタレン一 1一ィル） プロパノィル） ァミノ） 一 4一ペンジノレオキシフエ-ノレ） ブタン酸、

(15) 4— (2— ( (2— (ナフタレン一 1一ィル) プロパノィノレ） ァミノ） 一 4—フエノキシフエニル） ブタン酸、

(16) 3 - (2— ( (4—メチノレ一 2—フエ二ノレペンタノィノレ） ァミノ） 一4一 フエノキシフエ-ル） プロパン酸、

(17)4— （2— ( (4—メチノレー 2— （ナフタレン一 1—ィル） ペンタノィノレ） ァミノ） 一4—フエノキシフエニル） ブタン酸、

(18) 4— .(2— ( (4—メチル _ 2—フエ二ルペンタノィノレ） ァミノ） 一4一 フエノキシフエ-ル） ブタン酸、

(19) 4- (2- ( (2 - (ナフタレン一 1一ィル) プロパノィル) ァミノ） 一 4—ベンジルォキシメチルフエニル） ブタン酸、

(20) N- (3， 4一ジフルォ口フエニルスノレホニノレ) 一 3— （2— （2— （ナ フタレン一 2—ィル） エトキシ） 一4一フエノキシフエニル） プロパンアミ ド、、

(21) N— （3， 4ージフスレオ口フエュノレスノレホニノレ） - 3 - (2 - (2— （ナ フタレン一 2—ィノレ） エトキシ） 一4ーヒ ドロキシメチノレフエ-ノレ） プロパ ンアミ ド、

(22) N- (3， 4ージフルオロフェニルスルホニノレ） - 3 - (2 - (2— （ナ フタレン一 2—ィノレ） エトキシ） 一 4一 （1—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレエチ ル） フエ-ル） プロパンアミ ド、

(23) 3— ( 2— ( ( 3—メチノレー 1一フエエノレブチノレ） カノレバモイノレ） 一 4 _ メ トキシメチノレフエエル） プロパン酸、

(24) N— (3， 4—ジフノレオロフェニノレスノレホ-ノレ） _3— （2— ( (3—メ チルー 1—フエエルプチル） 力ルバモイル） 一 4ーメ トキシメチルフェニル） プロパンアミ ド、

(25) 3— （2— ( (3—メチルー 1一 （3, 5—ジメチルフエニル） プチル） カノレバモイル） 一4—ベンジルォキシフエ-ノレ） プロパン酸、

(26) 3— (2— (ナフタレン一 1ーィルメチルカルバモイル） 一 4一フエノキ シフエ二ノレ） プロパン酸、

(27) 3 - (2— （1— (ナフタレン一 2—ィル） ェチルカルバモイル） 一 4一 フエノキシフエニル） プロパン酸、

(28) 3 - (2— ( (3—メチノレー 1一 (ナフタレン一 1ーィノレ) プチル) カル パモイノレ） 一4一フエノキシフエ-ノレ） プロパン酸、

(29) 3 - .(2- (4—メチルー 2—フエエルペンチノレ） 力ルバモイル） 一 4一 フエノキシフエニル） プロパン酸、

(30) 3— (2— ( (1 R) 一 1一フエュルェチルカルバモイル） 一 4—フエノ キシフエエノレ） プロパン酸、

(31) 4- (2- ( (1 R) - 1 - (ナフタレン一 1ーィノレ） ェチノレカスレバモイ ノレ） —4—フエノキシフエ二ノレ） ブタン酸、

(32) 3— (2— ( (1 R) - 1 - (4—メチルフエ-ル） ェチルカルバモイノレ） — 4—フエノキシフエ二ノレ） プロパン酸、

(33) 3 - (2- (1— (4ーフノレオロフェニノレ） ェチノレカノレバモイノレ） 一4一 フエノキシフエニル） プロパン酸、

(34) 3— (2- ( (1 R) — 1 _インダン一 1ーィノレ） カノレバモイルー 4ーフ エノキシフエ二ノレ） プロパン酸、

(35) 3— （2— (1—メチル一 3—フエニルプロピル） 力ルバモイルー 4ーフ エノキシフエ二ノレ） プロパン酸、

(36) 3 - (2— ( (1 R) 一 1一 （4一二トロフエ二ノレ） ェチルカルバモイノレ） 一 4—フエノキシフエ-ノレ） プロパン酸、

(37) 3 - (2—ジフエニノレメチノレ力/レバモイノレ一 4—フエノキシフエニル） プ 口パン酸、

(38) 3— (2— （ （3—メチルー 1一 （3, 5—ジメチルフエ-ル） プチノレ） カノレバモイノレ） 一4—フエノキシフエ二ノレ） プロパン酸、

(39) 3 - (2- ( (1R) -1-1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 1一ィル） 力ルバモイルー 4一フエノキシフエニル） プロパン酸、

(40) 3 - (2- ( ( 1 R) — 1— ( 1 , 1 ' -ビフエュルー 4—ィル） ェチル 力ルバモイル） 一4—フエノキシフエ二ノレ） プロパン酸、

(41) 3— （2— （シァノーフエ二ノレカノレバモイノレ） 一 4一フエノキシフエ二ノレ） プロパン酸、

(42) 4- .(2- ( ( 3—メチル一1一 （3， 5—ジメチルフエニル） ブチル） カノレバモイノレ） 一 4—べンジノレォキシフエ-ノレ） ブタン酸、

(43) 4— (2— ( (3—メチルー 1一 (3, 5—ジメチルフエニル） ブチル） カノレバモイノレ） 一4—フエノキシフエ二ノレ） ブタン酸、

(44) 4一 （2— （3—メチルー 1—フエュルプチル） 力ルバモイル） 一4—フ エノキシフエ-ル） ブタン酸、

(45) 4— （2— （1— (ナフタレン- -イスレ） プロピノレカノレバモイノレ） -4 —フエノキシフエ-ル） ブタン酸、

(46) 4— （2— （1— (ナフタレン- ーィノレ） プチノレカノレバモイノレ） 一 4一 フエノキシフエュル） ブタン酸、

(47) 4- (2- ( ( 3—メチルー 1- - (ナフタレン _ 1—ィノレ） プチノレ） 力ノレ ノ モイノレ） 一 4—フエノキシフエ二ノレ） ブタン酸、

(48)4 - (2- ( (3—メチルー 1一 （4一フルオロー 3—メチルフエ-ル） プチル） 力ルバモイル） 一 4—フエノキシフエ-ノレ） ブタン酸、

(49)3— (2— ( ( (1 R) — 3—メチル一1— (3, 5—ジメチルフエ-ル） プチノレ） カノレバモイノレ） 一 4一フエノキシフエ-ノレ） プロパン酸、

(50) 3 - (2- ( (4- (3， 5—ジメチルフエ-ル） パーヒドロピラン一 4 —ィノレ） 力ルバモイル） 一 4—フエノキシフエニル） プロパン酸、

(51) 3- (2— ( (4- (3, 5—ジメチルフエュノレ） パーヒドロピラン一 4 —ィル） 力ルバモイル） _ 4一べンジルォキシフエ-ル） プロパン酸、

(52) 3 - (2- ( ( (1 R) — 3—メチル一 1一 （3, 5—ジメチルフエニル） ブチル） 力ルバモイル） 一4—ベンジノレォキシフエ-ル） プロパン酸、

(53) 3 - (2— ( (4 - (ナフタレン一 1—ィノレ） パーヒドロピラン一 4—ィ ノレ） カノレバモイノレ） 一 4一フエノキシフエ-ノレ） プロパン酸、

(54)4 - (2— ( (4一 （ナフタレン一 1—ィノレ） パーヒ ドロピラン一 4ーィ ノレ） 力ルバモイル) 一 4—フエノキシフエェノレ) ブタン酸、

(55) 4—ズ 2— ( (4— (3， 5—ジメチルフエニル） パーヒドロピラン一 4 一ィル） 力ルバモイル） 一 4一フエノキシフエニル） ブタン酸、

(56) 2 - (2- ( (3—メチル一 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） プチル) 力ルバモイル） 一 4—ベンジルォキシフエノキシ） 酢酸、 それらのメチルェ ステルもしくはェチルエステル、 またはそれらの塩が挙げられる。 より好ましい化合物として、

(1) 4- (2- (ナフタレン一 1—ィル） カルボニルァミノー 4一シァノフエ ュル） ブタン酸、

(2) 3- (6—シァノー 1— (2— (ナフタレン一 1—ィノレ) プロピオ-ル） インドー/レー 3—ィノレ） プロパン酸、

(3) N— (3， 4—ジフノレォロフエ-ノレスノレホニノレ） 一 3— （6—シァノ一1 — (1— (ナフタレン一 1一^ fル） ェチルカルボニル） インドール一 3—ィ ル） プロパンアミ ド、 それらのメチルエステルもしくはェチルエステル、 ま たはそれらの塩が挙げられる。 さらに、 好ましい化合物として、

(1)4— (3—メチルー 1—フエ二ルブチルカルバモイノレ） 一2—ベンゾフラ ンカノレポン酸、

(2) 7- (3—メチノレー 1一フエニノレブチノレカノレバモイノレ） 一2—ベンゾフラ ンカノレボン酸、

(3) 2 - (7- (3—メチル一 1一フエニルプチルカルバモイル） インドール — 1一ィル） 酢酸、

(4) 2- (7— （3—メチル一 1一フエ二ルブチルカルバモイル） インドール 一 3—ィル） 酢酸、

(5) 7 - (3—メチルー 1一フエ二ルブチルカルバモイル) ナフタレンカルボ ン酸、

(6) 2— ( 7— ( 3—メチルー 1—フエニルプチルカルバモイル） インドリン 一 1 Tル） 酢酸、

(7) 3- (7— （3—メチルー 1一フエニルプチルカルバモイル） インドリン _1—ィル） プロパン酸、

(8) 3— (8— （3—メチル一 1—フエ二ルブチルカルバモイノレ） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 1一ィル） プロパン酸、

(9) 2- (8— (3—メチル一1一 （3， 5—ジメチルフエ-ル） プチルカル バモイル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 1—ィル） 酢酸、

(10) 2 - (7— （ （3—メチノレー 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） プチル） 力ルバモイル） インドリン一 1一ィル） 酢酸、

(11) 8 - (3—メチル一1一 （3， 5—ジメチルフエ-ノレ） ブチルカルバモイ ノレ） 一 2—ナフタレンカノレポン酸、

(12) 7 - (3—メチノレー 1一 （3， 5—ジメチルフエェノレ） プチノレ力ルバモイ ル） 一 2—ベンゾフランカルボン酸、

(13) 2- (7— （3—メチルー 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） ブチルカル バモイノレ） ベンゾフラン一 2—ィノレ） 酢酸、

(14) 7 - ( (2- (ナフタレン一 1一イスレ) ァセチル） ァミノ） 一2—ベンゾ フランカノレボン酸、

(15) 7 - ( (2- (ナフタレン一 1一ィル） プロパノィル） ァミノ） 一 2—ベ ンゾフランカノレポン酸、

(16) 7 - ( (4—メチル一2— (ナフタレン一 1一ィル） ペンタノィル） アミ ノ） 一 2—べンゾフランカノレボン酸、

(17) 2 - (1- (2- (ナフタレン一 1一ィル） プロピオニル） インドール一 3—ィル） 酢酸、

(18) 2— （2_メチル一1ー (2- (ナフタレン一 1一ィル） プロピオニル） インドールー 3—ィル） 酢酸、

(19) 3 - (1— (2— (ナフタレン一 1—ィル） プロピオニル） インドールー 3—ィル） プロパン酸、

(20) 3—. (2—メチノレ一 1一 (2- (ナフタレン一 1一イスレ） プロピオニル） インド—ルー 3—ィル） プロパン酸、

(21) N— (3， 4ージフノレオロフェニノレスノレホニノレ） - 2 - (1― ( 1一 (ナ フタレン一 1一ィル） ェチルカルポニル） インドーノレ _ 3—イスレ） 酢酸アミ ド、、 (22) N- (3， 4—ジフルオロフェ-ルスルホニル） 一 2— (2—メチルー 1 — (1一 (ナフタレン一 1ーィノレ) ェチノレカノレポ二ノレ） インドーノレ一 3—ィ ル） 酢酸ァミド、

(23) N- (3, 4—ジフルォ口フエニルスルホニル) 一 3— （1— (1一 （ナ フタレン一 1ーィノレ） ェチノレカノレポ-ノレ） インド一/レ一 3—ィノレ） プロパン アミド、 それらのメチルエステルもしくはェチルエステル、 またはそれらの 塩が挙げられる。

同様に、 好ましい化合物として、

(1) (2 E) — 3— （2— （6—フエノキシへキシルォキシ） 一4— (イミダ ゾーノレ一 1—ィ レメチズレ） フエ二 7レ） 一 2—プロペン酸、

(2) 3 - (2— （6—フエ-ノレへキシノレオキシ） 一 4— (ピラゾーノレ一 1ーィ ルメチル） フエニル） プロパン酸、

(3) N— (3， 4—ジフノレオロフェニノレスノレホニノレ） 一 3— (2- (6—フエ -ルへキシルォキシ） ー4一 （ピラゾール— 1一ィルメチル） フエニル） プ 口パンアミド、 それらのメチルエステルもしくはェチルエステル、 またはそ れらの塩が挙げられ、 より好ましい化合物として、

(1) (2 E) 一 3— （2— （2— (ナフタレン一 2—ィノレ） エトキシ） 一4一 フエ二ルカルバモイノレフエ二ノレ） 一 2—プロペン酸、

(2) 4— （2— ( (2— （ナフタレン一 1一ィル） プロパノィル） ァミノ） 一 4一フエ-ノレフエエノレ） ブタン酸、

(3) 4— (2— ( (2— （ナフタレン一 1一ィル） プロパノィル） ァミノ） 一 4一べンジルカルバモイルフエニル） プタン酸、

(4) 4— (2— ( (2— （ナフタレン一 1一ィル） プロパノィル） ァミノ） 一 4一フエ二ノレカノレバモイノレフエ二ノレ） ブタン酸、

(5)3— (2— （ （3—メチルー 1—フエニルブチル） 力/レバモイル） 一4一 シァノフエニル） プロパン酸、 (6) N- (3, 4—ジブ/レオ口フエニノレスノレホニル） 一3— （4一シァノ一2 ― ( (3—メチノレ _ 1一フエ二ノレプチ/レ） カノレバモイノレ） フエ二ノレ） プロノヽ⁰ ンァミ ド、

(7) 3 - (2— ( (3—メチノレ一 1一フエ-ノレプチル） 力ルバモイル） -4- ジベンジスレアミノフエ-ル） プロパン酸、

(8) 3 - (2- ( (3—メチノレー 1—フエ-ルブチル） 力ルバモイル） 一 4一 ベンジルァミノフエニル） プロパン酸、

(9) 3 - (2- ( (3—メチルー 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） ブチル） 力/レバモイル） 一 4一ベンジルァミノフエ-ル） プロパン酸、

(10) 3— (2— （ （3—メチルー 1— (3， 5—ジメチルフエニル） ブチル） 力ルバモイル) —4— (N—べンジノレ一 N—メチノレアミノ） フエ二ノレ） プロ パン酸、

(11) 3— （2— (2- (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） 一4一 （N—フエ -ルカルバモイル） フエニル） プロパン酸、

(12) 3— (2- ( (3—メチルー 1— (3, 5—ジメチルフエニル） プチル） カノレバモイノレ） 一 4一フエ二ノレカノレバモイノレフエ二/レ） プロノヽ。ン酸、 それらのメチルエステルもしくはェチルエステル、 またはそれらの塩が挙げ られる。

さらに、 EP ₃アンタゴニストとして、 好ましくは一般式 （E)

(E)

(式中、 R^1Eは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、

R^2Eは無置換あるいは C 1〜4アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる 1 〜 2個の基で置換されているフエニル、 ナフチル、 ベンゾフラエル、 または ベンゾチェ二ノレを表わし、

Q^Eは（i) 一 CH₂— O— Cy c 1 ^E、 (ii) _CH₂_Cy c 2^E、または（iii) -L-C y c 3を表わし、

C y c 1^Eは無置換かあるいは 1〜 2個の R^4Eで置換されているフエ-ルま たはピリジルを表わし、

C y c 2^Eは無置換かあるいは 1〜2個の R^4Eで置換されているインドリル を表わし、

Cy c 3^Eは 1〜2個の R^4Eによって置換されているフエュルを表わし、 Lは一 O—または一NH—を表わし、

R^3aと R^3bはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす 力 あるいは

R^3aEと R^3bEとそれらが結合する炭素原子と一緒になつてテトラヒドロー 2 H—ピランを表わし、

mEは 2または 3を表わし、

11 £は0、 1、 または 2を表わし、

R^4Eは C 1〜4アルキル、 C l〜4アルキルチオ、 ハロゲン原子、 またはシ ァノを表わすか、あるいは Cy c 3^Eが 2個の R^4Eによって置換されているフ ェ -ルを表わす場合は、 2つの R ^{4 E}基がフェニルと一緒になつて環

を表わしてもよい。 ) で示される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 また はそれらのプロドラッグを用いることができる。

好ましくは、

(1)3— （4一 （2， 5—ジフルオロフエノキシメチル） -2- ( ( ( (1 R) 一 1一 (ナフタレン一 2—イスレ) ェチル) ァミノ） カノレポュノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、 (2) 3 - (4一 (2, 5—ジクロロフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4一 (3 ーメチノレフエニル） テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カル ポュル） フエエル） プロパン酸、

(3) 3 - (4- (2—クロロー 5—メチルフエノキシメチル） -2- ( ( (4 一 （3—メチノレフエ-ノレ） テトラヒ ドロー 2 H—ピランー4一ィル） ァミノ） カノレポエノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(4) 3 - (4一 （2—クロロー 5—フルオロフエノキシメチル） 一 2— （（ （4 一 （3—メチノレフエ二ノレ） テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カノレボ二/レ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(5)3 - (4- (2, 5—ジフルオロフエノキシメチノレ） 一2— ( ( (4—フ ェ -ルテトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエ エル） プロパン酸、

(6) 3- (4— (2, 5—ジクロロフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4一フエ エノレテトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポ-ル） フエ- ル） プロパン酸、

(7) 3— （4一 （2—クロ口一 5—フルオロフエノキシメチル） ー2— ( ( (4 一フエニルテトラヒ ドロ一 2 H—ピランー4一ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエ二ノレ） プロパン酸、

(8) 3— (4— (2, 5—ジフルォロフエノキシメチル) —2— ( ( ( (1 R) 一 3—メチル一 1— ( 3—メチルフェュル） ブチル） ァミノ） カルボニル） フエ-ル） プロパン酸、

(9) 3— (4— （3—シァノフエノキシメチル） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 3— メチル一 1一 （3—メチルフエエル） プチノレ） ァミノ） カルボ-ル） フエ- ル） プロパン酸、

(10) 3 - (4— (2, 5—ジメチルフエノキシメチル） 一2— ( ( ( ( 1 R) 一 3—メチノレ一 1— (3—メチノレフエ-ノレ） プチノレ） ァミ ノ） カノレポ-ノレ） フエニル） プロパン酸、

(11)3- (4- (2， 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一 2— （ （ （4— け フタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力 ノレボニノレ） フエェノレ） プロパン酸、

(12) 3 - (4一 （2， 5—ジメチルフエノキシメチノレ） 一 2— （ （ （4一 （3 一メチルフエニル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カル ボ -ル） フエニル) プロパン酸、

(13) 3- (4一 (3—シァノフエノキシメチル) 一 2— ( ( (4- (ナフタレ ンー 2—ィル） テトラヒ ドロー 2H—ピランー4一ィル） ァミノ） カルボ二 ノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(14) 3— (4- (2， 5—ジメチルフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4— (ナ フタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力 ルポ二ノレ） フエ-ノレ） プロパン酸、

(15) 3— （4一 （5—フルォロインド一ルー 1一ィルメチル） 一 2— （ （（ （1 R) - 1 - (3, 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） 力 ノレポニル） フエニル） プロパン酸、

(16) 3 - (4一 (2, 4—ジメチルフエノキシメチル） 一 2— ( ( ( (1R) 一 1— (3， 5—ジメチルフエュル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） 力ルポ ニル） フエエル） プロパン酸、

(17) 3 - (2- ( ( (4一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピ ラン一 4ーィノレ） ァミノ） 力/レポ二ノレ） 一4一フエノキシメチルフエニル） プロパン酸、

(18) 3— (2- ( ( (4一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピ ラン一 4ーィノレ） ァミノ） カルボ二ノレ） 一 4一 （3—ピリジルォキシメチノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(19) 3 - (4一 （3—クロロフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4- (ナフタレ ン一 2—ィル） テトラヒ ドロ _ 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボ- ル） フエニル） プロパン酸、

(20) 3 - (4— (3, 4—ジメチルフエノキシメチル） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1一 （3， 5—ジメチルフエ-ル） 一3—メチルプチル） ァミノ） 力ルポ ニル） フエニル） プロパン酸、

(21) 3 - (4- (2—クロ口一 5—フルオロフエノキシメチル）一 2—（（ （（1 R) —1— (3, 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） 力 ルボニル） フエ-ル） プロパン酸、

(22) 3 - (2- ( ( ( (1 R) —1— (3， 5—ジメチルフエ-ル） 一 3—メ チルブチル） ァミノ） 力ルポニル） _ 4一 （ 3—メチルインドール一 1ーィ ノレメチ /レ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(23) 3 - (4- (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1一 （ナフタレン一 1一ィル） ェチノレ） ァミノ） カルボニル） フエ-ル） プロパン酸、

(24)3—（4— (2—フスレオ口一 5—メチノレフエノキシメチル）一 2_ ( ( ( (1 R) — 1一 （ナフタレン一 1—ィノレ） ェチル） ァミノ） カルボュル） フエ二 ノレ） プロパン酸、

(25) 3 - (2— ( ( (4— (3， 5—ジメチルフエニル） テトラヒ ドロ一 2 H 一ピラン一 4—ィル） ァミノ） 力ルポエル） 一 4一 （2—フルオロー 5—メ チノレフエノキシメチノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(26) 3 - (4- (2—フルオロー 5ーメチルフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4 一 （3—メチルフエニル） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボエル） フエニル） プロパン酸、

(27) 3 - (2— ( ( (4- (ベンゾフラン一 2—ィル） テトラヒ ドロー 2 H— ピラン一 4一ィル) ァミノ） カルボエル) -4- (2, 5ージフルオロフェ ノキシメチル） フエ二ノレ） プロパン酸、 (28) 3 - (2— ( ( ( (1 R) - 1 - (3， 5—ジメチルフエニル） 一 3—メ チルブチル） ァミノ） 力ルポ二ノレ） 一 4— (4一フルオロー 2—メチルフエ ノキシメチル） フエ二ノレ） プロパン酸、

(29) 3 - (2— ( ( ( (1 R) ー1一 （3, 5—ジメチルフエニル） 一 3—メ チルブチル） ァミノ） カルボ-ル） 一 4— ( (2—メチルピリジン一 3—ィ ル） ォキシメチル） フエ-ル） プロパン酸、

(30) 3— (2— ( ( ( (1 R) —1— (3, 5—ジメチルフエ-ル） 一3—メ チルブチル） ァミノ） カルボニル） 一4— ( (2—メチルピリジン一 5—ィ ル） ォキシメチル） フエ-ル） プロパン酸、

(31)3— (4— (3—フルオロフエノキシメチル) —2— ( ( (4一 （ナフタ レン一 2—ィル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポ ュル） フエ-ル） プロパン酸、

(32) 3 - (4一 ( 3—メチルフエノキシメチル) 一 2— ( ( (4- (ナフタレ ンー 2—ィノレ） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボ二 ル） フエ-ル） プロパン酸、

(33) 3 - (4- (2， 5—ジメチルフエノキシメチル） 一2— ( ( (4一 (2 一フエニルェチル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カル ボ -ル） フエニル） プロパン酸、

(34) 3— (2— ( ( (4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H— ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボエル） 一 4— (2, 5—ジメチルフエノ キシメチノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(35) 3-. (2- ( ( (4— (ベンゾチォフェン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4ーィ /レ) ァミノ） カルボニル) -4- (2, 5ージメチルフ エノキシメチノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(36) 3 - (4一 (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4— (2 ― (2—フゾレオ口フエ二ノレ） ェチノレ） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4ーィ ル） ァミノ） 力ルポュル） フエエル） プロパン酸、

(37)3— (4— (2, 5—ジメチルフエノキシメチル） 一2— ( ( (4- (2 - (2—フルオロフェニル） ェチル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4ーィ ル） ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸、

(38) 3 - (4一 （2， 5—ジメチルフエノキシメチル） _2— ( ( (4一 (2 ― (4ーフノレオロフェニノレ） ェチノレ） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ） カルボ-ル） フエ-ル） プロパン酸、

(39) 3 - (4一 （2， 5—ジメチルフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4— (2 - (3—フ /レオ口フエ二ノレ） ェチノレ） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4ーィ ル） ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸、

(40) 3 - (4一 （6—フルォロインドール一 1一ィルメチル） ー2— （ （ （4 一 （2—フエニルェチル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カノレポ-ル） フエ-ル） プロパン酸、

(41) 3 - (4一 （6—フルォロインドール一 3—ィルメチル） 一 2_ ( ( (4 - (2—フエエルェチル） テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4 fル） アミ カノレポニル） フエニル） プロパン酸、

(42) 3 - (4一 （3—メチルインドールー 1一ィルメチル） ー2— （ （ （4 (2—フエニルェチル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） アミ カルボニル） フエュル） プロパン酸、

(43)3— （4一 （3—シァノフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4— (2—フエ ニルェチル） テトラヒ ドロ— 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボニル) フエュル.） プロパン酸、

(44) 3— （4— (6—フルォロインドールー 1一ィルメチル） 一 2— ( ( (4 ― (ナフタレン一 2—ィノレ) テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4一ィル） アミ ノ） カノレポ二ノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(45) 3— （4— (6—フルォロインドールー 3—ィルメチル） 一 2— ( ( (4 一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒ ドロ _ 2H—ピラン一 4一ィル） アミ ノ） カノレポ-ル） フエュル) プロパン酸、

(46) 3— （4— (3—メチルインドールー 1—ィルメチル） 一 2— ( ( (4一 (ナフタレン一 2—ィル） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カノレボニノレ） フエエノレ） プロパン酸、

(47) 3 - (4一 （6—フルォロインドールー 1一ィルメチル） 一 2— ( ( (4 一 （2— (3—フルオロフェニル） ェチル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエ-ル） プロパン酸、

(48) 3― (2— ( ( (4— (2— (3—フルオロフェエル：) ェチル) テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4ーィノレ） ァミノ） 力ルポ-ル） -4- (3—メチノレ ィンドール一 1一イノレメチル） フエ-ル） プロパン酸、

(49) 3 - (4一 （3—シァノフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4一 （2— (3 —フノレオロフェニノレ） ェチノレ） テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4ーィノレ） ァ ミノ） カノレポニル） フエニル） プロパン酸、

(50)4- (4 - (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィルォキシ）一2—（ （ （（1 R) - 1 - (ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） 力ルポニル） フエ二 ル） ブタン酸、

(51)4- (4一 （3—メチルフヱノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1一 （ナフ タレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボニル） フエニル） ブタン酸、 (52)4- (4一 （3—シァノフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1一 （ナフ タレン一 1—ィル） ェチル） ァミノ） カルボエル) フエニル) ブタン酸、 (53)4— （4— (3， 4—ジメチルフエノキシ） 一2— ( ( ( ( 1 R) — 1— (ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボニル） フエニル） ブタン 酸、

(54)4— （4一 （インダン一 5 _ィルォキシ） 一 2— （ （ （ （1R) — 1一 （ナ フタレン一 1—ィノレ） ェチル） ァミノ） カルボ二ノレ） フエニル） ブタン酸、 (55) 4- (4一 （3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( ( (lR) —l— (ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボニル） フエニル） ブタン 酸、

(56) 4- (4— (3—メチルチオフエノキシ） ー2— （ （ （ （110 —1— (ナ フタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボ-ル） フエニル） ブタン酸、

(57) 3 - (2- ( ( ( (1 R) 一 1— (3， 5—ジメチルフエュル) —3—メ チルブチル） ァミノ） カルボニル） 一4一 （3—フルオロフェエルァミノ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(58) 3— (2- ( ( ( (1 R) —1— (3， 5—ジメチルフエニル） 一3—メ チルプチル） ァミノ） カルボ-ル） 一 4一 （ 3—メチルフェ -ルァミノ） フ ェニノレ） プロパン酸、

(59) 3— (4- (3—シァノフエニノレアミノ）一 2— ( ( ( (1R) — 1一 （3， 5—ジメチルフェニル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） 力ルポエル） フエ二 ル） プロパン酸、

(60)3— (4— （3， 5—ジフルオロフェニルァミノ） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1— (3, 5—ジメチルフエ-ル） 一3—メチルプチル） ァミノ） 力ルポ -ル） フエニル） プロパン酸、

(61) 3— （2— ( ( ( (1 R) 一 1一 （3， 5ージメチルフエニル) 一 3—メ チノレブチノレ） ァミノ） カルボニル） 一 4一 （1, 3—ジォキサインダン一 5 —ィルァミノ） フエニル） プロパン酸、

(62) 3 - (4— (3， 5—ジフルオロフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1 一 (3, 5—ジメチルフェエル） 一 3—メチルプチル) ァミノ） 力ルポニル） フエニル) プロパン酸、

(63) 3 - (4一 （3—シァノフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） 力ルポニル） フエ二 ル） プロパン酸、 (64) 4- (4一 (3, 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1一 (ナフタレン一 2—ィル） ェチル） ァミノ） 力ルポニル） フエニル） ブタン 酸、

(65) 3 - (4一 （3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) - 1 - (ナフタレン一 1一ィル) ェチル） ァミノ） カルボニル） フエ-ル） プロパ ン酸、

(66) 3 - (4— (3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) ー1一 (ナフタレン一 2—ィル） ェチル） ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパ ン酸、

(67) 3 - (4一 （3， 5—ジメチルフエノキシ) 一 2— ( ( ( (1R) — 1一 ( 3—メチルフェ二ノレ） 一 3—メチルプチル） ァミノ） 力ノレボニル） フエ二 ル） プロパン酸、

(68) 3 - (4— (3—メチルフエニルァミノ） 一 2— ( ( (4— (ナフタレン —2—ィル） テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カノレポ-ノレ） フエュル） プロパン酸、

(69) 4— (4— (3—フルオロフェ -ルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) — 1— (ナフタレン一 1一ィル) ェチル） ァミノ） カルボ-ル） フエニル） ブタン 酸、

(70) 4— (4— (3—メチルフエニルァミノ） 一 2— ( ( ( (1 R) —1— (ナ フタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボ-ル） フエ二ノレ） ブタン酸、

(71) 4- (4- (3, 5—ジフルオロフヱ-ルァミノ） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1一 （ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボニル） フエエル） プタン酸、

(72) 4— (4— (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィルァミノ） 一 2—（（（（1 R) — 1— (ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カノレポ-ル） フエ- ル） ブタン酸、 (73) 4- (4一 （3—シァノフエニルァミノ） 一 2— ( ( ( (1R) — 1— (ナ フタレン一 1—ィル） ェチル） ァミノ） カルボ-ル） フエニル） ブタン酸、

(74) 3— （4一 （3， 5—ジメチルフエニルァミノ） 一 2— （ （ （ （1R) _ 1一 （ナフタレン一 1一イスレ） ェチノレ） ァミノ） カノレポ二ノレ） フエェノレ） プ ロノヽ⁰ン酸、

(75) 3— （4一 （3， 5—ジメチルフエエルァミノ） 一 2— ( ( ( (1R) — 1 - (ナフタレン一 2—ィル） ェチル） ァミノ） カノレポュル） フエニル） プ 口パン酸、

(76) 3 - (4- (3, 5—ジメチルフエニルァミノ） 一2— ( ( (4— (3, 5—ジメチルフエニル） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） 力ルポ二ノレ） フエニル） プロパン酸、

(77) 3 - (4— (3， 5—ジメチルフエ-ルァミノ） 一2— ( ( (4— (3— メチルフエュノレ） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4—ィノレ） ァミノ） カルボ ニル） フエニル） プロパン酸、

(78) 3— （4一 （3， 5—ジメチノレフエノキシ） 一2— ( ( (4一 （3—メチ ルフエュル） テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4ーィノレ） ァミノ） カルボニル） フエ二ノレ） プロパン酸、

(79) 3 - (2- ( ( (4- (ベンゾフラン一 2_ィル） テトラヒ ドロ一 2H— ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボ-ル） _4一 （3， 5—ジメチルフエノ キシ） フエ-ノレ） プロパン酸、

(80) 3 - (2— ( ( (4- (ベンゾフランー2—ィル） テトラヒ ドロ一2H— ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボニル） _4一 （3， 5—ジメチルフエ- ルァミノ） フエニル） プロパン酸、

(81) 3— （4一 （3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( (4一 （2—フエ ュルェチル） テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボ-ル） フエニル） プロパン酸、 (82) 3 - (4一 （3， 5—ジメチルフエノキシ） 一2— （ （ （4— (3， 5— ジメチルフエニル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カル ポニル） フエ-ル） プロパン酸、

(83) 3— （4一 （3， 5—ジメチノレフヱ-ノレァミノ） 一 2— ( ( (4— (2— フエ-ルェチル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボ

-ル） フエエル） プロパン酸、

(84) 3 - (2- ( ( (4一 (3, 5—ジメチルフエ-ル） テトラヒ ドロー 2 H 一ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボニル） 一 4— (3—メチルフエ-ルァ ミノ） フエニル） プロパン酸、

(85)3— (2- ( ( (4一 （ベンゾチォフェン一 2—ィル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カノレポ-ル） 一4一 （3， 5—ジメチノレフ ェニルァミノ） フエエル） プロパン酸、

(86) 3 - (4一 （3, 5—ジメチノレフエノキシ） 一2— ( ( (4一 （2— （4 —フルオロフェニル） ェチノレ） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4ーィノレ） ァ ミノ） カルボニル） フエエル) プロパン酸、

(87) 3 - (4一 （3， 5—ジメチルフエニノレアミノ） 一 2— ( ( (4- (2— (4一フルオロフェニル） ェチル） テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエ-ル） プロパン酸、

(88) 3― (4- (3， 5一ジメチノレフエニルァミノ） 一 2— ( ( (4一 （2— (2—フノレオロフェニ レ) ェチル) テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエニル） プロパン酸、

(89) 3 - .(4- (3, 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( (4一 （2— (2 一フスレオ口フエニル） ェチノレ） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァ ミノ） カルボニル） フエュル） プロパン酸、 または

(90) 3 - (4一 （3， 5—ジメチノレフエノキシ） 一2— ( ( (4一 （2— (3 —フルオロフェニル） ェチル） テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァ ミノ） カルボ-ル） フエニル） プロパン酸、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを用いることができる。

特に、 好ましくは、

(1) 3- (2— ( ( ( (1 R) — 1— (3, 5—ジメチルフエニル） 一 3—メ チルブチル） ァミノ） 力ルポニル） 一4— (5—フルオロー 2—メチルフエ ノキシメチル） フエニル） プロパン酸、

(2) 3- (2- ( ( (4一 （ベンゾチォフェン一 2 _ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボエル） 一4一 （2, 5—ジフルォロ フエノキシメチル） フエニル） プロパン酸、

(3)3 - (4— (2—フノレオロー 5—メチルフエノキシメチル） 一 2— ( ( ( (1 R) _ 3—メチルー 1一 （3—メチノレフエニル） プチル） ァミノ） カノレボニ ノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(4) 3 - (4一 （2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一2— ( ( (4一 (2 一 （3—フノレオロフェニル） ェチル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4—ィ ノレ） ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸、

(5) 3— （4一 （3， 5—ジメチルフエニノレアミノ） 一2— ( ( (4— (ナフ タレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピラン _4ーィノレ） ァミノ） カル ポニ/レ） フエュノレ） プロパン酸、

(6) 3 - (2- ( ( (4— (ベンゾチォフェン一 2—ィル） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポ-ル） 一4一 （3， 5—ジメチルフ エノキシ） フエエル） プロパン酸、

(7) 3— (.4一 （2， 5—ジフルオロフエノキシメチル） -2- ( ( (4- (2 一フエニノレエチル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ノレ ボェノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、

(8)3- (2- ( ( ( (1R) -1- (3, 5—ジメチルフヱ-ル） 一3—メ チルプチル） ァミノ） カルボエル） 一 4一 （3—ピリジルォキシメチル） フ ェニル） プロパン酸、

(9)3 - (4- (2—フルオロー 5ーメチルフエノキシメチル） 一 2— ( ( ( (1 R) - 1 - (3， 5—ジメチルフエ-ル） 一3—メチルブチル） ァミノ） 力 ルポニル） フエ-ル） プロパン酸、

(10) 3 - (4一 （3， 5—ジメチルフエ-ルァミノ） 一 2— （ （ （ （1 R) — 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） 一3—メチルプチル） ァミノ） カルボ- ノレ） フエニル） プロパン酸、

(11) 3— (4— （6—フルォロインドール一 1_ィルメチル） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1一 （3, 5—ジメチルフエ二ノレ） 一 3—メチルプチル） ァミノ） 力 ノレボエル） フエ二ノレ） プロパン酸、

(12) 3一 (4一 （3, 5—ジメチノレフエノキシ） -2- ( ( (4— (ナフタレ ン一 2—ィル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボ- ノレ） フエ-ノレ） プロパン酸、

(13) 4- (4一 （3， 5—ジメチノレフエ-ノレァミノ） 一 2— （ （ （ （1 R) — 1— （ナフタレン一 1—ィル） ェチル） ァミノ） カルボニル） フエュル） プ タン酸、

(14) 3— （4— (2—クロ口 _ 5—メチルフエノキシメチル） 一 2— ( ( ( (1 R) ― 3ーメチル一 1一 (3—メチルフエニル） プチル) ァミノ） カルボュ ノレ） フエェ /レ） プロパン酸、

(15)3— （4一 (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル) — 2 _ ( ( (4— (2 - (4ーフノレオロフェェノレ） ェチノレ） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4ーィ ノレ） ァミノ） カルボニル） フエエル） プロパン酸、

(16) 3 - (4- (3, 5—ジメチルフエニルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) 一 1一 （3—メチルフエ-ル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） カルボニル） フ ェニル） プロパン酸、

(17) 3 - (4- ( 2一フルオロー 5—メチルフエノキシメチル) 一 2— ( ( (4 - (ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一4—ィル） アミ ノ） カノレポ二ノレ） フエュノレ） プロパン酸、

(18) 3 - ( 4一 （3， 5—ジメチノレフエノキシ） 一2— ( ( ( ( 1 R) 一 1一 ( 3 , 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルブチル） ァミノ） カルボニル） フエ-ル） プロパン酸、 または

(19) 3 - ( 4一 （3 , 5—ジメチルフエ-ルァミノ） 一2— ( ( ( 4 - ( 2— ( 3—フルオロフェ -ル） ェチル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボュル） フエニル） プロパン酸、 それらの塩、 それらの溶媒和 物、 またはそれらのプロドラッグを用いることができる。

[塩]

本発明において用いられる塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適 当な塩として、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土 類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモ-ゥム塩、 薬学的に許 容される有機アミン （テトラメチルアンモ ウム、 トリェチルァミン、 メチ /レアミン、 ジメチ /レアミン、 シクロペンチノレアミン、 ベンジノレアミン、 フエ ネチノレアミン、 ピぺリジン、 モノエタノーノレアミン、 ジエタノーノレアミン、 トリス （ヒドロキシメチノレ） メチ ァミン、 リジン、 ァ ギニン、 Ν—メチ ルー D—グルカミン等） の塩が挙げられる。

酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加塩として は、 塩酸塩、 臭化水素塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 ま たは酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル 酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチォ ン酸塩、 ダルク口ン酸塩、 ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 また、 本発明に用いる化合物またはその塩は、 公知の方法により、 水和物 に変換することもできる。 本発明の E P iァンタゴニストおよび E P ₃アンタゴニストの組み合わせに よると、 蓄尿障害、 具体的には膀胱の蓄尿能の異常、 膀胱コンプライアンス の低下、 排尿筋の過緊張、 膀胱知覚過敏を改善することができる。 つまり、 本発明によると蓄尿能の改善、 つまり蓄尿量を増加させることができ、 膀胱 コンプライアンスの改善や排尿筋の過緊張度の改善ができ、 さらに膀胱知覚 の正常化に効果があるので、 尿意切迫感、 膀胱痛、 頻尿、 夜間頻尿または尿 失禁の予防および Zまたは治療に有効であると考えられる。

またその効果は、 E Piアンタゴュストおよび EP ₃アンタゴニストの組み 合わせ、 具体的には アンタゴニストと EP₃アンタゴ -ス トを併用する こと、 もしくはそれらを同一製剤中に含めて用いることで現れる。 さらに、 アンタゴニストと EP₃アンタゴニストが同一化合物、つまり EPiおよ ぴ EP ₃に対してアンタゴニスト作用を有する 1化合物であっても構わない。

アンタゴニストと EP₃アンタゴ -ストを併用もしくは同一製剤中に含 めて用いる場合、 アンタゴエストと EP₃アンタゴニストの質量比は特 に限定されない。

さらにその効果は、 低用量、 つまり単独投与では充分な効果が見られなか つた量の E P ァンタゴニストと、 低用量、 つまり単独投与では充分な効果が 見られなかった量の EP ₃アンタゴニストを組み合わせても現れる。 このよう な事実は容易に予測できない。

[本発明に用いられる化合物の製造方法]

本発明に用いられる EP アンタゴニストは、 前記した （1) 〜 （39) の 各明細書に記載の方法により製造することができる。 また、 本発明に用いら れる EP₃アンタゴ-ス トは、 前記した （40) 〜 （47) の各明細書に記載 の方法、および国際出願番号 PCT/JP2004/001262に記載の方法により製造する ことができる。

[毒性] 本宪明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するため に十分安全であることが確認されている。

産業上の利用可能性

[医薬品への適用]

E アンタゴニストおよび E P ₃アンタゴニストの組み合わせ、 または E

Piアンタゴニストと EP₃アンタゴニストが同一である化合物は、 蓄尿能の 改善作用、 膀胱コンプライアンスの改善作用、 排尿筋の過緊張の改善作用、 膀胱知覚の正常化作用を有する。 さらに、 E アンタゴニストおよび E P₃ アンタゴニストの組み合わせ、 または ΕΡ アンタゴ-ストと EP₃アンタゴ

-ス トが同一である化合物は、 尿意切迫感、 膀胱痛、 頻尿、 夜間頻尿または 尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および/または治療に有効である。 本発明の E Piアンタゴ-ストおよび E P ₃アンタゴエス トの組み合わせ、 または E Piアンタゴエストと EP₃アンタゴエストが同一である化合物は、 さらに

1 ) その予防および/または治療効果の補完おょぴ Zまたは増強、

2) その動態 ·吸収改善、 投与量の低減、

および または

3) その副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与 してもよい。

本発明の E アンタゴ-ストおよび EP ₃アンタゴニストの組み合わせも しくは アンタゴ-ストと EP₃アンタゴニストが同一である化合物と、 他の薬剤の併用剤は 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与し てもよく、 また別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。 別々の製剤 にして投与する場合には、 同時投与および時間差による投与が含まれる。 ま た、 時間差による投与は、 本発明の アンタゴュストおよび EP₃アンタ ゴニストの組み合わせもしくは E P iアンタゴニストと E P ₃アンタゴニスト が同一である化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の 薬剤を先に投与し、 本発明の E P iアンタゴニストおよび E P ₃.アンタゴニス トの組み合わせもしくは E アンタゴニス トと EP₃アンタゴニストが同一 である化合物を後に投与してもよい。 さらに、本発明が組み合わせの場合は、 E アンタゴニストおよび EP ₃アンタゴニストのうち、 いずれか一方を先 に投与し、 他の薬剤を投与した後に、 ΕΡ アンタゴニストおよび E P₃アン タゴニス トのうちの残りを投与してもよい。 また、 それぞれの投与方法は同 じでも異なっていてもよい。

本発明の E P iアンタゴュストおよび E P ₃アンタゴエストの み合わせ、 または E P iアンタゴニストと E P ₃アンタゴニストが同一である化合物の尿 意切迫感、 膀胱痛、 頻尿、 夜間頻尿または尿失禁に対する予防および Zまた は治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例えば、 抗コリン薬、 三環系抗うつ薬、 _{α ι}ァゴニスト、 _{α ι}アンタゴニスト、 GAB Aァゴ-スト、 抗利尿薬、 抗男性ホルモン、 黄体ホルモン、 NK^アンタゴ- スト、 /3₃ァゴエスト、 P 2 Xアンタゴニスト、カリゥムチヤネノレオーブ "一、 LPA、 カプサイシン （レシ二フェラトキシン） 、 ムスカリン （Ml、 M3) アンタゴニス ト、 5—HT再取込み阻害剤、 5— HT_1Aアンタゴニス ト、 A Chアンタゴ -スト、 C aチャネルアンタゴニストなどが挙げられる。

抗コリン剤としては、 例えば、 塩酸ォキシブチュン、 塩化べタネコール、 塩酸プロピベリン、 臭化プロパンテリン、 臭化メチルべナクチジゥム、 臭化 プチルスコポラミン、 酒石酸トルテロジン、 塩化トロスピウム、 Z-338、 K-112166-04、 ΟΝΟ-8025, ダリフエナシン、 ΥΜ-905などが挙げられる。

ムス力リン拮抗剤としては、例えば、 ΥΜ905、ΟΝΟ-8025などが挙げられる。 本発明の Ε アンタゴニストおよび EP ₃アンタゴニストの ,袓み合わせも しくは E P iアンタゴニストと E P₃アンタゴニストが同一である化合物と、 他の薬剤の質量比は特に限定されない。

他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。

また、 本発明の EP アンタゴエストおよび EP ₃アンタゴニストの組み合 わせ、 または アンタゴエストと EP₃アンタゴュストが同一である化合 物の予防およぴ Zまたは治療効果を補完および/または増強する他の薬剤に は、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけで なく今後見出されるものも含まれる。

本宪明の E Piアンタゴニストおよび EP ₃アンタゴニストの組み合わせも しくは E Piアンタゴニストと EP₃アンタゴ -ストが同一である化合物、 ま たはそれらと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的ま たは局所的に、 経口または非経口の形で投与される。

投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なる力 通常、 成人一人あたり、 1回につき lmgから 1000m gの範囲で 1 日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき 0.1m gから lOOmgの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内 投与） される力 \ または 1日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与 される。

もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。

E Piアンタゴエストおよび EP ₃アンタゴニストの組み合わせ、 アン タゴニストと EP₃アンタゴニストが同一である化合物、 または E ァンタ ゴニストおよび EP ₃アンタゴニストの^ ^み合わせもしくは E Piアンタゴニ ストと EP₃アンタゴニストが同一である化合物と他の薬剤の併用剤を投与 する際には、 例えば、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等が挙げられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。

このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マン-トール、 グルコース、 微結 晶セノレロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピゾレメチノレセノレ ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、？ L剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液およぴ用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 80 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための外用剤としては、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリーム 剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 点眼剤、 およぴ点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含 み、 公知の方法または通常使用されている処方により製造される。

非経口投与のためその他の剤形としては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与の ためのぺッサリ一等が含まれる。

[発明の効果]

本発明の E P iアンタゴニストおよび EP ₃アンタゴエストの組み合わせは、 蓄尿能の改善作用、 膀胱コンプライアンスの改善作用、 排尿筋の過緊張の改 善作用、 膀胱知覚の正常化作用を有し、 尿意切迫感、 膀胱痛、 頻尿または尿 失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および Zまたは治療に有効である。

図面の簡単な説明

第 1図は、 3mg/k gの化合物 （1) ； 3—メチルー 4— [6— [N— イソプチルー N— (4—メチル一 2—チアゾリルスルフォ -ル） ァミノ] ィ ンダン一.5—ィルォキシメチル] 桂皮酸ナトリウム塩と、 lmg/k gの化 合物 （2) ； N- (3， 4—ジフノレオロフェ-ノレスノレホニノレ） - 3 - (2— (2- (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） 一4一 （3—シァノフエノキシ メチル） フエニル） プロパンアミドのナトリウム塩をそれぞれ単独投与ある いは同時投与による有効膀胱容量の被験薬投与前値に対する百分率を示す。 第 2図は、 3m_g k gの化合物 （1) と、 lmgZk gの化合物 （2) をそれぞれ単独投与あるいは同時投与による膀胱コンプライアンスの被験薬 投与前値に対する百分率を示す。

第 3図は、 サルプロストン惹起による過活動膀胱動物モデルにおける、 1 OmgZk gの化合物 （1) と、 30mgZk gの化合物 （5) ； 3— [4 一 [ (2， 5—ジメチルフエノキシ） メチル] -2- ( { [ (1 R) 一 1一

(3, 5—ジェチルフェニル） 一 3—メチルブチル] アミノ } カルボニル） フエュル] プロパン酸をそれぞれ単独投与あるいは同時投与した場合の 1回 排尿量に対する効果を示す。

第 4図は、 酢酸惹起による過活動膀胱動物モデルにおける、 l OmgZk gの化合物 （1) と、 3 OmgZk gの化合物 （5) をそれぞれ単独投与あ るいは同時投与した場合の 1回排尿量に対する効果を示す。 発明を実施するための最良の形態

以下、 実施例、 製剤例および試験例によって本発明を詳述するが、 本発明 はこれらに限定されるものではない。 実施例 1 ： PGE₂膀胱内灌流液時の排尿機能の改善効果

[力テーテノレの留置]

雌性 SD— I GS系ラット （9週齢前後） をペントパルビタールナトリウ ム （40mgZk g、 i.p.) で麻酔した。 下腹部正中切開後、 膀胱の頂部を切 開した。 .生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔ょり膀胱 内に挿入した。 カテーテルの他端は、 背部皮下で固定した。 ビクシリン S 5 00 (明治製菓； 1 Omg力価 ZO.lmL蒸留水ノラット） を、 殿部の筋肉内 に注入し、 6日間以上飼育してからシストメトリ一に供した。

[シストメトリーの準備] カテーテルを留置して 6日間以上飼育したラットをエーテルで麻酔し、 総 頸静脈内に生理贪塩液を満たした薬物投与用カテーテルを留置し、 他端を背 部より導出した。 膀胱カテーテルの先端は三方活栓を介して圧トランスデュ ーサ一に接続し、 ひずみ圧力用アンプ · レコーダを用いて膀胱内圧を記録し た。 三方活栓の他端は、 インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シ リンジに接続し、 もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、 残尿の排出に使用した。 処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。

[実験方法]

処置を施したラットの膀胱内を、 6 0 μΐηο 1 /Lのプロスタグランジン Ε₂を含む生理食塩液（エタノール終濃度 0.1%溶液） で、 .SSmLZhの速度 で 3時間灌流した後、 2回の有効膀胱容量の変化率が 20%以内であること を確認してから、 被験薬を静脈カテーテルから投与した。

投与前後における有効膀胱容量、 膀胱コンプライアンスのパラメーターを 読み取り、 投与前値に対する百分率で示した。

被験薬には、 E アンタゴニストとしては、 3mgZk gの 3—メチルー 4- [6 - [N—イソブチルー N— （4ーメチルー 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸ナトリウム塩 [化 合物 （ 1 ) ： WO02/72564号に記載の化合物] を、 E P ₃アンタゴエストとし ては lmgZk gの N— (3， 4ージフルオロフェニルスルホニル) — 3— (2- (2- (ナフタレン一2—ィル） エトキシ） 一4— (3—シァノフエ ノキシメチル） フエエル） プロパンアミ ドナトリウム塩 [化合物 （2) ： WO03/16254号に記載の N— (3， 4ージフルオロフェ-ルスルホ -ル） 一 3 一 （2— (2- (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） 一 4一 （3—シァノフ エノキシメチル） フエニル） プロパンアミドのナトリウム塩] を用い、 これ らをそれぞれ単独であるいは同時に投与した。

その結果、 化合物 （1) および化合物 （2) を併用することによって、 そ れぞれ単独投与による効果比べて、 膀胱容量および膀胱コ 対する改善効果を増強した （第 1図、 第 2図） 。 実施例 2 ： PGE ₂誘発の摘出排尿筋収縮に対する抑制効果

雄性 SD— I G S系ラットをペントバルビタール （50mgZk g、 i.p.) で麻酔し、頸動脈を切断して放血致死させる。腹部を切開して膀胱を摘出後、 混合ガス （95%酸素、 5%二酸化炭素） を飽和した氷冷 K r e b s緩衝液 に浸し、 膀胱体部を縦方向に切断した短冊状の標本を作製した。 作製した膀 胱標本は混合ガスで通気した K r e b s緩衝液 （37°C、 5mL) 中に約 1 gの負荷で懸垂した。

標本の張力は、 等尺性トランスデューサー （UFER UM-203) お よびアンプ （UFER AP- 5) を装備したマグヌス装置システム （いわ しゃ岸本医科産業） を用い、 データ収集システム （NR— 1000、 キーェ ンス） を介してコンピューター上に記録した。

標本を懸垂して 1時間以上経過した後、 塩ィヒカリウム （終濃度 100 mm o 1/L) を添加し、 最大収縮反応を観察した。

PGE₂ (0.3 nmo l/L-30 /imo 1/L) を累積的に添加し、被験薬 処置前の PGE₂の反応を測定した。 Kr e b s緩衝液で洗浄した後、 被験薬 を処置し、 10分後に PGE₂を累積的に添加し、 被験薬処置後の PGE₂の 反応を測定した。

各濃度の P G E ₂添加による張力変化を読み取り、 薬物処置前の P G E ₂の 最大反応に対する百分率で判定した。

被験薬には、 E アンタゴニストとしては、 3—メチル一4一 [6- [N 一イソブチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィ /レオキシメチル] 桂皮酸 [化合物 （ 3 ) ： WO02/72564号に 記載の化合物] を、 EP ₃アンタゴ-ストとしては、 3— (2- ( ( (1 R) 一 3—メチノレー 1 - (3， 5一ジメチノレフエ二ノレ) ブチノレ） カノレバモイノレ） —4一 （2， 5—ジフノレオロフエノキシメチ フエ- Λ^) プロパン酸 [化 合物 （4) ： WO03/16254号に記載の化合物] を用い、 これらをそれぞれ単独 であるいは同時に投与した。

その結果、 化合物 （3) および化合物 （4) を併用することによって、 Ρ GE₂による排尿筋収縮作用を有意に抑制した。 本実験から、 化合物 （3) お よび化合物 （4) の併用によって、 排尿筋の過剰な収縮が改善されることが 示された。 実施例 3 ：サルプロストン惹起による過活動膀胱に対する抑制効果

サルプロストン投与の 1時間前に被験薬を経口投与した。 その後、 サルプ ロストン （0.2m gZk g) を皮下投与した。 排尿重量の測定は、 尿測定装置 (ニューロサイエンス） を設置した代謝ケージに動物を入れ、 データ収集シ ステム （NR— 1000, EYENCE) を用いてハードディスク上に記 録した。 サルプロストン投与後から 3時間の排尿重量を測定し、 排尿回数お よび 1回排尿量を評価項目とした。

被験薬には、 E Piアンタゴニストとしては、 3—メチノレー 4— [6- [N

—イソプチノレ一 N— ( 4ーメチノレー 2—チアゾリノレスノレフォ二ノレ) ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸ナトリウム塩 [化合物 （1) ： WO02/72564号に記載の化合物]を、 E P ₃アンタゴュストとしては、 3— [4

— [ (2， 5—ジメチルフエノキシ） メチル] -2- ( { [ (1R) -1- (3, 5.—ジェチ /レフェニノレ） 一 3—メチノレブチノレ] アミノ} カノレポ-ノレ） フエュル] プロパン酸 [化合物 (5) ： WO03/16254号に記載の化合物] を用 い、 これらをそれぞれ単独であるいは同時に投与した。

その結果、 化合物 （1) および化合物 （5) を併用することによって、 そ れぞれの単独投与よりも、 サルプロストンによる 1回排尿量の減少に対する 改善効果が増強された （第 3図） 。 サルプロストンは、 および EP₃に 対する選択的作動作用を有することが知られており、 尿路疾患の発症には、 E および EP ₃が関与している力 本実験から E Piアンタゴニストおよび EP₃アンタゴニストの併用によって、尿路疾患の症状の改善作用が増強され ることが示された。 また、 排尿回数増加に対する改善作用も増強された。 実施例 4 ：酢酸惹起による過活動膀胱に対する抑制効果

動物をペントバルビタール麻酔下 （50mg/k g， i.p.) で仰臥位に固定 し、 下腹部正中切開後、 膀胱を露出した。 次に、 1%の酢酸生理食塩液 0.5m Lを膀胱内に注入し、 創を閉じた。 なお、 無刺激群には、 酢酸溶液の代わり に生理食塩液 0.5m Lを注入した。 その 2日後、 被験薬を経口投与し、 代謝ケ ージを用いて排尿重量の測定を行った。 薬物投与の 30分後から 6時間の排 尿回数および 1回排尿量を評価項目とした。

被験薬には、 実施例 3と同じ化合物 (1) および （5) を使用した。

その結果、 化合物 （1) および化合物 （5) を併用することによって、 そ れぞれの単独投与よりも、 酢酸惹起による 1回排尿量の減少に対する改善効 果が增強された （第 4図） 。 また、 排尿回数増加に対する改善作用も增強さ れた。 製剤例 1 ：

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 1 Omgの活性 成分を含有する錠剤 100万錠を得た。

• 3—メチノレー 4一 [6 - [N—イソブチノレー N— (4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォュル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸ナ トリウム塩 …… 7.5 k g

• N— （3, 4—ジフノレオロフェニルスルホ -ル） 一 3— (2- (2— (ナ フタレン一 2—ィル） エトキシ） 一 4一 （3—シァノフエノキシメチル） フ ェニル） プロパンアミドナトリウム塩 …… 2.5 k g

'カルボキシメチルセノレロースカルシウム （崩壌剤） 2 k g

■ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 1 k g

•微結晶セルロース …… 87k g 製剤例 2 ：

以下の各成分を常法により混合した後、 除塵フィルターでろ過し、 5m l ずつァンプノレに充填し、 オートクレーブで加熱滅菌して、 1ァンプル中 20 mgの活性成分を含有するァンプル 100万本を得た。

• 3—メチルー 4一 [6— [N—イソプチルー N— (4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸ナ トリゥム塩 15 k g

. N— (3, 4—ジフルオロフェニルスルホ -ル） 一 3— (2 - (2 - (ナ フタレン一 2—ィ /レ） エトキシ） 一 4— (3—シァノフエノキシメチノレ） フ ェ -ル） プロパンアミドナトリウム塩 …… 5 k g

.マン-トール 2k g

•蒸留水 …… 5 k 1

Claims

請 求 の 範 囲

1 . アンタゴニストおよび E P ₃アンタゴエストを組み合わせてなる 尿路疾患の予防および/または治療剤。

2 . 尿路疾患が下部尿路障害である請求の範囲 1に記載の尿路疾患の予防 および zまたは治療剤。

3 . 尿路疾患が蓄尿障害である請求の範囲 1に記載の尿路疾患の予防およ び Zまたは治療剤。

4 . 蓄尿障害が過活動膀胱である請求の範囲 3に記載の尿路疾患の予防お よび/または治療剤。 5 . 過活動膀胱が尿意切迫感、 膀胱痛、 または尿失禁である請求の範囲 4 に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

6 . 過活動膀胱が頻尿である請求の範囲 4に記載の尿路疾患の予防および ノまたは治療剤。

7 . 尿失禁が切迫性尿失禁、 腹圧性尿失禁、 溢流性尿失禁、 心因性尿失禁 または複合型尿失禁である請求の範囲 5に記載の尿路疾患の予防および/ま たは治療剤。 8 . 蓄尿能改善剤である請求の範囲 1に記載の尿路疾患の予防および Zま たは治療剤。

9. 膀胱コンプライアンス改善剤である請求の範囲 1に記載の尿路疾患の 予防および Zまたは治療剤。

10. 排尿筋過緊張改善剤である請求の範囲 1に記載の尿路疾患の予防お よび または治療剤。

1 1. E Piアンタゴュストが、 一般式 （A)

(式中、 (A 5の炭素環、

または 1個または 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素 環を表わし、

Z^1Aは一 COR^1A、 一 C 1〜4アルキレン一 COR^1A、 一 CH=CH— CO R^1A、一C≡C— COR^1A、一0— C 1〜3アルキレン一COR^1A (各式中、 R^1Aは、 水酸基、 C 1〜4アルコキシまたは式 NR^6AR^7A (式中、 R^6Aおよ ぴ R^7Aは独立して水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） で示される 基を表わす。 )で示される基、または一 C 1〜5アルキレン一 OHを表わし、 Z ^{2 A}は水素原子、 C l〜4アルキル、 C l〜4アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲ ン、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 水酸基または式 C OR ^1A (式中、 R^1Aは、 前記と同じ意味を表わす。 ) で示される基を表わし、 Z^3A は単結合または C 1〜4アルキレンを表わし、 Z^4Aは S〇₂または COを表わ し、 Z ^5Aは (1)C 1〜 8アルキル、 C 2〜 8アルケニル、 C 2〜 8アルキニル、 (2)フエニル、 C 3〜7シクロアルキル、 1個または 2個の酸素、 硫黄または 窒素原子を有する 5〜 7員の複素環、 (3)フエニルまたは C 3〜7シクロアル キルで置換された C 1〜4アルキル、 C 2〜4アルケ-ルまたは C 2〜4ァ ルキ-ル （上記 (2)および (3)中のフエニル、 C 3〜7シクロアルキル、 1個ま たは 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環は 1〜 5個 の R^5A基 （複数の R ⁵ Aは独立して水素原子、 C l〜6アルキル、 〇 1〜6ァ ノレコキシ、 C 1〜 6アブレキノレチォ、 ュトロ、 ノヽロゲン、 トリフノレオロメチグレ、 トリブノレオロメ トキシまたは水酸基を表わす。 ) で置換されてもよい。 ) を 表わし、 R^2Aは CONR^8A、 NR^8ACO、 CONR^8A-C 1〜4アルキレン、 C 1〜4ァノレキレン一 CONR^8A、 NR^8ACO— C 1〜4ァノレキレン、 C 1 〜4ァルキレン一 1 ⁸ 〇0、 C l〜3ァルキレンーCONR^8A—C 1〜3 アルキレン、 C 1〜3アルキレン一 NR^8ACO— C 1〜3アルキレン （各式 中、 R^8Aは、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、 0、 S、 NZ^{6 A} (式中、 Z^6Aは、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、 Z^7A— C 1〜4ァノレキレン、 C 1〜4アルキレン一 Z ^7A、 C 1〜3アルキレン一 Z ^7A 一 C l〜3アルキレン （式中、 Z^7Aは、 0、 Sまたは NZ^6A (式中 Z ^{6 A}は前 記と同じ意味を表わす。 ） を表わす。 ） で示される基、 CO、 CO— C l〜 4ァノレキレン、 C 1〜4アルキレン _CO、 C 1〜 3アルキレン一 CO— C 1〜3ァノレキレン、 C 2〜4アルキレン、 C 2〜4アルケニレン、 または C 2〜4アルキエレンを表わし、

R^3Aは水素原子、 C l〜6ァノレキル、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキ ルチオ、 ニトロ、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、 R^4Aは (1)水素原子、 （2)〇 1〜8ァ ルキル、 C 2〜8アルケニル、 C 2〜 8ァノレキニル、 （3)1個または 2個の C OOZ^8A、 CONZ^9AZ^10A、 OZ^8A基 （各基中、 Z^8A、 Z^9A、 Z^10Aは独 立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、 C l~4アルコキ シ一C 1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換された C 1 〜 6アルキル、 (4)C 3〜7シク口アルキル、 (5)フエニルまたは C 3〜 7シク 口アルキルで置換された C 1〜 4アルキル、 C 2〜 4ァルケ-ルまたは C 2 〜 4アルキニル（上記 (4)および (5)中のフエ-ル、 C 3〜7シクロアルキルは、 1〜 5個の R ^5A基（R ^5Aは前記と同じ意味を表わす。 )で置換されてもよい。） を表わし、 n ^Aおよび t ^Aはそれぞれ独立して、 1〜4の整数を表わす。 ただ し、（1)R^2Aおよび Z ^{3 A}はそれぞれ の 1位および 2位しか結合せず、 (2)

A^A) がベンゼン環を表わし、 かつ （Z^2A) _tAが COR^1Aを表わさない時、

Z^1Aはベンゼン環の 3または 4位しか結合しないものとする。 ） で示される 化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ、 一般式 (B)

(式中、

(f) (g) (h) (i) で示される基を表わし、 R^1Bは水酸基、 C 1〜4のアルコキシ基または一般 式 NR^6BR^7B (式中、 R^6Bおよび R^7Bは各々独立して、 水素原子または C 1 〜 4のアルキル基を表わす。 ) で示される基を表わし、 R^2Bは水素原子また は C 1〜4のアルキル基を表わし、 R^3Bおよび R^4Bは C 1〜4のアルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基を表わし、 R^5Bは水素原子、 Cl〜 4のアルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基を表わし、 Y^Bは シスービニレンまたはトランスービニレンを表わし、 記号 は、 単結合ま

.,、、 Λ'、、

たは二重結合を表わす。 ただし、 (Α¹ が式 を表わし、 R^1B

が水酸基または C 1〜 4アルコキシ基を表わし、 R ^2Bが水素原子を表わし、 Y^Bがシス一ビエレンを表わし、 記号 が単結合を表わすとき、 を表わさない。 ） で示される化合物、

それらの塩、 それらの溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ、 および- 般式 (C)

(式中、 R^1Cは COOH、 5—テトラゾリル、 5—ォキソ一 1， 2， 4ーォ キサジァゾリル、 CH₂OHまたは 5—ォキソ一 1， 2， 4ーチアジアゾリノレ を表わし、 R^2Cは水素、 メチル、 メトキシまたはクロ口を表わし、 R^3Cおよ ぴ R^4Cは、（1)メチルおよびメチル、（2)メチルおよびクロ口、（3)クロ口および メチル、 （4)トリフルォロメチルおよび水素の組み合わせを表わすか、 または R^3Cおよび R^4Cが結合している炭素原子と一緒になつて、（⁵)シクロペンテン、 (⁶)シクロへキセンまたは (7)ベンゼン環を構成し、 R^5Cはイソプロピル、 イソ プチノレ、 2—メチノレー 2—プロぺュノレ、 シクロプロピノレメチノレ、 メチ /レ、 ェ チル、 プロピル、 2—プロぺニルまたは 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピ ルを表わし、 A r^cはメチル基が置換していてもよいチアゾリル、 ピリジルま たは 5—メチルー 2—フリルを表わし、 n^cは 0または 1を表わすが、 R^lcが 5—テトラゾリル、 5—ォキソ一 1, 2， 4—ォキサジァゾリルまたは 5— ォキソ一 1， 2， 4—チアジアゾリルである場合は、 0を表わす。 ） で示さ れた化合物、 そのアルキルエステル、 それらの塩、 もしくはそれらのプロド ラッグからなる群から選択される化合物である請求の範囲 1に記載の尿路疾 患の予防および Zまたは治療剤。

12. 化合物が、 4一 [6— [N—イソプチノレ一N— (4—メチル一2— チアゾリルスルフォエル) ァミノ] ィンダン一 5一^ fルォキシメチル] 安息 香酸、 3—メチノレ一 4— [6 - [N—イソプチルー N— （4ーメチノレー 2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮 酸である請求の範囲 1 1に記載の尿路疾患の予防および/または治療剤。

3. EP ₃アンタゴニストが、 一般式 （D)

(式中、 R^1Dは一 COOH、 一COOR^4D、 — CH₂OH、 一 CONR^5DS0₂ R^6D、 一 CONR^7DR^8D、 一 CH₂NR^5DS0₂R^6D、 -CH^R^COR^{1 0D}、 一 CH₂NR^9DCONR^5DS0₂R^6D、 一 CH₂ S〇₂NR^9DCOR^10D、 一 CH₂OCONR^5DS0₂R^6D、 テトラゾール、 1, 2， 4一ォキサジァゾ一 ノレ一 5—オン、 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ一 5—チオン、 1, 2， 4ーチ アジアゾールー 5—オン、 1, 3—チアゾリジン一 2, 4—ジオン、または 1， 2, 3， 5—ォキサチアジアゾール一 2—オンを表わし、

R^4Dは C 1〜6アルキルまたは一 （C l〜4アルキレン） 一 R^11Dを表わし、 R^11Dは水酸基、 C l〜4ァノレコキシ、 一 COOH、 C 1〜4ァノレコキシ力ノレ ボエル、 または一 CONR^7DR^8Dを表わし、

R^5Dは水素原子または C 1〜6アルキルを表わし、

R ^6Dは、 （i)C 1〜 6アルキル、

(ii) l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3~1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環、

(iii) l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜15員の単環、 二環あるいは三 環の複素環によって置換されている C 1〜6アルキル、 C 2〜 6アルケニル または C 2〜 6アルキニルを表わし、

R^7Dおよび R^8Dはそれぞれ独立して、 （i)水素原子、

(ii) C 1〜 6アルキル、

(iii)水酸基、

(iv)— COR^17D、

( 1〜5個の1 ¹²¹³基で置換されてぃるかぁるぃは無置換の〇3〜1 5の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環、 または

(vi)l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環によって置換されている C 1〜 4アルキルを表わし、

R^9Dは水素原子または C 1〜6アルキルを表わし、

R^1GDは、 （i)水素原子、 (ii) C 1〜6アルキル、

(iii) l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜15員の単環、 二環あるいは三 環の複素環、 または

(iv)l〜5個の R^12D基で置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環によって置換されている C 1〜 6アルキル、 C 2〜 6アルケエル または C 2〜 6アルキニルを表わし、

R^12Dは、 （a)C l〜6アルキル、 （b)C 1〜6アルコキシ、 （c)C l〜6アルキ ルチオ、 （d)ハロゲン原子、 （e)CF₃、 ②シァノ、 （g)ニトロ、 （h)水酸基、 （i)一 COOR^13D、 （j)_NHCOR^13D、 （k)一 S0₂R^14D、 （1)—NR ^15DR ^16D、 (m)C 1〜4アルキルあるいはォキソで置換されているかあるいは無置換の C 3〜7の単環炭素環、 （n)C 1〜4アルキルあるいはォキソで置換されている かあるいは無置換の 3〜 7員の単環複素環、 または (0)水酸基、 一 COOR^{13 D}、 一 NHCOR^13D、 一 S〇₂R^14D、 あるいは一 NR ^15DR ^16Dによって置 換されている C 1〜4アルキルを表わし、

R^13Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 フエニル、 フエニル （C l〜4) アル キルを表わし、

1 ¹⁴¹⁾は01〜4アルキルを表わし、

R^15Dおよび R^16Dはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル、 フエ ニル、 フエ二ノレ （C l〜4) アルキルを表わし、

R ^{17 D}は. C 1〜 4アルキルまたはフエニルを表わし、

A^Dは、 （i)単結合、

(ii)C 1〜6ァノレキレン、

(iii)C 2〜 6ァノレケニレン、

(iv) C 2— 6ァノレキエレン、 (v) -O- (C l〜3アルキレン） 、

(vi) - S - (C l〜3アルキレン） 、

(vii) -NR^20D- (C l〜3アルキレン） 、

(viii)— CONR^21D— （C l〜3アルキレン） 、

(k)一 （C l〜3ァノレキレン） 一 O— (C l〜3ァノレキレン） 、

(x) - (C l〜3アルキレン） 一 S— （C l〜3アルキレン） 、

(xi)— （C l〜3アルキレン） 一 NR^20D— (C l〜3アルキレン） 、

(xii) - (C l〜3アルキレン） 一CONR^21D— （C l〜3アルキレン） 、

(xiii) - C y c 1 ^D、

(xiv)— （C l~4ァノレキレン） 一Cy c l^D、 または

(xv)-C y c 1^D— (C 1〜4アルキレン) を表わし、

A^D中のァノレキレン、 ァノレケ-レン、 ァノレキニレンは以下 (a)〜(りの置換基から 選ばれる基 1〜6個によって置換されていてもよく ：

(a)C 1〜 6アルキル、（b)C 1〜 6アルコキシ、（c)ハ口ゲン原子、（d)C H F ₂、 (e)CF₃、 OCHF₂、 （g)OCF₃、 （h)水酸基、 （i)ヒ ドロキシ （C l〜4) アルキル、

R²°^Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 — S0₂ (C l〜4) アルキル、 また はじ 2〜 5ァシルを表わし、

R^21Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、

C y c 1^D¾C 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、 C 1〜6アルキルチオ、 C2〜6ァノレケ-ノレ、 C 2〜6ァズレキ-ノレ、 ハロゲン原子、 CHF₂、 CF₃、 二トロおょぴシァノから選ばれる基 1〜4個によって置換されている力、 あ るいは無置換の C 3〜 7の単環炭素環、 または 3〜 7員の単環複素環を表わ し、

B^D環は C 3〜12の単環あるいは二環の炭素環、 または 3〜12員の単環あ るいは二環の複素環を表わし、 R^2Dは C 1〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキルチオ、 C 2〜6ァ /レケニノレ、 C2〜6ァノレキニノレ、 ハロゲン原子、 CHF₂、 CF₃、 ニトロ、 シァノ、 フエニルまたはォキソを表わし、

m^Dは 0、 1または 2を表わし、

—D— R^3Dがー A^D— R^1Dに対して B^D環にオルト位で結合する場合は、 n^D は 1または 2を表わし、

— D— R^3Dが— A^D— R^1Dに対して B^D環にオルト位以外の位置で結合する 場合は、 n^¾0、 1または 2を表わし、

Q^Dは （1) (i)一 （Cl〜4アルキレン、 C 2〜4ァルケ-レンまたは C 2〜 4ァノレキニレン） 一 Cy c 2^D、

(ii)一 （C l〜4ァノレキレン） 一 Z^D_Cy c 3^D、

(iii)一 NR^24DR^25D、 一S (〇） _PR^26D、 シァノ、 一NR^23DCOR^27D、 - NR^23DS0₂R^28D、 および一 NR^23DCONR^24DR^25Dから選ばれる基に よって置換されている C 1〜4アルキル、

(iv)C 1〜4アルコキシ （C 1~4) アルコキシ、 一 NR^23DCOR^27D、 一 C OR^28D、 一 OSO₂R^28D、 一 NR^23DSO₂R^28D、および一 NR^23DCON

R_24DR25Dから選ばれる基、

(V) 1〜 5個の R ³ °^Dで置換されており、かつそのうち 1個の R ³°^Dは必ず環の 1位以外の位置に置換している C 3〜 7の単環炭素環、 または 3〜 6員の単 環複素環、

(vi)l〜5個の R³°^Dで置換されているかあるいは無置換の C 8〜1 5の単環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 7〜15員の単環、 二環あるいは三環の

(vii) -T^D-Cy c 5^D、

(viii)— L^D— Cy c 6— 1^D、 一 L^D— (C 3〜 6シクロアルキル) 、 一 L^D— C H₂— （C 3〜6シクロアルキル） 、 一 L^D— （C2〜4アルキレン） 一 Cy c 6— 2^D、 および一 L^D— （C l〜4アルキレン） _qD— Cy c 6— 3^Dから選ば れる基 （基中、 C 3〜6シクロアルキルは 1〜5個の R³。^Dによって置換され ているかあるいは無置換である。 ） 、

(2) (i)フヱノキシ、

(ii)ベンジルォキシ、

(iii)ヒ ドロキシ （C l〜4) ァノレキノレ、

(iv) C 1〜4アルコキシ （C l〜4) アルキル、 または

(V)— (C l〜4ァレキレン） 一 O—ベンジル、 または

(3) (i)C 2〜 6アルケニル、

(ii)C 2〜6ァノレキニノレ、

(iii) 1〜 3個のハ口ゲン原子によつて置換されている C 1〜 6アルキル、

(iv)シァノ、

(V)二ト口、

(vi)-NR^33DR^34D _N

(vii)— CONR^33DR^34D、

(viii)- S (O) _pD— （C l〜4) アルキニル、

(k)一 S (O) _pD— CHF₂、

(x) -S (O) _pD— NR^33DR^34D、

(xi) -O- (C3〜6) アルキニル、

(xii)—0— CHF₂、 または

(xiii)C 3〜 7シクロアルキルを表わし、

R^22Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 一 S0₂— (C 1-4) アルキルまた は C 2〜 5ァシルを表わし、

R^23Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 フエニルまたはフエニル （C l〜4) ァノレキノレを表わし、

R^24Dおよび R^25Dはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル、 Cy c 4^Dまたは （C l〜4アルキレン） 一Cy c 4^Dを表わし、 1 ²⁶¹³は〇 1〜4アルキルまたは Cy c 4^Dを表わし、

R^27Dは水素原子、 C 1〜4アルキル、一 OR^29Dまたは Cy c 4°を表わし、 R^28Dは C 1〜4アルキル、 Cy c 4^Dまたは一 （C l〜4アルキレン） 一C y c 4^Dを表わし、

R^29Dは水素原子、 C l〜4アルキル、 Cy c 4^Dまたは （C l~4アルキレ ン） 一C y c 4 ^Dを表わし、

R^30Dは C 1〜8アルキル、 C l〜8アルコキシ、 C l〜8アルキルチオ、 ノヽ ロゲン原子、 CF₃、 OCF₃、 S CF₃、 CHF₂、 OCHF₂、 SCHF₂、 水酸基、 シァノ、 ニトロ、 一 NR^31DR^32D、 一CONR^31DR^32D、 ホルミ ル、 C 2〜5ァシル、 ヒ ドロキシ （C l〜4) アルキル、 C l〜4アルコキ シ (C 1〜4) ァノレキノレ、 C 1〜 4ァノレキルチォ (C 1〜4) ァノレキノレ、 ― (C l~4アルキレン） 一 CONR^31DR^32D、 一 S0₂ (C l〜4) アルキ ル、 _NR^23DCO— （C l〜4) アルキル、 — NR^23DS0₂— （C 1— 4) アルキル、 ベンゾィル、 ォキソ、 C 3〜7の単環炭素環、 3〜 7員の単環複 素環、 一 （C l〜4アルキレン） 一 NR^31DR^32D、 一 M^D— (C 3〜7の単 環炭素環） または一 M^D— (3〜7員の単環複素環） を表わし、

R3QD中の C 3〜7の単環炭素環および 3〜7員の単環複素環は、 1〜5個の 以下の (a)〜①に示す基によって置換されていてもよい： '

(a)C 1—6ァノレキノレ、 (b)C 2〜6アルケエル、 (_C)C 2〜 6アルキニル、 (d)C 1~6アルコキシ、 (e)C 1〜6ァノレキルチオ、 ②ハロゲン原子、 （g)CHF₂、 (h)CF₃v (i)ニトロ、 （j)シァノ、 （k)水酸基、 （1)ァミノ ；

M^Dは一0—、 一 S—、 C l〜4ァノレキレン、 一 O— (C 1~4ァノレキレン) 一、 -S- (C 1〜4ァノレキレン) 一、 一 （C l~4ァノレキレン） 一O—、 または一 （C l〜4アルキレン） 一 S—を表わし、

R^31Dおよび R^32Dはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを 表わし、

Cy c 2^Dは 1~5個の R³°^Dによって置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜15員の単環、 二 環あるいは三環の複素環を表わし、

Z^Dは— O—、 — S (O) _pD—、 一 NR^22D—、 —NR^23DCO—、 一 NR^{23 D}S0₂—、 一 NR^22D— （C l〜4アルキレン） 一、 一 S (O) _pD— (C 1 〜4ァノレキレン） 一、一 O— (〇2〜4ァノレキレン）一、一 NR^23DCO— (C 1〜4ァノレキレン） 、 または一 NR^23DS0₂— （C l〜4ァノレキレン） を表 わし、

1>°は0、 1または 2を表わし、

Cy c 3^Dは 1〜5個の R^3QDによって置換されているかあるいは無置換の C 3〜1.5の単環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜15員の単環、 二 環あるいは三環の複素環を表わし、

Cy c 4^Dは 1〜5個の R³°^Dによって置換されているかあるいは無置換の C 3〜12の単環あるいは二環の炭素環、 または 3〜12員の単環あるいは二 環の複素環を表わし、

T^Dは _0—、 一NR^22D—、 -0- (C l〜4ァノレキレン） 一、 一 S (O) 。 _D— (C 1〜4ァノレキレン) ―、 または一 NR^22D— (C 1〜4ァノレキレン) —を表わし、

Cy c 5 ^Dは 1〜 5個の R ³ °^Dによって置換されているかあるいは無置換の 3 〜15員の単環、 二環あるいは三環の複素環を表わし、

q^Dは 0または 1を表わし、

L^Dは一0—または一 NR^23D—を表わし、

Cy c 6— 1^Dは、 必ず 1個以上の R ³ °^Dで置換されているフエニルまたはべ ンジルを表わし、

Cy c 6— 2。は、 1〜 5個の R³°^Dによって置換されているかあるいは無置 換の C 3〜6の単環炭素環を表わし、 .

Cy c 6— 3^Dは、 1〜 5個の R ³ °^Dによって置換されているかあるいは無置 換の C 7〜15の単環、 二環または三環式炭素環を表わし、

R^33Dおよび R^34Dはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル、 フエ ニルまたはベンジルを表わすか、 あるいは

NR^33DR^34Dとして 1個の窒素原子、 またはその他に窒素原子、 酸素原子あ るいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していてもよい 3〜 6員 の単環複素環を表わし、

D^Dは、 （1) 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる原 子 1または 2員からなる連結鎖であり、 その鎖中に二重結合または三重結合 を含んでいてもよく、また連結鎖は 1〜 4個の R ⁴ °^Dで置換されていてもよく、

(2) 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子 3〜 6員からなる連結鎖であり、 その鎖中に二重結合または三重結合を含んでい てもよく、 また連結鎖は 1〜12個の R^40Dで置換されていてもよく、 さらに R ³¹³が結合している同じ原子に置換している R^4QDは、 R^3Dの置換基である R^{4 2D}と一緒になつて、 ― (CH₂) _yD— （基中、 y^Dは 1〜4を表わす。 ) を形 成しても構わない、 または

(3) 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子 7〜 10員からなる連結鎖であり、 その鎖中に二重結合または三重結合を含んで いてもよく、 また連結鎖は 1〜20個の R^4()Dで置換されていてもよく、 さら に R^3Dが結合している同じ原子に置換している R⁴°^Dは、 R^3Dの置換基であ る R^42Dと一緒になつて、 一 （CH₂) _yD—を形成してもよい、

R^40Dは、 （a)C l〜8アルキル、 （b)C 2〜8アルケニル、 （c)C 2〜8アルキ エル、 （d)ォキソ、 （e)ハロゲン原子、 （f)CF₃、 （g)水酸基、 （h)C l〜6アルコ キシ、 （i)C 2〜 6アルケニルォキシ、 ① C 2〜 6アルキニルォキシ、 (k)0 C F₃、 (1)-S (O) _pD— （C l〜6) アルキル、 (m)-S (O) _pD— （C 2〜 6) ァルケニル、 （n)— S (O) _pD— (C 2-6) アルキニル、 （₀)〇2〜5ァ シル、 (p)C y c 9^D、 (q)C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルコキシ、 (r)ハロ ゲン原子、 CF₃、 OCF₃、水酸基、 シァノ、 C l〜4ァノレコキシ、 一 S (O) _pD— （C 1〜6) アルキル、 Cy c 9^D、 および C 1〜4ァノレコキシ （C 1〜 4) アルコキシから選ばれる基 1または 2個で置換されている C 1〜8アル キル、 C 2〜 8アルケ-ルまたは C 2〜 8アルキ-ルを表わすか、 あるいは 2個の R⁴°^Dはそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になつて、 C 3〜1 5単環、 二環あるいは三環の炭素環または 0、 S、 S0₂、 および Nから選ば れるヘテロ原子を 1または 2個含有する 3〜1 5員の単環、 二環あるいは三 環の複素環を表わし、 また該炭素環および複素環は C 1〜4アルキル、 C 1 〜 4アルコキシ、 C 2~ 5ァシル、 S0₂ (C 1〜4アルキル) 、 フエュル、 およびフエニル （C l〜4) アルキルから選ばれる基 1〜 3個で置換されて いてもよい、

Cy c 9^Dは 1〜5個の R^41Dで置換されているかあるいは無置換の C 3〜6 の単環炭素環、 または 3〜 6員の単環複素環を表わし、

R^41Dは C 1〜4アルキル、 C 1〜4ァノレコキシ、 C 1〜 4アルキルチオ、 C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルキル、 ハロゲン原子、 CF₃、 OCF₃、 SCF₃、 水酸基、 シァノ、 ホルミル、 C2〜5ァシル、 一 S0₂— （C l〜 4) アルキル、 一 NR^23DCO— (C 1〜4) アルキル、 ベンゾィルまたはォ キソを表わし、

R^3Dは、 （1) C l~6アルキル、 または

(2) 1〜5個の R^42Dで置換されているかあるいは無置換の C 3〜15の単 環、 二環あるいは三環の炭素環、 または 3〜15員の単環、 二環あるいは三 環の複素環を表わし、

R^42Dは、 （a)C 1〜6アルキル、 （b)C 1〜 6アルコキシ、 （c)C l〜6アルキ ルチオ、 （d)ハロゲン原子、 （e)シァノ、 （り CF₃、 （g)CHF₂、 （h)OCF₃、 (i) OCHF₂、 ① SCF₃、 （k)—NR^43DR^44D、 （1)一 S〇₂R^45D、 （m)— NR^{46 D}COR^47D、 （n)水酸基、 （o)ォキソ、 （p)C l〜4アルコキシ （C l〜4) アル キル、 （q)Cy c 10^D、 (r)C 1〜6アルキレン _Cy c 10^D、 （s)—CO_C y c 10^D、 (t)-W^D-Cy c 10^D、 （u)— (C 1〜6ァノレキレン） 一 W^D— C y c 10^D、 （v)— W^D— (C l〜6アルキレン） 一 Cy c l O^D、 または (w)— (C l〜6アルキレン） 一 W^D— (C l〜6アルキレン） 一 Cy c l O^Dを表 わし、

R^43Dおよび R^44Dはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを 表わし、

R^45Dは C 1〜4アルキルを表わし、

R^46Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、

R^47Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、

Cy c 10^Dは以下の (a)〜①に示す置換基から選ばれる 1〜 5個の基で置換 されていているか、 あるいは無置換の C 3〜l 2の単環もしくは二環の炭素 環、 または 3〜12員の単環もしくは二環の複素環を表わし：

(a) C 1〜 4アルキル、 (b)C 2〜5ァシル、 （c) C 1〜 4アルコキシ、 (d)ノ、口ザ ン原子、 （e)水酸基、 ②ュトロ、 （g)シァノ、 （h)ァミン、 （i)CF₃、 （j)OCF₃、 W^Dは一 O—、 一 S (O) _pD—または一 NR^48D—を表わし、

R^48Dは水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） で示される化合物、 そ れらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、 および一般式 (E)

(式中、 R^1Eは水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、 R^2Eは無置換あるいは C 1〜4アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる 1 〜 2個の基で置換されているフエニル、 ナフチル、 ベンゾフラエル、 または ベンゾチェ二ノレを表わし、

Q^Eは（i) —CH₂— O— Cy c 1 ^E、 (ii) 一 CH₂— Cy c 2^E、または（iii) -L-C y c 3を表わし、

Cy c 1^Eは無置換かあるいは 1〜 2個の R^4Eで置換されているフエニルま たはピリジルを表わし、

Cy c 2^Eは無置換かあるいは 1〜2個の R^4Eで置換されているインドリル を表わし、

Cy c 3^Eは 1〜2個の R^4Eによって置換されているフエニルを表わし、 Lは一 O—または一 NH—を表わし、

R^3aと R^3bはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす 、 あるいは

R ^{3 aE}と R^3bEとそれらが結合する炭素原子と一緒になつてテトラヒドロー 2 H—ピランを表わし、

mEは 2または 3を表わし、

11 £は0、 1、 または 2を表わし、

R^4Eは C 1〜4アルキル、 C l〜4アルキルチオ、 ハロゲン原子、 またはシ ァノを表わす力、あるいは Cy c 3^Eが 2個の R^4Eによって置換されているフ ェニルを表わす場合は、 2つの R ^{4 E}基がフエニルと一緒になつて環

を表わしてもよレ、。 ) で示される化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグからなる群から選択される請求の範囲 1に記載 の尿路疾患の予防および/または治療剤。

14. 化合物が、 N— (3, 4—ジフルオロフェニルスルホ -ル） 一 3— (2— (2— （ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） 一 4一 （3—シァノフエ ノキシメチル） フエ二ノレ） プロパンアミ ド、 3— [4一 [ (2, 5—ジメチ ルフェノキシ） メチル] — 2— （ { [ (1 R) — 1一 （3， 5ージェチルフ ェ-ノレ） 一 3—メチノレブチル] アミノ} 力ルポュル） フエ二ノレ] プロパン酸、 3— （2— ( ( (1 R) 一 3—メチルー 1一 （3, 5—ジメチルフヱニル） ブチノレ） カノレバモイノレ） 一 4一 (2, 5—ジフ /レオ口フエノキシメチノレ) フ ェニル） プロパン酸、 または 3— （2— ( ( ( (1 R) 一 1一 （3, 5—ジ メチノレフエ二ノレ） 一3—メチノレブチノレ） ァミノ） カノレポ二ノレ） -4- (5— フルオロー 2—メチノレフエノキシメチノレ） フエニル） プロパン酸である請求 の範囲 13に記載の尿路疾患の予防おょぴ _ または治療剤。

15. 低用量の E Piアンタゴニストおよび低用量の EP ₃アンタゴニスト を用いる請求の範囲 1に記載の尿路疾患の予防および Zまたは治療剤。

16. E アンタゴエストと EP₃アンタゴニストが同一である化合物を 含有してなる尿路疾患の予防および Zまたは治療剤。

17. E アンタゴニストおよび EP ₃アンタゴニストを組み合わせてな る医薬の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする尿路疾患の予防およ び/または治療方法。

18. E Piアンタゴ ストと EP₃アンタゴ -ストが同一である化合物の 有効量を哺季 L動物に投与することを特徴とする尿路疾患の予防および Zまた は治療方法。

19. 尿路疾患の予防および //または治療剤を製造するための E ァンタ ゴ-ストおよび EP ₃アンタゴニストを組み合わせの使用。

20. 尿路疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための E Piァンタ ゴニストと EP₃アンタゴニストが同一である化合物の使用。