CN102633763A - 一种(s)-雌马酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种(S)-雌马酚的制备方法，它涉及一种(S)-雌马酚的制备方法，本发明要解决现有制备(S)-雌马酚的方法操作复杂的问题。本发明的制备方法为：以大豆苷元为主料，通过羟基保护，催化氢化，脱水，手性催化还原四步制备(S)-雌马酚。本发明所选原料价廉易得，收率为60％～70％、成本低，操作简单，适于工业放大生产。本发明应用于医药化合物合成领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种(S)-雌马酚的制备方法，具体地说涉及一种(S)-3，4-二氢-3-(4-羟基苯基)-2H-1-苯并吡喃-7-醇[(S)-雌马酚]的制备方法。
背景技术
(S)-3，4-二氢-3-(4-羟基苯基)-2H-1-苯并吡喃-7-醇[(S)-雌马酚，(S)-equol]具有抗肿瘤、缓解更年期综合症、预防骨质疏松、降低心血管发病率以及有效治疗男性脱发等功效。其抗癌作用研究目前多侧重于前列腺癌和乳腺癌等与性激素相关的癌症，其中雌马酚对前列腺癌的抑制作用已得到流行病学和体外证实。其结构式如下：
(S)-雌马酚
雌马酚的制备方法主要有以下两种：
方法一消旋体雌马酚的合成路线如下：
该路线以间甲氧基苯酚和对羟基苯乙酸为原料，在三氟化硼乙醚溶液的作用下生成了中间体3和中间体4，中间体3在多聚甲醛的作用下关环得到中间体5，中间体5催化氢化得到中间体6，中间体6与吡啶盐酸盐加热到220℃反应得到消旋体雌马酚，之后进一步衍生化再拆分得到(S)-雌马酚。该方法的原料易得，但是在合成中间体3时会生成不易分离杂质，而且最后得到消旋雌马酚要通过衍生化再拆分得到目标产物，反应步骤繁琐，不适合放大生产。
方法二(S)-雌马酚的合成路线如下：
该路线需要六步反应，其中涉及到较多价格昂贵的试剂及催化剂，增加了成本，而且操作复杂，不适合工业放大生产。
发明内容
本发明要解决现有制备(S)-雌马酚的方法操作复杂的问题，而提供一种(S)-雌马酚的制备方法。
本发明的一种(S)-雌马酚的制备方法是按照以下步骤进行的：
1)化合物A的制备
一、向反应瓶中加入大豆苷元、乙酸酐和溶剂，以100～300r/min的速度搅拌均匀，再加入质量百分含量为98％的硫酸，然后加热至70℃～150℃回流3～6h，得反应液；二、向步骤一中的反应液加入0℃～4℃的蒸馏水，并以100～300r/min的速度搅拌均匀，得到固液混合物；三、将步骤二得到的固液混合物进行过滤，收集固相物，按固相物与溶剂质量体积比为1g∶1～5mL的比例混合进行重结晶，然后在5～10℃的温度下冷却10～30min，将过滤收集得到的固相物在50℃温度下干燥4～8h，即得化合物A；其中，步骤一中大豆苷元与乙酸酐的摩尔比为1∶2～4，步骤一中大豆苷元与溶剂的质量体积比为1g∶6～10mL，步骤一中质量百分含量为98％的硫酸与大豆苷元的体积质量比为1mL∶10～15g，步骤二中的蒸馏水与步骤一中大豆苷元的质量的比为1∶3～5；
2)化合物B的制备
一、将步骤1)得到的化合物A与质量百分含量为99.8％的甲醇按质量比为1∶6～10的比例加入到反应釜中，然后加入质量百分含量为10％的Pd/C，混合均匀后，得混合溶液；二、在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气8～10次，每次5～10min，再持续通入氢气，当反应釜压力为5～15atm时，加热至反应釜温度为20℃～30℃，反应8～15h，得到混合液；三、将步骤二反应后的混合液过滤除去Pd/C，收集滤液，在转速为45～90r/min，温度为30℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法蒸出滤液中的甲醇，并收集固相物，采用无水乙醇对收集的固相物进行重结晶，然后在5℃～10℃温度下冷却10～30min，将过滤收集得到的固相物在50℃温度下干燥2～3h，得化合物B；其中，步骤一中化合物A与质量百分含量为10％的Pd/C的质量比为1∶1～10，步骤三中固相物与无水乙醇的质量体积比为1g∶5～10mL；
3)化合物C的制备
一、向反应瓶中加入步骤2)得到的化合物B和溶剂，以100～300r/min的速度搅拌均匀后，加入酸性溶液，然后加热至25℃～70℃反应6～10h，反应期间，利用TLC跟踪至反应结束，再降温至20℃～30℃，得反应液；二、将步骤一得到的反应液在转速为45～90r/min，温度为40℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法蒸出反应液中的溶剂，待溶剂全部蒸干后，再向残余物中加入无水乙醇，继续在转速为45～90r/min，温度为40℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法浓缩，得固体；三、将步骤二得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，然后在5℃～10℃温度下冷却10～30min，过滤收集固相物，将收集到的固相物在50℃温度下干燥2～4h，得化合物C；其中，步骤一中化合物B和溶剂的质量比为1∶10～15，步骤一中化合物B与酸性溶液的质量比为1∶0.5～1.5，步骤二中无水乙醇与残余物的质量比为5～10∶1；步骤三中固体与乙酸乙酯的质量比为1∶8～15；
4)化合物D的合成
一、向反应釜中加入步骤3)得到的化合物C、溶剂，混合均匀后，得混合液；二、向步骤一得到的混合液中加入手性催化剂，然后在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气8～10次，每次5～10min后，再持续通入氢气，当反应釜压力为20～80atm时，加热至反应釜温度为30℃～60℃，反应30～80h；三、步骤二反应结束后，过滤，收集滤液，将滤液在转速为45～90r/min，温度为30℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法浓缩，将滤液中的溶剂全部蒸出，得粗产物；四、然后将步骤三得到的粗产物进行柱层析，即得(S)-雌马酚；其中，步骤一中的化合物C与甲醇的质量比为1∶6～10，甲醇与溶剂的体积比为10～5∶1，步骤二中手性催化剂与混合液的质量比为1∶1000～1200，步骤四中的柱层析使用的溶剂为二氯甲烷与石油醚按体积比为4∶1的比例混合而成。
本发明的具体的合成路线如下所示：
本发明具有以下有益效果：
1、本发明完全避免了高危险、高污染的试剂，大大降低了环境污染，使得生产环境更加友好。
2、在合成中所涉及到的大部分原料试剂均价格便宜，从而降低了总成本。
3、本发明合成步骤短、操作简单、经济环保、总收率为60％～70％，有了明显提高，适合工业化大生产。
附图说明
图1为试验3得到的(S)-雌马酚的核磁共振氢谱图；
图2为试验3得到的(S)-雌马酚的核磁共振碳谱图；
图3为试验3得到的(S)-雌马酚的红外谱图。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一：本实施方式的一种(S)-雌马酚的制备方法是按照以下步骤进行的：
1)化合物A的制备
一、向反应瓶中加入大豆苷元、乙酸酐和溶剂，以100～300r/min的速度搅拌均匀，再加入质量百分含量为98％的硫酸，然后加热至70℃～150℃回流3～6h，得反应液；二、向步骤一中的反应液加入0℃～4℃的蒸馏水，并以100～300r/min的速度搅拌均匀，得到固液混合物；三、将步骤二得到的固液混合物进行过滤，收集固相物，按固相物与溶剂质量体积比为1g∶1～5mL的比例混合进行重结晶，然后在5～10℃的温度下冷却10～30min，将过滤收集得到的固相物在50℃温度下干燥4～8h，即得化合物A；其中，步骤一中大豆苷元与乙酸酐的摩尔比为1∶2～4，步骤一中大豆苷元与溶剂的质量体积比为1g∶6～10mL，步骤一中质量百分含量为98％的硫酸与大豆苷元的体积质量比为1mL∶10～15g，步骤二中的蒸馏水与步骤一中大豆苷元的质量的比为1∶3～5；
2)化合物B的制备
一、将步骤1)得到的化合物A与质量百分含量为99.8％的甲醇按质量比为1∶6～10的比例加入到反应釜中，然后加入质量百分含量为10％的Pd/C，混合均匀后，得混合溶液；二、在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气8～10次，每次5～10min，再持续通入氢气，当反应釜压力为5～15atm时，加热至反应釜温度为20℃～30℃，反应8～15h，得到混合液；三、将步骤二反应后的混合液过滤除去Pd/C，收集滤液，在转速为45～90r/min，温度为30℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法蒸出滤液中的甲醇，并收集固相物，采用无水乙醇对收集的固相物进行重结晶，然后在5℃～10℃温度下冷却10～30min，将过滤收集得到的固相物在50℃温度下干燥2～3h，得化合物B；其中，步骤一中化合物A与质量百分含量为10％的Pd/C的质量比为1∶1～10，步骤三中固相物与无水乙醇的质量体积比为1g∶5～10mL；
3)化合物C的制备
一、向反应瓶中加入步骤2)得到的化合物B和溶剂，以100～300r/min的速度搅拌均匀后，加入酸性溶液，然后加热至25℃～70℃反应6～10h，反应期间，利用TLC跟踪至反应结束，再降温至20℃～30℃，得反应液；二、将步骤一得到的反应液在转速为45～90r/min，温度为40℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法蒸出反应液中的溶剂，待溶剂全部蒸干后，再向残余物中加入无水乙醇，继续在转速为45～90r/min，温度为40℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法浓缩，得固体；三、将步骤二得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，然后在5℃～10℃温度下冷却10～30min，过滤收集固相物，将收集到的固相物在50℃温度下干燥2～4h，得化合物C；其中，步骤一中化合物B和溶剂的质量比为1∶10～15，步骤一中化合物B与酸性溶液的质量比为1∶0.5～1.5，步骤二中无水乙醇与残余物的质量比为5～10∶1；步骤三中固体与乙酸乙酯的质量比为1∶8～15；
4)化合物D的合成
一、向反应釜中加入步骤3)得到的化合物C、溶剂，混合均匀后，得混合液；二、向步骤一得到的混合液中加入手性催化剂，然后在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气8～10次，每次5～10min后，再持续通入氢气，当反应釜压力为20～80atm时，加热至反应釜温度为30℃～60℃，反应30～80h；三、步骤二反应结束后，过滤，收集滤液，将滤液在转速为45～90r/min，温度为30℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法浓缩，将滤液中的溶剂全部蒸出，得粗产物；四、然后将步骤三得到的粗产物进行柱层析，即得(S)-雌马酚；其中，步骤一中的化合物C与甲醇的质量比为1∶6～10，甲醇与溶剂的体积比为10～5∶1，步骤二中手性催化剂与混合液的质量比为1∶1000～1200，步骤四中的柱层析使用的溶剂为二氯甲烷与石油醚按体积比为4∶1的比例混合而成。
本实施方式具有以下有益效果：
1、本实施方式完全避免了高危险、高污染的试剂，大大降低了环境污染，使得生产环境更加友好。
2、在合成中所涉及到的大部分原料试剂均价格便宜，从而降低了总成本。
3、本实施方式合成步骤短、操作简单、经济环保、总收率为60％～65％，有了明显提高，适合工业化大生产。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤1)化合物A的制备和步骤3)化合物C的制备中所述的溶剂为DMF、1，2-二氯乙烷、DMSO或甲苯。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一至二不同的是：步骤1)化合物A的制备中大豆苷元和乙酸酐的摩尔比为1∶3。其它步骤及参数与具体实施方式一至二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：步骤2)化合物B的制备中所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、异丙醇、DMF、四氢呋喃或乙腈。其它步骤及参数与具体实施方式一至三之一相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：步骤2)化合物B制备中所述的化合物A与质量百分含量为10％的Pd/C的质量比为1∶5。其它步骤及参数与具体实施方式一至四之一相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：步骤3)化合物C制备中所述的酸性溶液为硫酸溶液、盐酸溶液、草酸溶液、三氟乙酸溶液或三氯乙酸溶液。其它步骤及参数与具体实施方式一至五之一相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：步骤3)化合物C制备中步骤一所述的加热至35℃～40℃。其它步骤及参数与具体实施方式一至六之一相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：步骤4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、异丙醇、DMF、四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿的混合溶剂。其它步骤及参数与具体实施方式一至七之一相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：步骤4)化合物D制备中所述的手性催化剂为Ru(CF3COO)2[(S)-TolBINAP]、Ru(S-BINAP)(acac)2H3PO4、Ru(S-P-phos)Cl2(DMF)n或(S)-Ru(BINAP)(OAc)2。其它步骤及参数与具体实施方式一至八之一相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：步骤1)至步骤4)中所述的过滤为采用布氏漏斗在真空度为0.09MPa的条件下进行过滤。其它步骤及参数与具体实施方式一至九之一相同。
通过以下试验验证本发明的效果：
试验1
本试验的一种(S)-雌马酚的制备方法是按照以下步骤进行的：
1)化合物A的合成
一、向反应瓶中分别加入250.0g的大豆苷元、301.4g的乙酸酐和2L的1，2-二氯乙烷，以150r/min的速度搅拌均匀后，然后加入20mL质量百分含量为98％的硫酸，加热至80℃回流3h，然后将1，2-二氯乙烷采用旋转蒸发仪蒸干后，再加入2L的0℃的蒸馏水，以150r/min的速度搅拌均匀后，得混合溶液；二、将步骤一得到的混合溶液采用布氏漏斗在真空度为0.09MPa的条件下过滤，收集固相物，将344g固相物用1350mL溶剂进行重结晶，再在0℃温度下析晶，再通过布氏漏斗在真空度为0.09MPa的条件下过滤，收集固相物，将固相物在50℃温度干燥6h，即得化合物A，其质量为326g，其中，溶剂为乙酸乙酯与DMF按体积比为3∶1的比例混合而成；
2)化合物B的合成
一、向反应釜中加入50.0g的步骤一得到的化合物A，500mL的甲醇，然后加入5.0g的质量百分含量为10％的Pd/C，混合均匀后，在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气5次，每次6min后，再持续通入氢气，当反应釜压力为15atm时，加热20℃，反应10h，反应结束后，采用布氏漏斗在真空度为0.09MPa的条件下，过滤除去Pd/C，在压力为0.09MPa，温度为40℃的条件下，减压浓缩，将甲醇全部蒸出，得到白色固体，将得到的白色固体用无水乙醇重结晶，无水乙醇与固体的质量比为6∶1，得化合物B，其质量为45.68g；
3)化合物C的合成
一、向反应瓶中分别加入100.0g的步骤二得到的化合物B，1L的1，2-二氯乙烷，以150r/min的速度搅拌均匀后，加入40mL的三氟乙酸，加热至50℃反应8h，期间，利用TLC跟踪至反应结束；反应结束后降温至25℃，将溶剂蒸干，再向残余物中加入700mL无水乙醇，继续在真空度为0.09MPa，温度为40℃的条件下浓缩，得到黄色固体，再用乙酸乙酯重结晶，其中，乙酸乙酯与固体的质量比为1∶8，收集固相物，将收集的固相物在50℃温度下干燥3h，得化合物C，其质量为82.54g；
4)化合物D的合成
向反应釜中加入50.0g的步骤三得到的化合物C，500mL的甲醇，100mL的二氯甲烷混合均匀后，加入0.5g的(S)-Ru(BINAP)(OAc)2，然后在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气6次，每5min后，再持续通入氢气，当反应釜压力为60atm时，加热至60℃反应40h，反应结束后，采用布氏漏斗在真空为0.096MPa的条件下过滤，并在真空度为0.09MPa，温度为40℃的条件下减压浓缩，蒸出溶剂，得粗产物，然后将粗产物进行柱层析，得(S)-雌马酚，其质量为34.13g，其中，柱层析使用的溶剂为二氯甲烷与石油醚按4∶1的比例混合而成。
本试验步骤2)化合物B的合成中所述的质量百分含量为10％的Pd/C是将占活性碳质量10％的金属钯负载到活性碳上得到的。
本试验步骤4)化合物D的合成中的甲醇与二氯甲烷是先采用超声仪在频率为40Hz的条件下，超声30min，除去空气，再进行使用。
本试验中的反应釜型号GSHA-Z，购买自鑫泰化工机械有限公司。
本试验得到的化合物A为淡粉色针状固体，化合物A的收率为98.00％。熔点为196℃～198℃。
本试验得到的化合物B为白色针状固体，收率90.30％。M.p.155.3℃～157.7℃。
本试验得到的化合物C为白色针状固体，收率87.12％。M.P.186～190.3℃。
本试验得到的(S)-雌马酚为淡粉色固体，收率91.38％。M.p.153.5～154.2℃。
取0.21g的本试验得到的(S)-雌马酚为淡粉色固体溶解于100mL的无水乙醇中，采用旋光仪测定(S)-雌马酚的比旋光度为[α]D-13(C＝0.21，无水乙醇，T＝25℃)。
通过液相色谱测得本试验的(S)-雌马酚光学纯度为99.5％ee。(液相色谱使用的流动相为正己烷∶异丙醇＝9∶1)
试验2
本试验的一种(S)-雌马酚的制备方法是按照以下步骤进行的：
1)化合物A的合成
一、向反应瓶中分别加入250.0g的大豆苷元、301.4g的乙酸酐和2L的1，2-二氯乙烷，以150r/min的速度搅拌均匀后，然后加入20mL质量百分含量为98％的硫酸，加热至80℃回流6h，然后将1，2-二氯乙烷采用旋转蒸发仪蒸干后，再加入2L的0℃的蒸馏水，以150r/min的速度搅拌均匀后，得混合溶液；二、将步骤一得到的混合溶液采用布氏漏斗在真空度为0.09MPa的条件下过滤，收集固相物，将335g固相物用1300mL溶剂进行重结晶，再在0℃温度下析晶，再通过布氏漏斗在真空度为0.09MPa的条件下过滤，收集固相物，将固相物在50℃温度干燥6h，即得化合物A，其质量为320g，其中，溶剂为乙酸乙酯与DMF按体积比为3∶1的比例混合而成；
2)化合物B的合成
一、向反应釜中加入50.0g的步骤一得到的化合物A，500mL的甲醇，然后加入3.0g的质量百分含量为10％的Pd/C，混合均匀后，在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜中通氮气置换空气8次，每次6min，再持续通氢气，当压力为10atm时，加热20℃，反应10h，反应结束后，采用布氏漏斗在真空度为0.09MPa的条件下，过滤除去Pd/C，在压力为0.09MPa，温度为40℃的条件下，减压浓缩，将甲醇全部蒸出，得到白色固体，将得到的白色固体用无水乙醇重结晶，无水乙醇与固体的质量比为6∶1，得化合物B，其质量为45.28g；
3)化合物C的合成
一、向反应瓶中分别加入100.0g的步骤二得到的化合物B，1L的1，2-二氯乙烷，以150r/min的速度搅拌均匀后，加入40mL的三氟乙酸，加热至50℃反应8h，期间，利用TLC跟踪至反应结束；反应结束后降温至25℃，将溶剂蒸干，再向残余物中加入700mL无水乙醇，继续在真空度为0.09MPa，温度为40℃的条件下浓缩，得到黄色固体，再用乙酸乙酯重结晶，其中，乙酸乙酯与固体的质量比为1∶8，收集固相物，将收集的固相物在50℃温度下干燥3h，得化合物C，其质量为82.37g；
4)化合物D的合成
向反应釜中加入50.0g的步骤三得到的化合物C，500mL的甲醇，100mL的二氯甲烷混合均匀后，加入0.5g的(S)-Ru(BINAP)(OAc)2，然后在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜中通氮气置换空气6次，每次8min，然后再持续通入氢气，当压力为50atm时，加热至70℃反应40h，反应结束后，采用布氏漏斗在真空为0.096MPa的条件下过滤，并在真空度为0.09MPa，温度为40℃的条件下减压浓缩，蒸出溶剂，得粗产物，然后将粗产物进行柱层析，得(S)-雌马酚，其质量为32.99g，其中，柱层析使用的溶剂为二氯甲烷与石油醚按4∶1的比例混合而成。
本试验步骤2)化合物B的合成中所述的质量百分含量为10％的Pd/C是将占活性碳质量10％的金属钯负载到活性碳上得到的。
本试验步骤4)化合物D的合成中的甲醇与二氯甲烷是先采用超声仪在频率为40Hz的条件下，超声30min，除去空气，再进行使用。
本试验中的反应釜型号GSHA-Z，购买自鑫泰化工机械有限公司。
本试验得到的化合物A为淡粉色针状固体，化合物A的收率为96.19％。熔点为197℃～198℃。
本试验得到的化合物B为白色针状固体，收率89.50％。M.p.154.5℃～156.3℃。
本试验得到的化合物C为白色针状固体，收率86.94％。M.P 187℃～190℃。
本试验得到的(S)-雌马酚为淡粉色固体，收率88.33％。M.p.152.5～153.2℃。
取0.21g的本试验得到的(S)-雌马酚为淡粉色固体溶解于100mL的无水乙醇中，采用旋光仪测定(S)-雌马酚的旋光度为[α]D-13.5(C＝0.21，无水乙醇，T＝25℃)。
通过液相色谱测得本试验的(S)-雌马酚光学纯度为99.5％ee。(液相色谱使用的流动相为正己烷∶异丙醇＝9∶1)
试验3
1)化合物A的合成
一、向反应瓶中分别加入250.0g的大豆苷元、200.3g的乙酸酐和2L的1，2-二氯乙烷，以150r/min的速度搅拌均匀后，然后加入20mL质量百分含量为98％的硫酸，加热至80℃回流3h，然后将1，2-二氯乙烷采用旋转蒸发仪蒸干后，再加入2L的0℃的蒸馏水，以150r/min的速度搅拌均匀后，得混合溶液；二、将步骤一得到的混合溶液采用布氏漏斗在真空度为0.09MPa的条件下过滤，收集固相物，将336g固相物用1300mL溶剂进行重结晶，再在0℃温度下析晶，再通过布氏漏斗在真空度为0.09MPa的条件下过滤，收集固相物，将固相物在50℃温度干燥6h，即得化合物A，其质量为316g，其中，溶剂为乙酸乙酯与DMF按体积比为3∶1的比例混合而成；
2)化合物B的合成
一、向反应釜中加入50.0g的步骤一得到的化合物A，500mL的甲醇，然后加入5.0g的质量百分含量为10％的Pd/C，混合均匀后，在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜中通氮气置换空气8次，每次5min，再持续通H2，当压力为10atm时，加热20℃，反应8h，反应结束后，采用布氏漏斗在真空度为0.09MPa的条件下，过滤除去Pd/C，在压力为0.09MPa，温度为40℃的条件下，减压浓缩，将甲醇全部蒸出，得到白色固体，将得到的白色固体用无水乙醇重结晶，无水乙醇与固体的质量比为6∶1，得化合物B，其质量为44.82g；
3)化合物C的合成
一、向反应瓶中分别加入100.0g的步骤二得到的化合物B，1L的1，2-二氯乙烷，以150r/min的速度搅拌均匀后，加入40mL的三氟乙酸，加热至55℃反应8h，期间，利用TLC跟踪至反应结束；反应结束后降温至25℃，将溶剂蒸干，再向残余物中加入700mL无水乙醇，继续在真空度为0.09MPa，温度为40℃的条件下浓缩，得到黄色固体，再用乙酸乙酯重结晶，其中，乙酸乙酯与固体的质量比为1∶8，收集固相物，将收集的固相物在50℃温度下干燥3h，得化合物C，其质量为80.74g；
4)化合物D的合成
向反应釜中加入50.0g的步骤三得到的化合物C，500mL的甲醇，100mL的二氯甲烷混合均匀后，加入0.5g的(S)-Ru(BINAP)(OAc)2，然后在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜中通氮气置换空气7次，每次5min，然后再持续通入氢气，当压力为45atm时，加热至70℃反应40h，反应结束后，采用布氏漏斗在真空为0.096MPa的条件下过滤，并在真空度为0.09MPa，温度为40℃的条件下减压浓缩，蒸出溶剂，得粗产物，然后将粗产物进行柱层析，得(S)-雌马酚，其质量为32.23g，其中，柱层析使用的溶剂为二氯甲烷与石油醚按4∶1的比例混合而成。
本试验步骤2)化合物B的合成中所述的质量百分含量为10％的Pd/C是将占活性碳质量10％的金属钯负载到活性碳上得到的。
本试验步骤4)化合物D的合成中的甲醇与二氯甲烷是先采用超声仪在频率为40Hz的条件下，超声30min，除去空气，再进行使用。
本试验中的反应釜型号GSHA-Z，购买自鑫泰化工机械有限公司。
本试验得到的化合物A为淡粉色针状固体，化合物A的收率为95.00％。熔点为197～198.5℃。
本试验得到的化合物B为白色针状固体，收率88.60％。M.p.154.2℃～155.3℃。
本试验得到的化合物C为白色针状固体，收率85.22％。M.P.185℃～188℃。
本试验得到的(S)-雌马酚为淡粉色固体，收率86.29％。M.p.154.5～155.2℃。
取0.21g的本试验得到的(S)-雌马酚为淡粉色固体溶解于100mL的无水乙醇中，采用旋光仪测定(S)-雌马酚的旋光度为[α]D-13.8(C＝0.21，无水乙醇，T＝25℃)。
通过液相色谱测得本试验的(S)-雌马酚光学纯度为98.5％ee。(液相色谱使用的流动相为正己烷∶异丙醇＝9∶1)
对本试验制得的(S)-雌马酚进行氢谱、碳谱和红外检测，结果如图1、图2和图3所示，由图1、图2和图3可知(S)-雌马酚的结构式为：
Claims (10)
1.一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于(S)-雌马酚的制备方法是按照以下步骤进行的：
1)化合物A的制备
一、向反应瓶中加入大豆苷元、乙酸酐和溶剂，以100～300r/min的速度搅拌均匀，再加入质量百分含量为98％的硫酸，然后加热至70℃～150℃回流3～6h，得反应液；二、向步骤一中的反应液加入0℃～4℃的蒸馏水，并以100～300r/min的速度搅拌均匀，得到固液混合物；三、将步骤二得到的固液混合物进行过滤，收集固相物，按固相物与溶剂质量体积比为1g∶1～5mL的比例混合进行重结晶，然后在5～10℃的温度下冷却10～30min，将过滤收集得到的固相物在50℃温度下干燥4～8h，即得化合物A；其中，步骤一中大豆苷元与乙酸酐的摩尔比为1∶2～4，步骤一中大豆苷元与溶剂的质量体积比为1g∶6～10mL，步骤一中质量百分含量为98％的硫酸与大豆苷元的体积质量比为1mL∶10～15g，步骤二中的蒸馏水与步骤一中大豆苷元的质量的比为1∶3～5；
2)化合物B的制备
一、将步骤1)得到的化合物A与质量百分含量为99.8％的甲醇按质量比为1∶6～10的比例加入到反应釜中，然后加入质量百分含量为10％的Pd/C，混合均匀后，得混合溶液；二、在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气8～10次，每次5～10min，再持续通入氢气，当反应釜压力为5～15atm时，加热至反应釜温度为20℃～30℃，反应8～15h，得到混合液；三、将步骤二反应后的混合液过滤除去Pd/C，收集滤液，在转速为45～90r/min，温度为30℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法蒸出滤液中的甲醇，并收集固相物，采用无水乙醇对收集的固相物进行重结晶，然后在5℃～10℃温度下冷却10～30min，将过滤收集得到的固相物在50℃温度下干燥2～3h，得化合物B；其中，步骤一中化合物A与质量百分含量为10％的Pd/C的质量比为1∶1～10，步骤三中固相物与无水乙醇的质量体积比为1g∶5～10mL；
3)化合物C的制备
一、向反应瓶中加入步骤2)得到的化合物B和溶剂，以100～300r/min的速度搅拌均匀后，加入酸性溶液，然后加热至25℃～70℃反应6～10h，反应期间，利用TLC跟踪至反应结束，再降温至20℃～30℃，得反应液；二、将步骤一得到的反应液在转速为45～90r/min，温度为40℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法蒸出反应液中的溶剂，待溶剂全部蒸干后，再向残余物中加入无水乙醇，继续在转速为45～90r/min，温度为40℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法浓缩，得固体；三、将步骤二得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，然后在5℃～10℃温度下冷却10～30min，过滤收集固相物，将收集到的固相物在50℃温度下干燥2～4h，得化合物C；其中，步骤一中化合物B和溶剂的质量比为1∶10～15，步骤一中化合物B与酸性溶液的质量比为1∶0.5～1.5，步骤二中无水乙醇与残余物的质量比为5～10∶1；步骤三中固体与乙酸乙酯的质量比为1∶8～15；
4)化合物D的合成
一、向反应釜中加入步骤3)得到的化合物C、溶剂，混合均匀后，得混合液；二、向步骤一得到的混合液中加入手性催化剂，然后在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气5～10次，每次5～10min后，再持续通入氢气，当反应釜压力为20～80atm时，加热至反应釜温度为30℃～60℃，反应30～80h；三、步骤二反应结束后，过滤，收集滤液，将滤液在转速为45～90r/min，温度为30℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法浓缩，将滤液中的溶剂全部蒸出，得粗产物；四、然后将步骤三得到的粗产物进行柱层析，即得(S)-雌马酚；其中，步骤一中的化合物C与甲醇的质量比为1∶6～10，甲醇与溶剂的体积比为10～5∶1，步骤二中手性催化剂与混合液的质量比为1∶1000～1200，步骤四中的柱层析使用的溶剂为二氯甲烷与石油醚按体积比为4∶1的比例混合而成。
2.根据权利要求1所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤1)化合物A的制备和步骤3)化合物C的制备中所述的溶剂为DMF、1，2-二氯乙烷、DMSO或甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤1)化合物A的制备中大豆苷元和乙酸酐的摩尔比为1∶3。
4.根据权利要求1所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤2)化合物B的制备中所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、异丙醇、DMF、四氢呋喃或乙腈。
5.根据权利要求1所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤2)化合物B制备中所述的化合物A与质量百分含量为10％的Pd/C的质量比为1∶5。
6.根据权利要求1所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤3)化合物C制备中所述的酸性溶液为硫酸溶液、盐酸溶液、草酸溶液、三氟乙酸溶液或三氯乙酸溶液。
7.根据权利要求1所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤3)化合物C制备中步骤一所述的加热至35℃～40℃。
8.根据权利要求1所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、异丙醇、DMF、四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤4)化合物D制备中所述的手性催化剂为Ru(CF3COO)2[(S)-TolBINAP]、Ru(S-BINAP)(acac)2H3PO4、Ru(S-P-phos)Cl2(DMF)n或(S)-Ru(BINAP)(OAc)2。
10.根据权利要求1所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤1)至步骤4)中所述的过滤为采用布氏漏斗在真空度为0.09MPa的条件下进行过滤。
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