CN110563565A - 一种3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成方法 - Google Patents

一种3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，本发明公开了一种3‑溴‑6‑氟‑2‑甲氧基苯甲醛的合成方法。本发明提供的合成方法包括：将多聚甲醛、氯化镁、有机碱溶于四氢呋喃中，20～24℃温度下搅拌至均匀，然后加入6‑溴‑2,3‑二氟苯酚，加热回流反应12～16h，反应完全后得到3‑溴‑6‑氟‑2‑羟基苯甲醛；2)将3‑溴‑6‑氟‑2‑羟基苯甲醛和碳酸钾溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，室温下搅拌至均匀，然后加入碘甲烷，加热至40～60℃反应8～12h，得到3‑溴‑6‑氟‑2‑甲氧基苯甲醛。本发明提供的合成方法反应条件温和、合成路径短，产品收率高，适合大批量工业化生产。

Description

一种3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成方法。
背景技术
含氟溴化合物是精细化工领域增长最为迅速的化学品之一,在化学、化工、材料、农药、医药等领域有广泛的应用。特别是芳香族含氟化合物(主要是芳环上连接氟或三氟甲基的化合物),其合成方法的开发和应用深受国内外工业界，科学界的广泛关注。在芳香族化合物中引入氟元素后，不仅可显著改变化合物的物理、化学性质,而且还会使芳香族化合物产生许多新的、特殊的功能，可称为重要的医药中间体。因此，吡唑衍生物的合成具有非常重要的意义。
3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛是一种重要的医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成方法，该合成方法相比常规含氟溴化合物的合成方法而言，收率更高。
本发明提供了一种3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成方法，包括以下步骤：
1)将多聚甲醛、氯化镁、有机碱溶于四氢呋喃中，20～24℃温度下搅拌至均匀，然后加入6-溴-2,3-二氟苯酚，加热回流反应12～16h，反应完全后得到3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛；
2)将3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛和碳酸钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌至均匀，然后加入碘甲烷，加热至40～60℃反应8～12h，得到3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛。
优选的，步骤1)中所述反应的温度为50～70℃，所述多聚甲醛、氯化镁、有机碱和6-溴-2,3-二氟苯酚的摩尔比为1:(2～2.5):(2～2.5):(2～2.5)。
优选的，步骤1)中所述有机碱为三乙胺、吡啶和三乙醇胺中的一种。
优选的，所述步骤2)中3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛、碳酸钾和碘甲烷的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.5)。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明以6-溴-2,3-二氟苯酚为原料，经两步反应合成了3- 溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛，合成路径短，合成方法简单，且提高了产率。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的核磁氢谱图。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明提供了一种3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成方法，包括以下步骤：
1)将多聚甲醛、氯化镁、有机碱溶于四氢呋喃中，20～24℃温度下搅拌至均匀，然后加入6-溴-2,3-二氟苯酚(化合物1)，加热回流反应12～16h，反应完全后得到3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛(化合物2)；
2)将3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛(化合物2)和碳酸钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌至均匀，然后加入碘甲烷，加热至40～60℃反应8～12h，得到3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛(化合物3)。
合成路线如下：
具体的，本发明先将多聚甲醛和氯化镁溶于四氢呋喃中，然后加入有机碱，在20～24℃温度下搅拌至均匀，再缓慢加入6-溴-2,3-二氟苯酚，搅拌均匀后，加热回流反应12～16h，薄层色谱分析原料反应完全，真空旋蒸浓缩部分四氢呋喃，剩余物加入盐酸调节pH至1～2，用乙酸乙酯萃取两次(2×2L)，干燥浓缩至固体，用石油醚打浆，将析出固体过滤烘干得黄色固体3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛。本发明中有机碱优选选自三乙胺、吡啶和三乙醇胺中的一种。反应温度优选50～70℃。多聚甲醛、氯化镁、有机碱和6-溴-2,3- 二氟苯酚的摩尔比优选为1:(2～2.5):(2～2.5):(2～2.5)。
得到3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛后，将3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛和碳酸钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌至均匀，然后加入碘甲烷，加热至40～60℃反应8～12h，薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，在体系中加入1L水，用甲基叔丁基醚萃取两次(2×1L)，用水洗涤三次(3×1L)，浓缩干燥，减压蒸馏，馏分，烘干，得到3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛。本发明中3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛、碳酸钾和碘甲烷的摩尔比优选为1:(1～1.5):(1～1.5)。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的合成方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
(1)3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛的合成：
在5L的四口烧瓶中，将213.2g的多聚甲醛和451.3g氯化镁溶于3L的四氢呋喃中，在加入479g 的三乙胺，机械搅拌下约0.5h。然后缓慢分批次加入450g的6-溴-2,3-二氟苯酚于反应瓶中，逐渐升温至 50℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，真空旋蒸浓缩部分四氢呋喃，剩余物加入2M盐酸调节pH 至1～2，用乙酸乙酯萃取两次(2×2L)，干燥浓缩至固体，用500ml的石油醚打浆，有固体析出，过滤烘干得黄色固体3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛约449g，产率为87％。
(2)3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成：
在3L的反应瓶中加入449g的3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛和398g碳酸钾溶于2L DMF中，室温，机械搅拌下，加入滴加409.5g碘甲烷，滴加完毕升温至50℃反应8h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，在体系中加入1L水，用甲基叔丁基醚萃取两次(2×1L)，用水洗涤三次(3×1L)，浓缩干燥，减压蒸馏，收集30Pa，60℃馏分，烘干，得3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛411g，产率85.9％。
对本发明实施例1制备的3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛进行检测。参见图1，图1为本发明实施例1制备的3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛固体的核磁氢谱图。由图1可知，本发明合成得到了3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛。
实施例2
(1)3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛的合成：
在5L的四口烧瓶中213.2g的多聚甲醛和451.3g氯化镁溶于3L的四氢呋喃中，在加入374g的吡啶，机械搅拌下约0.5h。然后缓慢分批次加入450g的6-溴-2,3-二氟苯酚于反应瓶中，逐渐升温至60℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，真空旋蒸浓缩部分四氢呋喃，剩余物加入2M盐酸调节pH至1-2，用乙酸乙酯萃取两次(2×2L)，干燥浓缩至固体，用500ml的石油醚打浆，有固体析出，过滤烘干有黄色固体，得3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛约408g，产率为78.9％。
(2)3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成：
在3L的反应瓶中加入449g的3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛和398g碳酸钾溶于2L DMF中，室温，机械搅拌下，加入滴加409.5g碘甲烷，滴加完毕升温至60℃反应8h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，在体系中加入1L水，用甲基叔丁基醚萃取两次(2×1L)，用水洗涤三次(3×1L)，浓缩干燥，减压蒸馏，收集30Pa，60℃馏分，烘干，得3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛417g，产率87.2％。
实施例3
(1)3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛的合成：
在5L的四口烧瓶中213.2g的多聚甲醛和400g氯化镁三乙胺溶于3L的四氢呋喃中，在加入707g 的三乙醇胺，机械搅拌下约0.5h。然后缓慢分批次加入450g的6-溴-2,3-二氟苯酚于反应瓶中，逐渐升温至70℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，真空旋蒸浓缩部分四氢呋喃，将剩余物加入2M盐酸调节pH至1-2，用乙酸乙酯萃取两次(2×2L)，干燥浓缩至固体，用500ml的石油醚打浆，有固体析出，过滤烘干有黄色固体，得3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛约418g，产率为80.9％。
(2)3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成：
在3L的反应瓶中加入449g的3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛和398g碳酸钾溶于1.5LDMF中，室温，机械搅拌下，加入滴加409.5g碘甲烷，滴加完毕升温至40℃反应8h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，在体系中加入1L水，用甲基叔丁基醚萃取两次(2×1L)，用水洗涤三次(3×1L)，浓缩干燥，减压蒸馏，收集30Pa，60℃馏分，烘干，得3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛393g，产率82.2％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将多聚甲醛、氯化镁、有机碱溶于四氢呋喃中，20～24℃温度下搅拌至均匀，然后加入6-溴-2,3-二氟苯酚，加热回流反应12～16h，反应完全后得到3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛；
2)将3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛和碳酸钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌至均匀，然后加入碘甲烷，加热至40～60℃反应8～12h，得到3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的一种3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述反应的温度为50～70℃，所述多聚甲醛、氯化镁、有机碱和6-溴-2,3-二氟苯酚的摩尔比为1:(2～2.5):(2～2.5):(2～2.5)。
3.根据权利要求1或2所述的一种3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述有机碱为三乙胺、吡啶和三乙醇胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛、碳酸钾和碘甲烷的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.5)。
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