CN108047044B - 1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法 - Google Patents

1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了1，7‑二(4‑苯羟基)庚基‑3，5‑二醇酯的制备方法，包括以下步骤：(1)以双去甲氧基姜黄素为原料，首先进行‑C＝C‑的还原反应得到产物3；(2)然后在保护苯环上羟基的前提下进行羰基的还原反应得到产物5；(3)产物5进行酯化反应得到产物6，产物6再进行脱保护基反应即得终产物1，7‑二(4‑苯羟基)庚基‑3，5‑二醇酯，该方法通过还原反应、保护苯环上羟基的反应、还原羰基的反应、酯化反应和脱保护基反应即可得到1，7‑二(4‑苯羟基)庚基‑3，5‑二醇酯，该反应工序简洁，操作简单，使用的原料成本低，且产率高，适用于工业上大规模生产1，7‑二(4‑苯羟基)庚基‑3，5‑二醇酯。

Description

1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，更具体地，涉及1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法。
背景技术
二苯基庚烷类化合物是一类具有1,7-二苯基庚烷母核的天然化合物的总称，可按其结构分为线性和环状化合物，是主要存在于姜科植物中一类结构比较特殊的化合物。其活性成分具有多方面的生理活性，如抗肝毒、抗肿瘤、消炎、排胆汁、杀虫、抗氧化等；天然线性二苯庚烷类化合物，结构典型，生理活性多样且显著，近年来成为人们关注的焦点，1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯又名3,5-二乙酰氧基-1,7-二(4-羟基苯基)庚烷，其已被证明具有抑制人T细胞淋巴瘤细胞系HH细胞增殖的生物活性，可应用于制备防治银屑病的药物或食品；现有技术对于1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备多是从姜科植物莪术根茎中通过提纯、化学色谱法等一系列工序获得，然而该方法制备1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的产率低、工序复杂、且用到各种化学色谱，制备成本高，不利于现在工业对于1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的大规模生产。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法，以解决上述技术问题的至少一个。
本发明首先提供了1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)以双去甲氧基姜黄素为原料，首先进行-C＝C-的还原反应得到产物3；
(2)然后在保护产物3的苯环上羟基的前提下进行羰基的还原反应得到产物5；
(3)产物5进行酯化反应得到产物6，产物6再进行脱保护基反应即得终产物1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯。
本发明通过分析双去甲氧基姜黄素和1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯结构上的差别，即通过还原反应、保护苯环上羟基的反应、还原羰基的反应、酯化反应和脱保护基反应即可得到1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯，该反应工序简洁，操作简单，使用的原料成本低，合成路线短，且产率高，适用于工业上大规模生产1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯。
需要说明的是，本发明所用的起始原料双去甲氧基姜黄素可以使用商品化的产品，也可以自行制备。
鉴于起始原料双去甲氧基姜黄素的商品化产品价格昂贵，因此，在一些实施方式中，本发明还提供所述起始原料双去甲氧基姜黄素的制备方法，以期降低起始原料的使用成本，即本发明所述双去甲氧基姜黄素由2,4-戊二酮制备得到。
在一些实施方式中，所述双去甲氧基姜黄素的制备方法为：以2,4-戊二酮为原料，加入硼酸三丁酯和有机溶剂，在碱性条件下反应2～36h即可，其反应温度为室温至100℃。
在一些实施方式中，上述双去甲氧基姜黄素的制备方法中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氧六环等有机溶剂；其碱性条件是由加入的正丁胺、三乙胺等碱性有机胺化合物形成的。
上述双去甲氧基姜黄素的制备方法中，2,4-戊二酮和硼酸三丁酯的摩尔比为1～5：1～10。
另外，需要说明的是，本发明所述1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法中，步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)中的反应和所用的原料可以选用化学合成领域常规的反应和原料，只要其能够符合以下要求即可：步骤(1)是以双去甲氧基姜黄素为原料，对碳碳双键进行还原反应得到产物3；步骤(2)是在保护苯环上羟基的前提下进行羰基的还原反应得到产物5；步骤(3)是用产物5进行酯化反应得到产物6，产物6再进行脱保护基反应即得终产物1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯。
为了提高反应产物的产率，在一些实施方式中，上述制备方法中步骤(1)的操作为：将双去甲氧基姜黄素和还原剂(例如Pd/C、Pd(OH)2/C,PtO2,Ni，还原剂的用量为1wt％-200wt％)溶于有机溶剂中，供氢体存在的条件下进行还原反应(例如氢气或三乙基硅氢等供氢体)还原条件下进行反应，经检测双去甲氧基姜黄素消失后，过滤还原剂即得产物3。
在一些实施方式中，步骤(1)的制备过程中，反应温度可以选自室温至100℃，有机溶剂可以选自乙酸乙酯、甲苯、二氧六环等；反应时间为2～36h，反应压力为1～100个大气压。
为了提高反应产物的产率，在一些实施方式中，上述制备方法中，步骤(2)的操作为：
(一)将产物3溶于有机溶剂中，并加入咪唑，和TBSCl在碱性条件下反应，后经萃取、洗涤、干燥得产物4；
(二)产物4溶于有机溶剂中，加入还原剂进行反应，后经萃取、洗涤、干燥得产物5。
在一些实施方式中，步骤(2)的(一)的制备过程中，所述有机溶剂可以选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环等；反应时间为2～36h；反应温度为室温至100℃，产物3：咪唑：TBSCl的摩尔比为0.5～20：0.5～20：0.5～20。
在一些实施方式中，步骤(2)的(二)的制备过程中，所述有机溶剂可以选自甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环等；所述还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢铝锂等，；产物4和还原剂的摩尔比为0.5～10：0.5～20，反应时间为2～36h；反应温度为室温至100℃。
为了提高反应产物的产率，在一些实施方式中，上述制备方法中，步骤(3)由产物5生成产物6的操作为：产物5溶于有机溶剂中，并加入乙酸酐和催化剂，在碱性条件下反应，后经萃取、洗涤、干燥得产物6。
在一些实施方式中，步骤(3)由产物5生成产物6的制备过程中，所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环等；所述催化剂为DMAP，所述碱性条件由正丁胺、三乙胺、碳酸钠等有机胺或者无机碱化合物形成；反应时间为2～36h；反应温度为室温至100℃；其中产物5：乙酸酐：催化剂的摩尔比为0.5～20：0.5～20：0.5～20。
为了提高反应产物的产率，在一些实施方式中，上述制备方法中，步骤(3)的脱保护基反应操作为：将产物6溶于有机溶剂中，并加入用于脱保护基的物质进行反应，待检测产物6消失后，经萃取、洗涤、干燥得1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯。
在一些实施方式中，步骤(3)的脱保护基反应的过程中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环等；其脱去的可以是TBS保护基或者其他含硅醚类保护基，脱除TBS保护基可以用TBAF，HCl,三氟醋酸，硫酸，醋酸等试剂，其中产物6：用于脱保护基的物质的摩尔比为0.5～20：0.5～20，反应时间为2～36h；反应温度为室温至100℃。
附图说明
图1为1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的反应路径图；
图2为产物2(双去甲氧基姜黄素)的LC-MS图谱；
图3为产物3的LC-MS图谱；
图4为产物4的LC-MS图谱；
图5为产物5的LC-MS图谱；
图6为产物6的LC-MS图谱；
图7为产物7的LC-MS图谱；
图8为产物7的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备，包括以下步骤：
(一)以2,4-戊二酮为原料，反应得到产物2(即双去甲氧基姜黄素)
2,4-戊二酮8.0g,溶于250mL无水乙酸乙酯中，搅拌下加入三氧化二硼2.78g,室温下反应30min,既得到化合物1-1(如图1所示)，不分离纯化直接进行下一步加料反应。
向反应体系中加入36.8g硼酸三丁酯，对羟基苯甲醛19.5g，反应40min,慢慢滴加2.9g正丁胺，滴毕，搅拌4h，放置12h。向反应液中滴加150mL稀盐酸，搅拌1h，转移至分液漏斗，静置分层，弃去水层，水洗乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯液，析出红色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，真空干燥，乙腈重结晶两次，得产物2，即橙红色针状结晶16.09g，收率64.93％。
利用LC-MS(液相色谱-质谱联用)对产物2进行分析，图谱如图2所示，图中峰值M+1:309.1118为产物2。
(二)产物2中碳碳双键的还原反应得到产物3
将产物2(25g，80.13mmol)和Pd/C 5.5g，溶于乙酸乙酯(300mL)中，氢气球置换气体后反应过夜，TLC检测产物2消失后，硅藻土过滤Pd/C，然后旋干溶剂得产物3(24.1g),直接进行下一步反应。
利用LC-MS(液相色谱-质谱联用)对产物3进行分析，图谱如图3所示，图中峰值M+1:313.1426为产物3。
(三)产物3苯环上羟基的保护反应得到产物4
将得到的产物3(14.5g，45.8mmol)溶解于二氯甲烷(0.2L)中，向溶液中加入咪唑13.8g，室温条件下加入TBSCl 21.6g；搅拌反应18h。
加乙酸乙酯-水进行萃取反应，乙酸乙酯层用1N HCl洗涤，无水硫酸钠干燥后再旋干，柱层析纯化得到15.1g产物，即产物4，产率87％。
利用LC-MS对产物4进行分析：图谱如图4所示，图中峰值M+1:541.3149为产物4。
(四)产物4羰基的还原反应得到产物5
将得到的产物4(15g，27.8mmol)溶解于甲醇(0.2L)中，向溶液中加入硼氢化钠5.3g，室温条件、搅拌反应3h。加乙酸乙酯萃取反应，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析纯化得到产物5(13.5g，产率87％)。
利用LC-MS对产物5进行分析：图谱如图5所示，图中峰值M+1:545.3461为产物5。
(五)产物5进行酯化反应得到产物6
将产物5(26.5g，48.9mmol)溶解于二氯甲烷(0.25L)中，向溶液中加乙酸酐19.98g，三乙胺19.79g,DMAP 0.6g,室温条件、搅拌反应3h。加乙酸乙酯-水萃取反应，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析纯化得到产物6(27.5g，产率87％)。
利用LC-MS对产物6进行分析：图谱如图6所示，图中峰值M+1:629.3683为产物6。
(六)产物6的脱保护基反应得到终产物7(1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯)
将产物6(24.7g，39.8mmol)溶解于四氢呋喃(0.35L)中，向溶液中加TBAF 27.57g，室温条件、搅拌反应10h，TLC检测产物6消失。加乙酸乙酯-水萃取反应，取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析纯化得到产物7(16.0g，产率87％)。
利用LC-MS对产物7进行分析：图谱如图7所示，图中峰值M+1:401.1955为产物7。
如图8所示，为产物7的核磁共振氢谱图，具体数据如下：δ：9.12(s，2H)、6.96-6.92(m，4H)、6.66-6.65(d，J＝4.0，4H)、4.84.-4.82(d，J＝4.0，2H)、1.95(s，6H)、1.82-1.80(d，J＝4.0，2H)，1.74-1.70(m，4H)。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以双去甲氧基姜黄素为原料，首先进行-C＝C-的还原反应得到产物3；
(2)然后在保护产物3的苯环上羟基的前提下进行羰基的还原反应得到产物5；
(3)产物5进行酯化反应得到产物6，产物6再进行脱保护基反应即得终产物1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯。
2.根据权利要求1所述的1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法，其特征在于，所述双去甲氧基姜黄素由2,4-戊二酮制备得到。
3.根据权利要求2所述的1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法，其特征在于，所述双去甲氧基姜黄素的制备方法为：以2,4-戊二酮为原料，加入硼酸三丁酯和有机溶剂，在碱性条件下反应2～36h即可，其反应温度为室温至100℃。
4.根据权利要求1所述的1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)的操作为：将双去甲氧基姜黄素和还原剂溶于有机溶剂中，在供氢体存在的条件下进行还原反应，经检测双去甲氧基姜黄素消失后，过滤还原剂即得产物3。
5.根据权利要求1所述的1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)的操作为：
(一)将产物3溶于有机溶剂中，并加入咪唑，和TBSCl在碱性条件下反应，后经萃取、洗涤、干燥得产物4；
(二)产物4溶于有机溶剂中，加入还原剂进行反应，后经萃取、洗涤、干燥得产物5。
6.根据权利要求1所述的1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)由产物5生成产物6的操作为：产物5溶于有机溶剂中，并加入乙酸酐和催化剂，在碱性条件下反应，后经萃取、洗涤、干燥得产物6。
7.根据权利要求1所述的1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)的脱保护基反应操作为：将产物6溶于有机溶剂中，并加入用于脱保护基的物质进行反应，待检测产物6消失后，经萃取、洗涤、干燥得1，7-二(4-苯羟基)庚基-3，5-二醇酯。
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