CN105384708B - 一种（s）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基正丁胺的制备方法 - Google Patents

一种（s）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基正丁胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105384708B
CN105384708B CN201510692991.9A CN201510692991A CN105384708B CN 105384708 B CN105384708 B CN 105384708B CN 201510692991 A CN201510692991 A CN 201510692991A CN 105384708 B CN105384708 B CN 105384708B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methanol
dissolved
piperidines
phenyl
piperidines phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510692991.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105384708A (zh
Inventor
乔爱红
栗金梁
邵顶楠
左辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HENAN PURUI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
HENAN PURUI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HENAN PURUI PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical HENAN PURUI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201510692991.9A priority Critical patent/CN105384708B/zh
Publication of CN105384708A publication Critical patent/CN105384708A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105384708B publication Critical patent/CN105384708B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明提供一种（S）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基正丁胺的制备方法，所述方法的工艺步骤如下：

Description

一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制备方法
技术领域
本发明属于药品中间体制备工艺领域，具体涉及一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制备方法。
背景技术
（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺是非磺脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈的关键中间体，其结构式如图1所示，（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的合成路线主要涉及3种方法：手性辅基控制手性合成，催化不对称合成，动力学拆分。
1.手性辅基控制的手性合成法，反应路线如图2所示，2-氯苯甲醛与手性辅基D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯经不对称烯丙基化反应得到2，卤代后与叠氮化物反应得到4，经催化氢化得到5，5与哌啶偶合得到目标产物（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺。这种合成方法步骤多，手性试剂价格昂贵，不能回收，总收率较低，使得产品成本较高。
2. 催化不对称合成，反应路线如图3所示，该合成方法是1与在乙酸酐存在下反应得到2,2在手性催化剂作用下还原得3，最后一步3水解得到目标产物，催化不对称合成是近年来的研究热点，但该方法中起始原料1不易得到，需要有其他化合物合成。
3. 动力学拆分，反应路线如图4所示，该动力学拆分产品的光学纯度高，但是收率低。
发明内容
本发明的目的正是为了解决上述现有技术的不足，而提供一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制备新方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案是一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制备方法，所述方法的工艺路线图如图5所示，所述方法包括以下步骤：
1）将摩尔比为1:1.1-1.2的3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮和苄胺混合物溶于氯仿，其中，氯仿与3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮的体质比为4:1；加入氯化铵，氯化铵与3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮的质量比为1.1-1.2%：1；加热回流反应1.5小时，冷却至室温，加水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品；
2）将化合物1溶于体积比为3:1的甲醇与二氯甲烷的混合溶剂中，加入RuCl3，(S)-(-)-1,1'-联二萘酚，钛酸四异丙酯，在8bar的氢气气氛下加热60℃搅拌反应，6小时后反应完毕，将反应液减压蒸干，残余物溶于乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干，残余物用经硅胶柱层析纯化得化合物2；
3）将化合物2溶于甲醇，加入20%稀HCl，在5bar的氢气气氛下Pd-C催化加热60℃反应8小时后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液用甲醇洗涤，洗涤后的滤液加入饱和NaHCO3水溶液调节溶液pH=8，减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干得（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺。
本发明的有益效果是：本发明以3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮为原料采用催化不对称合成法合成（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺；该合成方法中原料易于购买，合成路线较短，收率高。
附图说明
图1为（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺的结构式。
图2为现有手性辅基控制的手性合成法的反应路线图。
图3为现有催化不对称合成的反应路线图。
图4为现有动力学拆分的反应路线图。
图5为本发明的反应路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
本发明的一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺的制备方法包括以下步骤：
1）将3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮（10.0g，40.7mmol)，苄胺（4.8g，44.8mmol）溶于氯仿（40 ml），加入氯化铵（0.11g，2.0mmol），加热回流反应1.5小时。冷却至室温，加水（20ml）洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品（13.0g，96%）。
2） 将化合物1（12.0g，36.1mmol）溶于甲醇与CH2Cl2的混合溶剂（3:1，30ml）中，加入RuCl3（0.15g，0.72mmol），(S)-(-)-1,1'-联二萘酚（0.13g，0.72mmol），钛酸四异丙酯（0.10g，0.36mmol），在氢气气氛（8bar）下加热60℃搅拌反应，6小时后反应完毕。将反应液冷至室温，减压蒸干，将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:1），得化合物2（11.3g，93%）。
3）将化合物2（11.3g，33.6mmol）溶于甲醇(20ml)，加入20%稀HCl（6.7ml，36.9mmol），Pd-C（1.1g），在氢气气氛（5bar）下加热60℃反应，8小时后反应完毕。将反应液冷至室温，过滤，甲醇洗涤，滤液加入饱和NaHCO3水溶液调节溶液pH=8。减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干得（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺4（7.8g，94%，ee99.0%）。
实施例2：
本发明的一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺的制备方法包括以下步骤：
1）将3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮（15.0g，61.0mmol)，苄胺（7.2g，67.2mmol）溶于氯仿（60 ml），加入氯化铵（0.17g,3.0mmol），加热回流反应1.5小时。冷却至室温，加水（30ml）洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品（19.8g，97.5%）。
2） 将化合物2（18.0g，54.2mmol）溶于甲醇与CH2Cl2的混合溶剂（3:1，45ml）中，加入RuCl3（0.23g，1.08mmol），(S)-(-)-1,1'-联二萘酚（0.20g，1.08mmol），钛酸四异丙酯（0.15g，0.54mmol），在氢气气氛（8bar）下加热60℃搅拌反应，6小时后反应完毕。将反应液冷至室温，减压蒸干，将残余物溶于乙酸乙酯(45ml)，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:1），得化合物2（16.8g，92.2%）。
3）将化合物2（16.5g，49.1mmol）溶于甲醇(30ml)，加入20%稀HCl（9.8ml，54.0mmol），Pd-C（1.6g），在氢气气氛（5bar）下加热60℃反应，8小时后反应完毕。将反应液冷至室温，过滤，甲醇洗涤，滤液加入饱和NaHCO3水溶液调节溶液pH=8。减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干得（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺4（11.5g，94.8%，ee99.0%）。

Claims (1)

1.一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
1）将摩尔比为1:1.1-1.2的3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮和苄胺混合物溶于氯仿，其中，氯仿与3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮的体质比为4:1；加入氯化铵，氯化铵与3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮的质量比为1.1-1.2%：1；加热回流反应1.5小时，冷却至室温，加水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品；
2）将化合物1溶于体积比为3:1的甲醇与二氯甲烷的混合溶剂中，加入RuCl3，(S)-(-)-1,1'-联二萘酚，钛酸四异丙酯，在8bar的氢气气氛下加热60℃搅拌反应，6小时后反应完毕，将反应液减压蒸干，残余物溶于乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干，残余物用经硅胶柱层析纯化得化合物2；
3）将化合物2溶于甲醇，加入20%稀HCl，在5bar的氢气气氛下Pd-C催化加热60℃反应8小时后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液用甲醇洗涤，洗涤后的滤液加入饱和NaHCO3水溶液调节溶液pH=8，减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤减压蒸干得（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基丁胺。
CN201510692991.9A 2015-10-21 2015-10-21 一种（s）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基正丁胺的制备方法 Active CN105384708B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510692991.9A CN105384708B (zh) 2015-10-21 2015-10-21 一种（s）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基正丁胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510692991.9A CN105384708B (zh) 2015-10-21 2015-10-21 一种（s）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基正丁胺的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105384708A CN105384708A (zh) 2016-03-09
CN105384708B true CN105384708B (zh) 2017-10-27

Family

ID=55417533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510692991.9A Active CN105384708B (zh) 2015-10-21 2015-10-21 一种（s）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基正丁胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105384708B (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041830B2 (en) * 2003-03-31 2006-05-09 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing (RS) 3-methyl-1-(2-piperidinyl phenyl) butyl amine
WO2007104359A1 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Jacobs University Bremen Ggmbh Synthesis of amines with ytterbium lewis acids
EP2019097A1 (en) * 2007-07-25 2009-01-28 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine
CN101538253B (zh) * 2008-03-21 2012-03-21 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种制备瑞格列奈中间体的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105384708A (zh) 2016-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110330500B (zh) 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法
CN102367260A (zh) 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法
CN110937985B (zh) 一种姜酮酚的合成方法
CN104844593A (zh) 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法
CN105384708B (zh) 一种（s）‑（+）‑1‑（2‑哌啶苯基）‑3‑甲基正丁胺的制备方法
CN102408442B (zh) 2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烃的合成方法和应用
CN112142660A (zh) 一种简便高效合成4-芳基丁酸衍生物的方法
CN111468183A (zh) 多氟代三芳基手性螺环磷酸催化剂及其制备方法、用途
CN107915653B (zh) 催化酯和胺进行反应制备酰胺的方法
CN103665084A (zh) 一种制备醋酸阿比特龙的方法
CN104860980A (zh) 一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用
CN108484451A (zh) 一种一锅法制备1,2-氨基醇类化合物的方法
CN104945434B (zh) (2﹣二取代膦苯基)-1-烷基-吲哚膦配体及其合成方法和应用
CN101602681B (zh) β-烯胺酮、酯类衍生物的制备方法
CN107163049B (zh) 一种恩替卡韦的制备方法
CN106349249A (zh) 一种去甲斑蝥素衍生物的绿色合成方法
CN112409345A (zh) 一种新型二氢吡喃酮基香豆素类化合物的制备方法
CN102010345A (zh) 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法
CN101845011B (zh) 一种(s)-脯氨酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN115703806B (zh) 一种吡唑-酰胺骨架的膦配体及其制备方法与应用
CN114437092B (zh) 一种手性四氢咔唑类多环衍生物及其制备方法与应用
CN114057717B (zh) 一种喹啉取代的双噁唑啉配体、其合成方法及其应用
CN116082268B (zh) 手性苯并吗啉类化合物及其制备方法
CN102924206B (zh) 1,3-二取代-3-芳基丙烯类化合物的水相绿色制备方法及应用
CN110194760B (zh) 制备3-亚苄基-2-（7’-喹啉）-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant