JP5331691B2 - Ｂｃｌタンパク質と結合パートナーとの相互作用を阻害する化合物および方法 - Google Patents
Ｂｃｌタンパク質と結合パートナーとの相互作用を阻害する化合物および方法 Download PDFInfo
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- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
（関連出願）
本願は、2006年8月21日出願の米国仮特許出願番号60/838,987の優先権の利益を請求する。
本願は、2006年8月21日出願の米国仮特許出願番号60/838,987の優先権の利益を請求する。
アポトーシスまたはプログラム細胞死は、正常な胎生発育／身体構造発育、宿主防御および腫瘍形成にとって重要である。アポトーシスの不完全な調節は、ガンおよび細胞分裂の過程と細胞死の過程の間のアンバランスからもたらされるその他の多くのヒトの疾患に関与している。アポトーシスの中心的なチェックポイントは、ミトコンドリアからのシトクロムｃの放出の調節である。シトクロムｃは、Bcl-2ファミリーメンバーによって部分的に調節される。タンパク質のBcl-2ファミリーは、Bcl-2およびBcl-XLなどの抗アポトーシス性分子およびBax、Bak、BidおよびBadなどのアポトーシス促進性分子の両方を包含する。Bcl-2は、生理的細胞死メカニズムによって引き起こされる正常な細胞代謝回転を妨げることによってガン細胞の進行に寄与する。Bcl-2の過剰発現は、乳ガンおよび多くのその他の形態のガンの70%において観察されている。
様々な小分子が、Bcl-2の機能を阻害することが明らかにされている。にもかかわらず、Bcl-2に結合して、ガンにおけるその抗アポトーシス機能をブロックし、腫瘍における細胞死を促進するさらなる小有機分子に対する必要性が存在している。
（発明の概要）
本発明は、一般に、ガンの治療に有用なイソキサゾリジン化合物に関する。本発明のイソキサゾリジン化合物は、Bclタンパク質を発現するガン細胞および腫瘍組織において、1個以上のBclタンパク質に結合し、Bcl抗アポトーシス機能をブロックする。
本発明は、一般に、ガンの治療に有用なイソキサゾリジン化合物に関する。本発明のイソキサゾリジン化合物は、Bclタンパク質を発現するガン細胞および腫瘍組織において、1個以上のBclタンパク質に結合し、Bcl抗アポトーシス機能をブロックする。
本発明は、イソキサゾリジン化合物(たとえば、式1、2および3の化合物)、医薬組成物およびその使用方法に関する。1つの態様において、本発明は、式1：
1
［式中、存在ごとに独立して、
mは、0、1、2または3であり；
n、oおよびpは存在ごとに独立して、1、2、3、4または5であり；
R1は、-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)または-N(R6)(R7)であり；
R2は、-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)または-N(R)C(O)R10であるか、または式1b；
1b
であり；
R3は、アルキル、ハライド、アルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アラルキルオキシまたは-O(CH2)2-N(R15)(R16)であり；
R4は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハライド、ニトロ、アミノ、アシル、アミド、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ、スルホニルアミノアルキルアミノ、カルボキシレートまたは-N=C(N(R)2)2であり；
R5は、-OHまたは-N(R17)(R18)であり；
R6およびR7は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは-[C(R15)(R16)]n-R19であり；
R8およびR9は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R10は、アルキル、ハロアルキルまたは-[C(R15)(R16)]o-COORであり；
R、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は存在ごとに独立して、Hまたはアルキルであり；
R17およびR18は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたは-[C(R19)(R20)]p-R21であり；
R19およびR20は存在ごとに独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
R21は存在ごとに独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アミノ、アミドまたはカルボキシルであり；
R22は存在ごとに独立して、ハライドまたはアルキルであり；
R23は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；
R24は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；および
R25は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
［式中、存在ごとに独立して、
mは、0、1、2または3であり；
n、oおよびpは存在ごとに独立して、1、2、3、4または5であり；
R1は、-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)または-N(R6)(R7)であり；
R2は、-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)または-N(R)C(O)R10であるか、または式1b；
であり；
R3は、アルキル、ハライド、アルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アラルキルオキシまたは-O(CH2)2-N(R15)(R16)であり；
R4は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハライド、ニトロ、アミノ、アシル、アミド、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ、スルホニルアミノアルキルアミノ、カルボキシレートまたは-N=C(N(R)2)2であり；
R5は、-OHまたは-N(R17)(R18)であり；
R6およびR7は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは-[C(R15)(R16)]n-R19であり；
R8およびR9は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R10は、アルキル、ハロアルキルまたは-[C(R15)(R16)]o-COORであり；
R、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は存在ごとに独立して、Hまたはアルキルであり；
R17およびR18は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたは-[C(R19)(R20)]p-R21であり；
R19およびR20は存在ごとに独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
R21は存在ごとに独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アミノ、アミドまたはカルボキシルであり；
R22は存在ごとに独立して、ハライドまたはアルキルであり；
R23は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；
R24は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；および
R25は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OH、-OC(O)Me、-OC(O)(CH2)2Ph、-OC(O)CH2CHMe2、-OC(O)NHMe、-OC(O)NMe2、-OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph)、-OC(O)NHPh、-OC(O)NHCH2Ph、-OC(O)NH(CH2)4Ph、-OC(O)NH(CH2)2Ph、-OC(O)NH(CH2)2Me、-OC(O)NH(CH2)2NMe2、-OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me、-OC(O)NH(CH2)2CHMe2、-NHMe、-NH(CH2)2Ph、-NHC(O)Meおよび-NH(CH2)2NMe2から選ばれる。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-OH、-OC(O)Me、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-N3、-N=C(NMe2)2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CF3、-NHC(O)Ph、-NHC(O)NHPh、-NHC(O)CH2CH2CO2H、-NHC(O)CH2CH2CO2Me、-NHCH2Ph、-NHCH2(4-ピリジル)、-NHCH2(2-ピリジル)、-NHCH2(4-(CO2H)Ph)、-NHCH2(3-(CO2H)Ph)、-NHEt、-NHCHMe2、-NHCH2CHMe2、-N(CH2CHMe2)2、-NHCH2(シクロプロピル)または-NHC(O)CH2CH2NMe2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-OHまたは-NH2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-NH2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-OHである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R3は、-OMe、-OEt、-OCH2(シクロプロピル)、F、-O(CH2)2NMe2、-O(CH2)2(4-モルホリノ)、-OCH2(4-(MeO)Ph)または-OCH2(2-ピリジル)である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R3は、-OMeである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、-NMe2、-NEt2、-NHEt、-NHCH2CHMe2、-N(Me)CH2CHMe2、-N(Me)CH2CH2NHC(O)Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3、-NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(Me)CH2CO2H、-N(Me)CH2C(O)NH2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHMe2、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリノ、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、(S)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、-NH2、-NO2、Br、Cl、F、-C(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHC(O)Me、-CF3またはtert-ブチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、アミノである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、-NMe2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、F、Clおよびtert-ブチルから選ばれ；およびmは、0または1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、Fであり；およびmは、0または1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、F、Clおよびtert-ブチルから選ばれ；およびmは、1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、Fであり；およびmは、1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R23は、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルから選ばれる。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R24は、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルから選ばれる。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R23は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R24は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R23は、メチルであり；およびR24は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R25は、から選ばれるメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；およびR2は、-OHまたは-NH2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；およびR3は、-OMeである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；およびR4は、アミノである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；およびR4は、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；およびR4は、-NMe2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R4は、アミノであり；R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R4は、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルであり；R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R4は、-NMe2であり；R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
もう1つの態様において、本発明は、式2：
2
［式中、存在ごとに独立して、
mは、0、1、2または3であり；
n、oおよびpは存在ごとに独立して、1、2、3、4または5であり；
R1は、-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)または-N(R6)(R7)であり；
R2は、-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)または-N(R)C(O)R10であるか、または式1b；
1b
であり；
R3は、アルキル、ハライド、アルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アラルキルオキシまたは-O(CH2)2-N(R15)(R16)であり；
R4は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハライド、ニトロ、アミノ、アシル、アミド、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ、スルホニルアミノアルキルアミノ、カルボキシレートまたは-N=C(N(R)2)2であり；
R5は、-OHまたは-N(R17)(R18)であり；
R6およびR7は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは-[C(R15)(R16)]n-R19であり；
R8およびR9は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R10は、アルキル、ハロアルキルまたは-[C(R15)(R16)]o-COORであり；
R、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は存在ごとに独立して、Hまたはアルキルであり；
R17およびR18は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたは-[C(R19)(R20)]p-R21であり；
R19およびR20は存在ごとに独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
R21は存在ごとに独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アミノ、アミドまたはカルボキシルであり；
R22は存在ごとに独立して、ハライドまたはアルキルであり；
R23は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；
R24は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；および
R25は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
［式中、存在ごとに独立して、
mは、0、1、2または3であり；
n、oおよびpは存在ごとに独立して、1、2、3、4または5であり；
R1は、-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)または-N(R6)(R7)であり；
R2は、-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)または-N(R)C(O)R10であるか、または式1b；
であり；
R3は、アルキル、ハライド、アルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アラルキルオキシまたは-O(CH2)2-N(R15)(R16)であり；
R4は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハライド、ニトロ、アミノ、アシル、アミド、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ、スルホニルアミノアルキルアミノ、カルボキシレートまたは-N=C(N(R)2)2であり；
R5は、-OHまたは-N(R17)(R18)であり；
R6およびR7は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは-[C(R15)(R16)]n-R19であり；
R8およびR9は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R10は、アルキル、ハロアルキルまたは-[C(R15)(R16)]o-COORであり；
R、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は存在ごとに独立して、Hまたはアルキルであり；
R17およびR18は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたは-[C(R19)(R20)]p-R21であり；
R19およびR20は存在ごとに独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
R21は存在ごとに独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アミノ、アミドまたはカルボキシルであり；
R22は存在ごとに独立して、ハライドまたはアルキルであり；
R23は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；
R24は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；および
R25は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OH、-OC(O)Me、-OC(O)(CH2)2Ph、-OC(O)CH2CHMe2、-OC(O)NHMe、-OC(O)NMe2、-OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph)、-OC(O)NHPh、-OC(O)NHCH2Ph、-OC(O)NH(CH2)4Ph、-OC(O)NH(CH2)2Ph、-OC(O)NH(CH2)2Me、-OC(O)NH(CH2)2NMe2、-OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me、-OC(O)NH(CH2)2CHMe2、-NHMe、-NH(CH2)2Ph、-NHC(O)Meおよび-NH(CH2)2NMe2から選ばれる。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-OH、-OC(O)Me、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-N3、-N=C(NMe2)2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CF3、-NHC(O)Ph、-NHC(O)NHPh、-NHC(O)CH2CH2CO2H、-NHC(O)CH2CH2CO2Me、-NHCH2Ph、-NHCH2(4-ピリジル)、-NHCH2(2-ピリジル)、-NHCH2(4-(CO2H)Ph)、-NHCH2(3-(CO2H)Ph)、-NHEt、-NHCHMe2、-NHCH2CHMe2、-N(CH2CHMe2)2、-NHCH2(シクロプロピル)または-NHC(O)CH2CH2NMe2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-OHまたは-NH2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-NH2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-OHである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R3は、-OMe、-OEt、-OCH2(シクロプロピル)、F、-O(CH2)2NMe2、-O(CH2)2(4-モルホリノ)、-OCH2(4-(MeO)Ph)または-OCH2(2-ピリジル)である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R3は、-OMeである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、-NMe2、-NEt2、-NHEt、-NHCH2CHMe2、-N(Me)CH2CHMe2、-N(Me)CH2CH2NHC(O)Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3、-NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(Me)CH2CO2H、-N(Me)CH2C(O)NH2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHMe2、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリノ、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、(S)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、-NH2、-NO2、Br、Cl、F、-C(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHC(O)Me、-CF3またはtert-ブチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、アミノである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、-NMe2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、から選ばれるF、Clおよびtert-ブチル；およびmは、0または1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、Fであり；およびmは、0または1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、から選ばれるF、Clおよびtert-ブチル；およびmは、1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、Fであり；およびmは、1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R23は、から選ばれるメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R24は、から選ばれるメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R23は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R24は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R23は、メチルであり；およびR24は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R25は、から選ばれるメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；およびR2は、-OHまたは-NH2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；およびR3は、-OMeである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；およびR4は、アミノである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；およびR4は、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；およびR4は、-NMe2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R4は、アミノであり；R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R4は、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルであり；R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R4は、-NMe2；R23は、メチルであり；R24は、メチルであり；およびR25は、メチルである。
さらなる態様において、本発明は、式3：
3
［式中、存在ごとに独立して、
m is 0、1、2または3であり；
n、oおよびpは存在ごとに独立して、1、2、3、4または5であり；
R1は、-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)または-N(R6)(R7)であり；
R2は、-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)または-N(R)C(O)R10であるか、または式1b；
1b
であり；
R3は、アルキル、ハライド、アルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アラルキルオキシまたは-O(CH2)2-N(R15)(R16)であり；
R4は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハライド、ニトロ、アミノ、アシル、アミド、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ、スルホニルアミノアルキルアミノ、カルボキシレートまたは-N=C(N(R)2)2であり；
R5は、-OHまたは-N(R17)(R18)であり；
R6およびR7は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは-[C(R15)(R16)]n-R19であり；
R8およびR9は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R10は、アルキル、ハロアルキルまたは-[C(R15)(R16)]o-COORであり；
R、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は存在ごとに独立して、Hまたはアルキルであり；
R17およびR18は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたは-[C(R19)(R20)]p-R21であり；
R19およびR20は存在ごとに独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
R21は存在ごとに独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アミノ、アミドまたはカルボキシルであり；
R22は存在ごとに独立して、ハライドまたはアルキルであり；
R23は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれる；および
R24は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
［式中、存在ごとに独立して、
m is 0、1、2または3であり；
n、oおよびpは存在ごとに独立して、1、2、3、4または5であり；
R1は、-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)または-N(R6)(R7)であり；
R2は、-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)または-N(R)C(O)R10であるか、または式1b；
であり；
R3は、アルキル、ハライド、アルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アラルキルオキシまたは-O(CH2)2-N(R15)(R16)であり；
R4は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハライド、ニトロ、アミノ、アシル、アミド、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ、スルホニルアミノアルキルアミノ、カルボキシレートまたは-N=C(N(R)2)2であり；
R5は、-OHまたは-N(R17)(R18)であり；
R6およびR7は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは-[C(R15)(R16)]n-R19であり；
R8およびR9は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R10は、アルキル、ハロアルキルまたは-[C(R15)(R16)]o-COORであり；
R、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は存在ごとに独立して、Hまたはアルキルであり；
R17およびR18は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたは-[C(R19)(R20)]p-R21であり；
R19およびR20は存在ごとに独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
R21は存在ごとに独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アミノ、アミドまたはカルボキシルであり；
R22は存在ごとに独立して、ハライドまたはアルキルであり；
R23は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれる；および
R24は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OH、-OC(O)Me、-OC(O)(CH2)2Ph、-OC(O)CH2CHMe2、-OC(O)NHMe、-OC(O)NMe2、-OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph)、-OC(O)NHPh、-OC(O)NHCH2Ph、-OC(O)NH(CH2)4Ph、-OC(O)NH(CH2)2Ph、-OC(O)NH(CH2)2Me、-OC(O)NH(CH2)2NMe2、-OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me、-OC(O)NH(CH2)2CHMe2、-NHMe、-NH(CH2)2Ph、-NHC(O)Meおよび-NH(CH2)2NMe2から選ばれる。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-OH、-OC(O)Me、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-N3、-N=C(NMe2)2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CF3、-NHC(O)Ph、-NHC(O)NHPh、-NHC(O)CH2CH2CO2H、-NHC(O)CH2CH2CO2Me、-NHCH2Ph、-NHCH2(4-ピリジル)、-NHCH2(2-ピリジル)、-NHCH2(4-(CO2H)Ph)、-NHCH2(3-(CO2H)Ph)、-NHEt、-NHCHMe2、-NHCH2CHMe2、-N(CH2CHMe2)2、-NHCH2(シクロプロピル)または-NHC(O)CH2CH2NMe2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-OHまたは-NH2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-NH2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R2は、-OHである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R3は、-OMe、-OEt、-OCH2(シクロプロピル)、F、-O(CH2)2NMe2、-O(CH2)2(4-モルホリノ)、-OCH2(4-(MeO)Ph)または-OCH2(2-ピリジル)である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R3は、-OMeである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、-NMe2、-NEt2、-NHEt、-NHCH2CHMe2、-N(Me)CH2CHMe2、-N(Me)CH2CH2NHC(O)Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3、-NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(Me)CH2CO2H、-N(Me)CH2C(O)NH2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHMe2、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリノ、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、(S)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、-NH2、-NO2、Br、Cl、F、-C(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHC(O)Me、-CF3またはtert-ブチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、アミノである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R4は、-NMe2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、から選ばれるF、Clおよびtert-ブチルであり；およびmは、0または1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、Fであり；およびmは、0または1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、から選ばれるF、Clおよびtert-ブチル；およびmは、1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R22は、Fであり；およびmは、1である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R23は、から選ばれるメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R24は、から選ばれるメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R23は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R24は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R23は、メチルであり；およびR24は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；およびR2は、-OHまたは-NH2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；およびR3は、-OMeである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；およびR4は、アミノである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；およびR4は、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；およびR4は、-NMe2である。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R23は、メチルであり；およびR24は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R23は、メチルであり；およびR24は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R4は、アミノであり；R23は、メチルであり；およびR24は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R4は、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルであり；R23は、メチルであり；およびR24は、メチルである。
特定の態様において、本発明は、前述の化合物およびその付随する定義のいずれかに関し、ここで、R1は、-OHであり；R2は、-OHまたは-NH2であり；R3は、-OMeであり；R4は、-NMe2；R23は、メチルであり；およびR24は、メチルである。
もう1つの態様において、本発明は、以下：
から選ばれる化合物に関する。
もう1つの態様において、以下：
から選ばれる化合物に関する。
本発明のもう１つの態様は、少なくとも1つの本発明化合物；および少なくとも1つの医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、投与を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも1つの本発明化合物を投与するステップを含むbcl介在疾患の治療方法に関する。
特定の態様において、bcl介在疾患は、ガンまたは腫瘍性疾患である。たとえば、bcl介在疾患は、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸ガン、膵臓ガン、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮細胞ガン、基底細胞ガン、腺ガン、汗腺ガン、脂腺ガン、乳頭ガン、乳頭腺ガン、嚢胞腺ガン、髄様ガン、気管支ガン、腎細胞ガン、肝臓ガン、胆管ガン、絨毛ガン、精上皮腫、胎生期ガン、ウィルムス腫瘍、子宮頸ガン、子宮ガン、精巣腫瘍、肺ガン、小細胞肺ガン、膀胱ガン、上皮ガン、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫および子宮内膜ガンであってよい。
さらに、ガンは、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、前立腺ガン、乳ガン、神経芽細胞腫、結腸直腸、子宮内膜、卵巣、肺ガン、肝細胞ガン、多発性骨髄腫、頭頸部または精巣ガンであってよい。
いくつかの態様において、ガンは、Bclタンパク質を過剰発現する。さらに、ガンはまた、増殖および生存のためにBclタンパク質に依存する。いくつかの態様において、特定化されたBclタンパク質は、Bcl-2および／またはBcl-xLである。いくつかの態様において、ガンは、(14；18)において染色体転座を示す。
本発明はまた、投与を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも1つの化学療法剤および治療有効量の少なくとも1つの本発明化合物を併用投与するステップを含むbcl介在疾患の治療方法に関する。
１つまたはそれ以上の化合物は、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経口、局所または鼻腔内投与することができる。いくつかの態様において、１つまたはそれ以上の化合物は、全身投与される。
上述の特定化された患者は、哺乳類、霊長類またはヒトであってよい。
１つまたはそれ以上の化合物は、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経口、局所または鼻腔内投与することができる。いくつかの態様において、１つまたはそれ以上の化合物は、全身投与される。
上述の特定化された患者は、哺乳類、霊長類またはヒトであってよい。
（本発明の詳細な記載）
定義
定義
便宜上、本明細書、実施例および請求の範囲で用いる特定の用語を以下にまとめて記載する。
用語「併用投与」および「併用投与する」は、同時投与(2つまたはそれ以上の治療薬を同時に投与すること)および治療薬が、ある程度同時に患者の体内に存在しているという限りでの時間差投与(1つまたはそれ以上の治療薬を別の1つまたはそれ以上の治療薬の投与とは異なる時点で投与すること)の両方を意味する。
用語「併用投与」および「併用投与する」は、同時投与(2つまたはそれ以上の治療薬を同時に投与すること)および治療薬が、ある程度同時に患者の体内に存在しているという限りでの時間差投与(1つまたはそれ以上の治療薬を別の1つまたはそれ以上の治療薬の投与とは異なる時点で投与すること)の両方を意味する。
本明細書で用いる用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウおよびセレンである。
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基などの飽和脂肪族基である基を意味する。好ましい態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、主鎖に30個以下の炭素原子を有し(たとえば、直鎖についてC1-C30、分枝鎖についてC3-C30)、より好ましくは、20個以下である。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に3-10個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造に5、6または7個の炭素原子を有する。
炭素の数を他に特記しないかぎり、本明細書で用いる「低級アルキル」は、その主鎖構造に、1-10個の炭素天使、より好ましくは、1-6個の炭素原子を有する前記と同意義のアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。好ましい態様において、本明細書においてアルキルとして称する置換基は、低級アルキルである。
本明細書で用いる用語「ハロアルキル」は、1個〜すべての水素のいずれかがハライドで置換されたアルキル基を意味する。「過ハロアルキル」は、すべての水素がハライドで置換されたアルキル基である。
本明細書で用いる用語「アラルキル」は、アリール基(たとえば、芳香族またはヘテロ芳香族基)で置換されたアルキル基を意味する 。
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、長さおよび可能な置換において上述のアルキルに類似するが、少なくとも1つの二重または三重結合をそれぞれ含む飽和脂肪族基を意味する。
本明細書で用いる用語「アリール」として、たとえば、ベンゼン、アントラセン、ナフタレン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどの0〜4個のヘテロ原子を含んでもよい5、6および7員端環芳香族基が挙げられる。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」とも称される。芳香環は、1つまたはそれ以上の環の位置において、上述のように、たとえば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、-CF3または-CNなどの置換基で置換されてもよい。用語「アリール」は、2個またはそれ以上の炭素が2個の隣接する環と共有されている(この環は、「縮合環」である)、2個またはそれ以上の環系を有する多環式環系も包含する。ここで、少なくとも1つの環は、芳香族であり、たとえば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってもよいなどの。
用語オルト、メタおよびパラは、1,2-、1,3-および1,4-二置換ベンゼンにそれぞれ適用される。たとえば、名称1,2-ジメチルベンゼンおよびオルト-ジメチルベンゼンは、同義語である。
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル基」は、1〜4個のヘテロ原子を含む、3〜10員の環構造、さらに好ましくは、3〜7員の環を意味する。複素環は、多環式環であることもできる。ヘテロシクリル基として、たとえば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサントレン、フェノキサンチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタムなどが挙げられる。複素環式環は、1つまたはそれ以上の位置で、たとえば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、-CF3または-CNなどの置換基で上述のように置換されてもよい。
用語「ポリシクリル」または「多環式基」は、2個またはそれ以上の炭素が2個の隣接する環と共有されている(この環は、「縮合環」である)、2個またはそれ以上の環(たとえば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル)を意味する。非隣接原子を介して結合している環は、「架橋」環と称される。ポリシクリルの環のそれぞれは、たとえば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、-CF3または-CNなどの置換基で上述のように置換されてもよい。
本明細書において用いる用語「ニトロ」は、-NO2を意味する；用語「ハロゲン」は、-F、-Cl、-Brまたは-Iを称する；用語「スルフヒドリル」は、-SHを意味する；用語「ヒドロキシル」は、-OHを意味する；および用語「スルホニル」は、-SO2-を意味する。
用語「アミン」および「アミノ」は、当業界で認識されており、非置換および置換アミンの両方、たとえば、一般式：
［式中、R50、R51およびR52はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R61を表すか、またはR50およびR51は、それらが結合するN原子と一緒になって、環構造に4〜8個の原子を有する複素環を形成し；R61は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環式環を表し；およびmは、0または1-8の整数である］
で表される部分を意味する。特定の態様において、only one of R50またはR51の一方のみが、カルボニルである；たとえば、R50、R51および窒素は一緒になって、イミドを形成しない。他の態様において、R50およびR51(および任意にR52)はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R61を表す。したがって、用語「アルキルアミン」は、それらに結合した置換または非置換アルキルを有する前記と同意義のアミン基を包含し、すなわち、R50およびR51の少なくとも1つのがアルキル基である。
で表される部分を意味する。特定の態様において、only one of R50またはR51の一方のみが、カルボニルである；たとえば、R50、R51および窒素は一緒になって、イミドを形成しない。他の態様において、R50およびR51(および任意にR52)はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R61を表す。したがって、用語「アルキルアミン」は、それらに結合した置換または非置換アルキルを有する前記と同意義のアミン基を包含し、すなわち、R50およびR51の少なくとも1つのがアルキル基である。
用語「アシルアミノ」は、当業界で認識されており、一般式：
［式中、R50は、前記と同意義であり、R54は、水素、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R61を表し、ここで、mおよびR61は前記と同意義である］
で表される部分を意味する。
で表される部分を意味する。
用語「アミド」は、アミノ置換カルボニルとして当業界で認識されており、一般式：
［式中、R50およびR51は、前記と同意義である。］
で表される部分を意味する。本発明におけるアミドの特定の態様は、不安定であるかもしれないイミドは含まない。
で表される部分を意味する。本発明におけるアミドの特定の態様は、不安定であるかもしれないイミドは含まない。
用語「アルキルチオ」は、アルキル基に結合したイオウラジカルを有する前記と同意義のアルキル基を意味する。特定の態様において、「アルキルチオ」部分は、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニルおよび-S-(CH2)m-R61(ここで、mおよびR61は、前記と同意義である)の1つによって表される。代表的なアルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
用語「カルボキシル」は、当業界で認識されており、一般式：
［式中、X50は、結合または酸素またはイオウを表し、R55およびR56は、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R61、またはその医薬的に許容しうる塩を表し、R56は、水素、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R61を表す(ここで、mおよびR61は、前記と同意義である。］
で表される部分を含む。X50が酸素であり、R55またはR56が水素でない場合、式は「エステル」を表す。X50が酸素であり、R55が前記と同意義である場合、部分は、本明細書においてカルボキシル基を表し、特にR55が水素である場合、式は、「カルボン酸」を表す。X50が酸素であり、R56が水素である場合、式は、「ギ酸エステル」を表す。一般に、上記式の酸素原子が、イオウと置き換わる場合、式は、「チオカルボニル」基を表す。X50がイオウであり、R55またはR56が水素でない場合、式は、「チオエステル」を表す。X50がイオウであり、R55が水素である場合、式は、「チオカルボン酸」を表す。X50がイオウであり、R56が水素である場合、式は、「チオギ酸エステル」を表す。一方、X50が結合であり、R55が水素でない場合、上記式は、「ケトン」基を表す。X50が結合であり、55が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
で表される部分を含む。X50が酸素であり、R55またはR56が水素でない場合、式は「エステル」を表す。X50が酸素であり、R55が前記と同意義である場合、部分は、本明細書においてカルボキシル基を表し、特にR55が水素である場合、式は、「カルボン酸」を表す。X50が酸素であり、R56が水素である場合、式は、「ギ酸エステル」を表す。一般に、上記式の酸素原子が、イオウと置き換わる場合、式は、「チオカルボニル」基を表す。X50がイオウであり、R55またはR56が水素でない場合、式は、「チオエステル」を表す。X50がイオウであり、R55が水素である場合、式は、「チオカルボン酸」を表す。X50がイオウであり、R56が水素である場合、式は、「チオギ酸エステル」を表す。一方、X50が結合であり、R55が水素でない場合、上記式は、「ケトン」基を表す。X50が結合であり、55が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
本明細書で用いる用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、アルキル基に結合した酸素ラジカルを有する前記と同意義のアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有的に連結される2つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(CH2)m-R8(ここで、mおよびR8は、前述のとおりである)の1つによって表されてもよいアルコキシルであるかまたはアルコキシルに似ている。
用語「スルホン酸エステル」は、当業界で認識されており、一般式：
［式中、R41は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである］
で表される部分を含む。
で表される部分を含む。
用語トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリルは、当業界で認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニルおよびノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。用語トリフレート、トシレート、メシレートおよびノナフレートは、当業界で認識されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステルおよびノナフルオロブタンスルホン酸エステルの官能基、およびそれを含む分子を意味する。
用語「カルバモイル」は、-O(C=O)NRR'を意味する(ここで、RおよびR'は独立して、H、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である)。
用語「アルキルアミノ」は、-NHRを意味する(ここで、Rは、アルキル基である)。
用語「ジアルキルアミノ」は、-NRR'を意味する(ここで、RおよびR'は、アルキル基である。
用語「ヒドロキシアルキル」は、-R-OHを意味する(ここで、Rは、脂肪族基である)。
用語「アミノアルキル」は、-R-NH2を意味する(ここで、Rは、脂肪族基である)。
用語「アルキルアミノアルキル」は、-R-NH-R'を意味する(ここで、RおよびR'は、脂肪族基である)。
用語「ジアルキルアミノアルキル」は、-R-N(R')-R''を意味する」(ここで、R、R'およびR''は、脂肪族基である)。
用語「アリールアミノアルキル」は、-R-NH-R'を意味する(ここで、Rは、脂肪族基であり、R'は、アリール基である)。
用語「オキソ」は、カルボニル酸素(=O)を意味する。
用語「チオキソ」は、カルボニルイオウ(=S)を意味する。
用語「ジアルキルアミノ」は、-NRR'を意味する(ここで、RおよびR'は、アルキル基である。
用語「ヒドロキシアルキル」は、-R-OHを意味する(ここで、Rは、脂肪族基である)。
用語「アミノアルキル」は、-R-NH2を意味する(ここで、Rは、脂肪族基である)。
用語「アルキルアミノアルキル」は、-R-NH-R'を意味する(ここで、RおよびR'は、脂肪族基である)。
用語「ジアルキルアミノアルキル」は、-R-N(R')-R''を意味する」(ここで、R、R'およびR''は、脂肪族基である)。
用語「アリールアミノアルキル」は、-R-NH-R'を意味する(ここで、Rは、脂肪族基であり、R'は、アリール基である)。
用語「オキソ」は、カルボニル酸素(=O)を意味する。
用語「チオキソ」は、カルボニルイオウ(=S)を意味する。
略語Me、Et、Ph、Tf、Nf、TsおよびMsは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、p-トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当業者である有機化学者に用いられる略語のさらなる総合的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の創刊号に掲載されており、このリストは、通常、Standard List of Abbreviationsという表題の表中に示されている。該リストに含まれる略語および当業者である有機化学者によって用いられるすべての略語は、参照することにより本発明に援用される
用語「スルフェート」は、当業界で認識されており、一般式：
［式中、R41は、前記と同意義である］
で表される部分を含む。
で表される部分を含む。
用語「スルホニルアミノ」は、当業界で認識されており、一般式：
で表される部分を含む。
用語「スルファモイル」は、当業界で認識されており、一般式：
で表される部分を含む。
本明細書で用いる用語「スルホニル」は、一般式：
［式中、R44は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれる］
で表される部分を意味する。
で表される部分を意味する。
本明細書で用いる用語「スルホキシド」は、一般式：
［式中、R44は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキルまたはアリールから選ばれる］
で表される部分を意味する。
で表される部分を意味する。
「セレノアルキル」は、アルキル基に結合した置換セレノ基を有するアルキル基を意味する。アルキル上で置換されてもよい「セレノエーテル」の例は、-Se-アルキル、-Se-アルケニル、-Se-アルキニルおよび-Se-(CH2)m-R7(ここで、mおよびR7は、前記と同意義である)の1つから選ばれる。
同様の置換をアルケニルおよびアルキニル基に対して行って、たとえば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを作成することができる。
本明細書で用いる各表現、たとえば、アルキル、m、nなどの定義は、いずれかの構造において1回以上生じる場合、同じ構造における他の場所でのその定義から独立していることを意図する。
「置換」または「で置換された」には、これらの置換が、置換される原子および置換基の許容される価数に従っており、また、その置換によって、たとえば、転位、環化、脱離または他の反応などによって自発的に変化しない、安定な化合物が得られる、という暗黙の条件が含まれることが理解されよう。
「置換された」という用語には、また、有機化合物の許容されるすべての置換基が含まれることが意図されている。広範な態様において、許容される置換基として、有機化合物の、非環式および環式、分枝鎖および非分枝鎖、炭素環および複素環、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。置換基の例として、例えば、前述のものが挙げられる。許容される置換基は、１つまたはそれ以上であって、適切な有機化合物と同一または異なっていて差し支えない。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載の有機化合物の許容される置換基を有していて構わない。本発明は、有機化合物の許容される置換基によるいかなる方法によっても限定されることを意図しない。
本明細書で用いる「保護基」という用語は、望まれない化学変化から、潜在的な反応性官能基を保護する、一時的な置換基を意味する。これら保護基の例として、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、アルデヒドおよびケトンの、アセタールおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野は、精査されている（Greene,T.W.; Wuts,P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。本発明にかかる化合物の保護された形態は、本発明の範囲に含まれる
本明細書の特定の化合物は、特定の幾何学的形体または立体異性体で存在してもよい。本発明は、本発明の範囲に含まれる、シスおよびトランス異性体、RおよびS異性体、ジアステレオマー、Ｄ異性体、Ｌ異性体そのラセミ混合物およびその他の混合物などのこのような化合物のすべてを意図する。アルキル基などの置換基に、さらなる不斉炭素原子が存在してもよい。このような異性体のすべて、ならびにその混合物は、本発明に包含されることを意図する。
たとえば、もし本発明化合物の特定のエナンチオマーが望ましいならば、不斉合成によるか、またはキラル補助基による誘導によって、製造することができ、ここで、得られるジアステレオマー混合物は分離され、補助基は切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。別法として、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適当な光学活性酸または塩基とのジアステレオマー塩が形成され、次いで、当業界で周知の分画結晶またはクロマトグラフィー法そのように形成されたジアステレオマーが分割され、純粋なエナンチオマーが回収される。
上述の化合物の意図する等価物には、シグマ受容体への結合において化合物の効力に悪い影響を及ぼさない、置換基の1つまたはそれ以上の単純なバリエーションが行われる、他に対応する化合物および同じ一般的特性を有する化合物が包含される。一般に、本発明化合物は、たとえば、容易に入手することができる出発物質、試薬および／または常套の合成手順を用いて、後述する一般的反応工程式に記載の方法またはその変形法によって製造することができる。これらの反応において、それ自体公知であるが、本明細書に記載されていない変形体を使用することもできる。
本明細書で用いる用語「被験者」は、治療、観察および／または実験の対象である動物、典型的には、哺乳類またはヒトを意味する。この用語が、化合物または薬物の投与と共に用いられる場合、被験者は、治療、観察および／または化合物または薬物の投与の対象である。
本明細書で用いる用語「治療有効量」は、研究者、獣医、臨床医または内科医によって追求されている、治療される疾患、状態または障害の症状の軽減を含む、細胞培養、組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を引き起こす活性化合物または医薬作用剤の量を意味する。本発明において、このような量は、細胞においてBcl-2に結合し、該タンパク質の抗アポトーシス活性の少なくとも一部を阻害するのに十分な量である。このような量は、患者において治療有効性を提供するのに十分であり、もう1つの抗がん剤による治療に対して、細胞を感作するのに役立つ。
用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に得られるいずれかの生成物を包含することを意図する。
用語「医薬的に許容しうる担体」は、化合物の所望の剤形を製造するのに用いる媒体を意味する。医薬的に許容しうる担体は、1つまたはそれ以上の溶媒、希釈剤またはその他の液体ビヒクル；分散または懸濁補助剤；界面活性剤；等張剤；増粘剤または乳化剤；保存剤；固体結合剤；滑沢剤などを包含することができる。医薬的に許容しうる担体は、1つまたはそれ以上の溶媒、希釈剤またはその他の液体ビヒクルを包含することができる。Remington's Pharmaceutical Sciences、Fifteenth Edition、E．W．Martin(Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1975)およびHandbook of Pharmaceutical Excipients、Third Edition、A．H．Kibbe編(American Pharmaceutical Assoc．2000)は、医薬組成物を製剤するのに用いる種々の担体および公知のその製造技術を開示する。
本明細書で用いる語句「非経口投与」および「非経口で投与された」は、腸内投与および通常、注射による局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いる語句「全身投与」、「全身投与された」、「末梢投与」および「末梢投与された」は、たとえば、皮下投与などの、化合物、薬物または他の物質が患者の組織に入って、代謝および他の同様なプロセスの対象になるような、Bcl介在疾患の部位への直接的以外での化合物、薬物または他の物質の投与を意味する。
本明細書で用いる語句「治療有効量」は、いずれかの医療処置に適用可能な合理的な利益／危険要素の比で、動物の少なくとも1つの細胞の亜集団において、ある所望の治療効果を生み出すのに有効な本発明化合物を含む化合物、物質または組成物の量を意味する。
本明細書で用いる語句「医薬的に許容しうる」は、健全な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／危険要素の比に見合った、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題または合併症のない、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために安定である化合物、物質、組成物および投与剤形を意味する。
本明細書で用いる語句「医薬的に許容しうる担体」は、1つの臓器または身体の一部からもう1つの臓器または身体の一部へ対象化合物を運搬または輸送することに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造補助剤(たとえば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくは亜鉛、またはステアリン酸など)または物質を封入する溶媒などの医薬的に許容しうる物質、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合可能であり、患者に有害でないという意味の「許容可能」でなければならない。医薬的に許容しうる担体として働きうる材料のいくつかの例として、(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；(2)コンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；(3)ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；(4)粉末トラガカント；(5)麦芽；(6)ゼラチン；(7)タルク；(8)カカオバターおよび座薬ロウなどの賦形剤；(9)ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；(10)プロピレングリコールなどのグリコール；(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；(13)寒天；(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；(15)アルギニン酸；(16)パイロジェンフリー水；(17)等張食塩水；(18)リンゲル液；(19)エチルアルコール；(20)pH緩衝液；(21)ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；および(22)医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合可能な物質が挙げられる。
語句「Bcl介在疾患」および「Bclタンパク質発現細胞によって介在されるbcl疾患」は、Bclタンパク質が役割を演じる病的状態および疾患状態を意味する。このような役割は、病的状態に直接関連するか、または該状態に間接的に関連する。この種類の状態に共通する特徴は、Bclタンパク質の活性、機能またはBclタンパク質との関連を阻害することによって、それらが軽減されうることである。本明細書で用いる用語「Bcl」および「Bclタンパク質」は、抗アポトーシス性タンパク質Bcl-2、Bcl-w、Mcl-1、Bcl-XL、A1、Bfl1、Bcl-B、BOO/DIVAおよびそれらの同族体のBcl-2サブファミリーの1つまたはそれ以上を包含することを意図する。
複素環式化合物の合成
本発明のイソキサゾリジン化合物は、ニトロンとアルケンの間の[3+2]環付加反応を用いて製造することができる。ニトロン基質およびアルケンは、イソキサゾリジンコアの合成の後の化学的誘導体化に適した官能基を含む。好ましい態様において、ルイス酸は、Ti(Oi-Pr)4である。特定の例において、反応混合物は、マイクロウェーブ照射に付される。一般に、対象の反応は、液体反応媒体中で行われるが、固相支持体上では行うことができない。反応は、非プロトン性溶媒中で行われ、反応成分が実質的に可溶性である溶媒が好ましい。適当な溶媒として、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジグリム、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ペンタンなどの脂肪族または芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、アセトンおよび2-ブタノンなどのエステルおよびケトン；アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒；または2つまたはそれ以上の溶媒の組み合わせが挙げられる。反応は、種々の温度で行われる。特定の例において、環付加反応は、固相支持体に結合した基質を用いて行われる。イソキサゾリジンコアの合成に続いて、種々の当業界で公知の官能基化反応を用いて、イソキサゾリジン化合物を誘導体化することができる。代表例として、アルケニルハライドまたはアリールハライドへのパラジウムカップリング、酸化、還元、求核試薬との反応、求電子試薬との反応、ペリ環状反応、保護基の導入、保護基の除去などの反応が挙げられる。
本発明のイソキサゾリジン化合物は、ニトロンとアルケンの間の[3+2]環付加反応を用いて製造することができる。ニトロン基質およびアルケンは、イソキサゾリジンコアの合成の後の化学的誘導体化に適した官能基を含む。好ましい態様において、ルイス酸は、Ti(Oi-Pr)4である。特定の例において、反応混合物は、マイクロウェーブ照射に付される。一般に、対象の反応は、液体反応媒体中で行われるが、固相支持体上では行うことができない。反応は、非プロトン性溶媒中で行われ、反応成分が実質的に可溶性である溶媒が好ましい。適当な溶媒として、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジグリム、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ペンタンなどの脂肪族または芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、アセトンおよび2-ブタノンなどのエステルおよびケトン；アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒；または2つまたはそれ以上の溶媒の組み合わせが挙げられる。反応は、種々の温度で行われる。特定の例において、環付加反応は、固相支持体に結合した基質を用いて行われる。イソキサゾリジンコアの合成に続いて、種々の当業界で公知の官能基化反応を用いて、イソキサゾリジン化合物を誘導体化することができる。代表例として、アルケニルハライドまたはアリールハライドへのパラジウムカップリング、酸化、還元、求核試薬との反応、求電子試薬との反応、ペリ環状反応、保護基の導入、保護基の除去などの反応が挙げられる。
上記に示したように、本発明化合物の特定の例は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含み、医薬的に許容しうる酸との医薬的に許容しうる塩を形成する能力がある。この点において、用語「医薬的に許容しうる塩」は、本発明化合物の相対的に非毒性の無機および有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、投与ビヒクル中インシトゥで、または投与剤形製造プロセスにおいて、または遊離塩基形体における純粋な本発明化合物と適当な有機または無機酸とを別々に反応させ、このように形成された塩を次に続く精製中に単離することによって、製造することができる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、バレリアン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩などが挙げられる(たとえば、Bergeら、(1977)「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．66：1-19を参照)。
対象化合物の医薬的に許容しうる塩として、たとえば、非毒性有機または無機酸からの、該化合物の慣例の非毒性塩または第４級アンモニウム塩が挙げられる。たとえば、このような慣例の非毒性塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製された塩が挙げられる。
他の場合、本発明化合物は、1つまたはそれ以上の酸性官能基を含むことができ、医薬的に許容しうる塩基との医薬的に許容しうる塩を形成する能力がある。これらの例において、用語「医薬的に許容しうる塩」は、本発明化合物の相対的に非毒性の無機および有機塩基付加塩を意味する。これらの塩は、投与ビヒクル中インシトゥで、または投与剤形製造プロセスにおいて、または遊離酸形体における純粋な本発明化合物と、水酸化物、医薬的に許容しうる金属カチオンの炭酸塩または重炭酸塩などの適当な塩基、アンモニア、または医薬的に許容しうる有機第一級、第二級または第三級アミンとを別々に反応させることによって、同様に製造することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の製造に有用な代表的な有機アミンとして、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる(たとえば、Bergeら、を参照、前述)。
生物活性分析
次のインビトロ結合および細胞アッセイを用いて、細胞内でBcl-2に結合し、Bcl-2機能を阻害する本発明化合物の活性および特異性を決定することができる。
次のインビトロ結合および細胞アッセイを用いて、細胞内でBcl-2に結合し、Bcl-2機能を阻害する本発明化合物の活性および特異性を決定することができる。
Bcl-2結合アッセイ
種々の公知の方法を用いて、Bcl-2およびBcl-xL結合を決定することができる。1つのこのようなアッセイは、Wang、J．L.；Zhang、Z J.；Choksi、S.；Sjam．S.；Lu、Z.；Croce、C．M.；Alnemri、E．S.；Komgold、R.；Huang、Z．「Cell permeable Bcl-2 binding peptides：a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells」、Cancer Res．2000、60、1498-1502に記載の蛍光偏光(FP)を用いる高感度で定量的なインビトロ結合アッセイである。
種々の公知の方法を用いて、Bcl-2およびBcl-xL結合を決定することができる。1つのこのようなアッセイは、Wang、J．L.；Zhang、Z J.；Choksi、S.；Sjam．S.；Lu、Z.；Croce、C．M.；Alnemri、E．S.；Komgold、R.；Huang、Z．「Cell permeable Bcl-2 binding peptides：a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells」、Cancer Res．2000、60、1498-1502に記載の蛍光偏光(FP)を用いる高感度で定量的なインビトロ結合アッセイである。
細胞ベースアッセイ
Bcl-2タンパク質を過剰発現しているガン細胞における、本発明のイソキサゾリジン化合物の細胞生存性を阻害する能力を実証する。RL細胞が本発明のイソキサゾリジン化合物に曝露される場合、インヒビターは、アラマール・ブルー(Alamar blue)細胞毒性アッセイにおいて、用量依存性の細胞殺傷を明らかにする。Panc1細胞が、カンプトテシンと組み合わせて本発明のイソキサゾリジン化合物に曝露される場合、インヒビターは、ヨウ化プロピジウム排除細胞生存アッセイにおいて、相乗的用量依存性の細胞殺傷を明らかにする。
Bcl-2タンパク質を過剰発現しているガン細胞における、本発明のイソキサゾリジン化合物の細胞生存性を阻害する能力を実証する。RL細胞が本発明のイソキサゾリジン化合物に曝露される場合、インヒビターは、アラマール・ブルー(Alamar blue)細胞毒性アッセイにおいて、用量依存性の細胞殺傷を明らかにする。Panc1細胞が、カンプトテシンと組み合わせて本発明のイソキサゾリジン化合物に曝露される場合、インヒビターは、ヨウ化プロピジウム排除細胞生存アッセイにおいて、相乗的用量依存性の細胞殺傷を明らかにする。
医薬組成物
もう1つの態様において、本発明は、1つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる担体(添加剤)および／または希釈剤とともに製剤された、治療有効量の上述の化合物の1つまたはそれ以上を含む医薬的に許容しうる組成物を提供する。以下に詳述するように、本発明の医薬組成物は、次の投与のために適合されたものなどの固体または液体剤形での投与用に特に製剤することができる：(1)たとえば、水薬(aqueousまたはnon-aqueous solutionsまたはsuspensions)、たとえば、バッカル、舌下および全身性吸収などのために標的化された錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤などの経口投与；(2)たとえば、滅菌溶液または懸濁液または持続放出製剤としてなどの、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射などによる非経口投与；(3)たとえば、皮膚似滴用されるクリーム剤、軟膏または制御放出パッチまたはスプレーとしてなどの局所適用；(4)たとえば、ペッサリー、クリーム剤または泡剤などの膣内または直腸内投与；(5)舌下投与；(6)眼窩内投与；(7)経皮投与；(8)経鼻投与；(9)肺路頭よ；または(10)髄腔内投与。
もう1つの態様において、本発明は、1つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる担体(添加剤)および／または希釈剤とともに製剤された、治療有効量の上述の化合物の1つまたはそれ以上を含む医薬的に許容しうる組成物を提供する。以下に詳述するように、本発明の医薬組成物は、次の投与のために適合されたものなどの固体または液体剤形での投与用に特に製剤することができる：(1)たとえば、水薬(aqueousまたはnon-aqueous solutionsまたはsuspensions)、たとえば、バッカル、舌下および全身性吸収などのために標的化された錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤などの経口投与；(2)たとえば、滅菌溶液または懸濁液または持続放出製剤としてなどの、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射などによる非経口投与；(3)たとえば、皮膚似滴用されるクリーム剤、軟膏または制御放出パッチまたはスプレーとしてなどの局所適用；(4)たとえば、ペッサリー、クリーム剤または泡剤などの膣内または直腸内投与；(5)舌下投与；(6)眼窩内投与；(7)経皮投与；(8)経鼻投与；(9)肺路頭よ；または(10)髄腔内投与。
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所(バッカルおよび舌下を含む)、直腸内、膣内および／または非経口投与に適した製剤を包含する。製剤は、単位投与剤形で便利に提供することができ、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製することができる。個々の投与剤形を作成するための担体材料と組み合わせる活性成分の量は、治療される患者、特定の投与様式に従属して変化する。個々の投与剤形を作成するための担体材料と組み合わせる活性成分の量は、一般に、治療効果を生み出す化合物の量である。一般に、100%のうち、活性成分の量は、約0.1％〜約99％、好ましくは約5％〜約70％、最も好ましくは約10％〜約30％まで変動する。
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明化合物と担体および任意の1つまたはそれ以上の補助成分とを混合するステップを包含する。一般に、製剤は、本発明化合物を液体担体または微粉末の固体担体またはその両方と均等および密に混合し、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(香味ベース、通常は、スクロースまたはトラガカントを用いる)、散剤、顆粒剤、または溶液剤または水性もしくは非水性液体中の懸濁液剤として、または水中油または油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ(ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性ベースを用いる)として、および／または口腔洗浄剤としての剤形であってよく、各剤形は、規定の量の本発明化合物を活性成分として含む。本発明化合物は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
経口投与のための本発明の固体投与剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチなど)において、活性成分は、1つまたはそれ以上のなクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムどの医薬的に許容しうる担体、および／または以下：(1)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；(2)たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴムなどの結合剤；(3)グリセロールなどの保湿剤；(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；(5)パラフィンなどの溶解遅延剤；(6)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤およびポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；(7)たとえば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールおよび非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；(8)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸およびその混合物などの滑沢剤；(10)着色剤；および(11)クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出制御剤；のいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟および硬ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いることもできる。
錠剤は、任意の1つまたはそれ以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤(たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(たとえば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性剤または分散剤を用いて製造してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造してもよい。
本発明の医薬組成物の錠剤および糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの他の固体投与剤形は、任意に刻み目を付けてもよく、あるいは、腸溶コーティングおよび製薬業界で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を付けて製造してもよい。それらは、たとえば、所望の放出プロフィールを提供するために種々の割合にしたヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよびマイクロスフェアなどを用いて、含まれている活性成分の遅延または制御放出を提供するように製剤してもよい。それらは、たとえば凍結乾燥など、急速な放出用に製剤することができる。それらは、たとえば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解する滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することなどによって滅菌してもよい。これらの組成物は、乳白剤を任意に含んでもよく、必要に応じて遅延化された様式で、消化管の特定の部分で優先的に、活性成分のみを放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびロウが挙げられる。活性成分は、適切ならば、1つまたはそれ以上の上記賦形剤とともに、マイクロカプセルの形状にすることもできる。
本発明化合物の経口投与用の液体投与剤形として、医薬的に許容しうるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体投与剤形は、たとえば、水またはその他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤などの当業界で通例用いられる不活性希釈剤を含んでもよい。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤などの補助剤を含むこともできる。
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物などの懸濁化剤を含んでもよい。
非経口投与に適した本発明の医薬的に許容しうる組成物は、1つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる滅菌した等張性の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射用液または分散液に戻しうる糖類を含んでもよい滅菌粉末、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図するレシピエントの血液と等張性にする溶質または懸濁化剤もしくは増粘剤と組み合わせて、1つまたはそれ以上の本発明化合物を含む。
本発明の医薬組成物に用いることができる適当な水性および非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)およびその適当な混合物、オリーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。たとえば、レシチンなどのコーティング物質の使用によって、分散液の場合必要な粒子径の維持によって、そして、界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含んでもよい。対象化合物における微生物の作用の予防は、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの種々の抗細菌薬および抗真菌薬の包含によって保証することができる。組成物に糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましい。さらに、注射用医薬品形態の持続性吸収は、モノステアリン酸ナトリウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延化させる作用剤の包含によってもたらすことができる。
いくつかの場合、薬物の効果を持続性にするために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延化させるのが望ましい。これは、水への溶解度の小さい結晶または非晶質物質の懸濁液の使用によって達成される。次に、薬物の吸収の速度は、結晶の大きさおよび結晶形によって変わる溶解速度に従属する。別法として、非経口剤形の吸収の遅延化は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
注射用デポー製剤は、ポリアクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の対象化合物のマイクロ封入マトリックスを形成することによって製造することができる。薬物：ポリマーの比率および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度をコントロールすることができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤は、身体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによっても製造される。
本発明化合物の局所または経皮投与のための投与剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬的に許容しうる担体および必要とされるいずれかの保存剤、緩衝剤またはプロペラントと混合されてもよい。
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはその混合物などの賦形剤を含んでもよい。
散剤およびスプレー剤は、本発明化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含んでもよい。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの通例のプロペラント、およびブタンおよびプロパンなどの揮発物非置換炭化水素をさらに含むことができる。
経皮パッチは、本発明化合物の身体への制御デリバリーを提供するさらなる利点を有する。このような投与剤形は、本発明化合物を適当な媒体に溶解または分散することによって製造することができる。吸収強化を用いて、皮膚を通る化合物の流れを増加させることもできる。このような流れの速度は、速度コントロール膜を提供するか、またはポリマーマトリックスまたはゲルに化合物を分散させるかのいずれかによってコントロールすることができる。
経腸または膣内投与用の本発明医薬組成物は、1つまたはそれ以上の本発明化合物を、たとえば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬用ロウまたはサリチル酸エステルなどの1つまたはそれ以上の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより製造することができる座薬として提供することができ、該座薬は、室温で固体であるが、体温で液体化し、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する。
膣内投与に適している本発明の製剤として、当業界で適当であることが知られている担体などを含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー剤も挙げられる。
眼科用製剤である眼軟膏、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内であることを企図される。
本発明化合物が、薬剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体として、またはたとえば、0.1〜99%(より好ましくは10〜30%)などの活性成分と医薬的に許容しうる担体を組み合わせて含む医薬組成物として投与される。
選択された投与経路に関して、適当な水和物の形体で用いうる本発明化合物、および／または本発明医薬組成物は、慣例の当業界で周知の方法によって医薬的に許容しうる投与剤形に製剤される。
治療および処置方法
本発明はさらに、ガンの重篤度ならびに他のBcl介在疾患または状態を治療および軽減する方法を提供する。Bcl-2インヒビターは、単剤として、乳ガン(US 2003/0119894、国際公開WO 02/097053およびWO 02/13833)、リンパ腫(Nature(2005)435、677-681)、小細胞肺ガン(Nature(2005)435、677-681)、頭頸部ガン(国際公開WO 02/097053)および白血病(国際公開WO 02/13833)などのガン細胞系(これらに限定されるものではない)に対して活性があることが明らかにされている。Bcl-2インヒビターは、他の抗ガン剤および放射線療法と組み合わせて、乳ガン(ドキセタクセルと併用、国際公開WO 02/097053)、前立腺ガン(ドキセタクセルと併用、国際公開WO 02/097053)、頭頸部ガン(ドキセタクセルと併用、国際公開WO 02/097053)および非小細胞肺ガン(パクリタキセルと併用、Nature(2005)435、677-681)などの多くのガン細胞系(これらに限定されるものではない)に対して活性があることが明らかにされている。上述の併用化学療法に加えて、Bcl-2タンパク質の小分子インヒビターは、
エトポシド、ドキソルビシン、シスプラチン、パクリタキセルおよび放射線療法(Nature(2005)435、677-681)などの他の抗ガン剤(これらに限定されるものではない)と相乗作用を示す。
本発明はさらに、ガンの重篤度ならびに他のBcl介在疾患または状態を治療および軽減する方法を提供する。Bcl-2インヒビターは、単剤として、乳ガン(US 2003/0119894、国際公開WO 02/097053およびWO 02/13833)、リンパ腫(Nature(2005)435、677-681)、小細胞肺ガン(Nature(2005)435、677-681)、頭頸部ガン(国際公開WO 02/097053)および白血病(国際公開WO 02/13833)などのガン細胞系(これらに限定されるものではない)に対して活性があることが明らかにされている。Bcl-2インヒビターは、他の抗ガン剤および放射線療法と組み合わせて、乳ガン(ドキセタクセルと併用、国際公開WO 02/097053)、前立腺ガン(ドキセタクセルと併用、国際公開WO 02/097053)、頭頸部ガン(ドキセタクセルと併用、国際公開WO 02/097053)および非小細胞肺ガン(パクリタキセルと併用、Nature(2005)435、677-681)などの多くのガン細胞系(これらに限定されるものではない)に対して活性があることが明らかにされている。上述の併用化学療法に加えて、Bcl-2タンパク質の小分子インヒビターは、
エトポシド、ドキソルビシン、シスプラチン、パクリタキセルおよび放射線療法(Nature(2005)435、677-681)などの他の抗ガン剤(これらに限定されるものではない)と相乗作用を示す。
本発明化合物の投与によって治療することができるガンまたは腫瘍性疾患および関連障害として、第１表に記載のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない(このような障害の総説として、Fishmanら、1985、Medicine、第二版、J．B．Lippincott Co.、フィラデルフィアを参照)。
第１表
ガンおよび腫瘍性疾患
白血病
急性白血病
急性リンパ性白血病
急性骨髄性白血病
骨髄芽球性
前骨髄球性
骨髄単球性
単球性
赤白血病
慢性白血病
慢性骨髄性(顆粒球性)白血病
慢性リンパ性白血病
真性赤血球増加症
リンパ腫
ホジキン病
非ホジキン病
多発性骨髄腫
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症
重鎖疾患
固形腫瘍
肉腫および細胞腫
線維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨肉腫
脊索腫
血管肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫
滑液腫瘍
中皮腫
ユーイング腫瘍
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸ガン
膵臓ガン
乳ガン
卵巣ガン
前立腺ガン
扁平上皮細胞ガン
基底細胞ガン
腺ガン
汗腺ガン
脂腺ガン
乳頭ガン
乳頭腺ガン
嚢胞腺ガン
髄様ガン
気管支ガン
腎細胞ガン
肝臓ガン
胆管ガン
絨毛ガン
精上皮腫
胎生期ガン
ウィルムス腫瘍
子宮頸ガン
子宮ガン
精巣腫瘍
肺ガン
小細胞肺ガン
膀胱ガン
上皮ガン
神経膠腫
星状細胞腫
髄芽腫
頭蓋咽頭腫
上衣腫
松果体腫
血管芽細胞腫
聴神経腫
乏突起膠腫
髄膜腫
黒色腫
神経芽細胞腫
網膜芽腫
ガンおよび腫瘍性疾患
白血病
急性白血病
急性リンパ性白血病
急性骨髄性白血病
骨髄芽球性
前骨髄球性
骨髄単球性
単球性
赤白血病
慢性白血病
慢性骨髄性(顆粒球性)白血病
慢性リンパ性白血病
真性赤血球増加症
リンパ腫
ホジキン病
非ホジキン病
多発性骨髄腫
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症
重鎖疾患
固形腫瘍
肉腫および細胞腫
線維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨肉腫
脊索腫
血管肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫
滑液腫瘍
中皮腫
ユーイング腫瘍
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸ガン
膵臓ガン
乳ガン
卵巣ガン
前立腺ガン
扁平上皮細胞ガン
基底細胞ガン
腺ガン
汗腺ガン
脂腺ガン
乳頭ガン
乳頭腺ガン
嚢胞腺ガン
髄様ガン
気管支ガン
腎細胞ガン
肝臓ガン
胆管ガン
絨毛ガン
精上皮腫
胎生期ガン
ウィルムス腫瘍
子宮頸ガン
子宮ガン
精巣腫瘍
肺ガン
小細胞肺ガン
膀胱ガン
上皮ガン
神経膠腫
星状細胞腫
髄芽腫
頭蓋咽頭腫
上衣腫
松果体腫
血管芽細胞腫
聴神経腫
乏突起膠腫
髄膜腫
黒色腫
神経芽細胞腫
網膜芽腫
特定の態様において、本発明化合物は、リンパ腫(望ましくは、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫または慢性リンパ性白血病)、前立腺ガン(より望ましくは、ホルモン非感受性)、乳ガン(望ましくは、エストロゲン受容体陽性)、神経芽細胞腫、結腸直腸、子宮内膜、卵巣、肺(望ましくは、小細胞)、肝細胞ガン、多発性骨髄腫、頭頸部または精巣ガン(望ましくは、胚細胞)などのガンの治療に用いられるが、これらに限定されるものではない。
本発明医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式について所望の治療反応を達成するのに有効であり、患者に対して毒性のない活性成分の量が得られるように変えることができる。
選択された投与量レベルは、用いる特定の本発明化合物、そのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排出または代謝の速度、吸収の速度および量、処置期間、特定の化合物と併用する他の薬物、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康ならびに病歴などの種々の因子に応じて変わる。
当業界における通常の技量を有する医師または獣医は、医薬組成物の必要な有効量を容易に決定し、処方することができる。たとえば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要な量よりも低いレベルで医薬組成物に用いる本発明化合物の用量から出発し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加することができる。
一般に、本発明化合物の適当な1日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低の用量である化合物の量である。このような有効量は、一般に、上述した因子に応じて変わる。一般に、患者のための本発明化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下投与は、示した鎮痛効果のために用いる場合、約0.0001〜約100 mg／体重kg／日の範囲である。
必要に応じて、活性化合物の有効1日用量を、2、3、4、5、6またはそれ以上の回数で、1日のうちに適切な間隔で、任意に単位投与剤形で、別々に分割投与してもよい。1つの態様において、投与は、1日1回である。
本発明化合物は、それ自体で投与しても、あるいは、医薬的に許容しうる担体と混合して投与してもよく、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびグリコペプチドなどの抗菌薬と併用で投与することもできる。したがって、併用療法は、最初に投与された化合物の治療効果が、次に投与するときに完全に消失していないやり方での活性化合物の連続的、同時および別々の時点での投与を包含する。
T化学療法または放射線療法との併用によるガンの治療
特定の態様において、1つまたはそれ以上の本発明化合物は、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、シタルビン(cytarbine)、カンパセチン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセルおよびドセタキセルなど(これらに限定されるものではない)の1つまたはそれ以上の抗ガン化学療法剤と併用して、ガンまたは腫瘍性疾患の治療または予防に用いられる。好ましい態様において、1つまたはそれ以上の本発明化合物は、第２表に示すものなど(これらに限定されるものではない)の1つまたはそれ以上の化学療法剤または他の抗ガン剤と併用して、ガンまたは腫瘍性疾患の治療または予防に用いられる。
特定の態様において、1つまたはそれ以上の本発明化合物は、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、シタルビン(cytarbine)、カンパセチン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセルおよびドセタキセルなど(これらに限定されるものではない)の1つまたはそれ以上の抗ガン化学療法剤と併用して、ガンまたは腫瘍性疾患の治療または予防に用いられる。好ましい態様において、1つまたはそれ以上の本発明化合物は、第２表に示すものなど(これらに限定されるものではない)の1つまたはそれ以上の化学療法剤または他の抗ガン剤と併用して、ガンまたは腫瘍性疾患の治療または予防に用いられる。
第２表
化学療法剤および他の抗ガン剤
放射線： γ線照射
アルキル化剤
ナイトロジェンマスタード： シクロホスファミド
イホスファミド
トロホスファミド
クロラムブシル
エストラムスチン
メルファラン
ニトロソウレア： カルムスチン(BCNU)
ロムスチン(CCNU)
アルキルスルホネート： ブスルファン
トレオスルファン
トリアゼン： デカルバジン
プラチナ含有化合物： シスプラチン
カルボプラチン
オキサプラチン
植物アルカロイド
ビンカアルカロイド： ビンクリスチン
ビンブラスチン
ビンデシン
ビノレルビン
タキソイド： パクリタキセル
ドセタキソール
DNAトポイソメラーゼインヒビター
エピポドフィリン： エトポシド
テニポシド
トポテカン
9-アミノカンプトテシン
カンプトイリノテカン
クリスナトール
マイトマイシン
マイトマイシンＣ マイトマイシンＣ
代謝拮抗薬
葉酸代謝拮抗薬
DHFRインヒビター： メトトレキサート
トリメトレキサート
ＩＭＰデヒドロゲナーゼインヒビター： ミコフェノール酸
チアゾフリン
リバビリン
EICAR
リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター： ヒドロキシウレア
デフェロキサミン
ピリミジン類縁体
ウラシル類縁体： 5-フルオロウラシル
フロクスウリジン
ドキシフルウリジン
ラチトレキセド
カペシタビン
シトシン類縁体： シタラビン(ara C)
シトシンアラビノシド
フルダラビン
プリン類縁体： メルカプトプリン
チオグアニン
ホルモン療法
受容体アンタゴニスト
抗エストロゲン薬： タモキシフェン
ラロキシフェン
メゲストロール
LHRHアンタゴニスト： ゴスクルクリン(goscrclin)
酢酸リューロプリド
抗アンドロゲン薬： フルタミド
ビカルタミド
レチノイド／デルトイド
ビタミンD3類縁体： EB 1089
CB 1093
KH 1060
光力学療法： ベルトポルフィン(BPD-MA)
フタロシアニン
光増感剤Pc4
デメトキシ-ヒポクレリンA
(2BA-2-DMHA)
サイトカイン： インターフェロンα
インターフェロンγ
腫瘍壊死因子
その他
プレドニゾロン
イマチニブ
タリドミド
レナリドミド
ボルテゾミブ
ゲムシタビン
エルロチニブ
ゲフィニチブ
ソラフェニブ
スチニブ
イソプレニル化インヒビター： ロバスタチン
ドーパミン作動性神経毒： 1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン
細胞周期インヒビター： スタウロスポリン
アクチノマイシン： アクチノマイシンD
ダクチノマイシン
ブレオマイシン： ブレオマイシンA2
ブレオマイシンB2
ぺプロマイシン
アントラサイクリンン： ダウノルビシン
ドキソルビシン(アドリアマイシン)
イダルビシン
エピルビシン
ピラルビシン
ゾルビシン
ミトキサントロン
ＭＤＲインヒビター： ベラパミル
Ca2+ ＡＴＰアーゼインヒビター： タプシガルギン
抗体： アバスチン
エルビタックス
リツキサン
化学療法剤および他の抗ガン剤
放射線： γ線照射
アルキル化剤
ナイトロジェンマスタード： シクロホスファミド
イホスファミド
トロホスファミド
クロラムブシル
エストラムスチン
メルファラン
ニトロソウレア： カルムスチン(BCNU)
ロムスチン(CCNU)
アルキルスルホネート： ブスルファン
トレオスルファン
トリアゼン： デカルバジン
プラチナ含有化合物： シスプラチン
カルボプラチン
オキサプラチン
植物アルカロイド
ビンカアルカロイド： ビンクリスチン
ビンブラスチン
ビンデシン
ビノレルビン
タキソイド： パクリタキセル
ドセタキソール
DNAトポイソメラーゼインヒビター
エピポドフィリン： エトポシド
テニポシド
トポテカン
9-アミノカンプトテシン
カンプトイリノテカン
クリスナトール
マイトマイシン
マイトマイシンＣ マイトマイシンＣ
代謝拮抗薬
葉酸代謝拮抗薬
DHFRインヒビター： メトトレキサート
トリメトレキサート
ＩＭＰデヒドロゲナーゼインヒビター： ミコフェノール酸
チアゾフリン
リバビリン
EICAR
リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター： ヒドロキシウレア
デフェロキサミン
ピリミジン類縁体
ウラシル類縁体： 5-フルオロウラシル
フロクスウリジン
ドキシフルウリジン
ラチトレキセド
カペシタビン
シトシン類縁体： シタラビン(ara C)
シトシンアラビノシド
フルダラビン
プリン類縁体： メルカプトプリン
チオグアニン
ホルモン療法
受容体アンタゴニスト
抗エストロゲン薬： タモキシフェン
ラロキシフェン
メゲストロール
LHRHアンタゴニスト： ゴスクルクリン(goscrclin)
酢酸リューロプリド
抗アンドロゲン薬： フルタミド
ビカルタミド
レチノイド／デルトイド
ビタミンD3類縁体： EB 1089
CB 1093
KH 1060
光力学療法： ベルトポルフィン(BPD-MA)
フタロシアニン
光増感剤Pc4
デメトキシ-ヒポクレリンA
(2BA-2-DMHA)
サイトカイン： インターフェロンα
インターフェロンγ
腫瘍壊死因子
その他
プレドニゾロン
イマチニブ
タリドミド
レナリドミド
ボルテゾミブ
ゲムシタビン
エルロチニブ
ゲフィニチブ
ソラフェニブ
スチニブ
イソプレニル化インヒビター： ロバスタチン
ドーパミン作動性神経毒： 1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン
細胞周期インヒビター： スタウロスポリン
アクチノマイシン： アクチノマイシンD
ダクチノマイシン
ブレオマイシン： ブレオマイシンA2
ブレオマイシンB2
ぺプロマイシン
アントラサイクリンン： ダウノルビシン
ドキソルビシン(アドリアマイシン)
イダルビシン
エピルビシン
ピラルビシン
ゾルビシン
ミトキサントロン
ＭＤＲインヒビター： ベラパミル
Ca2+ ＡＴＰアーゼインヒビター： タプシガルギン
抗体： アバスチン
エルビタックス
リツキサン
化学療法剤および／または放射線療法は、当業界で周知の治療プロトコルにしたがって投与することができる。当業者には当然のことながら、化学療法剤および／または放射線療法の投与は、治療される疾患および該疾患における化学療法剤および／または放射線療法の既知の効果に応じて変わる。また、熟練した臨床医の知識にしたがって、治療プロトコル(たとえば、投与の量および回数)は、患者における投与された治療薬(すなわち、抗腫瘍薬または放射線)の観察された効果を考慮して、および投与された治療薬への疾患の観察された反応を考慮して変化する。
また、一般に、本発明化合物および化学療法剤は、同じ医薬組成物として投与しなくてもよく、物理的および化学的特徴が異なることから、異なる経路で投与しなくてもよい。たとえば、本発明化合物を、静脈内投与して、良好な血液レベルを生み出し、維持することができ、一方、化学療法剤を、経口投与してもよい。可能であれば、同じ医薬組成物における投与の様式および投与の推奨度の決定は、熟練した臨床医の知識の範囲内である。最初の投与は、当業界で確立されたプロトコルにしたがって行うことができ、次いで、観察された効果に基づいて、投与の量、様式および投与回数を熟練した臨床医によって変更することができる。
化学療法剤または放射線療法の特定の選択は、担当医の診断ならびに担当医による患者および適切な治療プロトコルの状態の判断に応じて変わる。
本発明化合物および化学療法剤および／または放射線療法は、増殖性疾患の性質、患者の状態および本発明化合物と併用して(すなわち、単一の治療プロトコル内で)投与される学療法剤および／または放射線療法の実際の選択に応じて、同時に(たとえば、同時に、実質的に同時に、または同じ治療プロトコル内で)、または連続的に行うことができる。
本発明化合物および化学療法剤および／または放射線療法が、同時または実質的に同時に投与されないならば、本発明化合物および化学療法剤および／または放射線療法の投与の最適順序は、腫瘍によって異なる。したがって、特定の状況においては、最初に本発明化合物を投与し、次いで、化学療法剤および／または放射線療法を投与することができる；および他の状況においては、最初に化学療法剤および／または放射線療法を投与し、次いで、本発明化合物を投与することができる。この交互投与を、単一の治療プロトコル中に繰り返してもよい。治療プロトコル中の各治療剤の投与の順序および投与の繰り返し回数は、治療される疾患および患者の状態の評価後の熟練した医師の知識の範囲内である。たとえば、特に、もし化学療法剤が細胞毒性剤であるならば、最初に化学療法剤および／または放射線療法を投与し、次いで、本発明化合物の投与による治療を続け、有効であると決定された場合、治療プロトコルが緩衝するまで、化学療法剤および／または放射線療法などを続ける。
したがって、経験および知識にしたがって、実施する医師は、治療の進行につれ、個々の患者の必要性にしたがう治療の成分(治療薬、すなわち、本発明化合物、化学療法剤または放射線療法)の投与のための各プロトコルを変更することができる。
本発明を一般的に記載する。以下の実施例を参照することにより、本発明をより容易に理解することができよう。以下の実施例は、本発明の特定の態様および実施態様の説明の目的のみで包含されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
パートA
パートB
アルデヒド3(790 mg、3.0 mmol、1当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(250 mg、3.6 mmol、1.2当量)をTHF/MeOH(3：2、10 mL)に溶解する。水(2 mL)を加え、6 N KOHでpHを9に調節する。反応混合物を室温にて一夜撹拌する。16時間後、NaBH3CN(380 mg、6.07 mmol、2当量)、次いで、メチルオレンジの結晶を加える。PHを2に調節し、1N HClを頻繁に加えて得られるルビーレッド色を反応中維持する。2時間撹拌した後、さらなるNaBH3CN(380 mg、6.10 mmol、2当量)を加える。合計16時間撹拌した後、反応混合物のpHを7にし、DCMを加える。混合物を水で2回、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、706 mgのヒドロキシルアミン4を得る。収率83%。
パートC
ベンゼン(15 mL)中のヒドロキシルアミン4(700 mg、2.5 mmol、1当量)およびメチルグリオキシレート(445 mg、5.05 mmol、2当量)の溶液を、ディーンスタークトラップで一夜加熱還流する。過剰の溶媒を減圧除去し、得られるニトロン5を粗物質で次工程に用いる。
パートD
ニトロン5(880 mg、2.5 mmol、1当量)、アリルアルコール6(820 mg、3.80 mmol、1.5当量)およびTi(iOPr)4(1.1 mL、3.8 mmol、1.5当量)をトルエン(5 mL)に溶解し、マイクロウェーブで120℃にて10分間加熱する。反応混合物をEtOAc(15 mL)で希釈し、3-(ジメチルアミノ)-1,2-プロパンジオール(500 μL)を加える。2時間撹拌した後、EtOAcを加え、混合物を水で2回、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、セライトで濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20% ヘキサン/EtOAc)により精製して、575 mgのラクトン7を得る。収率43%。
パートE
THF(6 mL)中のラクトン7(225 mg、42 μmol)の溶液に、ピリジン(2 mL)およびHF/ピリジン(2 mL)を加える。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、TMSOMe(8 mL)を加える溶媒を減圧除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、128 mgの8を白色泡状物で得る。収率 72%。
パートF
(+)-イソピノカンフェイルアミン(110 μL、0.61 mmol、2当量)およびDCM(2 mL)を入れた炎乾燥10mL丸底フラスコに、トリメチルアルミニウム(300 μL、2 Mヘキサン溶液、0.61 mmol、2当量)を加える。15分間撹拌した後、DCM(4 mL)中のラクトン8(128 mg、0.31 mmol、1当量)の溶液を加え、混合物を室温にて一夜撹拌する。反応物に飽和ロッシェル塩水溶液(5 mL)を加えて反応を停止し、混合物を2時間急速に撹拌する。DCMを加え、混合物を水で3回、次いで、食塩水で洗浄する。溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、160 mgの9を得る。収率91%。
パートG
ヨウ化アリール9(2.0 g、3.5 mmol、1当量)、3-アミノ-5-カルボキシフェニルボロン酸(1.2 g、7.0 mmol、2当量)、炭酸セシウム(3.5 g、10 mmol、3当量)、酢酸カリウム(300 mg、3.5 mmol、1当量)およびPd(dppf)Cl2(300 mg、0.35 mmol、0.1当量)を入れたフラスコを、アルゴンでパージし、DMSO(35 mL)を加える。混合物を60℃にて18時間加熱し、次いで、追加のPd(dppf)Cl2(300 mg、0.35 mmol、0.1当量)を加え、さらに18時間加熱を続ける。反応混合物に水(300 mL)を加え、水層がpH4になるまで6 N HClで酸性化し、DCM(3 x 100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。
この粗油状物をMeOH(50 mL)に溶解し、AcOH(1 mL)、37%ホルマリン(2 mL、27 mmol、8当量)およびNaBH3CN(600 mg、10 mmol、2.7当量)で処理する。室温にて2時間撹拌した後、反応混合物を水(300 mL)およびDCM(100 mL)に分配し、水層がpH4になるまで6 N HClで酸性化する。層を分離し、水層をDCM(3 x 80 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、Et3N(2 mL)で処理し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(5-7.5% MeOH/DCM)により精製して、1.34gの10を褐色固体で得る。収率63%。
この粗油状物をMeOH(50 mL)に溶解し、AcOH(1 mL)、37%ホルマリン(2 mL、27 mmol、8当量)およびNaBH3CN(600 mg、10 mmol、2.7当量)で処理する。室温にて2時間撹拌した後、反応混合物を水(300 mL)およびDCM(100 mL)に分配し、水層がpH4になるまで6 N HClで酸性化する。層を分離し、水層をDCM(3 x 80 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、Et3N(2 mL)で処理し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(5-7.5% MeOH/DCM)により精製して、1.34gの10を褐色固体で得る。収率63%。
パートH
DCM(10 mL)中の10(300 mg、0.5 mmol、1当量)の溶液を、DIPEA(150 μL、0.86 mmol、1.8当量)、(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミン(120 mg、0.74 mmol、1.5当量)およびHBTU(230 mg、0.62 mmol、1.3当量)で処理する。室温にて一夜撹拌した後、混合物に水(90 mL)を加え、DCM(3 x 50 mL)で抽出する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色固体を得る。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(5-10% MeOH/DCM)により精製して、161 mgの1を黄褐色固体で得る。収率44%。MS(ESI(+))m/z 750.91(M+H)+。
実施例１に記載の手順にしたがって、(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンの代わりに(S)-N1,N11,5-トリメチルヘキサン-1,3-ジアミンを用い、化合物11を合成する。49%収率。MS(ESI(+))m/z 376.23(M+2H)2+。
パートA
この得られる油状物をトリフルオロ酢酸(5 mL)に溶解し、2時間撹拌する。酸を減圧除去し、残渣をトルエンと共沸して、トリフルオロ酢酸塩27を透明油状物で得、さらに精製することなく用いる。
パートB
実施例１に記載の手順にしたがって、(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンの代わりにアミン14を用い、化合物12を合成する。56%収率。MS(ESI(+))m/z 757.93(M+H)+。
パートA
パートB
アルデヒド17(1.6 g、7.0 mmol、1当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(590 mg、8.5 mmol、1.2当量)をTHF/MeOH(3：2、10 mL)に溶解する。水(2 mL)を加え、6N KOHでpHを9に調節する。反応混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、NaBH3CN(890 mg、14 mmol、2当量)、次いで、メチルオレンジの結晶を加える。PHを2に調節し、1N HClを頻繁に加えて得られるルビーレッド色を反応中維持する。さらに2時間撹拌した後、さらなるNaBH3CN(890 mg、14 mmol、2当量)を加える。合計16時間撹拌した後、反応混合物のpHを7にし、DCMを加える。混合物を水で2回、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。粗生成物をさらに精製することなく直接次反応に用いる。
パートC
ベンゼン(30 mL)中のヒドロキシルアミン18(1.5 g、6.1 mmol、1当量)およびメチルグリオキシレート(1.07 g、12.2 mmol、2当量)の溶液を、ディーンスタークトラップで一夜加熱還流する。過剰の溶媒を減圧除去し、得られるニトロン19を粗物質で次工程に用いる。
パートD
ニトロン19(2.0 g、6.3 mmol、1当量)、アリルアルコール6(2.0 g、9.5 mmol、1.5当量)およびTi(iOPr)4(2.8 mL、9.5 mmol、1.5当量)をトルエン(25 mL)に溶解し、マイクロウェーブで120℃にて10分間加熱する。反応混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、3-(ジメチルアミノ)-1,2-プロパンジオール(1 mL)を加える。1時間撹拌した後、EtOAcを加え、混合物を水で2回、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15% ヘキサン/EtOAc)により精製して、944 mgのラクトン20を得る。収率30%。
パートE
THF(21 mL)中の20(950 mg、1.9 mmol、1当量)の溶液に、HF/ピリジン(4 mL)を加える。混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで、TMSOMe(25 mL)を加え、溶媒を減圧除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、256 mgの21を得る。収率35%
パートF
炎乾燥丸底フラスコに、(+)-イソピノカンフェイルアミン(235 μL、1.33 mmol、2当量)およびDCM(2.0 mL)を加える。トリメチルアルミニウム(660 μL、2.0 Mヘキサン溶液、1.33 mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温にて15分間撹拌する。DCM(8 mL)中のラクトン21(256 mg、0.663 mmol、1当量)を加え、溶液を室温にて撹拌する。16時間撹拌した後、ロシェル塩の飽和溶液(5 mL)、次いで、DCM(5 mL)を加える。混合物室温にて2時間急速に撹拌する。DCMを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、200 mgのアミド22を56%収率で得る。
パートG
アリールブロミド22(90 mg、0.17 mmol、1当量)、3-アミノ-5-カルボキシフェニルボロン酸(60 mg、0.33 mmol、2当量)、炭酸セシウム(160 mg、0.50 mmol、3当量)、酢酸カリウム(15 mg、0.17 mmol、1当量)およびPd(dppf)Cl2(15 mg、0.017 mmol、0.1当量)を入れたフラスコを、アルゴンでパージし、DMSO(8 mL)を加える。混合物を60℃にて3時間加熱し、次いで、追加のPd(dppf)Cl2(15 mg、0.17 mmol、1当量)を加え、加熱を1.5時間続ける。反応混合物を水(50 mL)およびDCM(50 mL)に分配し、6M HClでpH 4に酸性化する。層を分離し、水層をDCM(3 x 25 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。
粗油状物をMeOH(6 mL)に溶解し、AcOH(30 μL)、37%ホルマリン(50 μL、0.67 mmol、4当量)およびNaBH3CN(30 mg、0.50 mmol、3当量)で処理する。室温にて一夜撹拌し、反応混合物を水(40 mL)およびDCM(40 mL)に分配し、6M HClでpH 4に酸性化する。層を分離し、水層をDCM(3 x 20 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。
DMF(1 mL)中の9%のこの粗油状物(15 mg、0.024 mmol、1当量)を含むアリコートに、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン(15 μL、0.07 mmol、3当量)およびHBTU(30 mg、0.07 mmol、3当量)を加える。混合物をMeOH(1 mL)で希釈し逆相HPLC(MeCN/水および40 mM NH4HCO3)により精製して、3 mgの化合物15を白色固体で得る。収率16%。MS(ESI(+))m/z 393.25(M+2H)2+。
粗油状物をMeOH(6 mL)に溶解し、AcOH(30 μL)、37%ホルマリン(50 μL、0.67 mmol、4当量)およびNaBH3CN(30 mg、0.50 mmol、3当量)で処理する。室温にて一夜撹拌し、反応混合物を水(40 mL)およびDCM(40 mL)に分配し、6M HClでpH 4に酸性化する。層を分離し、水層をDCM(3 x 20 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。
DMF(1 mL)中の9%のこの粗油状物(15 mg、0.024 mmol、1当量)を含むアリコートに、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン(15 μL、0.07 mmol、3当量)およびHBTU(30 mg、0.07 mmol、3当量)を加える。混合物をMeOH(1 mL)で希釈し逆相HPLC(MeCN/水および40 mM NH4HCO3)により精製して、3 mgの化合物15を白色固体で得る。収率16%。MS(ESI(+))m/z 393.25(M+2H)2+。
化合物23を合成する実施例４に記載の手順にしたがって、 4、を用い、アミン(R)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりに(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン。21%収率。MS(ESI(+))m/z 784.88(M+H)+。
実施例４に記載の手順にしたがって、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりにアミン(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンを用い、化合物24を合成する。19%収率。MS(ESI(+))m/z 764.95(M+H)+。
実施例４に記載の手順にしたがって、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりにアミン(S)-N1,N1-ジメチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1,2-ジアミンを用い、化合物25を合成する。16%収率。MS(ESI(+))m/z 396.18(M+2H)2+。
パートA
パートB
アルデヒド27(2.07 g、8.11 mmol、1当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(766 mg、9.74 mmol、1.1当量)をTHF/MeOH(3：2、10 mL)に溶解する。水(2 mL)を加え、6 N KOHでpHを9に調節する。反応混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、NaBH3CN(1.02 g、16.2 mmol、2当量)を加え、次いで、メチルオレンジの結晶を加える。PHを2に調節し、1N HClを頻繁に加えて得られるルビーレッド色を反応中維持する。さらに2時間撹拌した後、さらなるNaBH3CN(1.02 g、16.2 mmol、2当量)を加える。合計16時間撹拌した後、反応混合物のpHを7にし、DCMを加える。混合物を水で2回、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく直接次反応に用いる。
パートC
ベンゼン(30 mL)中のヒドロキシルアミン28(2.15 g、7.90 mmol、1当量)およびメチルグリオキシレート(1.39 g、15.8 mmol、2当量)の溶液を、ディーンスタークトラップで一夜加熱還流する。過剰の溶媒を減圧除去し、得られるニトロン29を粗物質で次工程に用いる。
パートD
ニトロン29(2.7 g、7.9 mmol、1当量)、アリルアルコール6(2.6 g、12 mmol、1.5当量)およびTi(iOPr)4(3.5 mL、12 mmol、1.5当量)をトルエン(25 mL)に溶解し、140℃にて20分間マイクロウェーブで加熱する。反応混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、3-(ジメチルアミノ)-1,2-プロパンジオール(1 mL)を加える。1時間撹拌した後、EtOAcを加え、混合物を水で2回、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、セライトで濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15% ヘキサン/EtOAc)により精製して、1.35gのラクトン30を得る。収率33%。
パートE
THF(21 mL)中の30(1.35 g、2.56 mmol、1当量)の溶液に、HF/ピリジン(4 mL)を加える。混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで、TMSOMe(25 mL)を加え、溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、404 mgの31を得る。収率38%。
パートF
炎乾燥丸底フラスコに、(+)-イソピノカンフェイルアミン(325 μL、1.83 mmol、2当量)およびDCM(2.0 mL)を加える。トリメチルアルミニウム(917 μL、2.0 Mヘキサン溶液、1.82 mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温にて15分間撹拌する。DCM(8 mL)中のラクトン22(378 mg、0.92 mmol、1当量)を加え、16時間撹拌を続ける。飽和ロシェル塩溶液(5 mL)、次いで、DCM(5 mL)を加え、混合物を室温にて2時間急速に撹拌する。DCMを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(50-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、415 mgのアミド32を得る。収率80%。
パートG
アリールブロミド32(90 mg、0.16 mmol、1当量)、3-アミノ-5-カルボキシフェニルボロン酸(60 mg、0.33 mmol、2当量)、炭酸セシウム(160 mg、0.5 mmol、3当量)、酢酸カリウム(15 mg、0.17 mmol、1当量)およびPd(dppf)Cl2(15 mg、0.017 mmol、0.1当量)を入れたフラスコを、アルゴンでパージし、DMSO(5 mL)を加える。混合物を60℃にて3時間加熱し、次いで、追加のPd(dppf)Cl2(15 mg、0.17 mmol、1当量)を加え、1.5時間加熱を続ける。反応混合物を水(50 mL)およびDCM(50 mL)に分配し、6 N HClでpH 4に酸性化する。層を分離し、水層をDCM(3 x 25 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。
この粗油状物をMeOH(6 mL)に溶解し、AcOH(30 μL)、37%ホルマリン(50 μL、0.67 mmol、4当量)およびNaBH3CN(32 mg、0.50 mmol、3当量)で処理する。室温にて2時間撹拌した後、反応混合物を水(40 mL)およびDCM(40 mL)に分配し、水層がpH4になるまで6 N HClで酸性化する。層を分離し、水層をDCM(3 x 20 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。
DMF(1 mL)中の12%のこの粗油状物(20 mg、0.031 mmol、1当量)を含むアリコートに、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン(20 μL、0.09 mmol、3当量)およびHBTU(30 mg、0.07 mmol、3当量)を加える。12時間撹拌した後、混合物をMeOH(1 mL)で希釈し、逆相HPLC(MeCN/水 with 40 mM NH5CO2)により精製して、3 mgの化合物26を白色固体で得る。収率12%。MS(ESI(+))m/z 406.26(M+2H)2+。
この粗油状物をMeOH(6 mL)に溶解し、AcOH(30 μL)、37%ホルマリン(50 μL、0.67 mmol、4当量)およびNaBH3CN(32 mg、0.50 mmol、3当量)で処理する。室温にて2時間撹拌した後、反応混合物を水(40 mL)およびDCM(40 mL)に分配し、水層がpH4になるまで6 N HClで酸性化する。層を分離し、水層をDCM(3 x 20 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。
DMF(1 mL)中の12%のこの粗油状物(20 mg、0.031 mmol、1当量)を含むアリコートに、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン(20 μL、0.09 mmol、3当量)およびHBTU(30 mg、0.07 mmol、3当量)を加える。12時間撹拌した後、混合物をMeOH(1 mL)で希釈し、逆相HPLC(MeCN/水 with 40 mM NH5CO2)により精製して、3 mgの化合物26を白色固体で得る。収率12%。MS(ESI(+))m/z 406.26(M+2H)2+。
実施例８に記載の手順にしたがって、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりにアミン(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンを用い、化合物33を合成する。収率12%。MS(ESI(+))m/z 396.25(M+2H)2+。
実施例８に記載の手順にしたがって、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりにアミン(R)-N1,N1,4-トリメチルペンタン-1,2-ジアミンを用い、化合物34を合成する。収率13%。MS(ESI(+))m/z 389.19(M+2H)2+。
実施例４に記載の手順にしたがって、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりにアミン(S)-N1,N1,4-トリメチルペンタン-1,2-ジアミンを用い、化合物35を合成する。収率17%。MS(ESI(+))m/z 374.24(M+2H)2+。
実施例１の記載と同様にして、(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンの代わりに(R)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンを用い、を製造する。収率4%。MS(ESI(+))m/z 750.5。(M+H)+。
実施例１の記載と同様にして、(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンの代わりに(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンを用いて製造する。収率65%。MS(ESI(+))m/z 770.7。(M+H)+。
パートA
パートB
クロロクロム酸ピリジニウム(22.3 g、103 mmol、1.91当量)をDCM(140 mL)に溶解し、溶液に4オングストロームモレキュラーシーブス(22.3 g)を加える。反応混合物を30分間撹拌する。DCM(140 mL)中のベンジルアルコール40(11 g、54 mmol、1当量)の溶液を、5分間にわたって滴下する。アルコールを加えると、オレンジ色の反応混合物は、急速に暗褐色に変わる。30分間撹拌した後、反応混合物を70%ヘキサン/EtOAc溶液(250 mL)で希釈し、シリカゲルプラグ(150 g)で濾過する。シリカゲルをヘキサン/EtOAc(500 mL)で洗浄し、減圧濃縮して、9.8gのアルデヒド41を白色固体で得る。2段階で収率70%。
パートC
アルデヒド41(9.8 g、48.3 mmol、1当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(3.97 g、57.9 mmol、1.2当量)をTHF/MeOH(3：2、40 mL)に室温にて溶解する。水(25 mL)を加え、6 N KOHでpHを9に調節する。16時間撹拌した後、NaBH3CN(3.03 g、48.3 mmol、1当量)、次いで、メチルオレンジの結晶を加える。PHを2に調節し、1N HClを頻繁に加えて得られるルビーレッド色を反応中維持する。2時間撹拌した後、さらなるNaBH3CN(3.03 g、48.2 mmol、1当量)を加える。合計16時間撹拌した後、反応混合物を6 N KOHでpH 7に調節する。混合物DCM(2 x 100 mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(50 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、8.1gのヒドロキシルアミン42を得る。粗物質をさらに精製することなく用いる。粗収率 76%。
パートD
エーテル(200 mL)中のヒドロキシルアミン42(8.1 g、36.8 mmol、1当量)の溶液に、メチルグリオキシレートメチルアセタール(5.3 g、44.2 mmol、1.2当量)を室温にて加え、次いで、塩化カルシウム(4.9 g、44.2 mmol、1.2当量)を加える。3時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、DCM(2 x 200 mL)で洗浄し、白色固体に減圧濃縮して、10.5gの43を得る。粗物質をさらに精製することなく用いる。収率98%。
パートE
ニトロン43(10.5 g、36 mmol、1当量)、アリルアルコール6(9.8 g、45 mmol、1.2当量)およびTi(iOPr)4(13 g、45 mmol、1.2当量)をに溶解しTHF(50 mL)、マイクロウェーブで140℃にて30分間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、EtOAc(150 mL)、水(150 mL)および3-(ジメチルアミノ)-1,2-プロパンジオール(5 mL)で希釈する。2時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(2 x 100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、水(3 x 50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、セライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5-25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、11.45gのラクトン44を得る。収率67%。
パートF
THF(60 mL)中のTBS-保護ラクトン44(11.2 g、24 mmol、1当量)の0℃溶液に、6N HCl(6 mL)を加える。反応混合物を2時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL)を加えて反応を停止する。反応混合物をEtOAc(2 x100 mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30-70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、7.7gのアルコール45を得る。収率91 %。
パートG
DCM(20 mL)中のアルコール45(810 mg、1.99 mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.4 mL、2.4 mmol、2.4当量)を0℃にて5分間にわたって滴下する。30分間撹拌した後、反応混合物をDMF(5 mL)で希釈し、次いで、ナトリウムアジド(388 mg、5.97 mmol、3当量)を1回で加える。反応混合物を12時間撹拌し、次いで、水を加えて反応を停止し、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(30-80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、758 mgの46を得る。収率 88%。
パートH
THF(20 mL)中の(+)-イソピノカンフェイルアミン(1.98 mL、11.8 mmol、6当量)の0℃溶液に、DIBAL(9.8 mL、1Mトルエン溶液、9.8 mmol、5当量)を加え、反応混合物を2時間撹拌する。次いで、ラクトン46(758 mg、5 mL THFに溶解、1.97 mmol、1当量)の溶液を、5分間にわたって滴下する。2時間撹拌した後、反応物をロッシェル塩およびEtOAcの飽和水溶液で希釈し、次いで、5時間激しく撹拌する。混合物をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(30-70% EtOAc/Hexane)により精製して、500 mgのアミド47を得る。収率47%。
パートI
(3-アミノ-5-カルボキシルフェニル)ボロン酸48(15 g、83 mmol、1当量)およびピナコール(29 g、249 mmol、3当量)をTHF(72 mL)と合わせ、加熱還流する。48時間加熱還流した後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、濃縮してオレンジ色油状物を得る。オレンジ色油状物をMeOH(250 mL)に溶解し、氷浴を用いて溶液を0℃に冷却する。ホルムアルデヒド(67g、37%水溶液、829 mmol、10当量)、次いで、AcOH(30 g、497 mmol、6当量)を加え、NaBH3CN(7.8 g、124 mmol、3当量)を少しずつ加える。氷浴を除去し、反応物をゆっくりと室温まで温める。12時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、EtOAc(2 x 100 mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、オレンジ色油状物を得る。油状物をEtOAc(200 mL)に溶解し、水で希釈し、6N NaOHを用いてpHを10に調節し、次いで、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出する。6N HClを用いて水相をpH4に調節し、DCM(2 x 200 mL)で抽出する。次いで、合わせたDCM抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、11gの49をオフホワイト固体で得る。この物質をさらに精製することなく用いる。
パートJ
イソキサゾリジン47(335 mg、0.622 mmol、1当量)、ボロン酸ピナコール49(362 mg、1.24 mmol、2当量)、Pd(dppf)Cl2(102 mg、0.124 mmol、0.1当量)、酢酸カリウム(79 mg、0.81 mmol、1.3当量)および炭酸セシウム(608 mg、1.87 mmol、3当量)を無水DMSO(5 mL)に溶解し、陽圧下でアルゴンフラッシュする。反応混合物を60℃にて2時間撹拌し、次いで、室温まで放冷する。反応混合物をEtOAc(20 mL)および水(10 mL)で希釈し、6M HClで水相をpH4に調節する。反応混合物をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(10-35% アセトン/ヘキサン)により精製して、110 mgのビフェニル酸50を得る。収率28%。
パートK
ビフェニル酸50(40 mg、0.064 mmol、1当量)およびHBTU(49 mg、0.13 mmol、2当量)をDMF(1 mL)に溶解し、次いで、アミン(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン(23 mg、0.13 mmol、2当量)を加える。反応混合物を2時間撹拌、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液を加えて反応を停止する。反応混合物をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(2-5% MeOH/DCM)により精製して、23 mgのビフェニルアミド51を得る。収率45%。
パートL
アジド51(18 mg、0.023 mmol、1当量)およびジチオスレイトール(11 mg、0.07 mmol、3当量)をDMF(1 mL)に溶解し、次いで、DBU(12 μL、0.07 mmol、3当量)を加える。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、逆相HPLCに(MeCN/水および40 mM NH4HCO3)より直接精製して、7 mgの化合物38を得る。MS((ESI(+))m/z 757.4(M+H)+。
実施例１３の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりに2-アミノ-N,N-ジメチル-3-(チアゾール-4-イル)プロパンアミドを用いて製造する。収率29%。MS(ESI(+))m/z 778.4。(M+H)+。
実施例１３の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりにN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて製造する。収率49%。MS(ESI(+))m/z 667.4。(M+H)+。
パートA
パートB
THF(60 mL)中の(+)-イソピノカンフェイルアミン(5.75 mL、34.3 mmol、6当量)の0℃溶液に、DIBAL(14.3 mL、2 Mトルエン溶液、28.6 mmol、5当量)を加える。2時間撹拌した後、反応混合物を、THF(10 mL)に溶解したラクトン55(2.54 g、5.72 mmol、1当量)の溶液に加える。合わせた反応混合物を2時間撹拌する、次いで、ロッシェル塩およびEtOAcの飽和溶液で希釈する。5時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(30-70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.79gのアジド56を得る。収率82%。
パートC
イソキサゾリジン56(300 mg、0.50 mmol、1当量)、ボロン酸ピナコール49(368 mg、1.26 mmol、2.5当量)、Pd(dppf)Cl2(82 mg、0.10 mmol、0.2当量)、酢酸カリウム(65 mg、0.657 mmol、1.3当量)および炭酸セシウム(494 mg、1.52 mmol、3当量)を無水DMSO(5 mL)に溶解し、反応容器を15分間陽圧のアルゴンでフラッシュする。反応混合物を60℃にて2時間撹拌し、次いで、室温まで放冷する。反応混合物をEtOAc(20 mL)および水(10 mL)で希釈し、水相を6N HClでpH4に調節する。反応混合物をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。粗油状物を勾配シリカゲルクロマトグラフィー(10-35% アセトン/ヘキサン)により精製して、170 mgのビフェニル酸57を得る。収率53%。
パートD
ビフェニル酸57(320 mg、0.50 mmol、1当量)およびHBTU(287 mg、0.756 mmol、1.5当量)をDMF(5 mL)に溶解し、次いで、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン(180 mg、1.0 mmol、2当量)を加える。2時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(100 mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈する。混合物をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、油状物を得る。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(2 -5% MeOH/DCM)により精製して、197 mgのアジド58を得る。収率49%。
パートE
アジド58(15 mg、0.018 mmol、1当量)およびジチオスレイトール(8.7 mg、0.054 mmol、3当量)をDMF(1 mL)に溶解し、次いで、DBU(8.5 μL、0.054 mmol、3当量)を加える。1時間撹拌した後、反応混合物を逆相HPLC(CH3CN/水および40 mM NH4HCO3)により直接精製して、7 mgのアミン54を得る。収率47%。MS((ESI(+))m/z 769.9(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりに(S)-N1,N1-トリメチルペンタン-1,2-ジアミンを用いて製造する。43 %収率。MS(ESI(+))m/z 735.1(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりに(R)-(1-エチルピロリジン-2-イル)メチルアミンを用いて製造する。収率43%。MS(ESI(+))m/z 733.1(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりに(S)-N1,N1-4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンを用いて製造する。収率27 %。MS(ESI(+))m/z 749.1(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりに2-フェニルエチルアミンを用いて製造する。収率43%。MS(ESI(+))m/z 711.9(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりにN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて製造する。収率62%。MS(ESI(+))m/z 679.1(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりに2-(ピリジン-2-イル)エチルアミンを用いて製造する。収率37%。MS(ESI(+))m/z 712.9(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりに(S)-メチル 2-アミノ-3-フェニルプロパノエートを用いて製造する。収率37%。MS(ESI(+))m/z 770.1(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりにN-メトキシメチルアミンを用いて製造する。収率87%。MS(ESI(+))m/z 652.2(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりに(S)-2-アミノ-N,N-ジメチル-3-(チアゾール-4-イル)プロピルアミドを用いて製造する。収率11%。MS(ESI(+))m/z 790.0(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりに(R)-N1,N1,4-トリメチルペンタン-1,2-ジアミンを用いて製造する。収率54%。MS(ESI(+))m/z 735.1(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりにジメチルアミンを用いて製造する。収率15%。MS(ESI(+))m/z 635.8(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりにメチルアミンを用いて製造する。収率42%。MS(ESI(+))m/z 622.0(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、化合物58の代わりに化合物57を用いて製造する。収率33%。MS(ESI(+))m/z 609.1(M+H)+。
実施例１７の記載と同様にして、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンの代わりに(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンを用いて製造する。収率54%.。MS(ESI(+))m/z 735.1(M+H)+。
実施例３２の記載と同様にして、化合物61の代わりに化合物62を用い、酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用いて製造する。収率40%。MS(ESI(+))m/z 808.4(M+H)+。
実施例３１の記載と同様にして、化合物61の代わりに化合物70を用い、酢酸無水物の代わりにコハク酸無水物を用いて製造する。収率28%。MS(ESI(+))m/z 722.1(M+H)+。
実施例３１の記載と同様にして、化合物61の代わりに化合物62を用いて製造する。収率28%。MS(ESI(+))m/z 754.4(M+H)+。
実施例３１の記載と同様にして、化合物61の代わりに化合物70を用いて製造する。収率47%。MS(ESI(+))m/z 664.4(M+H)+。
実施例４０の記載と同様にして、4-ホルミル安息香酸の代わりにイソニコチンアルデヒドを用いて製造する。収率37%。MS(ESI(+))m/z 713.2(M+H)+。
実施例４０の記載と同様にして、4-ホルミル安息香酸の代わりにピコリンアルデヒドを用いて製造する。収率44%。MS(ESI(+))m/z 713.2(M+H)+。
実施例４０の記載と同様にして、4-ホルミル安息香酸の代わりに3-ホルミル安息香酸を用いて製造する。収率37%。MS(ESI(+))m/z 756.2(M+H)+。
実施例４０の記載と同様にして、4-ホルミル安息香酸の代わりにベンズアルデヒドを用いて製造する。収率33%。MS(ESI(+))m/z 712.2(M+H)+。
パートA
パートB
アジドアルコール88(150 mg、0.232 mmol、1当量)をDCM(2.5 mL)に溶解し、次いで、ピリジン(55 mL、0.695 mmol、3当量)およびクロロギ酸パラニトロ(140 mg、0.695 mmol、3当量)を加える。5時間撹拌した後、反応混合物をDCM(20 mL)、水(20 mL)で希釈し、混合物をDCM(2 x 20 mL)で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(50-90% EtOAc/ヘキサン)により精製して、142 mgのp-ニトロカーボネート89を得る。収率75%。
パートC
THF(0.5 mL)中の炭酸アジド89(15 mg、0.018 mmol、1当量)の溶液に、ジメチルアミン(18 μL、2M THF溶液、0.036 mmol、2当量)を加える。反応混合物は急速に明黄色に変わる。6時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、水(5 mL)で洗浄する。水層をEtOAc(2 x 15 mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、黄色油状物を得る。粗油状物を直接次のステップに用いる。
パートD
THF(0.5 mL)中のカルバメート90(13 mg、0.018 mmol、1当量)の溶液に、DMF(0.5 mL)中のジチオスレイトール(8 mg、0.054 mmol、3当量)を加え、次いで、DBU(8 mg、0.054 mmol、3当量)を加える。1時間撹拌した後、反応混合物を逆相HPLC(MeCN/水および40 mmol NH4HCO3)により直接精製して、5 mgの化合物87を得る。収率40%。MS((ESI(+))m/z 693.4(M+H)+。
実施例４６の記載と同様にして、ジメチルアミンの代わりに2-フェニルエチルアミンを用いて製造する。収率42%。MS(ESI(+))m/z 769.5(M+H)+。
実施例４６の記載と同様にして、ジメチルアミンの代わりにN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて製造する。収率30%。MS(ESI(+))m/z 736.4(M+H)+。
実施例４６の記載と同様にして、ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて製造する。収率42%。MS(ESI(+))m/z 679.4(M+H)+。
実施例５０の記載と同様にして、アセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用い、アミン95を製造して、3 mgの95を得る。収率28%。MS(ESI(+))m/z 678.84。(M+H)+。
実施例５０の記載と同様にして、アセトアルデヒドの代わりにシクロプロピルアルデヒドを用い、アミン96を製造して、3 mgの96を得る。収率28%。MS(ESI(+))m/z 676.9。(M+H)+。
実施例５０の記載と同様にして、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用い、アミン97を製造して、3 mgの97を得る。収率28%。MS(ESI(+))m/z 664.8。(M+H)+。
実施例５３の記載と同様にして、イソブチルアルデヒドの代わりにホルムアルデヒドを用い、アミン99を製造して、2 mgの99を得る。収率38%。MS(ESI(+))m/z 650.81。(M+H)+。
パートA
パートB
ベンゼン(15 mL)中のヒドロキシルアミン103(5 g、13 mmol、1当量)およびメチルグリオキシレート(1 g、16 mmol)の溶液を、ディーンスタークトラップで3時間加熱還流する。過剰の溶媒を減圧除去し、得られるニトロン104(6 g)を精製することなく次のステップに用いる。
パートC
ニトロン104(5 g、11 mmol、1当量)、アリルアルコール(2 g、11 mmol、1当量)およびTi(iOPr)4(4 g、4 mL、13 mmol、1.18当量)をトルエン(40 mL)に溶解し、マイクロウェーブで120℃にて10分間加熱する。反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、3-(ジメチルアミノ)-1,2-プロパンジオール(4 mL)を加える。2時間撹拌した後、EtOAc(10 mL)を加え、混合物を水(3 x 10 mL)、次いで、食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、セライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10-30%ヘキサン-EtOAc)により精製して、2.5gの化合物105を得る。収率35%。
パートD
DCM(150 mL)中のPMBエーテル105(2 g、3 mmol、1当量)の溶液に、TFA(3 g、31 mmol、10.33当量)を加え、0℃にて滴下する。溶液を1.5時間撹拌し、飽和NaHCO3(60 mL)を加えて反応を停止する。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。得られる油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(10-30% ヘキサン-EtOAc)により精製して、1.2gの化合物106を得る。収率74%。
パートE
DCM(10 mL)中の(+)-イソピノカンフェイルアミン(0.6 g、0.7 mL、4 mmol、2当量)の溶液に、トリメチルアルミニウム(0.4 g、3 mL、2 Mトルエン溶液、6 mmol、3当量)を室温にて2.5分間にわたって滴下する。溶液を室温にて10分間撹拌た後、DCM(15 mL)中のラクトン106(1 g、2 mmol、1当量)の溶液を滴下する、。反応物を24時間撹拌し、DCM(125 mL)およびロッシェル塩の飽和溶液(125 mL)で希釈する。二相に分かれるまで、混合物を2時間激しく撹拌する。層を分離し、有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、固体を得る。固体をシリカゲルクロマトグラフィー(25% ヘキサン/EtOAc)により精製して、0.5gの化合物107を得る。収率39%。
パートF
フェノール107(187 mg、0.27 mmol、1当量)をDMF(3.5 mL)に溶解し、K2CO3(111 mg、0.8 mmol、3当量)およびアリルブロミド(49 mg、0.4 mmol、1.48当量)で処理する。溶液を2.5時間撹拌し、水で希釈し、エーテル(3 x 4 mL)で抽出する。有機相を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、固体を得る。得られる固体をTHF/Et3N(1：1、6 mL)に溶解し、HF/ピリジン(1 mL)の溶液で0℃にて処理する。溶液を室温にて1時間撹拌し、TMSOMe(25 mL)を加えて反応を停止し、減圧濃縮して、固体を得、シリカゲルクロマトグラフィー(20% DCM/ヘキサン)により精製して、0.21gの化合物108を白色固体で得る。収率67%。
パートG
THF(5 mL)中のTBSエーテル108(0.25 g、0.35 mmol、1当量)の溶液に、ピリジン(6 mL)およびHF/ピリジン(1.2 mL)の溶液を0℃にて加える。反応物を撹拌しながら1時間かけて室温まで温める。反応溶液に過剰のTMSOMe(30 mL)を加えて反応を停止し、さらに30分間撹拌する。次いで、反応物を油状物に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.21gの化合物109を得る。収率67%。
パートH
t-BuOH(16 mL)中のアルケン109(0.14 g、0.2 mmol、1当量)、THF(8 mL)およびH2O(2 mL)の溶液に、NMO(80 mg、0.8 mmol、4当量)を加え、次いで、OsO4(0.21 g、2.9 mL、2.5 %溶液in 2-メチル-2-プロパノール、0.02 mmol、0.1当量)を滴下する。3時間後、反応混合物をDCM(5 mL)、食塩水および10% Na2S2O3で希釈し、有機相を分離する。水相をDCM(2 x 60 mL)で抽出し、有機相を合わせて乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、固体を得る。固体をTHF/水(10：1、1.2 mL)に溶解し、過ヨウ素酸(80 mg、0.4 mmol、2当量)で、1回で処理し、12時間撹拌する。溶液をDCM(5 mL)で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濾過して、油状物を得る。得られる油状物をMeOH(5 mL)に懸濁し、酢酸(100 μL)、ジメチルアミン(20 mg、2M THF溶液、0.5 mmol、2.5当量)およびNaBH3CN(30 mg、0.5 mmol、2.5当量)で処理し、12時間撹拌する。溶液を0.1M NaOH(1 mL)、飽和NaCl(1 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 3 mL)で抽出する。有機相を合わせ、減圧濃縮して、油状物を得る。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH/AcOH、99.5：0：0.5〜97.5：2：0.5)により精製して、75 mgの化合物110を得る。収率60%。
パートI
ヨウ化アリール110(25 mg、0.04 mmol、1当量)、ボロン酸ピナコール49(17 mg、0.06 mmol、1.5当量)、酢酸カリウム(5 mg、0.048 mmol、1.2当量)、炭酸セシウム(39 mg、0.12 mmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(6.5 mg、8 μmol、0.2当量)を入れたフラスコを、アルゴンでパージし、DMSO(2 mL)を加える。混合物を70℃に3時間加熱する、次いで、室温に冷却する。溶液をDCM(10 mL)、水(5 mL)で希釈し、0.1N HClでpHを6.8に調節する。水相をDCM(2 x 10 mL)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、暗褐色油状物を得る。得られる油状物をフラッシュクロマトグラフィー(2.5-5% CH2Cl2/MeOH)により精製して、15 mgの化合物111を黄色固体で得る。収率57%。
パートJ
DMF(1.5 mL)中の111(8 mg、0.02 mmol、1当量)の溶液に、HBTU(9 mg、0.02 mmol、1当量)、アミン112(4 mg、0.02 mmol、1当量)およびEt3N(4 mg、5 μL、0.04 mmol、2当量)を加える。溶液を2時間撹拌し、水(0.5 mL)で希釈し、逆相HPLC(MeCN/水および40 mM NH4HCO2)により精製して、7 mgの化合物100を得る。収率67%。MS(ESI(+))m/z 828(M+H)+。
実施例１の記載と同様にして、(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンの代わりに(R)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミンを用いて製造する。収率65%。MS(ESI(+))m/z 770.7。(M+H)+。
実施例３１の記載と同様にして、化合物72の代わりに化合物60を用い、酢酸無水物の代わりにコハク酸無水物を用いて製造する。65 %収率。MS(ESI(+))m/z 770.7(M+H)+。
実施例３７の記載と同様にして、化合物70の代わりに化合物61を用い、コハク酸モノメチルの代わりに3-(ジメチルアミノ)プロパン酸を用いて製造する。28 %収率。MS(ESI(+))m/z 849.6(M+H)+。
実施例５４の記載と同様にして、化合物70の代わりに化合物61を用い、イソブチルアルデヒドの代わりにホルムアルデヒドを用いて製造する。36 %収率。MS(ESI(+))m/z 777.6(M+H)+。
パートA
パートB
DMF(50 mL)中の粗フェノール119(2.1 g、9.5 mmol、1当量)の溶液に、K2CO3(1.88 g、13.6 mmol、1.4当量)、次いで、MeI(0.848 mL、13.6 mmol、1.4当量)を室温にて加える。反応混合物をにてアルゴン下40℃5時間撹拌し、次いで、6N HCl(10ml)を加えて反応を停止する。混合物を1N HCl(250 mL)で希釈し、DCM(3 x 100 mL)で抽出する。集めた有機相を水(3 x 100mL)、次いで、食塩水(100mL)で洗浄する。溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固して。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、勾配0%〜20%)により精製して、1.02gの生成物120を得る。収率42%。
パートC
アルデヒド120(1.0 g、4.37 mmol、1当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(364 mg、5.24 mmol、1.2当量)をTHF/MeOH/水(4：2：1、13 mL)に溶解する。溶液を室温にて5分間撹拌し、次いで、メチルオレンジの結晶およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(550 mg、8.74 mmol、2当量)を加える。PHを2に調節し、6N HClを定期的に添加することによって、得られるルビーレッド色を反応中維持する。さらに2時間撹拌した後、さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(380 mg、6.07 mmol、2当量)を加える。1時間撹拌した後、混合物を濾紙で濾過し、THFで濯ぐ。濾液を1N NaOH(100 mL)で希釈し、DCM(3 x 50mL)で抽出する。集めた有機相を水(3x)、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、勾配0%〜70%)により精製して、703 mgのヒドロキシルアミン121を得る。収率64%。
パートD
DCM(120 mL)中のアリルアルコール6(5.0 g、23 mmol、1当量)、ピリジン(3.75 mL、46mmol、2当量)およびDMAP(281 mg、2.3μmol、0.1当量)の溶液を、氷／水浴で冷却し、塩化ブロモアセチル(2.47 mL、29.9 mmol、1.3当量)を加える。溶液を0℃にて30分間撹拌し、次いで、室温まで放冷する。30分後、反応物を1N HCl(200 mL)、水(100 mL)、5% NaHCO3(100mL)、食塩水(100mL)と10% Na2SO3(100 mL)、次いで、食塩水(100 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、次いで、減圧濃縮して、琥珀色液体を得る。
この液体をアセトン(40 mL)で希釈し、NaI(3.44 g、23 mmol、1当量)を加える。混合物を室温にて6時間撹拌し、次いで、EtOAc(100mL)で希釈し、水(1x)次いで、10% Na2SO3(2x)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、琥珀色油状物を得る。
この液体をアセトニトリル(50 mL)中に戻し、AgNO3(5.0g、29 mmol、1.25当量)を加える。反応物を室温にて一夜撹拌し、次いで、水(200 mL)およびジエチルエーテル(150mL)に分配する。水層を分離し、エーテル(100 mL)でもう一度洗浄する。有機層を合わせ、食塩水(2x)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、勾配0%〜10%)により精製して122(4.27g)を透明な液体で得る。収率58%。
この液体をアセトン(40 mL)で希釈し、NaI(3.44 g、23 mmol、1当量)を加える。混合物を室温にて6時間撹拌し、次いで、EtOAc(100mL)で希釈し、水(1x)次いで、10% Na2SO3(2x)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、琥珀色油状物を得る。
この液体をアセトニトリル(50 mL)中に戻し、AgNO3(5.0g、29 mmol、1.25当量)を加える。反応物を室温にて一夜撹拌し、次いで、水(200 mL)およびジエチルエーテル(150mL)に分配する。水層を分離し、エーテル(100 mL)でもう一度洗浄する。有機層を合わせ、食塩水(2x)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、勾配0%〜10%)により精製して122(4.27g)を透明な液体で得る。収率58%。
パートE
亜硝酸塩122(800 mg、2.50 mmol、1.05当量)をDMSO(5 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(308 mg、3.75 mmol、1.50当量)を加える。溶液を室温にて30分間撹拌し、次いで、食塩水(30 mL)を注ぎ入れ、ジエチルエーテル(3 x 30 mL)で抽出する。有機層を合わせ、飽和NaHCO3(1x)、水(2x)および食塩水(1x)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。
次いで、生成物をヒドロキシルアミン121(588 mg、2.35 mmol、1当量)と一夜反応させ、トルエン(20 mL)で還流する。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、勾配0%〜30%)により精製して、ラクトン123(923 mg)を得る。収率78%。
次いで、生成物をヒドロキシルアミン121(588 mg、2.35 mmol、1当量)と一夜反応させ、トルエン(20 mL)で還流する。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、勾配0%〜30%)により精製して、ラクトン123(923 mg)を得る。収率78%。
パートF
ラクトン123(923 mg、1.83 mmol、1当量)をTHF(8 mL)に溶解し、6N HCl(0.6 mL)を加える。溶液を室温にて2時間撹拌し、次いで、DCM(100 mL)で希釈し、5% NaHCO3(3x)および食塩水(1x)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。
無水DCM(6 mL)中の残渣の溶液に、無水DCM(6 mL)中、予めトリメチルアルミニウム／ヘキサン(2.0 M、1.83 mL、3.66 mmol、2当量)で15分間処理した(+)-イソピノカンフェイルアミン(614 μL、3.66 mmol、2当量)の溶液を加える。溶液を室温にて一夜撹拌し、次いで、無水DCMで希釈し、Na2SO4・10H2O(5.9 g 18.3 mmol、10当量)を加えて反応を停止する。混合物を室温にて5時間激しく撹拌し、次いで、セライトで濾過する。濾液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc／ヘキサン、勾配0%〜80%)、994 mgの124を得る。収率71%。
無水DCM(6 mL)中の残渣の溶液に、無水DCM(6 mL)中、予めトリメチルアルミニウム／ヘキサン(2.0 M、1.83 mL、3.66 mmol、2当量)で15分間処理した(+)-イソピノカンフェイルアミン(614 μL、3.66 mmol、2当量)の溶液を加える。溶液を室温にて一夜撹拌し、次いで、無水DCMで希釈し、Na2SO4・10H2O(5.9 g 18.3 mmol、10当量)を加えて反応を停止する。混合物を室温にて5時間激しく撹拌し、次いで、セライトで濾過する。濾液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc／ヘキサン、勾配0%〜80%)、994 mgの124を得る。収率71%。
パートG
ブロミド122(360 mg、662 μmol、1当量)、3-アミノ-5-カルボキシフェニルボロン酸(240 mg、1.32 mmol、2当量)、炭酸セシウム(383 mg、1.99 mmol、3当量)、酢酸カリウム(65 mg、662 μmol、1当量)およびPd(dppf)Cl2(48 mg、66 μmol、0.1当量)を入れたフラスコを、アルゴンでパージし、DMSO(5 mL)を加える。反応混合物に水(300 mL)を加え、水層がpH4になるまで6M HClで酸性化し、DCM(3 x 100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、水(1 x 100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、褐色油状物を得る。
この粗油状物をMeOH(10 mL)に溶解し、HOAc(38 μL、662 μmol、1当量)、37%ホルマリン(493 μL、6.62 mol、10当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(333 mg、5.29 mmol、8当量)で処理する。室温にて40分間撹拌した後、反応混合物を水(50 mL)およびDCM(20 mL)に分配し、6M HClで水層がpH4になるまで酸性化する。層を分離し、水層をDCM(3 x 20 mL)で抽出する。有機層を合わせ、水(1x)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、褐色油状物を得る。この油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH/AcOH 90：10：1、DCM中、0%〜100%)により精製して、119 mgの123を褐色固体で得る。収率29%。
この粗油状物をMeOH(10 mL)に溶解し、HOAc(38 μL、662 μmol、1当量)、37%ホルマリン(493 μL、6.62 mol、10当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(333 mg、5.29 mmol、8当量)で処理する。室温にて40分間撹拌した後、反応混合物を水(50 mL)およびDCM(20 mL)に分配し、6M HClで水層がpH4になるまで酸性化する。層を分離し、水層をDCM(3 x 20 mL)で抽出する。有機層を合わせ、水(1x)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、褐色油状物を得る。この油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH/AcOH 90：10：1、DCM中、0%〜100%)により精製して、119 mgの123を褐色固体で得る。収率29%。
パートH
DCM(1 mL)中の123(33 mg、53 μmol、1当量)の溶液を、Et3N(22 μL、158 μmol、3当量)、ジアミン124(11 mg、79 μmol、1.5当量)およびHBTU(30 mg、79 μmol、1.5当量)で処理する。3時間後、混合物を濃縮乾固する。残渣をHPLCにより精製して、凍結乾燥後、1(6 mg)を得る。収率15%。MS(ESI(+))m/z 755.22(M+H)+。
実施例１の記載と同様にして、(S)-N1,N1,4,4-テトラメチルペンタン-1,2-ジアミンの代わりに2-フェニルエタンアミンを用いて製造する。収率50%。
パートA
パートB
ニトロン128(15.75 g、49.2 mmol、1当量)、アリルアルコール(12.78 g、59.0 mmol、1.2当量)およびTi(iOPr)4(21.62 mL、73.8 mmol、1.5当量)を無水THF(100 mL)に溶解し、140℃にて10分間マイクロウェーブで加熱する。反応混合物をEtOAc(30 mL)で希釈し、3-(ジメチルアミノ)-1,2-プロパンジオール(30 mL)を加える。After stirring一夜撹拌した後、混合物をロッシェル塩、水および食塩水で洗浄する。次いで、混合物をセライトで濾過し、EtOAc、水、次いで、食塩水で洗浄する。有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮乾固して、粗129(24.82 gを得、さらに精製することなく用いる。
パートC
THF(270 mL)中のラクトン129(4.82 g、49.2 mmol、1当量)の溶液に、濃HCl(24.6 mL、148 mmol、3当量)を加え、室温にて1.5時間撹拌する。次いで、反応物を飽和NaHCO3でpH7の塩基性にし、EtOAcで抽出する。集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、勾配20%〜40%)により精製して、130(15.6 g)を得る。収率81%。
パートD
DCM(71 mL)中のラクトン130(6.6 g、16.91 mmol、1当量)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(8.86 mL、50.7 mmol、3当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.43 mL、20.3 mmol、1.2当量)を0℃にて加え、15分間撹拌する。次いで、反応混合物を室温に温め、DMF(84 mL)およびNaN3(3.3 g、50.7 mmol、3当量)を加え、室温にて一夜撹拌する。反応混合物をNaHCO3および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、勾配30%〜50%)により精製してを得る131(6.85 g)。収率98%。
パートE
THF(10 mL)中の(+)-イソピノカンフェイルアミン(1.22 mL、7.23 mmol、6当量)の溶液に、DIBAL(6.03 mL、1M in DCM、6.02 mmol、5当量)を加え、0℃にて30分間撹拌する。次いで、混合物を室温に温め、さらに2時間撹拌する。THF(5 mL)中のラクトン131(0.5 g、1.2 mmol、1当量)の溶液を加え、混合物を室温にて30分間撹拌する。反応物をEtOAc(35 mL)で希釈し、飽和ロッシェル塩水溶液(35 mL)を加えて反応を停止し、混合物を一夜急速に撹拌する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、集めた有機相を水、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、勾配10%〜30%)により精製して、132(0.42 g)を得る。収率61%。
パートF
アリールブロミド132(470 mg、0.83 mmol、1当量)、3-アミノ-5-カルボキシフェニルボロン酸(36.1 mg、1.24 mmol、1.5当量)、炭酸セシウム(80.8 mg、2.48 mmol、3当量)、酢酸カリウム(122 mg、1.24 mmol、1.5当量)およびPd(dppf)Cl2(121 mg、0.17 mmol、0.2当量)を入れたフラスコを、アルゴンでパージし、DMSO(10 mL)を加える。混合物を70℃にて3時間加熱する。反応混合物に水(10 mL)を加え、6N HClで水層がpH4になるまで酸性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。有機層を合わせ、水で洗浄し、分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、勾配30%〜50%)により精製して、133(46 mg)を得る。収率8.5%。
パートJ
12
DCM(5 mL)中の133(64.7 mg、0.099 mmol、1当量)の溶液を、Et3N(41.4 μL、0.23 mmol、3当量)、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン(26.5 mg、0.149 mmol、1.5当量)およびHBTU(75 mg、0.198 mmol、2当量)で処理する。2時間後、混合物をDCM(15 mL)で希釈し、飽和K2CO3溶液(15 mL)で洗浄し、DCM(2 x 15 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH／DCM、勾配1%〜5%)により精製して、134(43 mg)を得る。収率53%。
DCM(5 mL)中の133(64.7 mg、0.099 mmol、1当量)の溶液を、Et3N(41.4 μL、0.23 mmol、3当量)、(S)-N1,N1-ジメチル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン(26.5 mg、0.149 mmol、1.5当量)およびHBTU(75 mg、0.198 mmol、2当量)で処理する。2時間後、混合物をDCM(15 mL)で希釈し、飽和K2CO3溶液(15 mL)で洗浄し、DCM(2 x 15 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH／DCM、勾配1%〜5%)により精製して、134(43 mg)を得る。収率53%。
パートK
DMF(4 mL)中の134(43 mg、0.053 mmol、1当量)の溶液を、ジチオスレイトール(24.5 mg、0.159 mmol、3当量)およびDBU(23.9 μL、0.159 mmol、3当量)で処理し、0℃にて撹拌する。15分後、混合物をHPLCにより精製して、凍結乾燥後、135(4.1 mg)を得る。収率12.7%。MS(ESI(+))m/e 788.13(M+H)+。
パートA
残渣にDMF(120mL)を加え、イミダゾール(4.48g、65.8mmol、2.2当量)を加える。溶液を氷/水浴で冷却し、DMF(20mL)溶液としてter-ブチルジフェニルシリルクロリド(9.86g、32.9mmol、1.2当量)を加える。溶液を室温にて18時間撹拌し、次いで、60℃にて2時間撹拌する。反応物に飽和NaHCO3(300mL)を注ぎ入れ、溶液をEtOAc(3x100mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/EtOAc 0%〜20%)、138を無色油状物で得る(6.15g、12.1mmol)。収率41%。
パートB
触媒としてパラトルエンスルホン酸一水和物(23mg、0.12mmol、0.1当量)を用い、化合物138(6.1g、12mmol、1当量)を、トルエン(60mL)中の2,2-ジメトキシプロパン(2.96mL、24.1mmol、2当量)とともに還流する。30分後、反応物を室温に冷却し、次いで、5% NaHCO3(3x20mL)および食塩水(1x20L)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。
粗物質をTHF(60mL)に溶解し、フッ化ter-ブチルアンモニウムの1.0M溶液(60mL、60mmol、5当量)を加える。溶液を60℃にて2時間撹拌し、次いで、回転蒸発器でその体積を減らす。残渣を水(100mL)およびCHCl3(60mL)に分配する。層を分離し、水層をCHCl3(2x60mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(1x60mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜40%)により精製して、139(3.13g、10.2mmol)を無色油状物で得る。収率84%。
粗物質をTHF(60mL)に溶解し、フッ化ter-ブチルアンモニウムの1.0M溶液(60mL、60mmol、5当量)を加える。溶液を60℃にて2時間撹拌し、次いで、回転蒸発器でその体積を減らす。残渣を水(100mL)およびCHCl3(60mL)に分配する。層を分離し、水層をCHCl3(2x60mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(1x60mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜40%)により精製して、139(3.13g、10.2mmol)を無色油状物で得る。収率84%。
パートC
アルコール139(3.13g、10.2mmol、1当量)およびトシルクロリド(2.13g、11.2mmol、1.1当量)を、DCM(20mL)に溶解し、次いで、トリエチルアミン(2.84mL、20.3mmol、2当量)および触媒DMAP(124mg、1mmol、0.1当量)を加える。オレンジ色溶液を室温にて3時間撹拌し、次いで、DCM(60mL)で希釈し、1N HCl(3x30mL)および食塩水(1x30mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜30%)により精製して、140(4.08g、8.8mmol)を白色固体で得る。収率87%。
パートD
密閉反応器において、THF中のジメチルアミンの1.0M溶液(88mL、177mmol、20当量)中、トシレート140(4.08g、8.8mmol、1当量)を60℃にて加熱する。44時間後、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCMおよびDCM/MeOH/NH4OH、80：20：0.5、0%〜50%)により精製して、141(2.46g、7.36mmol)を無色油状物で得る。収率83%。
パートE
化合物141(487mg、1.45mmol、1当量)をジオキサン(5mL)および水(100μL)中のHClの4.0M溶液で室温にて1時間30分間処理する。次いで、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥して、定量的収率にて、142の塩酸塩(339mg、1.45mmol)をオフホワイト泡状物で得る。
パートF
酸10(30mg、49μmol、1当量)、アミン142(14mg、59μmol、1.2当量)およびHBTU(22mg、59μmol、1.2当量)を、DCM(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(41μL、295μmol、6当量)を加える。反応物を室温にて30分間撹拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をHPLCにより精製して、136(13mg、16μmol)を凍結乾燥粉末で得る。収率33%。MS(ESI(+))m/e 786.27(M+H)+。
パートA
パートA
残渣に、DMF/DMSO 2：1(60mL)およびイミダゾール(3.26g、47.8mmol、2当量)を加え、次いで、ter-ブチルジメチルシリルクロリド(4.33g、28.7mmol、1.2当量)を加える。溶液を室温にて一夜撹拌する。16時間後、もう少しのイミダゾール(3.26g、47.8mmol、2当量)、次いで、ter-ブチルジメチルシリルクロリド(4.33g、28.7mmol、1.2当量)を加える。3時間後、反応物に、飽和NaHCO3(200mL)を注ぎ入れ、溶液をEtOAc(3x100mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜20%)により精製して、145(7.91g、20.7mmol)を無色油状物で得る。収率87%。
パートB
アルコール145(2.08g、5.45mmol、1当量)、フタルイミド(0.96g、6.54mmol、1.2当量)およびトリフェニルホスフィン(1.71g、6.54mmol、1.2当量)をアルゴン下、無水THF(20mL)に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.04mL、6.54mmol、1.2当量)を滴下する。反応物を2時間撹拌し、次いで、THF(3mL)中のトリフェニルホスフィン(340mg,1.3mmol、0.2当量)の溶液、次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.20mL、1.3mmol、0.2当量)を加える。溶液を室温にて1時間撹拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜25%)により精製して、146(1.38g、5.45mmol)を得る。収率49%。
パートC
化合物146(1.379g、2.7mmol、1当量)を、還流エタノール中、ヒドラジン水和物(1.31mL、27mmol、10当量)で2時間処理する。反応物を室温まで放冷し、次いで、濾紙で濾過する。濾液を濃縮乾固し、残渣にDCMを加える。混合物を濾紙で濾過し、濾液濃縮乾固する。
残渣をDCM(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.13mL、8.1mmol、3当量)、次いで、メシルクロリド(0.42mL、5.40mmol、2当量)を加える。溶液を室温にて1時間撹拌し、次いで、もう少しのトリエチルアミン(1.13mL、8.1mmol、3当量)およびメシルクロリド(0.42mL、5.40mmol、2当量)を加える。溶液を室温にて1時間撹拌し、次いで、DCM(100mL)で希釈し、1N HCl(3x30mL)で洗浄する。合わせた有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜100%)により精製して、スルホンアミド147(0.898g、1.96mmol)を白色固体で得る。収率72.5%。
残渣をDCM(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.13mL、8.1mmol、3当量)、次いで、メシルクロリド(0.42mL、5.40mmol、2当量)を加える。溶液を室温にて1時間撹拌し、次いで、もう少しのトリエチルアミン(1.13mL、8.1mmol、3当量)およびメシルクロリド(0.42mL、5.40mmol、2当量)を加える。溶液を室温にて1時間撹拌し、次いで、DCM(100mL)で希釈し、1N HCl(3x30mL)で洗浄する。合わせた有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜100%)により精製して、スルホンアミド147(0.898g、1.96mmol)を白色固体で得る。収率72.5%。
パートD
化合物147(0.898g、1.96mmol、当量)を無水THF(20mL)に溶解し、フッ化ter-ブチルアンモニウムの1.0M溶液(3.9mL、3.9mmol、2当量)を加える。溶液を室温にて2時間撹拌し、次いで、回転蒸発器でその体積を減らす。残渣を水(60mL)およびCHCl3(30mL)に分配する。層を分離し、水層をCHCl3(2x30mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(1x30mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。
残渣に、DCM(10mL)を加え、次いで、トシルクロリド(448mg、2.35mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(545μL、3.9mmol、2当量)および触媒DMAP(24mg、196μmol、0.1当量)を加える。溶液を室温にて4時間撹拌し、次いで、DCM(60mL)で希釈し、1N HCl(3x20mL)および食塩水(1x20mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜30%)により精製して、148(713mg、1.43mmol)を白色固体で得る。収率73%。
残渣に、DCM(10mL)を加え、次いで、トシルクロリド(448mg、2.35mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(545μL、3.9mmol、2当量)および触媒DMAP(24mg、196μmol、0.1当量)を加える。溶液を室温にて4時間撹拌し、次いで、DCM(60mL)で希釈し、1N HCl(3x20mL)および食塩水(1x20mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜30%)により精製して、148(713mg、1.43mmol)を白色固体で得る。収率73%。
パートE
密閉反応器において、THF中のジメチルアミンの1.0M溶液(28mL、57.2mmol、40当量)中、トシレート148(713mg、1.43mmol、1当量)を60℃にて加熱する。16時間後、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCMおよびDCM/MeOH/NH4OH、80：20：0.5、0%〜50%)により精製して、149(416mg、1.12mmol)を無色油状物で得る。収率78%。
パートF
化合物149(385mg、1.04mmol、1当量)をジオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液で室温にて1時間処理する。次いで、濁った溶液を濃縮し、高真空下で乾燥して、定量的収率にて、150の塩酸塩(319mg、1.04mmol)を白色固体で得る。
パートG
酸10(30mg、49μmol、1当量)、アミン150(17mg、54μmol、1.1当量)およびHBTU(21mg、54μmol、1.1当量)を、DCM(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(41μL、295μmol、6当量)を加える。反応物を室温にて30分間撹拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をHPLCにより精製して、144(11.8mg、13.6μmol)を凍結乾燥粉末で得る。収率27.8%。MS(ESI(+))m/e 863.25(M+H)+。
パートA
パートA
パートB
メシレート154(2.619g、5.70mmol、1当量)を、アルゴン下、無水THF(40mL)に溶解し、カリウムterブトキシド(0.655g、5.84mmol、1.025当量)を無水THF(20mL)中の溶液として滴下する。反応物を室温にて3時間撹拌し、次いで、水(60mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3x40mL)で抽出する。集めた有機相を食塩水(1x30mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アジリジン155(1.96g、5.41mmol)を白色ロウ状物で得る。収率95%。
パートC
ガラスシールドの後の密閉反応器において、メタノール(40mL)中のアジリジン155(1.87g、5.14mmol、1当量)およびトリメチルシリルアジド(2mL、20.5mmol、4当量)の溶液を、70℃にて5時間加熱する。溶液を室温に冷却し、次いで、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜15%)により精製して、アダクト156(1.72g、4.36mmol)を得る。収率85%
パートD
化合物156(1.646g、4.16mmol、当量)を無水THF(20mL)に溶解し、フッ化ter-ブチルアンモニウムの1.0M溶液(8.3mL、8.32mmol、2当量)を加える。溶液を室温にて2時間撹拌し、次いで、回転蒸発器でその体積を減らす。残渣を水(60mL)およびCHCl3(30mL)に分配する。層を分離し、水層をCHCl3(2x30mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(1x30mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。
残渣に、DCM(10mL)を加え、次いで、トシルクロリド(952mg、4.99mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(1.16mL、8.32mmol、2当量)および触媒DMAP(51mg、416μmol、0.1当量)を加える。溶液を室温にて4時間撹拌し、次いで、DCM(60mL)で希釈し、1N HCl(3x20mL)および食塩水(1x20mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜30%)により精製して、157(886mg、2.0mmol)を白色固体で得る。収率49%。
残渣に、DCM(10mL)を加え、次いで、トシルクロリド(952mg、4.99mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(1.16mL、8.32mmol、2当量)および触媒DMAP(51mg、416μmol、0.1当量)を加える。溶液を室温にて4時間撹拌し、次いで、DCM(60mL)で希釈し、1N HCl(3x20mL)および食塩水(1x20mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜30%)により精製して、157(886mg、2.0mmol)を白色固体で得る。収率49%。
パートE
密閉反応器において、THF中のジメチルアミンの1.0M溶液(37mL、37mmol、20当量)中、トシレート157(800mg、1.84mmol、1当量)を60℃にて加熱する。16時間後、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCMおよびDCM/MeOH/NH4OH、80：20：0.5、0%〜80%)により精製して、158(352mg、1.14mmol)を無色油状物で得る。収率62%。
パートF
化合物158(300mg、0.97mmol、1当量)をジオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液で室温にて1時間処理する。次いで、濁った溶液を濃縮し、高真空下で乾燥して、定量的収率にて、159の塩酸塩(238mg、0.97mmol)を白色固体で得る。
パートG
酸10(40mg、66μmol、1当量)、アミン159(18mg、72μmol、1.1当量)およびHBTU(27mg、72μmol、1.1当量)を、DCM(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(27μL、197μmol、3当量)を加える。反応物を室温にて30分間撹拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をHPLCにより精製して、152(18mg、23μmol)を凍結乾燥粉末で得る。収率34%。MS(ESI(+))m/e 800.34(M+H)+。
パートA
パートB
化合物162(1.13g、4.2mmol、1当量)を、DCM(20mL)に溶解し、次いで、トシルクロリド(0.97g、5.1mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(1.2mL、8.5mmol、2当量)および触媒DMAP(100mg、0.85mol、0.2当量)を加える。溶液を室温にて4時間撹拌し、次いで、DCM(60mL)で希釈し、1N HCl(3x20mL)および食塩水(1x20mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜60%)により精製して、162(0.84g、2.0mmol)を白色固体で得る。収率47%。
パートC
トシレート162(0.88g、2.09mmol、1当量)をDMF(30mL)に溶解し、ピロリジン(350μL、4.17mmol、2当量)を加える。溶液を60℃にて一夜撹拌する。16時間後、反応物を室温まで放冷し、水(90mL)で希釈し、EtOAc(3x30mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCMおよびDCM/MeOH/NH4OH、80：20：0.5、0%〜80%)により精製して、163(224mg、699μmol)を油状物で得る。収率33%。
パートD
化合物163(224mg、699μmol、1当量)をジオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液で室温にて1時間処理する。次いで、濁った溶液を濃縮し、高真空下で乾燥して、定量的収率にて、164の塩酸塩(154mg、699μmol)を白色固体で得る。
パートE
酸10(100mg、164μmol、1当量)、アミン164(44mg、197μmol、1.2当量)およびHBTU(75mg、197μmol、1.2当量)を、DCM(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(69μL、492μmol、3当量)を加える。反応物を室温にて30分間撹拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をHPLCにより精製して、160(9.1mg、11μmol)を凍結乾燥粉末で得る。収率6.8%。MS(ESI(+))m/e 812.56(M+H)+。
パートA
パートB
化合物166(3.46g、9.09mmol、1当量)を、還流エタノール中、ヒドラジン水和物(2.25mL、45.5mmol、5当量)で2時間処理する。反応物を室温まで放冷し、次いで、濾紙で濾過する。濾液を濃縮乾固し、残渣にDCMを加える。混合物を濾紙で濾過し、濾液濃縮乾固する。
残渣に、DCM(20mL)および2,4,6-コリジン(0.658mL、4.99mmol、1当量)を加え、次いで、2,4-ジニトロフェニルスルホニルクロリド(1.40g、5.24mmol、1.05当量)を加える。5時間後、反応物をDCM(100mL)で希釈し、1N HCl(3x20mL)、水(1x20mL)および食塩水(1x20mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10%〜25%)により精製して、167(1.63g、3.99mmol)を黄色粉末で得る。収率68%。
残渣に、DCM(20mL)および2,4,6-コリジン(0.658mL、4.99mmol、1当量)を加え、次いで、2,4-ジニトロフェニルスルホニルクロリド(1.40g、5.24mmol、1.05当量)を加える。5時間後、反応物をDCM(100mL)で希釈し、1N HCl(3x20mL)、水(1x20mL)および食塩水(1x20mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10%〜25%)により精製して、167(1.63g、3.99mmol)を黄色粉末で得る。収率68%。
パートC
化合物167(777mg、1.62mmol、1当量)および炭酸カリウム(447mg、3.24mmol、2当量)をアセトン(20mL)に溶解し、ヨードメタン(204μL、3.24mmol、2当量)を加える。反応物を室温にて20時間撹拌し、次いで、1N HCl(100mL)で希釈し、EtOAc(3x25mL)で抽出する。有機層を合わせ、水(1x20mL)および食塩水(1x20mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10%〜25%)により精製して、168(685mg、1.39mmol)を黄色粉末で得る。収率85%。
パートD
化合物168(685mg、1.4mmol、1当量)をジオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液で室温にて1時間処理する。次いで、濁った溶液を濃縮し、高真空下で乾燥して、定量的収率にて、169の塩酸塩(604mg、1.4mmol)を黄色泡状物で得る。
パートE
酸(40mg、66μmol、1当量)、アミン169(31mg、79μmol、1.2当量)およびHBTU(30mg、79μmol、1.2当量)を、DCM(1mL)に溶解し、2,4,6-コリジン(26μL、197μmol、3当量)を加える。反応物を室温にて1時間撹拌し、次いで、メルカプト酢酸(108mL、1.32mmol、20当量)を加える。赤みがかった溶液を室温にて1時間撹拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をHPLCにより精製して、165(7.3mg、9.6μmol)を凍結乾燥粉末で得る。MS(ESI(+))m/e 756.33(M+H)+。収率14.6%。
パートA
パートB
アルコール171(2.0g、7.6mmol、1当量)、フタルイミド(1.3g、9.1mmol、1.2当量)およびトリフェニルホスフィン(2.4g、9.1mmol、1.2当量)をアルゴン下、無水THF(40mL)に溶解する。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.4mL、12mmol、1.6当量)を滴下し、反応物を室温にて撹拌する。2時間後、溶液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜50%)により精製して、172(2.11g、7.6mmol)を得る。収率71%。
パートC
チオエーテル172(2.1g、5.4mmol、1当量)をメタノール(100mL)に溶解し、オキソン(9.9g、16mmol、3当量)を水溶液(20mL)で加える。反応物を室温にて1時間撹拌し、次いで、20%重亜硫酸ナトリウム(20mL)を加えて反応を停止する。溶液を水(200mL)で希釈し、クロロホルム(3x40mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(1x30mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、173(2.2g、5.2mmol)を得、さらに精製することなく用いる。収率97%。
パートD
スルホン173(2.20g、5.2mmol、1当量)を、還流エタノール中、ヒドラジン水和物(2.5mL、52mmol、10当量)で2時間処理する。反応物を室温まで放冷し、次いで、濾紙で濾過する。濾液を濃縮乾固し、残渣にDCMを加える。混合物を濾紙で濾過し、濾液濃縮乾固する。
残渣に、メタノール(40mL)を加え、ホルムアルデヒド37%(1.1mL、15mmol、3当量)を加える。溶液を室温にて10分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.96g、15mmol、3当量)を加える。反応物を室温にて1時間撹拌し、次いで、5% NaHCO3(40mL)を加えて反応を停止する。回転蒸発器で反応物の体積を減らし、残りの水溶液をDCM(3x20mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(1x20mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、174(1.416g、4.4mmol)を得、さらに精製することなく用いる。収率86%。
残渣に、メタノール(40mL)を加え、ホルムアルデヒド37%(1.1mL、15mmol、3当量)を加える。溶液を室温にて10分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.96g、15mmol、3当量)を加える。反応物を室温にて1時間撹拌し、次いで、5% NaHCO3(40mL)を加えて反応を停止する。回転蒸発器で反応物の体積を減らし、残りの水溶液をDCM(3x20mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(1x20mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、174(1.416g、4.4mmol)を得、さらに精製することなく用いる。収率86%。
パートE
化合物174(1.416g、4.4mmol、1当量)をジオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液で室温にて1時間処理する。次いで、濁った溶液を濃縮し、高真空下で乾燥して、定量的収率にて、175の塩酸塩(1.13g、4.4mmol)を黄色泡状物で得る。
パートF
酸(40mg、66μmol、1当量)、アミン175(31mg、79μmol、1.2当量)およびHBTU(30mg、79μmol、1.2当量)を、DCM(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(27μL、197μmol、3当量)を加える。反応物を室温にて1時間撹拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をHPLCにより精製して、170(9.6mg、12μmol)を凍結乾燥粉末で得る。収率18%。MS(ESI(+))m/e 814.47(M+H)+。
パートA
パートB
アルコール177(1.11g、5.04mmol、1当量)、フタルイミド(0.889g、6.05mmol、1.2当量)およびトリフェニルホスフィン(1.98g、7.56mmol、1.5当量)をアルゴン下、無水THF(30mL)に溶解する。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.46mL、7.56mmol、1.5当量)を滴下し、反応物を室温にて撹拌する。2時間後、溶液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜50%)により精製して、178(1.43g、4.12mmol)を得る。収率82%。
パートC
チオエーテル178(1.43g、4.1mmol、1当量)をメタノール(100mL)に溶解し、オキソン(5.1g、8.2mmol、2当量)を水溶液(20mL)で加える。反応物を室温にて1時間撹拌し、次いで、20%重亜硫酸ナトリウム(20mL)を加えて反応を停止する。溶液を水(200mL)で希釈し、クロロホルム(3x40mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(1x30mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、179(1.3g、3.4mmol)を得、さらに精製することなく用いる。収率83%。
パートD
スルホン179(1.3g、3.4mmol、1当量)を、還流エタノール中、ヒドラジン水和物(1.06mL、34mmol、10当量)で2時間処理する。反応物を室温まで放冷し、次いで、濾紙で濾過する。濾液を濃縮乾固し、残渣にDCMを加える。混合物を濾紙で濾過し、濾液濃縮乾固する。
残渣に、メタノール(40mL)およびホルムアルデヒド37%(0.75mL、10mmol、3当量)を加える。溶液を室温にて10分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.64g、10mmol、3当量)を加える。反応物を室温にて1時間撹拌し、次いで、5% NaHCO3(40mL)を加えて反応を停止する。回転蒸発器で反応物の体積を減らし、残りの水溶液をDCM(3x20mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(1x20mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、180(0.85g、3mmol)を得、さらに精製することなく用いる。収率90%。
残渣に、メタノール(40mL)およびホルムアルデヒド37%(0.75mL、10mmol、3当量)を加える。溶液を室温にて10分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.64g、10mmol、3当量)を加える。反応物を室温にて1時間撹拌し、次いで、5% NaHCO3(40mL)を加えて反応を停止する。回転蒸発器で反応物の体積を減らし、残りの水溶液をDCM(3x20mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(1x20mL)で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、180(0.85g、3mmol)を得、さらに精製することなく用いる。収率90%。
パートE
化合物180(0.85g、3mmol、1当量)をジオキサン(10mL)中のHClの4.0M溶液で室温にて1時間処理する。次いで、濁った溶液を濃縮し、高真空下で乾燥して、定量的収率にて、181の塩酸塩(0.21g、1.17mmol)を白色泡状物で得る。収率39%。
パートF
実施例４のパートGに記載の酸(50mg、80μmol、1当量)、アミン181(17mg、96μmol、1.2当量)およびHBTU(36mg、96μmol、1.2当量)を、DCM(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(34μL、240μmol、3当量)を加える。反応物を室温にて1時間撹拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をHPLCにより精製して、176(2.2mg、2.8μmol)を凍結乾燥粉末で得る。MS(ESI(+))m/e 786.56(M+H)+。収率3.5%。
パートＢ
実施例４のパートＧに記載に従って調製した酸（８０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１当量）、アミン１８３（３１ｍｇ、１５４μｍｏｌ、１．２当量）及びＨＢＴＵ（５８ｍｇ、１５４μｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に分散し、トリエチルアミン（５４μＬ、３８５μｍｏｌ、３当量）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をＨＰＬＣで精製して１８２（１６．８ｍｇ、２０μｍｏｌ）を凍結乾燥粉末で得た。収率：１６．１％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ８１０．６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を火力乾燥した丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で入れ、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ｓｅｃ−ブチルリチウムの１．４Ｍ シクロヘキサン（３１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液、テトラメチルエチレンジアミン（６．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、１．２当量）および１８４（８．２ｇ、３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を順次加えた。溶液を−７８℃で２時間撹拌し、ついでヨウ素（１１ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液として加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで室温まで放温した。２時間後、反応を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で止め、ついでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０％から３０％）で精製して油状物の１８５（８．９２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を得た。収率：７０％。
パートＣ
カルバメート１８５（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１当量）を水酸化ナトリウム（１１ｇ、２８３ｍｍｏｌ、１０当量）で、エタノール（１４０ｍＬ）中、還流処理した。１４時間後、溶液を室温まで放冷し、６Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ついでＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ ０％から１００％）で精製して油状物の１８６（３．７５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を得た。収率：５２％。
パートＤ
ＭｇＣｌ２（２．２５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２当量）とパラホルムアルデヒド（１．０６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）混合物に、アルゴン下、トリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で１０分間アルゴン下で撹拌し、フェノール１８６（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応液を３時間還流下加熱し、ついで室温まで放冷した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮乾固して粗１８７（３．３３ｇ、１１．８ｍｍｌ）を得、これをさらに精製することなく用いた。収率：９９％。
パートＥ
粗フェノール１８７（３．３３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に室温下Ｋ２ＣＯ３（２．１８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．３０当量）ついでＭｅＩ（０．９５６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を４０℃でアルゴン下５時間撹拌し、ついで反応を６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で止めた。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（３×１００ｍＬ）、ついで食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％−２０％）で精製して１８８（２．４２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を得た。収率：６９％。
パートＦ
アルデヒド１８８（２．４１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、１当量）とヒドロキシルアミン塩酸塩（６７８ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（７：４：１、１２ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で５分間撹拌し、ついでメチルオレンジ（１結晶）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。ｐＨを２に調整し、ついで６Ｎ ＨＣｌを規則正しく添加することにより、反応中、得られたルビーレッド色を保持した。１時間撹拌後、混合物を濾紙濾過して、ＴＨＦで洗浄した。濾液を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（３×２０ｍＬ）、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から８０％）で精製して１８９（１．４９８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を得た。収率：５８％。
パートＧ
亜硝酸塩１２２（８５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（３２７ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、ついで食塩水（３０ｍＬ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）および食塩水（１×２０ＭＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し濃縮乾固した。残渣をついでヒドロキシルアミン１８９（５８８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）と還流下トルエン（２０ｍＬ）中で一晩反応させた。１４時間後、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から３０％）で精製して１９０（９６４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を得た。収率：６６％。
パートＨ
ラクトン１９０（９６４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を加えた。溶液を室温下で２時間撹拌し、ついでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（３×）と食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮乾固した。
残渣の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中、トリメチルアルミニウムの２．０Ｍヘキサン（１．８３ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ、２当量）溶液で１５分間予め処理した（＋）−イソピノカンフェニルアミン（５６９μＬ、３．３９ｍｍｏｌ、２当量）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。１４時間後、トリメチルアルミニウムの２．０Ｍ ヘキサン（８５０μＬ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）溶液で無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中予め１５分間処理した（＋）−イソピノカンフェニルアミン（２８５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。５時間後、溶液を無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、反応をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（８．２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１５当量）で止めた。混合物を激しく室温下１５時間撹拌し、セライト濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から１００％）で精製して１９１（６５９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を得た。収率：６４％。
残渣の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中、トリメチルアルミニウムの２．０Ｍヘキサン（１．８３ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ、２当量）溶液で１５分間予め処理した（＋）−イソピノカンフェニルアミン（５６９μＬ、３．３９ｍｍｏｌ、２当量）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。１４時間後、トリメチルアルミニウムの２．０Ｍ ヘキサン（８５０μＬ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）溶液で無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中予め１５分間処理した（＋）−イソピノカンフェニルアミン（２８５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。５時間後、溶液を無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、反応をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（８．２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１５当量）で止めた。混合物を激しく室温下１５時間撹拌し、セライト濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から１００％）で精製して１９１（６５９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を得た。収率：６４％。
パートＩ
ヨウ化物１９１（６５９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）、３−アミノ−５−カルボキシフェニルボロン酸（２４０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸セシウム（６２８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸カリウム（１０７ｍｇ、１．０９μｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９ｍｇ、１０９μｍｏｌ、０．１当量）を含有したフラスコをアルゴンで充填し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。反応液を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に加え、水層がｐＨ４になるまで６Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して褐色油状物を得た。
この粗油状物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、３７％ホルマリン（１６２μＬ、２．１７ｍｏｌ、２当量）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）を加えて反応を止め、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配した。水層をｐＨ４まで６Ｍ ＨＣｌで酸性にした。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（１×２０）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して褐色油状物を得、これをさらに精製することなく次の反応で用いた。
この粗油状物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、３７％ホルマリン（１６２μＬ、２．１７ｍｏｌ、２当量）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）を加えて反応を止め、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配した。水層をｐＨ４まで６Ｍ ＨＣｌで酸性にした。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（１×２０）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して褐色油状物を得、これをさらに精製することなく次の反応で用いた。
パートＪ
化合物１９２をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ついでロイシン由来のアミン（７８ｍｇ、５４３μｍｏｌ、０．５当量）、ＨＢＴＵ（２０６ｍｇ、５４３μｍｏｌ、０．５当量）及びトリエチルアミン（１５１μＬ、１０８６μｍｏｌ、１当量）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、ついで濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ４：１：０．１、０％から１００％）で精製し、ついでＨＰＬＣで精製して１８３（５．０ｍｇ、６．５μｍｏｌ）を凍結乾燥粉末で得た。収率：０．６％（１９１からの収率）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７７０．４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
（Ｓ）−Ｎ４−ベンジル−２−ベンジルピペラジンアミド１９４（２７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＨ２（バルーン）下、４４ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２（４４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。２３℃で１８時間撹拌後、反応混合物をセライト５４５で濾過し、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して粗１９５（１４．５ｍｇ）を淡褐色固体で得、これを次の反応に直接用いた。収率：６０％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ７６８．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ
１２ｍｇの出発物質１９５（０．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド（３７％水溶液、４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。２３℃で１６時間撹拌後、反応混合物をセライト５４５で濾過し、濃縮乾固して橙色固体を得た。該物質を飽和ＮａＣｌ溶液、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物のｐＨを６Ｎ ＮａＯＨで１０に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して４ｍｇの（Ｓ）−Ｎ４−メチル−２−ベンジルピペラジンアミド生成物１９３を得た。収率：３３％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ７８２．５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
ピナコールボロン１９７（１ｇ）のアセトンと水混合溶媒（１：１、２０ｍＬ）溶液に室温下過ヨウ素酸ナトリウム（２ｇ）と酢酸アンモニウム（０．８ｇ）を加えた。混合物を２３℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を有機層洗浄で用いた。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して１９８の黄色固体７５０ｍｇを得、これを次の反応（この実施例のパートＤ）に直接用いた。
パートＣ
ジヒドロベンゾフランカルボン酸１９９（１５０ｍｇ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に０℃で臭素（酢酸１ｍｌ中に１２０μｌ）の酢酸溶液を滴下した。混合物を２３℃で１２時間撹拌した。赤色が消えるまで亜硫酸ナトリウム溶液（２Ｍ）を加えて反応を止めた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、これを２Ｍ 亜硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して２００ｍｇの粗生成物２００を得、これを次の反応（この実施例のパートＤ）に直接用いた。
パートＤ
ボロン酸１９８（１００ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に２３℃でアリールブロミド２００（８５ｍｇ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ）、酢酸カリウム（２０ｍｇ）及びＰｄ触媒（１７ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴン置換し、７５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望生成物を示し、反応液を濃縮した。ＨＰＬＣによる精製により２０ｍｇの所望生成物２０１を得た。
パートＥ
２０１（５ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に粗アミン（１０μＬ）、ＨＡＴＵ（４ｍｇ）を加えた。混合物を２３℃で２時間撹拌した。粗混合物をメタノール（８００ｕＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（塩基性１０−１００）で精製して所望生成物１９６（３．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７７７．５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
アルデヒド２０４（３０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にイソプレン（５１μｌ）、２．７Ｍリン酸緩衝液（０．１５ｍＬ）、およびＮａＣｌＯ２（１８ｍｇ）を２３℃で加えた。２時間後、水（３０ｍＬ）を加えて反応を止め、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色泡状物の２０５を得、これをさらに精製することなくこの実施例のパートＣで用いた。
パートＣ
２０５（７ｍｇ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液に粗アミン（１０μＬ）とＨＡＴＵ（４ｍｇ）を加えた。混合物を２３℃で２時間撹拌した。粗混合物をメタノール（８００μＬ）で希釈し、ＪＰＬＣ（塩基性１０−１００）で精製することにより所望生成物２０２（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７５１．７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
Ｂｏｃ−保護フェニルアラニン２０８（５８３ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に２３℃でＨＡＴＵ（５４４ｍｇ）、ジメチルアミン（２０３ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。ついで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、飽和ＮＨ４Ｃｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、ついで濃縮乾固した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチルのヘキサン溶液、４０％、６０％）で精製して５００ｍｇの所望生成物２０９（２工程で６６％）を得た。
パートＣ
２０９（５００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。反応溶液をＮ２置換し、パラジウム炭素（１０％、０．６ｇ）を加え、Ｈ２を充填したバルーンを反応フラスコに取り付けた。反応液を２３℃で４５分間撹拌し、ついで混合物をセライトのショートプラグで濾過した。セライトプラグを酢酸エチルで２回洗浄し、有機溶液を集め、濃縮して４５０ｍｇの２１０を得た。
パートＤ
２１０（１００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に２３℃で溶解し、ついでＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。混合物を２３℃で４時間撹拌し、濃縮乾固した。酢酸エチル（２×５ｍＬ）で過剰のＨＣｌを除いて、１０５ｍｇの粗２１１を得た。これはさらに精製することなく、本実施例のパートＥで用いた。
パートＥ
２１１（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液にアルゴン下０℃でＬＡＨ溶液（１Ｍ、１．７ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を２３℃まで加温し、１２時間撹拌した。反応混合物に水（０．２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）、および水（０．６ｍＬ）をゆっくりと加え反応を止めた。続いて、１０ｍｌのナトリウム／カリウム酒石酸塩溶液を加え、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で水溶液を抽出した。集めた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗油状生成物２１２（７０ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく本実施例のパートＦで用いた。
パートＦ
１０（１４ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に粗アミン２１２（１３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１４μｌ）を加えた。混合物を２３℃で２時間撹拌し、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈、飽和重炭酸ナトリウム、飽和ＮＨ４Ｃｌ、食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮した。ＨＰＬＣ（酸性法、１０−１００）で精製して２．８ｍｇの所望生成物２０６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７８５．６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
（＋）−イソピノカンフェニルアミン（５．７５ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に０℃でＤＩＢＡＬの２Ｍトルエン溶液（１４．３ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、反応混合物をラクトン２１４（２．５４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。集めた反応混合物を２時間撹拌し、ついで飽和ロッシェル塩溶液とＥｔＯＡｃの入ったエルレンマイアー（三角）フラスコに注いだ。５時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し濃縮して油状物を得た。粗油状物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（３０−７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２．７９ｇ（８２％）のアジド２１５を得た。
パートＣ
イソキサゾリジン２１５（３０２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコール４９（３６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６５ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４９４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、アルゴン加圧下でフラッシュさせた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、ついで常温まで放冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈し、水相を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し濃縮して油状物を得た。粗油状物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（１０−３５％ アセトン／ヘキサン）で精製して１７０ｍｇ（５３％）のビフェニル酸２１６を得た。
パートＤ
ビフェニル酸２１６（３２０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（２８７ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ついで（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（１０１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を追加した。２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し濃縮して油状物を得た。粗油状物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（２−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して１７６ｍｇ（４９％）のアジド２１７を得た。
パートＥ
アジド２１７（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）とジチオトレイトール（８．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ついでＤＢＵ（８．５μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を追加した。１時間撹拌後、反応混合物を直接ＨＰＬＣ（アセトニトリル／４０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム水溶液）に供し、収量６ｍｇ（４７％）のアミン２１３を得た。ＭＳ（（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ６９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２１８を化合物２１を用いて、実施例７９に記載のプロトコールに従って得た。ＭＳ（（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
２２１（６．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３８ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、室温で１０分間撹拌し、懸濁液を得た。ヨードメタン（３．０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、２２１が残留していないことを確認した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥、濾過し、真空乾燥して２２２を油状物として得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ ＤＣＭ／ヘキサン）で精製して、２．４ｇの２２２を白色固体で得た。
パートＣ
２２２（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（３：１、２０ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩水溶液（４ｍＬの水に、０．７５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加えた。ｐＨをＮａＯＨ（６Ｎ）で９に調整し、室温で１時間撹拌し、その間ＴＬＣ（２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により２２２が完全に消費されたことを確認した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１．３ｇ、２１ｍｍｏｌ、２当量）をメチルレッド（１結晶）と共に加え、溶液をＨＣｌのＭｅＯＨ（２０ Ｖ／Ｖ）溶液でｐＨ２−３の酸性とした。反応溶液のｐＨを、１２時間の間、少量のＨＣｌメタノール溶液を加えてｐＨ３に保ち、ついでＮａＯＨ（２Ｎ）で塩基性とした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥、濾過し真空濃縮してオレンジ色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２．７ｇの２２３をクリーム状固体で得た。
パートＤ
２２３（１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１当量）とグリオキシル酸エステル２２４（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．３当量）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に無水ＣａＣｌ２（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、室温で３時間撹拌し、懸濁液を得た。該懸濁液をセライトプラグで濾過し、ＤＣＭとエーテルで洗浄した。得られた黄色溶液を真空濃縮して２．０ｇの２２５を黄色油状物で得、精製することなく直接用いた。
パートＥ
２２５（０．４９７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に（Ｓ，Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ペント−３−エン−２−オール６（０．５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）とＴｉ（ｉＯＰｒ）４（０．６５ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、マイクロウェーブ内で１４０℃、１５分間加熱した。ＴＬＣ（３０：１ ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ）により、ニトロン２２５とアリル型アルコール６が完全に消費されたことを確認した。３−（ジメチルアミノ）−１，２−プロパンジオール（１ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液を加え、暗褐色溶液を室温で一晩撹拌した。暗褐色溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ロッシェル塩溶液を加えて反応を止め、水、食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して０．４９０ｇの２２６を褐色油状物で得た。
パートＦ
２２６（０．４０ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に濃縮６Ｎ ＨＣｌ（０．４５ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、室温で２時間撹拌した。中和された一部をＴＬＣ（１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で検証して、２２６が完全に消費されたことを確認した。反応液をＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥、濾過し真空濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して０．２５１ｇの２２７を褐色固体で得た。収率：８１％。
パートＧ
（＋−）イソカンフェニルアミン（０．３１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＡｒをフラッシュし、Ｍｅ３Ａｌ（２Ｍヘキサン溶液、０．５１３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、２当量）を２０分間かけて滴下し、得られた澄明な溶液を室温下で４０分間撹拌した。ラクトン２２７（０．４ｇ、０．１．０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を滴下し、２２７が完全に消費されたことをＴＬＣ（２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認するまで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、素早く撹拌しながらロッシェル塩溶液を加えて反応を止め、室温で２時間撹拌した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ついで真空濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して０．３３ｇの２２８を黄色油状物で得た。収率：５３％。
パートＨ
イソキサゾリジン２２８（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液をアルゴンでフラッシュし、ボロン酸ピナコール（６８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．３当量）、酢酸カリウム（２６ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．５当量）及び炭酸セシウム（１７５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１０分間撹拌後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を一度に加えた。混合物を７０℃で４時間加熱し、ついで室温まで放冷した。ＥｔＯＡｃと食塩水を加え、ｐＨを３−４にＨＣｌ（２Ｎ）で調整した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥、ついで真空濃縮して黒褐色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して３５ｍｇの２２９を褐色固体で得た。収率：３０％。
パートＩ
２２９（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（２３μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ、３当量）とＨＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、室温で１０分間撹拌した。この溶液にアミン（９．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、さらに室温で２時間撹拌した。反応液をＤＣＭに溶解し、Ｋ２ＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、乾燥、ついで真空濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、４０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有）で精製して１３ｍｇの２１９を白色固体で得た。収率：２０％。
パートＢ
２３２（０．４８６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）とグリオキシル酸エステル（０．２８５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に無水ＣａＣｌ２（０．２６３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、室温で３時間撹拌して懸濁液を得た。懸濁液をセライトプラグで濾過し、ＤＣＭとエーテルで洗浄した。得られた黄色溶液を真空濃縮して０．４９７ｇの２３３を黄色油状物で得、これを精製することなく直接用いた。
パートＣ
ニトロン２３３（５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）、アリル型アルコール６（２ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）とＴｉ（ｉＯＰｒ）４（４ｇ、４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．１８当量）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、マイクロウェーブ内で、１２０℃下１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、３−（ジメチルアミノ）−１，２−プロパンジオール（４ｍＬ）を加えた。２時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を水（３×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−３０％ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して２．５ｇの化合物２３４を得た。収率：３５％。
パートＤ
ＰＭＢエーテル２３４（２ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｇ、３１ｍｍｏｌ、１０．３３当量）を０℃で滴下した。溶液を１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で反応を止めた。有機相を分離し、食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。得られた油状物をシリカクロマトグラフィー（１０−３０％ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して１．２ｇの化合物２３５を得た。収率：７４％。
パートＥ
（＋）イソピノカンフェニルアミン（０．６ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に室温下Ｍｅ３Ａｌ（０．４ｇ、３ｍＬ、２Ｍ トルエン溶液、６ｍｍｏｌ、３当量）を２．５分間かけて滴下した。ラクトン２３５（１ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を滴下する前に溶液を室温下１０分間撹拌した。反応液を２４時間撹拌し、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）とロッシェル塩（１２５ｍＬ）の飽和溶液で希釈した。２相が形成されるまで、混合物を２時間激しく撹拌した。各層を分離し、有機相を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して固体を得た。該固体をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して０．５ｇの化合物２３６を得た。収率：３９％。
パートＦ
フェノール２３６（１８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、３当量）、臭化アリル（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．４８当量）で処理した。溶液を２．５時間撹拌し、水で希釈し、ジエチルエーテル（３×４ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して固体を得た。得られた固体をＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、ＨＦ／ピリジン溶液（１ｍＬ）で０℃下処理した。溶液を室温下１時間撹拌し、ＴＭＳＯＭｅ（２５ｍＬ）で反応を止め、真空濃縮して固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ ＤＣＭ／ヘキサン）で精製して０．２１ｇの化合物２３７を白色固体で得た。収率：６７％。
パートＧ
アルケン２３７（０．１４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のｔ−ＢｕＯＨ（１６ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液にＮＭＯ（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、ついでＯｓＯ４（０．２１ｇ、２．９ｍＬ、２．５％ ２−メチル−２−プロパノール溶液、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を滴下した。３時間後、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）、食塩水及び１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、有機相を分離した。水相をＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して固体を得た。固体をＴＨＦ／水（１０：１、１．２ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）で一度に処理し、１２時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。得られた油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、ＡｃＯＨ（１０ｕＬ）、モルホリン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、１２時間撹拌した。溶液を０．１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を真空濃縮して油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、９９．５：０：０．５から９７．５：２：０．５）で精製して７５ｍｇの化合物２３８を得た。
パートＨ
ヨウ化アリール２３８（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ボロン酸ピナコール（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．５ｍｇ、８μｍｏｌ、０．２当量）を含有したフラスコをアルゴン置換し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、ついで室温まで冷却した。溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを０．１Ｎ ＨＣｌで６．８に調整した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（２．５−５％ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して１６ｍｇの化合物２３９を黄色固体で得た。収率：５４％。
パートＩ
２３９（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）、アミン（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（４ｍｇ、５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。溶液を２時間撹拌し、水（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、４０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ２含有）で精製して収量７ｍｇの化合物２３０を得た。収率：６７％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ８７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
アニリン２４２（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にビス（クロロエチル）エーテル（０．２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間加熱した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して油状物のエステルを得た。エステルのＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に２Ｎ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して２４３を白色固体で得た。収率：４２％。
パートＣ
ヨウ化アリール９（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）、ボロン酸ピナコール２４３（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（６．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ、０．２当量）を含有したフラスコをアルゴン置換し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、ついで室温まで冷却した。溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを０．１Ｎ ＨＣｌで６．８に調整した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（２．５−５％ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して１５ｍｇの化合物２４５を黄色固体で得た。収率：２２％。
パートＤ
２４５（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（４μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ、２当量）とＨＢＴＵ（８．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温下１０分間撹拌した。この溶液にアミン（３．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温下２時間撹拌した。反応液をＤＣＭに溶解し、Ｋ２ＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、乾燥、真空濃縮して褐色固体を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、４０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有）で精製して４ｍｇの２４６を白色固体で得た。収率：３２％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ １３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
アミド２４９（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で加えた。室温下で２時間撹拌後、溶媒を真空除去し、油状物を得た。得られた油状物をＴＨＦに懸濁し、０℃に冷却し、さらにＬｉＡｌＨ４（４ｇ、１０８ｍｍｏｌ、６．８当量）を少量ずつ加えた。混合物をアルゴン下１２時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、水（４ｍＬ）を加えて反応を止め、５分間撹拌し、ついで１５％ＮａＯＨ（４ｍＬ）を加え、さらに５分間撹拌した。最後に、水（１２ｍＬ）を加え、白色沈殿物が生成するまで懸濁液を撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空濃縮して２５０を油状物として得、これはさらに精製することなく用いた。
パートＣ
ビフェニル酸１０（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）とＨＢＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニルピロリジン−２−イル）メタンアミン２５０（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を止めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０．１％ Ｅｔ３Ｎ）で精製して２３ｍｇのビフェニルアミド２４７を得た。収率：４５％。
パートＢ
アジド２１７（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）とジチオスレイトール（１７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ついでＤＢＵ（１７μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物を直接逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水、４０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有）に供し、１７ｍｇのアミン２５３を得た。収率：６２％。
この粗油状物の約５０％（０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）とＤＭＦ（１ｍＬ）を含有したアリコートにアミン（８μＬ、０．０４ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（１０μＬ）およびＨＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応が完了したことをＨＰＬＣで確認後、混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／４０ｍＭ ギ酸アンモニウム２５％→８０％）で精製して、２５４を白色固体（４ｍｇ、２７％）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ８０７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
この粗油状物（０．０５ｍｍｏｌ、１当量）とＤＭＦ（１ｍＬ）を含有したアリコートに（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン（３０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）とＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応が完了したことをＨＰＬＣで確認後、混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／４０ｍＭギ酸アンモニウム２５％→８０％）で精製して、２５５を白色固体（３ｍｇ、８％）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７６１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
この粗油状物の約５０％（０．０１７ｍｍｏｌ、１当量）とＤＭＦ（５ｍＬ）を含有したアリコートにアミン（２５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１当量）とＨＢＴＵ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応が完全に完了したことをＨＰＬＣで確認後、混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／４０ｍＭ ギ酸アンモニウム２５％→８０％）で精製して２６１を白色固体で得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２６４を、（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミンを用いて、実施例８８に記載の方法に従って合成した。収率：３ｍｇ（１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２６８を実施例９８に記載の方法に従って、グルタルアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに用いて合成した。収率：３ｍｇ（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２７０を実施例９４に記載の方法に従って、イソブタールアルデヒドをアセトアルデヒドの代わりに用いて合成した。収率：３ｍｇ（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７６４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
２７３（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に０℃でジチオスレイトール（２２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）とＤＢＵ（２２．３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、粗反応液を０℃に保ち、ＨＰＬＣで精製して１６ｍｇの２７２を得た。収率：４１％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ７８５．３３ Ｍ＋。
パートＢ
ＭｇＣｌ２（３２５メッシュ粉末、０．７３４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、２当量）、パラホルムアルデヒド（０．３４７ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、３当量）及びＥｔ３Ｎ（１．０８ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に２７６（０．８００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、マイクロウェーブ内で、１６０℃で１５分間加熱した。ＴＬＣ（３：２ ヘキサン：ＤＣＭ）で３が完全に消費されたことを確認した。ＴＨＦを留去し、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解、食塩水で洗浄、乾燥、濾過し真空濃縮して０．５２ｇの２７７を得、これは精製することなく用いた。収率：４７％。
パートＣ
２７７（０．５１８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．４５６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温下１０分間撹拌し懸濁液を得た。ヨードメタン（０．２０６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、室温下一晩撹拌した。ＴＬＣ（９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で、２７７が残留していなことを確認した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄、乾燥、濾過し真空濃縮して０．５０５ｇの２７８をオレンジ色油状物として得、これは精製することなく用いた。収率：９２％。
パートＤ
２７８（０．５０５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（３：１、５ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン水溶液（０．１６９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．２当量／水２．５ｍＬ）を一度に加えた。ｐＨを９にＮａＯＨ（６Ｎ）で調整し、室温下１時間撹拌し、ＴＬＣ（２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により２７８の完全消費が確認できた。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．２５４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２当量）を微量のメチルレッドと共に加え、溶液をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ Ｖ／Ｖ）を用いてｐＨ２−３の酸性にした。メタノール性ＨＣｌ溶液を少量ずつ加えて、反応溶液のｐＨをｐＨ３に１２時間に亘って保持した。これをＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ９の塩基性にした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥、濾過し真空濃縮してオレンジ色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して０．４８６ｇの２７９をクレーム状固体で得た。収率：９０％。
パートＥ
２７９（０．４８６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）とグリオキシル酸エステル（０．２８５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に無水ＣａＣｌ２（０．２６３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、室温下３時間撹拌し懸濁液を得た。該懸濁液をセライトプラグで濾過し、ＤＣＭとエーテルで洗浄した。得られた黄色溶液を真空濃縮して０．４９７ｇの２８０を黄色油状物として得、これは精製することなく直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ３３７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。収率：８１％。
パートＦ
２８０（０．４９７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に（Ｓ，Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ペント−３−エン−２−オール６（０．５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）とＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．６５ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、マイクロウェーブ内で１４０℃１５分間加熱した。ＴＬＣ（３０：１ ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ）により、ニトロン２８０とアリル性アルコール６の消費を確認した。３−（ジメチルアミノ）−１，２−プロパンジオール（１ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液を加え、暗褐色溶液を室温下一晩撹拌した。暗褐色溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ロッシェル塩溶液で反応を止め、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して褐色油状物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して０．４９０ｇの２８１を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ５２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。収率：６４％。
パートＧ
２８１（０．４７０ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に濃縮６Ｎ ＨＣｌ（０．４５ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、室温下２時間撹拌した。中和したアリコートのＴＬＣ（１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、２８１の完全消費を確認した。反応液をＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥、濾過し真空濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより０．２５１ｇの２８２を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ４０７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。収率：７０％。
パートＨ
（＋−）イソカンフェニルアミン（０．２９１ｇ、１．８９７ｍｍｏｌ、３当量）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＡｒを吹き込み、Ｍｅ３Ａｌ（２Ｍヘキサン溶液、０．６３２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）を２０分間かけて滴下し、得られた澄明な溶液を室温で４０分間撹拌した。ラクトン２８２（０．２６４ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をカニューレフラスコで加え、反応液は気体発生させながら黄色に変化した。反応混合物を室温下１２時間撹拌し、ＴＬＣ（２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、わずかに速い泳動スポットを包含する透明な反応液を示した。反応液をＤＣＭで希釈し、素早く撹拌したロッシェル塩液を滴下して反応を止め、室温下２時間撹拌した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄、乾燥、ついで真空濃縮して黄色ガムを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して０．２３７ｇの２８３を黄色油状物で得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ５６０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。収率：６７％。
パートＩ
イソキサゾリジン２８３（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にアルゴンを吹き込み、ボロン酸ピナコール（６８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．３当量）、酢酸カリウム（２６ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．５当量）及び炭酸セシウム（１７５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１０分間撹拌後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を一度に加えた。混合物を７０℃で４時間加熱し、室温まで放冷した。ＥｔＯＡｃと食塩水を加え、ｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）で３−４に調整した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄、乾燥、真空濃縮して黒褐色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して３５ｍｇの２８４を褐色固体で得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ６４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。収率：３０％。
パートＩ
２８４（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（２３μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ、３当量）とＨＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、室温下１０分間撹拌した。この溶液に（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン（９．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、室温下２時間撹拌した。反応液をＤＣＭに溶解し、Ｋ２ＣＯ３、水、食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して褐色固体を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、４０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有）で精製して１３ｍｇの２７４を白色固体で得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ８０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。収率：３０％。
パートＢ
ボロン酸２８５（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び１００μＬの３（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応液を９０分間室温で撹拌した。溶液を回転蒸発で乾燥し、得られた生成物をシリカゲル（０．２％酢酸含有５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して２８６（３３３ｍｇ）を得た。収率：３１％。
パートＣ
ボロン酸２８６（１６２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）と炭酸セシウム（２７７ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。ヨウ化物９（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、撹拌しながら、フラスコを６０秒パルス（真空とアルゴン置換に交互に変えるサイクル）に３回付して脱気した。パラジウム触媒２８７（４６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、溶液を６０℃で２時間加熱した。反応液を酸性とし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュ（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して２８８（９４ｍｇ）を得た。収率：４４％。
パートＤ
ビフェニル酸２８８（５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン（１３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．１当量）と混合した。トリエチルアミン（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、さらにＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）を追加した。４時間後、粗反応物をフラッシュ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０．２％ＮＨ４ＯＨ含有）で精製して２８９（４２ｍｇ）を得た。収率：６９％。
パートＥ
ＴＢＳエーテル２８９（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＦ−ピリジン（３０μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。６時間撹拌後、粗生成物をフラッシュ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０．２％ＮＨ４ＯＨ含有）で精製して２８５（４．５ｍｇ）を得た。収率：１２％・ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ８００．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
ＴＢＳエーテル２９１（９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、ＨＦ−ピリジン（２．７μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。１２時間撹拌後、粗生成物をフラッシュ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０．２％ＮＨ４ＯＨ含有）で精製して２８９（２ｍｇ）を得た。収率：２５％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ８９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
２９３（６５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に２Ｍリン酸水素ナトリウム溶液（８４２μｌ、１．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）、イソブチレン（７８８μｌ、１１．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び１Ｍ 亜塩素酸ナトリウム溶液（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温下５０分間撹拌し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で反応を止め、更に１５分間撹拌し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈した。各層を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出液を食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２及び９：１）で精製し、２９４をオフホワイト泡状物（２０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率：３１％）で得た。
パートＣ
撹拌下、酸２９４（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にアルゴン下、（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヒューニッヒ塩基（１１７μｌ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＨＢＴＵ（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１時間後、反応を水（５ｍＬ）で止め、各層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出液を食塩水で洗浄（１０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）で精製し、アミド２９５（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率：３９％）を泡状物で得た。
パートＤ
アルデヒド２９５（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．４５ｍＬ）溶液にアンモニアの０．５Ｍ ジオキサン（２．２３ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、２０．０当量）溶液を加え、ついでＡｃＯＨ（３２μｌ、０．５６ｍｍｏｌ、１０．０当量）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５．０当量）を追加した。得られた混合物を室温下１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出液を食塩水で洗浄（２０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空濃縮して、白色泡状物を得、これを分取用ＨＰＬＣで精製して２９５−アミン（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率：２４％）を凍結乾燥粉末で得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ７５６．４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
ボロン酸塩（実施例１、パートＧに記載）（１９４ｍｇ、３９６μｍｏｌ、１当量）、臭化物２９７（１４２ｍｇ、４７５μｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（３８７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸カリウム（３９ｍｇ、３９６μｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、７９μｍｏｌ、０．２当量）含有のフラスコをアルゴン置換し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。反応液を６０℃で５時間加熱し、ついで室温まで放冷し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ〜４に０．０２Ｍ ＨＣｌで調整した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を水（１×３０ｍＬ）と食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して褐色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９０：１０：１ ０〜７０％）で精製して２９８（１５５ｍｇ、２３３μｍｏｌ）を油状物で得た。収率：５９％。
パートＣ
酸２９８（４３ｍｇ、６５μｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン（１４ｍｇ、７７μｍｏｌ、１．２当量）とＨＢＴＵ（２９ｍｇ、７７μｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に分散し、トリエチルアミン（２７μＬ、１９４μｍｏｌ、３当量）を加えた。反応液を室温下１時間撹拌し、ついで濃縮乾固した。残渣をＨＰＬＣで精製して２９６（３．９ｍｇ、４．７μｍｏｌ）を凍結乾燥粉末状で得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ８２６．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。収率：７．３％。
パートＢ
撹拌下、粗酸３００（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にアルゴン下Ｎ，Ｏ−ジメチル ヒドロキシルアミン塩酸塩５（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）、ヒューニッヒ塩基（５６μｌ、０．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＨＢＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１時間後、反応を水（５ｍＬ）で止め、各層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出液を食塩水で洗浄（１０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣３０１を次の反応に直接用いた。
パートＣ
粗ワインレブアミド３０１（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）にＡｒ下溶解し、−７８℃に冷却した。１．６Ｍ メチルリチウムのＥｔ２Ｏ（５４μｌ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）溶液を加え、反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、室温まで放温した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で止め、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、各層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出液を食塩水で洗浄（１０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空濃縮した。泡状物を得、これを分取用ＨＰＬＣで精製して２９９（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率：１８％）を凍結乾燥粉末で得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７６９．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
３０３（１７．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１０μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ、３当量）とＨＢＴＵ（１６．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。溶液を室温下１０分間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン（６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）をついで加え、室温下２時間撹拌後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０−７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０．２５％ ＴＥＡ含有）で精製して１５．１ｍｇの３０４を得た。収率：７２％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ９３９．６８Ｍ＋。
パートＣ
ポリプロピレン管に入った３０４（１５．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に室温下１：１：１ ＴＨＦ：ＨＦ／ピリジン：ピリジン溶液（７０μＬ）を加えた。溶液を室温下１時間撹拌し、メトキシトリメチルシラン（７００μＬ）を加えて反応を止め、真空濃縮した。粗３０５をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ８２５．４４Ｍ＋。
パートＤ
３０５（１４．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に０℃でジチオスレイトール（８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、３当量）とＤＢＵ（７．８μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。溶液を０℃で２０分間撹拌した。粗反応液を０℃に保ち、ＨＰＬＣで精製して０．８ｍｇの３０２を得た。収率：６％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ７９９．５５Ｍ＋。
パートＢ
３０６（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＢＴＵ（３１．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２当量）及び（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温下２時間撹拌後、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０−７５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０．２５％ ＴＥＡ含有）で精製して２２．８ｍｇの３０７を得た。収率：７２％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ７５６．４５Ｍ＋。
パートＣ
３０７（６．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に室温下グリオキシル酸一水和物（１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を室温下で１０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を追加した。溶液を室温下で１時間撹拌し、真空濃縮した。粗反応液をＨＰＬＣで精製して５ｍｇの３０６を得た。収率：６９％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ８１４．５３Ｍ＋。
化合物３１２を実施例１、パートＨに記載の方法で、市販の（Ｒ）−２−アミノメチル−１−エチルピロリジンを（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１，４，４−テトラメチルペンタン−１，２−ジアミンの代わりに用いて合成した。収率：２０％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ７２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３１３を実施例１、パートＨに記載の方法に従って、（Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（実施例７３、パートＡに記載の工程に必要なアミノ酸類似物由来）を（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１，４，４−テトラメチルペンタン−１，２−ジアミンの代わりに用いて合成した。収率：４１％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ８２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３１４を実施例１、パートＨに記載の方法に従って、（Ｓ）−３−メチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ブチルアミン（実施例７３、パートＡに記載の工程に必要なアミノ酸類似物由来）をアミン（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１，４，４−テトラメチルペンタン−１，２−ジアミンの代わりに用いて合成した。収率：２８％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ７９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３１５を実施例１、パートＨの方法に従って、（Ｓ）−３−メチル−１−モルホリン−４−イルメチルアミン（実施例７３、パートＡに記載の工程に必要なアミノ酸類似物由来）を（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１，４，４−テトラメチルペンタン−１，２−ジアミンの代わりに用いて合成した。収率：２５％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ７７８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ
化合物３１７（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１当量）をヒドラジン水和物（０．８９６ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ、１０当量）で還流下エタノール中で２時間処理した。反応液を室温まで放冷し、ついで濾紙濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭに溶解した。混合物を濾紙濾過し、濾液を濃縮乾固した。
残渣をＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）とＨＢＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）に溶解し、ついでトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。溶液を室温下３時間３０分撹拌し、ついで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮乾固して３１８（１．０５１ｇ、純度：８５％）を油状物で得た。収率：９９％。
残渣をＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）とＨＢＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）に溶解し、ついでトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。溶液を室温下３時間３０分撹拌し、ついで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮乾固して３１８（１．０５１ｇ、純度：８５％）を油状物で得た。収率：９９％。
パートＣ
化合物３１８（１．０５１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌの４Ｍ ジオキサン溶液で１時間処理し、ついで濃縮乾固した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルで沈殿させ、真空乾燥して定量的収量で３１９のビス−塩酸塩（８００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をオフホワイト泡状物で得た。
パートＤ
化合物３１６を実施例１、パートＨの方法に従って、アミン３１９を（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１，４，４−テトラメチルペンタン−１，２−ジアミンの代わりに用いて合成した。収率：３２％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ８０６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３２０を実施例１、パートＨの方法に従って、（Ｓ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルメチル−ブチルアミン（実施例７３、パートＡに記載の工程に必要なアミノ酸類似物由来）を（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１，４，４−テトラメチルペンタン−１，２−ジアミンの代わりに用いて合成した。収率：２２％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ７６２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ。
アルデヒド３２２（２．０７ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１当量）とヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７５７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．３当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：３、３０ｍＬ）に２３℃で溶解した。ｐＨを６Ｎ ＫＯＨで９に調整した。２時間撹拌後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．５２６ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、メチルオレンジ（１結晶）を加えた。ｐＨを２に調整し、得られた反応混合物のルビーレッド色を、１Ｎ ＨＣｌを頻繁に加えて、反応中保持した。合計１６時間撹拌後、反応混合物を６Ｎ ＫＯＨでｐＨ７に調整した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し真空濃縮して２．０ｇ（収率：９０％）のヒドロキシルアミン３２３を得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
パートＣ
０℃下、（Ｓ）−アリル型アルコール（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ、１当量）とピリジン（４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン溶液（１２０ｍＬ）を塩化ブロモアセチル（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理した。２０分後、混合物を２３℃で１時間撹拌し、ついで１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注いだ。各層を分離し、有機層を水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水（それぞれ５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮して、淡琥珀色油状物（６．５ｇ、収率：８３％）を得た。この油状物をアセトン（４０ｍＬ）にヨウ化ナトリウム（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）と共に溶解し、２３℃で６時間撹拌した。ついで混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水（それぞれ５０ｍＬ）で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、真空乾燥して淡琥珀色油状物を得た。この油状物を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、硝酸銀（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、２３℃で１４時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。エーテル層を水（２００ｍＬ）と食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空濃縮して澄明な油状物を得た。この油状物の一部（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１９３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）で撹拌下２３℃で処理した。２５分後、混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮して３２４を澄明な油状物（２７０ｍｇ、収率：６０％）で得た。
パートＤ
ヒドロキシルアミン３２３（３５０．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）とグリオキシル酸アリルエステル３２４（３９３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して４２０ｍｇのラクトン３２５（収率：６１％）を得た。
パートＥ
０℃下、ＴＢＳ−保護ラクトン３２５（４１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に６Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、ついで５％重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加して反応を止めた。反応混合物をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮した。アルコールの粗残渣を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。（＋）−イソピノカンフェニルアミン（０．４ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ、３当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃でトリメチルアルミニウム（１．２ｍＬ、２Ｍトルエン溶液、２．３６ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、反応混合物を３０分間撹拌した。粗ラクトンアルコール溶液をついで滴下した。２３℃で１４時間撹拌後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と硫酸ナトリウム−１２水塩（１．０ｇ）を加え、混合物を３時間撹拌した。濾液を濾過し、真空濃縮して油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（３０−７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して３３５ｍｇのアミド３２６（収率：７６％）を得た。
パートＦ
アミド３２６（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）、３−（ジメチルアミノ）−５−（フェネチルカルバモイル）フェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４当量）、及びＳ−フォス（ケビンＷ．アンダーソン及びステファン Ｌ．バックウォルド、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５、４４、２−６）（４．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．２当量）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物にアルゴン充填し、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈し、各層に分離した。有機層を食塩水で洗浄（１０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥、真空濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／３０ｍＭ 重炭酸アンモニウム水溶液）で精製して９ｍｇのビフェニル３２１（収率：３０％）を白色泡状物で得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ ７４７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
パートＢ
３２８（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン：水（１：１、４ｍＬ）溶液にアンバーリスト−１５樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５ ｒｅｓｉｎｓ；３．０ｇ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。懸濁液をセライト濾過し、真空濃縮した。化合物３３０を黄色油状物で得、さらに精製することなく用いた。
パートＣ
ボロン酸（９０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に３３０（１５８ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ、２．５当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を加え、ついで、酢酸（５２．８μＬ、０．９２３ｍｍｏｌ、２．０当量）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、２．３０８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、反応を食塩水で止めた。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２−７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０．５％酢酸含有）で精製して、９４ｍｇの３３１を得た。収率：６４．４％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ３１７．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ
ヨウ化アリール（１４０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１当量）、３３１（８５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（１５９ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸カリウム（２４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液にアルゴンを１０分間吹き込んで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．２当量）を追加し、フラスコをアルゴン置換した。混合物を７０℃で４時間加熱し、反応混合物を食塩水（１０ｍＬ）に追加し、水層がｐＨ３になるまで１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ついでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して１１０ｍｇの３３３を得た。収率：６２．７％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ７１７．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＥ。
３３３（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）と（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、ついでＴＥＡ（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）を追加した。室温下で３０分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物をＨＰＬＣで精製して１１ｍｇの３２７を得た。収率：３０％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ８７７．７２Ｍ＋。
パートＢ
１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を２，２−（ジメトキシエチル）トリフルオロメタンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）に加え、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶液を蒸発乾固して３３６を褐色油状物で得、これをさらに精製することなく用いた。
パートＣ
ボロン酸（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にアルデヒド３３６（１４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２．５当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を加え、ついで酢酸（３５μＬ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、５．０当量）を追加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、反応を食塩水で止めた。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性とし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０．５％酢酸含有）で精製して６４ｍｇの３３７を得た。収率：５６．２％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ３７１．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ
ヨウ化アリール（９０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）、ボロン酸３３７（６４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（１０２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸カリウム（１５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液にアルゴンを１０分間吹き込んで脱気した。ついで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、フラスコをアルゴン置換した。混合物を７０℃で４時間加熱し、反応混合物を食塩水（１０ｍＬ）中に加え、１Ｎ ＨＣｌで、水層がｐＨ３になるまで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空濃縮して褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して５５ｍｇの３３８を得た。収率：４４．６％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ７７１．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＥ
３３８（５５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（３２．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．２当量）と（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン（２５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、ついで、ＴＥＡ（３０μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ、３当量）を追加した。室温下３０分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物をＨＰＬＣで精製して１６ｍｇの３３４を得た。収率：２４％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ ９３１．６１Ｍ＋。
種々の本発明化合物についての、Bcl-2およびBcl-xL結合親和性分析データを以下に記載する。「＊＊＊＊」は、Kiが＜1nMであることを示し、[＊＊＊」は、Kiが1-5nMであることを示し、[＊＊」は、Kiが5-9 nMであることを示し、「＊」は、Kiが＞9nMであることを示すことに留意。「††††」は、Kiが＜1μMであることを示し、「†††」は、Kiが1-5μMであることを示し、「††」は、Kiが5-10μMであることを示しおよび「†」は、Kiが＞10μMであることを示すことに留意。
文献の引用
本明細書に引用される、米国特許、米国特許出願公報および米国を指定するPCT特許出願公報は、この参照により開示に含まれる。
本明細書に引用される、米国特許、米国特許出願公報および米国を指定するPCT特許出願公報は、この参照により開示に含まれる。
等価物
当業者は、単なる日常の実験を用いて、本明細書に記載した本発明の特定の態様に対する多くの等価物を認識するか、または解明することができる。このような等価物は、以下の請求の範囲に包含されることを意図されている。
当業者は、単なる日常の実験を用いて、本明細書に記載した本発明の特定の態様に対する多くの等価物を認識するか、または解明することができる。このような等価物は、以下の請求の範囲に包含されることを意図されている。
Claims (55)
- 式1：
1
［式中、存在ごとに独立して、
mは、0、1、2または3であり；
n、oおよびpは存在ごとに独立して、1、2、3、4または5であり；
R1は、-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)または-N(R6)(R7)であり；
R2は、-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)または-N(R)C(O)R10であるか、または式1b；
1b
であり；
R3は、アルキル、ハライド、アルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アラルキルオキシまたは-O(CH2)2-N(R15)(R16)であり；
R4は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハライド、ニトロ、アミノ、アシル、アミド、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ、スルホニルアミノアルキルアミノ、カルボキシレートまたは-N=C(N(R)2)2であり；
R5は、-OHまたは-N(R17)(R18)であり；
R6およびR7は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは-[C(R15)(R16)]n-R19であり；
R8およびR9は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R10は、アルキル、ハロアルキルまたは-[C(R15)(R16)]o-COORであり；
R、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は存在ごとに独立して、Hまたはアルキルであり；
R17およびR18は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたは-[C(R19)(R20)]p-R21であり；
R19およびR20は存在ごとに独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
R21は存在ごとに独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アミノ、アミドまたはカルボキシルであり；
R22は存在ごとに独立して、ハライドまたはアルキルであり；
R23は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；
R24は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；および
R25は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - R1が、-OH、-OC(O)Me、-OC(O)(CH2)2Ph、-OC(O)CH2CHMe2、-OC(O)NHMe、-OC(O)NMe2、-OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph)、-OC(O)NHPh、-OC(O)NHCH2Ph、-OC(O)NH(CH2)4Ph、-OC(O)NH(CH2)2Ph、-OC(O)NH(CH2)2Me、-OC(O)NH(CH2)2NMe2、-OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me、-OC(O)NH(CH2)2CHMe2、-NHMe、-NH(CH2)2Ph、-NHC(O)Meおよび-NH(CH2)2NMe2から選ばれる請求項１に記載の化合物。
- R1が、-OHである請求項１に記載の化合物。
- R2が、-OH、-OC(O)Me、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-N3、-N=C(NMe2)2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CF3、-NHC(O)Ph、-NHC(O)NHPh、-NHC(O)CH2CH2CO2H、-NHC(O)CH2CH2CO2Me、-NHCH2Ph、-NHCH2(4-ピリジル)、-NHCH2(2-ピリジル)、-NHCH2(4-(CO2H)Ph)、-NHCH2(3-(CO2H)Ph)、-NHEt、-NHCHMe2、-NHCH2CHMe2、-N(CH2CHMe2)2、-NHCH2(シクロプロピル)または-NHC(O)CH2CH2NMe2である請求項１に記載の化合物。
- R2が、-OHまたは-NH2である請求項１に記載の化合物。
- R2が、-NH2である請求項１に記載の化合物。
- R2が、-OHである請求項１に記載の化合物。
- R3が、-OMe、-OEt、-OCH2(シクロプロピル)、F、-O(CH2)2NMe2、-O(CH2)2(4-モルホリノ)、-OCH2(4-(MeO)Ph)または-OCH2(2-ピリジル)である請求項１に記載の化合物。
- R3が、-OMeである請求項１に記載の化合物。
- R4が、-NMe2、-NEt2、-NHEt、-NHCH2CHMe2、-N(Me)CH2CHMe2、-N(Me)CH2CH2NHC(O)Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3、-NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(Me)CH2CO2H、-N(Me)CH2C(O)NH2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHMe2、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリノ、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、(S)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、-NH2、-NO2、Br、Cl、F、-C(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHC(O)Me、-CF3またはtert-ブチルである請求項１に記載の化合物。
- R4が、アミノである請求項１に記載の化合物。
- R4が、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
- R4が、-NMe2である請求項１に記載の化合物。
- R22が、F、Clおよびtert-ブチルから選ばれ；およびmが、0または1である請求項１に記載の化合物。
- R22が、Fであり；およびmが、0または1である請求項１に記載の化合物。
- R22が、F、Clおよびtert-ブチルから選ばれ；およびmが、1である請求項１に記載の化合物。
- R22が、Fであり；およびmが、1である請求項１に記載の化合物。
- R23が、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
- R24が、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
- R23が、メチルである請求項１に記載の化合物。
- R24が、メチルである請求項１に記載の化合物。
- R23が、メチルであり；およびR24が、メチルである請求項１に記載の化合物。
- R25が、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
- R25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
- R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
- R1が、-OHであり；およびR2が、-OHまたは-NH2である請求項１に記載の化合物。
- R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；およびR3が、-OMeである請求項１に記載の化合物。
- R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；およびR4が、アミノである請求項１に記載の化合物。
- R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；およびR4が、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
- R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；およびR4が、-NMe2である請求項１に記載の化合物。
- R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
- R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
- R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R4が、アミノであり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
- R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R4が、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルであり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
- R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R4が、-NMe2；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
-
-
- 請求項１〜３７のいずれか１つに記載の化合物；および少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
- 必要とする患者に投与するための、治療有効量の請求項１〜３７のいずれか１つに記載の化合物を含む、ガンまたは腫瘍性疾患の治療用医薬組成物。
- ガンを治療するための請求項３９に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患を治療するための請求項３９に記載の医薬組成物。
- bcl介在疾患が、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸ガン、膵臓ガン、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮細胞ガン、基底細胞ガン、腺ガン、汗腺ガン、脂腺ガン、乳頭ガン、乳頭腺ガン、嚢胞腺ガン、髄様ガン、気管支ガン、腎細胞ガン、肝臓ガン、胆管ガン、絨毛ガン、精上皮腫、胎生期ガン、ウィルムス腫瘍、子宮頸ガン、子宮ガン、精巣腫瘍、肺ガン、小細胞肺ガン、膀胱ガン、上皮ガン、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫および子宮内膜ガンから選ばれる請求項３９に記載の医薬組成物。
- ガンが、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、前立腺ガン、乳ガン、神経芽細胞腫、結腸直腸、子宮内膜、卵巣、肺ガン、肝細胞ガン、多発性骨髄腫、頭頸部または精巣ガンである請求項４０に記載の医薬組成物。
- ガンが、(14；18)において染色体転座を示す請求項４０に記載の医薬組成物。
- ガンが、Bclタンパク質を過剰発現する請求項４０に記載の医薬組成物。
- ガンが、増殖および生存のためにBclタンパク質に依存する請求項４０に記載の医薬組成物。
- Bclタンパク質が、Bcl-2である請求項４５または４６に記載の医薬組成物。
- Bclタンパク質が、Bcl-xLである請求項４５または４６に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用で、必要とする患者に投与するための、治療有効量の請求項１〜３７のいずれか１つに記載の化合物を含む、ガンまたは腫瘍性疾患の治療用医薬組成物。
- １つまたはそれ以上の請求項１〜３７のいずれか１つに記載の化合物を、非経口投与するための請求項３９〜４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
- １つまたはそれ以上の請求項１〜３７のいずれか１つに記載の化合物を、筋肉内、静脈内、皮下、経口、局所または鼻腔内投与するための請求項３９〜４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
- １つまたはそれ以上の化合物が、全身投与される請求項３９〜４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
- 患者が、哺乳類である請求項３９〜５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
- 患者が、霊長類である請求項３９〜５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
- 患者が、ヒトである請求項３９〜５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
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