CN105777693A - 一种雌马酚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种雌马酚的合成方法，包括以下步骤：以大豆苷元为原料经酯化反应得到化合物B；化合物B经过烯键共轭、羰基的还原反应得到化合物C；化合物C经过脱水反应得到化合物D；化合物D经过双键加氢反应得到雌马酚；本发明合成步骤短、操作简单、经济环保、每步收率在70％以上，总收率有了明显提高，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物制备工艺改进，特别涉及大豆素代谢产物－雌马酚的合成工艺的改进。
背景技术
近年来，大豆异黄酮(soybeanisoflavones,SI)生物学作用引起高度重视。研究发现，以大豆素(daidzein,Dai)和染科木黄酮(genistein，Gen)为主要成分的大豆异黄酮，具有非常广泛的生物学特性，如雌激素样作用、抗氧化、调节细胞周期等，可以预防多种严重困扰人类健康的疾病，包括骨质疏松症、阿尔采末病(AD)、动脉硬化，以及乳腺癌、前列腺癌等。随着研究的进一步深入，人们发现，大豆素的代谢产物雌马酚(equol，Eq)具有更高的生物学特性，SI的生物学作用在一定程度上可能归因于其代谢产物Eq。雌马酚其结构式为：
化学名称：3,4-二氢-3-(4-羟基苯基)-2H-1-苯并吡喃-7-醇
化学式：C15H14O3
雌马酚的制备方法主要有以下两种，方法一如下：
该路线以间甲氧基苯酚和对羟基苯乙酸为原料，在三氟化硼乙醚溶液的作用生成了中间体3和中间体4，中间体3在多聚甲醛的作用下关环得到中间体5，中间体5催化氢化得到中间体6，中间体6与吡啶盐酸盐加热到220℃反应得到消旋体雌马酚，之后进一步衍生化再拆分得到(S)-雌马酚。该方法的原料易得，但是在合成中间体3时会生成不易分离杂质，而且最后得到消旋雌马酚要通过衍生化再拆分得到目标产物，反应步骤繁琐，不适合放大生产。
方法二如下：
大豆苷元(Ⅰ)在吡啶和乙酸酐的作用下进行酯化反应生成式II化合物，随后在Pd/C催化剂下催化加氢生成式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物脱水生成式Ⅳ化合物，式Ⅳ化合物在咪唑和乙醇溶剂中加热回流，生成雌马酚。此合成方法原料易得，合成步骤也较短，但在反应中涉及较多价格昂贵的试剂，增加了生产成本，而且操作复杂，不适合工业放大生产。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供一种雌马酚的合成方法，该方法操作简单，处理方便，最终产品杂质少，适合工业化生产。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种雌马酚的合成方法，包括以下步骤：
1)以大豆苷元为原料经酯化反应得到化合物B；
2)化合物B经过烯键共轭、羰基的还原反应得到化合物C；
3)化合物C经过水解反应和脱水反应得到化合物D；
4)化合物D经过双键加氢反应得到化合物E；
其中，化合物E即为雌马酚。
其化学反应式如下：
其中，优选地，所述步骤1中酯化试剂为醋酐，酯化反应所采用有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
其中，优选地，所述酯化反应的反应温度为60-85℃，反应时间为2～4h。
其中，优选地，所述步骤2是通入H2进行烯键共轭、羰基的还原反应，催化剂为1～10％Pd/C，还原反应所采用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和醋酐，N,N-二甲基甲酰胺和醋酐重量比为80～120：1。
其中，优选地，所述步骤2中反应釜内H2的压力为10～40atm，反应温度为10～40℃，反应时间为7～9h。
其中，优选地，所述步骤3中脱水反应所采用的有机溶剂为甲醇，脱水剂为无水乙酸钠。
其中，优选地，所述步骤3中反应温度为60～65℃，进行回流反应2.5～3.5h。
其中，优选地，所述步骤4中是通入H2进行双键加氢反应的，催化剂为1～10％Pd/C，双键加氢反应所采用的机溶剂为甲醇和二氯甲烷，甲醇和二氯甲烷的重比3～5：1。
其中，优选地，所述步骤4中反应釜内H2的压力为10～20atm，反应温度为5～30℃，反应时间为8～12h。
本发明的有益效果：
1.在发明合成中所涉及到的大部分原料试剂均价格便宜，从而降低了总成本。
2.本发明合成步骤短、操作简单、经济环保、每步收率在70％以上，总收率有了明显提高，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1)化合物(B)的制备
于洗净干燥的1000ml反应瓶中投入50g(0.1968mol)大豆苷元、300g1,2-二氯乙烷、95g(0.9314mol)醋酐以及12g浓硫酸。投毕，升温至60℃反应4h，反应完毕，减压回收1,2-二氯乙烷，回收完毕，将剩余物反加至冰水混合液中，析出大量结晶，过滤，干燥，得类白色固体55g。即为化合物(B)。收率：82.66％(以化合物A计算)。熔点：187.2-187.4℃，ESI(M/Z)：338.
2)化合物(C)的制备
于洗净干燥的500ml高压釜中投入6g5％Pd/C、200gN,N-二甲基甲酰胺，2g(0.0196mol)醋酐以及20g(0.0592mol)化合物(B)，投毕，密封高压釜，开动搅拌，经氮气换气后，充H2至10-20atm，于25℃，25atmH2压力下搅拌反应8h。反应完毕，缓慢放出残余H2，将釜内物料过滤，滤液减压蒸出N,N-二甲基甲酰胺，剩余物中加入200g蒸馏水搅拌，析出结晶，过滤，干燥得白色固体料15g。即为化合物(C)。收率：74.12％(以化合物B计算)。熔点：152.6-154.4℃，ESI(M/Z)：342.
3)化合物(D)的制备
于洗净干燥的1000ml反应瓶中，投入438.5g甲醇、14g(0.1707mol)无水乙酸钠、50g(0.1462mol)化合物(C)。投毕，升温至62℃回流反应3h，反应完毕，常压回收甲醇，回收完毕，向反应瓶中加入100g蒸馏水搅拌，析出大量结晶，过滤，干燥，得白色固体料28g。即为化合物(D)。收率：79.80％(以化合物C计算)。熔点：205.9-206.2℃，ESI(M/Z)：240.
4)化合物(E)的制备
于洗净干燥的500ml高压釜中投入4.4g5％Pd/C、224g甲醇、56g二氯甲烷和28g(0.1167mol)化合物(D)。投毕，密封高压釜，开动搅拌，经氮气换气后，充H2压力值15atm，于20℃反应10h，反应完毕，缓慢放出残余H2，釜内物料过滤，滤液回收溶剂，剩余物中加入适量蒸馏水，析出大量结晶，过滤，干燥，得白色固体料20g。即为化合物(E)。收率：70.84％(以化合物D计算)。熔点：155.0-156.1℃，ESI(M/Z)：242.
实施例2
1)化合物(B)的制备
于洗净干燥的1000ml反应瓶中投入50g(0.1968mol)大豆苷元、300g1,2-二氯乙烷、95g(0.9314mol)醋酐以及12g浓硫酸。投毕，升温至85℃反应2h，反应完毕，减压回收1,2-二氯乙烷，回收完毕，将剩余物反加至冰水混合液中，析出大量结晶，过滤，干燥，得类白色固体55.53g。即为化合物(B)。收率：83.46％(以化合物A计算)。熔点：187.1-187.4℃，ESI(M/Z)：338.
2)化合物(C)的制备
于洗净干燥的500ml高压釜中投入15g1％Pd/C、240gN,N-二甲基甲酰胺，2g(0.0196mol)醋酐以及20g(0.0592mol)化合物(B)，投毕，密封高压釜，开动搅拌，经氮气换气后，充H2至10-20atm，于10℃，40atmH2压力下搅拌反应9h。反应完毕，缓慢放出残余H2，将釜内物料过滤，滤液减压蒸出N,N-二甲基甲酰胺，剩余物中加入200g蒸馏水搅拌，析出结晶，过滤，干燥得白色固体料15.2g。即为化合物(C)。收率：75.11％(以化合物B计算)。熔点：153.0-154.5℃，ESI(M/Z)：342.
3)化合物(D)的制备
于洗净干燥的1000ml反应瓶中，投入350g甲醇、14g(0.1707mol)无水乙酸钠、50g(0.1462mol)化合物(C)。投毕，升温至60℃回流反应3.5h，反应完毕，常压回收甲醇，回收完毕，向反应瓶中加入100g蒸馏水搅拌，析出大量结晶，过滤，干燥，得白色固体料27.8g。即为化合物(D)。收率：79.23％(以化合物C计算)。熔点：206.0-206.2℃，ESI(M/Z)：240.
4)化合物(E)的制备
于洗净干燥的500ml高压釜中投入20g1％Pd/C、210g甲醇、70g二氯甲烷和28g(0.1167mol)化合物(D)。投毕，密封高压釜，开动搅拌，经氮气换气后，充H2压力值10atm，于30℃反应8h，反应完毕，缓慢放出残余H2，釜内物料过滤，滤液回收溶剂，剩余物中加入适量蒸馏水，析出大量结晶，过滤，干燥，得白色固体料19.9g。即为化合物(E)。收率：70.48％(以化合物D计算)。熔点：155.2-156.1℃，ESI(M/Z)：242.
实施例3
1)化合物(B)的制备
于洗净干燥的1000ml反应瓶中投入50g(0.1968mol)大豆苷元、300g1,2-二氯乙烷、95g(0.93213mol)醋酐以及12g浓硫酸。投毕，升温至75℃反应3h，反应完毕，减压回收1,2-二氯乙烷，回收完毕，将剩余物反加至冰水混合液中，析出大量结晶，过滤，干燥，得类白色固体55.98g。即为化合物(B)。收率：84.15％(以化合物A计算)。熔点：187.1-187.3℃，ESI(M/Z)：338.
2)化合物(C)的制备
于洗净干燥的500ml高压釜中投入2g10％Pd/C、160gN,N-二甲基甲酰胺，2g(0.0196mol)醋酐以及20g(0.0592mol)化合物(B)，投毕，密封高压釜，开动搅拌，经氮气换气后，充H2至10-20atm，于40℃，10atmH2压力下搅拌反应7h。反应完毕，缓慢放出残余H2，将釜内物料过滤，滤液减压蒸出N,N-二甲基甲酰胺，剩余物中加入200g蒸馏水搅拌，析出结晶，过滤，干燥得白色固体料14.9g。即为化合物(C)。收率：73.62％(以化合物B计算)。熔点：152.8-154.2℃，ESI(M/Z)：342.
3)化合物(D)的制备
于洗净干燥的1000ml反应瓶中，投入490g甲醇、14g(0.1707mol)无水乙酸钠、50g(0.1462mol)化合物(C)。投毕，升温至65℃回流反应2.5h，反应完毕，常压回收甲醇，回收完毕，向反应瓶中加入100g蒸馏水搅拌，析出大量结晶，过滤，干燥，得白色固体料28.4g。即为化合物(D)。收率：80.94％(以化合物C计算)。熔点：205.9-206.1℃，ESI(M/Z)：240.
4)化合物(E)的制备
于洗净干燥的500ml高压釜中投入1g10％Pd/C、250g甲醇、50g二氯甲烷和28g(0.1167mol)化合物(D)。投毕，密封高压釜，开动搅拌，经氮气换气后，充H2压力值20atm，于5℃反应12h，反应完毕，缓慢放出残余H2，釜内物料过滤，滤液回收溶剂，剩余物中加入适量蒸馏水，析出大量结晶，过滤，干燥，得白色固体料20.3g。即为化合物(E)。收率：71.90％(以化合物D计算)。熔点：155.0-155.9℃，ESI(M/Z)：242.
上述实施例制得的化合物(B)核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)概括如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ＝2.32(s,3H),2.36(s,3H),7.16～7.19(m,3H),7.31(d,1H,J＝1.98Hz),7.58(dd,2H,J1＝1.98Hz,J2＝1.92Hz),8.00(s,1H),8.32(d,1H,J＝8.76Hz).
13CNMR(150MHz,CDCl3):δ＝175.41,169.40,168.48,156.65,154.56,153.16,150.75,130.04,129.19,127.85,124.78,122.30,121.72,119.61,110.95,21.14.
上述实施例制得的化合物(C)核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)概括如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ＝1.86(d,1H,J＝3.48Hz),2.29(t,6H),3.31(m,1H),4.34(m,1H),4.58(t,1H),4.78(s,1H),6.68(m,2H),7.09(m,2H),7.25(t,1H),7.29(t,2H).
13CNMR(150MHz,CDCl3):δ＝169.50,169.24,154.94,151.76,151.25,150.03,135.13,131.18,129.50,129.05,121.96,114.21,110.22,77.01,64.23,43.65,21.10.
上述实施例制得的化合物(D)核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)概括如下：
1HNMR(400MHz,DMSO):δ＝5.02(s,2H),6.24(d,1H,2.00Hz),6.33(dd,1H,J1＝2.28Hz,J2＝2.28Hz),6.67(t,3H),6.93(d,1H,J＝8.00Hz),7.32(d,2H,J＝8.80Hz),9.53(s,2H).
13CNMR(100MHz,DMSO):δ＝158.09,157.08,153.76,127.32,125.64,116.76,115.50,114.80,108.59,102.37,66.34.
上述实施实施例制得的化合物(E)核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)概括如下：
1HNMR(400MHz,DMSO):δ＝2.91-2.69(m,2H),3.11-2.94(m,1H),3.89(t,J＝10.4Hz,1H),4.15(d,J＝11.8Hz,1H),6.19(d,J＝2.1Hz,1H),6.28(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.2Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),9.13(s,1H),9.25(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO):δ＝156.67,156.32,154.69,131.83,130.24,128.48,115.43,112.74,108.15,102.66,70.43,37.34,31.48.
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种雌马酚的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)以大豆苷元为原料经酯化反应得到化合物B；
2)化合物B经过烯键共轭、羰基的还原反应得到化合物C；
3)化合物C经过水解反应和脱水反应得到化合物D；
4)化合物D经过双键加氢反应得到化合物E；
其中，化合物E即为雌马酚。
2.根据权利要求1所述的一种雌马酚的合成方法，其特征在于，所述步骤1中酯化试剂为醋酐，酯化反应所采用有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求2所述的一种雌马酚的合成方法，其特征在于，所述酯化反应的反应温度为60-85℃，反应时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的一种雌马酚的合成方法，其特征在于，所述步骤2是通入H2进行烯键共轭、羰基的还原反应，催化剂为1～10％Pd/C，还原反应所采用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和醋酐，N,N-二甲基甲酰胺和醋酐重量比为80～120：1。
5.根据权利要求4所述的一种雌马酚的合成方法，其特征在于，所述步骤2中反应釜内H2的压力为10～40atm，反应温度为10～40℃，反应时间为7～9h。
6.根据权利要求1所述的一种雌马酚的合成方法，其特征在于，所述步骤3中脱水反应所采用的有机溶剂为甲醇，脱水剂为无水乙酸钠。
7.根据权利要求6所述的一种雌马酚的合成方法，其特征在于，所述步骤3中反应温度为60～65℃，进行回流反应2.5～3.5h。
8.根据权利要求1所述的一种雌马酚的合成方法，其特征在于，所述步骤4中是通入H2进行双键加氢反应的，催化剂为1～10％Pd/C，双键加氢反应所采用的机溶剂为甲醇和二氯甲烷，甲醇和二氯甲烷的重比3～5：1。
9.根据权利要求8所述的一种雌马酚的合成方法，其特征在于，所述步骤4中反应釜内H2的压力为10～20atm，反应温度为5～30℃，反应时间为8～12h。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160720 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |