CN101973991A - 一种黄藤素的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种黄藤素的制备方法，其主要包括步骤：1)以式I的3-卤代-7，8-二甲氧基异喹啉和式II的2-(2-羟乙基)-4，5-二甲氧基硼酸为原料，在钯催化剂、碱、保护性气体作用下，合成中间体一；2)所述中间体一在Ph₃P、CCl₄和乙腈的作用下，进一步合成中间体二；3)所述中间体二在缚酸剂的作用下，合成所述黄藤素；其中，式I的3-卤代-7，8-二甲氧基异喹啉中，X为Cl、Br、I中的任意一种。本发明所述方法合成工艺路线较短，所用起始原料为合成原料，不受天然资源的限制，所用辅料对环境污染较小，无大量废水排出。合成成本低，操作简单，所得产品纯度高。

Description

一种黄藤素的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种黄藤素的制备方法。

背景技术

黄藤素别名巴马丁、大黄藤素、非洲防己碱、棕榈碱、掌叶防己碱、Calystigine，具有广谱抗菌作用，临床上可用于治疗妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道和泌尿道感染、外科感染及结膜炎等。黄藤素的国内外市场需求每年在数百吨，过去主要从防己科植物黄藤(Caulis Fibraurear)的干燥藤茎中提取精制得到，但现状是资源匮乏、供应短缺。

目前通过化学合成黄藤素的化学方法主要有以下几条：

方法一：中国专利CN1687064(公开日为2005年10月26日)，本方法是以2-甲氧基苯酚为原料，经甲基化、氯甲基化、氰化、加氢胺化、缩合及环合等反应共11步反应全合成制得黄藤素，其中用到剧毒品KCN、易燃品兰尼镍，且操作繁琐，总收率又仅10％，并不具有工业化大规模生产效益。

方法二：以天然产物盐酸小蘖碱为起始原料，用PCl₅/CH₂Cl₂体系或盐酸/乙酸体系选择性脱去亚甲基得到中间体1，再经硫酸二甲酯进行二甲基化反应得到黄藤素。(Charles M，Alain W，Cedric C.Process for synthesisof4-hydroxyisoleucine and its derivatives：FR，2854629[P].2004-11-12.(CA2004，141：395803)。Benjamin L.The direct catalytic asymmetric three-component Mannich reaction[J].J Am Chem Soc，2000，122(38)：9336-9337.)

该合成路线较短，收率较高，但产生大量的废酸，所用硫酸二甲酯是烷基化试剂，有较强的致癌作用，且所用起始原料也要从天然植物中提取，有很大的限制性。

方法三：同路线二以天然产物盐酸小蘖碱为起始原料，AlCl₃/甲苯体系脱去亚甲基和甲基得到中间体2，再经硫酸二甲酯进行二甲基化反应得到黄藤素(中国医药工业杂志2004，41(7)p 494-495)

该方法同方法二一样污然较为严重，原料的取得受到一定的限制。

因而找到一个简便而又价格便宜的化学合成方法非常重要。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术的不足，提供一种新型实用的可大规模工业化生产黄藤素的方法。

本发明提供的黄藤素的制备方法，其主要包括步骤：

1)以式I的3-卤代-7，8-二甲氧基异喹啉(购自渐江科源化工有限公司)和式II的2-(2-羟乙基)-4，5-二甲氧基硼酸(购自渐江科源化工有限公司)为原料，在钯催化剂、碱、保护性气体作用下，合成中间体一；

2)所述中间体一在Ph₃P、CCl₄和乙腈的作用下，进一步合成中间体二；

3)所述中间体二在缚酸剂的作用下，合成所述黄藤素；

其中，式I的3-卤代-7，8-二甲氧基异喹啉中，X为Cl、Br、I中的任意一种，

步骤1)中所述钯催化剂选自Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、PdCl₂或(dppfCl₂)₄Pd中的至少一种。

步骤1)中所述碱选自K₂CO₃、Li₂CO₃、Na₂CO₃、Et₃N中的至少一种。

步骤1)中所述保护性气体为N₂或Ar。

步骤1)的反应温度为15-180℃。

所述步骤1)在非质子溶剂中进行反应。

所述非质子溶剂选自二氧六环、甲苯、丙酮、二甲苯、DMF(二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)中的至少一种。

步骤2)的反应温度为20-80℃。

所述步骤3)在选自由下述组成的群组的溶剂中进行反应：水、乙醇、异丙醇、二氧六环、甲苯、丙酮、二甲苯、DMF、THF、DMAP(4-二甲氨基吡啶)。

步骤3)的反应温度为25-300℃。

本发明的优选实施例的合成路径为：

本发明与现有技术比具有下列优点：

所采用合成工艺路线较短，所用起始原料为合成原料，不受天然资源的限制，所用辅料对环境污然较小，无大量废水排出。合成成本低，操作简单，所得产品纯度高。

为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。

具体实施方式

实施例1

中间体一的合成：

取5L干燥的三颈瓶，依次加入268克3-溴代-7，8-二甲氧基异喹啉、238克2-(2-羟乙基)-4，5-二甲氧基硼酸、200克无水碳酸钾和2.5L无水二氧六环，机械搅拌条件下氮气置换三次，加入10克Pd(PPh₃)₄，氮气保护条件下回流反应，HPLC检测产物含量不再升高，停止反应，冷至室温，抽滤。所得滤液减压回收溶剂，粘稠物用2L二氯甲烷溶解，2L水洗涤，干燥，浓缩得固体315克，收率85.4％，不经纯化直接做下一步反应。

中间体二的合成：

取5L干燥的三颈瓶，加入315克中间体一和2L无水乙腈，氮气保护下加入235克三苯基磷，机械搅拌条件下升温至40℃，待原料完全溶尽后，取180克无水CCl₄溶于1L无水乙腈中加入恒压滴液漏斗中，缓慢滴加控制内温40-45℃，约2小时滴加完毕。HPLC检测反应完毕，不高于40℃条件下减压回收乙腈，所得粘稠物加入500ml 20％乙醇水溶液，用5％稀盐酸调至PH 1-2，抽滤除去三苯氧磷和微量的三苯基磷，所得水层用2L二氯甲烷洗涤，水层再用饱和碳酸钾水溶液调至PH10得白色略黄固体，水洗，50℃真空干燥得305克中间体二，收率92％。MS⁺：388；¹H NMR(DMSO-d6)：2.83(t，2H，CH₂)，3.71(t，2H，CH₂Cl)，3.83(s，12H，OCH₃)，7.17(s，1H，CH)，7.20(d，1H，CH)，7.31(d，1H，CH)，7.62(s，1H，CH)，7.71(s，1H，CH)，9.40(s，1H，CH＝N)。

黄藤素的合成：

将305克的中间体二溶于3L丙酮中，加入130克无水碳酸钾，回流反应12小时，TLC检测反应完毕。冷至室温，抽滤，用500ml丙酮洗涤，合并滤液及洗液，蒸去溶剂，所得固体加入1.5L 95％乙醇，用6mol/L盐酸调至pH 2～3，冷却，有大量固体析出，抽滤，烘干，得黄色针状固体265克，收率87％，HPLC 99.2％，mp 200～201℃，MS^-：352。1HNMR(DMSO-d6)δ：3.24(d，J＝5.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.96(s，3H)，4.07(s，3H)，4.12(s，3H)，4.99(d，J＝5.2Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.73(s，1H)，8.06(d，J＝10.0Hz，1H)，8.20(s，J＝10.0Hz，1H)，9.15(s，1H)，9.94(s，1H)。

实施例2

中间体一的合成：

取5L干燥的三颈瓶，依次加入200克3-溴代-7，8-二甲氧基异喹啉、178克2-(2-羟乙基)-4，5-二甲氧基硼酸、120克无水Na₂CO₃和1.5L无水甲苯，机械搅拌条件下氮气置换三次，加入15g Pd(OAc)₂，Ar保护条件下回流反应，HPLC检测产物含量不再升高，停止反应，冷至25℃，抽滤。所得滤液减压回收溶剂，粘稠物用1.5L二氯甲烷溶解，2L水洗涤，所得有机层用硫酸钠干燥，浓缩得固体220g，收率80％，不经纯化直接做下一步反应。

中间体二的合成：

取3L干燥的三颈瓶，加入220g中间体一和1.5L无水乙腈，Ar保护下加入165g三苯基磷，机械搅拌条件下升温至40℃，待原料完全溶尽后，取126g无水CCl₄溶于0.5L无水乙腈中加入恒压滴液漏斗中，缓慢滴加控制内温40-45℃，约1.5小时滴加完毕。HPLC检测反应完毕，不高于40℃条件下减压回收乙腈，所得粘稠物加入400ml 20％乙醇水溶液，用5％稀盐酸调至PH 1-2，抽滤除去三苯氧磷和微量的三苯基磷，所得水层用1.5L二氯甲烷洗涤，水层再用饱和碳酸钾水溶液调至PH10得白色略黄固体，水洗，50℃真空干燥得206g中间体二，收率89％。

黄藤素的合成：

将206g的中间体二溶于2L甲苯中，加入70g无水Na₂CO₃，回流反应5小时，TLC检测反应完毕。冷至室温，抽滤，用500ml甲苯洗涤，合并滤液及洗液，蒸去溶剂，所得固体加入1.0L 95％乙醇，用6mol/L盐酸调至pH 2～3，冷却，有大量固体析出，抽滤，烘干，得黄色针状固体173g，收率84％，HPLC 99.0％。

实施例3

中间体一的合成：

取3L干燥的三颈瓶，依次加入150g 3-溴代-7，8-二甲氧基异喹啉、134g 2-(2-羟乙基)-4，5-二甲氧基硼酸、65g Li₂CO₃和1.5L无水丙酮，机械搅拌条件下氮气置换三次，加入7g PdCl₂，氮气保护条件下回流反应，HPLC检测产物含量不再升高，停止反应，冷至室温，抽滤。所得滤液减压回收溶剂，粘稠物用1L二氯甲烷溶解，1L水洗涤，干燥，浓缩得固体161克，收率78％，不经纯化直接做下一步反应。

中间体二的合成：

取2L干燥的三颈瓶，加入160g中间体一和0.8L无水乙腈，氮气保护下加入120g三苯基磷，机械搅拌条件下升温至40℃，待原料完全溶尽后，取92g无水CCl₄溶于0.5L无水乙腈中加入恒压滴液漏斗中，缓慢滴加控制内温40-45℃，约2小时滴加完毕。HPLC检测反应完毕，不高于40℃条件下减压回收乙腈，所得粘稠物加入300ml 20％乙醇水溶液，用5％稀盐酸调至PH 1-2，抽滤除去三苯氧磷和微量的三苯基磷，所得水层用1L二氯甲烷洗涤，水层再用饱和碳酸钾水溶液调至PH10得白色略黄固体，水洗，50℃真空干燥得144.8g中间体二，收率86％。

黄藤素的合成：

将140g中间体二溶于1L乙醇中，加入18g NaOH，回流反应20小时，TLC检测反应完毕。冷至室温，抽滤，用500ml乙醇洗涤，合并滤液及洗液，浓缩至体积为0.7L，用6mol/L盐酸调至pH 2～3，冷却，有大量固体析出，抽滤，烘干，得黄色针状固体123g，收率88％，HPLC99.4％。

实施例4

中间体一的合成：

取3L干燥的三颈瓶，依次加入180g 3-溴代-7，8-二甲氧基异喹啉、160g 2-(2-羟乙基)-4，5-二甲氧基硼酸、100g Et₃N和1.5L无水DMF，机械搅拌条件下氮气置换三次，加入7.5克(dppfCl₂)₄Pd，Ar保护条件下回流反应，HPLC检测产物含量不再升高，停止反应，冷至100℃，抽滤。所得滤液搅拌条件下加入到10L冷水中，抽滤，水洗，干燥得固体186g，收率75％，不经纯化直接做下一步反应。

中间体二的合成：

取3L干燥的三颈瓶，加入180g中间体一和1L无水乙腈，Ar保护下加入135g三苯基磷，机械搅拌条件下升温至40℃，待原料完全溶尽后，取130g无水CCl₄溶于0.7L无水乙腈中加入恒压滴液漏斗中，缓慢滴加控制内温40-45℃，约2小时滴加完毕。HPLC检测反应完毕，不高于40℃条件下减压回收乙腈，所得粘稠物加入400ml 20％乙醇水溶液，用5％稀盐酸调至PH 1-2，抽滤除去三苯氧磷和微量的三苯基磷，所得水层用2L二氯甲烷洗涤，水层再用饱和碳酸钾水溶液调至PH10得白色略黄固体，水洗，50℃真空干燥得170.5g中间体二，收率90％。

黄藤素的合成：

将170g中间体二溶于1L DMAP中，加入15g无水LiOH，油浴150℃反应8小时，TLC检测反应完毕。冷至室温，加入4L水搅拌，抽滤，水洗，所得滤饼用1L乙醇溶解，用6mol/L盐酸调至pH 2～3，冷却，有大量固体析出，抽滤，烘干，得黄色针状固体136g，收率80％，HPLC99.5％。

实施例5

中间体一的合成：

取2L干燥的三颈瓶，依次加入100g 3-溴代-7，8-二甲氧基异喹啉、90g 2-(2-羟乙基)-4，5-二甲氧基硼酸、75g无水碳酸钾和1L THF，机械搅拌条件下氮气置换三次，加入6.0克Pd(PPh₃)₄，氮气保护条件下回流反应，HPLC检测产物含量不再升高，停止反应，冷至室温，抽滤。所得滤液搅拌条件下加入到4L冷水中，抽滤，水洗，干燥得固体113g，收率82％，不经纯化直接做下一步反应。

中间体二的合成：

取2L干燥的三颈瓶，加入110g中间体一和0.6L无水乙腈，氮气保护下加入82g三苯基磷，机械搅拌条件下升温至40℃，待原料完全溶尽后，取63g无水CCl₄溶于0.5L无水乙腈中加入恒压滴液漏斗中，缓慢滴加控制内温40-45℃，约2小时滴加完毕。HPLC检测反应完毕，不高于40℃条件下减压回收乙腈，所得粘稠物加入300ml20％乙醇水溶液，用5％稀盐酸调至PH 1-2，抽滤除去三苯氧磷和微量的三苯基磷，所得水层用1L二氯甲烷洗涤，水层再用饱和碳酸钾水溶液调至PH10得白色略黄固体，水洗，50℃真空干燥得105.3g中间体二，收率91％。

黄藤素的合成：

将105克的中间体二溶于1L DMF中，加入45g无水碳酸钾，回流反应16小时，TLC检测反应完毕。冷至室温，搅拌条件下加入3L水，抽滤，用500ml水洗涤，所得滤饼加入1L乙醇，用6mol/L盐酸调至pH 2～3，冷却，有大量固体析出，抽滤，烘干，得黄色针状固体89.1g克，收率85％HPLC 99.1％。

虽然本发明已以较佳实施例披露如上，然其并非用以限定本发明，任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明之精神和范围内，当可作些许之更动与改进，因此本发明之保护范围当视权利要求所界定者为准。

Claims (10)

1.一种黄藤素的制备方法，其特征在于，包括步骤：

1)以式I的3-卤代-7，8-二甲氧基异喹啉和式II的2-(2-羟乙基)-4，5-二甲氧基硼酸为原料，在钯催化剂、碱、保护性气体作用下，合成中间体一；

2)所述中间体一在Ph₃P、CCl₄和乙腈的作用下，进一步合成中间体二；

3)所述中间体二在缚酸剂的作用下，合成所述黄藤素；

其中，式I的3-卤代-7，8-二甲氧基异喹啉中，X为Cl、Br、I中的任意一种，

式I                     式II

中间体一                         中间体二。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述钯催化剂选自Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、PdCl₂或(dppfCl₂)₄Pd中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述碱选自K₂CO₃、Li₂CO₃、Na₂CO₃、Et₃N中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述保护性气体为N₂或Ar。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的反应温度为15-180℃。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤1)在非质子溶剂中进行反应。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述非质子溶剂选自二氧六环、甲苯、丙酮、二甲苯、DMF、THF中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)的反应温度为20-80℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)在选自由下述组成的群组的溶剂中进行反应：水、乙醇、异丙醇、二氧六环、甲苯、丙酮、二甲苯、DMF、THF、DMAP。

10.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于，步骤3)的反应温度为25-300℃。