CN113292610B - 一种天然产物eutigoside C的制备方法 - Google Patents

一种天然产物eutigoside C的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种天然产物eutigoside C的制备方法。本发明以商品化的红景天苷为原料，通过6‑位羟基选择性酯化以及酚羟基氧化两步反应，高效地合成天然产物eutigoside C。本发明的原料易得、操作简单、收率高、反应条件温和具有较好的应用开发前景，为天然产物eutigoside C生物活性的进一步研究提供必要的物质基础。

Description

一种天然产物eutigoside C的制备方法
技术领域
本发明属于糖化学合成领域，具体涉及利用红景天苷为原料制备天然产物eutigoside C 的一种新方法。
背景技术
滨柃,是山茶科柃木属植物,产于我国浙江沿海、福建沿海及台湾省等地,在韩国、朝鲜、日本等地也有分布。在济州岛沿海地区，滨柃叶作为一种传统药物用于胃溃疡以及利尿等的治疗。1992年，Sticher及其合作者们首次从珍珠滨柃的鲜叶中分离得到eutigosideC。eutigoside C 的化学结构较为独特，属于比较少见的糖环部分酰化的类醌苷化合物。文献报道eutigoside C 具有多种生物活性，例如其通过下调Bla-2以及激活半胱天冬酶对白血病细胞如HL-60等发挥抗肿瘤活性；通过抑制促炎细胞因子的产生发挥抗炎活性；此外其还具有防辐射的功效。
现有技术中eutigoside C的获取目前为止主要来源于天然植物的提取分离，提取分离获得的目标化合物量较少，难以满足eutigoside C药理活性研究的需要。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种天然产物eutigoside C的制备方法。本发明以商品化的红景天苷为起始原料来制备eutigoside C，合成步骤短，收率高，产品纯度高。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的制备方法为如下反应式：
Figure BDA0003119260590000011
本发明提供的一种天然产物eutigoside C的合成方法，具体包含以下步骤：
(a)以红景天苷为起始原料，在催化剂存在下与肉桂酰氯发生糖环6-位羟基的选择性酯化反应，得到中间体A；
(b)中间体A在氧化剂存在下，选择氧化酚羟基，得到天然产物eutigoside C。
上述反应a步骤采用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种或它们的混合物，优选四氢呋喃。
上述反应a步骤中催化剂包括二甲基二氯化锡和碱性催化剂。碱性催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或它们的混合物，优选 N,N-二异丙基乙胺。
上述反应a步骤中红景天苷与碱性催化剂的摩尔比为1:1.0～1:5.0，优选1:2.0～1:4.0，进一步优选1:2.5～1:3.0。
上述反应a步骤中红景天苷与二甲基二氯化锡的摩尔比优选1:0.1～1:1.0，进一步优选 1:0.2～1:0.5。
上述反应a步骤中红景天苷与肉桂酰氯的摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选1:1.5
上述反应b步骤采用的有机溶剂为乙腈、丙酮、乙醇、四氢呋喃中的一种与水的混合物，优选乙腈与水的混合物。
上述反应b步骤采用的氧化剂为碘苯二乙酯、高氯酸铊、氧气中的一种或它们的混合物，优选碘苯二乙酯。
上述反应b步骤中中间体A与氧化剂的摩尔比为1:0.1～1:3.0，优选1:1.0～1:2.0，进一步优选1:1.1～1:1.3。
本发明和现有技术相比具有以下优点：现有技术中天然产物eutigoside C的获取目前为止基本来源于天然植物的提取分离，提取分离获得的目标化合物量较少，难以满足eutigoside C 药理活性研究的需要。本发明采用化学合成的方式完成天然产物eutigoside C的大量制备，以满足其药理活性研究的迫切需求。本发明以商业可得的红景天苷为起始原料，以两步反应完成天然产物eutigoside C的制备；反应收率高，产品纯度高；反应条件温和，可大量制备。
附图说明
图1为本发明所合成的中间体A1H-NMR谱图。
图2为本发明所合成的中间体A13C-NMR谱图。
图3为本发明所合成的天然产物eutigoside C 1H-NMR谱图。
图4为本发明所合成的天然产物eutigoside C 13C-NMR谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书所详细描述的本发明。
实施例1：
(1)中间体A的合成
250mL圆底烧瓶中将红景天苷(3.00g,10mmol)、二甲基二氯化锡(0.43g,2mmol)溶于120mL无水四氢呋喃,室温氮气保护下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(4.17mL,25mmol)，滴加完毕室温继续搅拌5min。然后加入肉桂酰氯(2.5g,15mmol)，TLC(V二氯甲烷:V甲醇＝10: 1)检测反应完全。向反应体系中加入甲醇1.5mL终止反应、减压浓缩柱层析得中间体A 4.65g，收率83％.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝16.0Hz,1H),7.53(dd,J＝6.8,2.8Hz,2H),7.43– 7.31(m,3H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.73–6.62(m,2H),6.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.54(dd,J＝ 11.9,2.2Hz,1H),4.36(dd,J＝11.4,7.0Hz,2H),4.05–3.87(m,1H),3.79–3.65(m,3H),3.63– 3.51(m,1H),3.44–3.31(m,3H),3.22(dt,J＝14.8,7.5Hz,3H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),1.39– 1.35(m,14H)；13C NMR(101MHz,MeOD)δ168.42,156.80,146.54,135.63,131.59,130.93, 130.56,130.07,129.28,118.70,116.18,104.56,77.98,75.37,75.08,72.45,71.87,64.91,55.84, 43.83,36.52,18.76,17.32,13.21.
(2)天然产物eutigoside C的合成
250mL圆底烧瓶中将中间体A(1.00g,1.8mmol)溶于25mL乙腈以及5mL水的混合溶剂中,室温搅拌下加入碘苯二乙酯(0.80g,2.5mmol)。室温搅拌0.5h后，TLC(V二氯甲烷:V甲醇＝10: 1)检测反应完全。浓缩，干法上样柱层析得天然产物eutigoside C0.66g，收率86％.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(d,J＝16.1Hz,1H),7.63(s,2H),7.42(s,3H),6.99(s,2H), 6.58(d,J＝15.9Hz,1H),6.08(d,J＝9.6Hz,2H),4.51(d,J＝11.7Hz,1H),4.33(d,J＝11.6Hz, 1H),4.26(d,J＝7.1Hz,1H),3.92(s,1H),3.66(s,1H),3.52(s,1H),3.34(d,J＝18.6Hz,2H), 3.18(s,1H),2.05(s,2H),1.29(s,1H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ185.81,166.44,152.40, 152.29,144.52,129.56,128.04,127.29,125.98,125.87,116.68,102.38,75.88,73.35,72.98,69.69, 67.17,63.87,62.80,38.98。所得化合物核磁数据与文献报道相符。
实施例2：
(1)中间体A的合成
250mL圆底烧瓶中将红景天苷(3.0g,10mmol)、二甲基二氯化锡(0.43g,2mmol)溶于120mL无水二氯甲烷,室温氮气保护下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(5.01mL,30mmol)，滴加完毕室温继续搅拌5min。然后加入肉桂酰氯(2.5g,15mmol)，TLC(V二氯甲烷:V甲醇＝10: 1)检测反应完全。向反应体系中加入甲醇1.5mL终止反应、减压浓缩柱层析得中间体A3.86 g，收率69％.
(2)天然产物eutigoside C的合成
250mL圆底烧瓶中将中间体A(1.00g,2.3mmol)溶于25mL四氢呋喃以及5mL水的混合溶剂中,室温搅拌下加入碘苯二乙酯(0.96g,3.0mmol)。室温搅拌0.5h后，TLC(V二氯甲烷:V甲醇＝ 10:1)检测反应完全。浓缩，干法上样柱层析得天然产物eutigoside C0.55 g，收率71％.
实施例3：
(1)中间体A的合成
250mL圆底烧瓶中将红景天苷(3.0g,10mmol)、二甲基二氯化锡(0.43g,2mmol)溶于120mL无水乙腈,室温氮气保护下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(5.01mL,30mmol)，滴加完毕室温继续搅拌5min。然后加入肉桂酰氯(2.5g,15mmol)，TLC(V二氯甲烷:V甲醇＝10: 1)检测反应完全。向反应体系中加入甲醇1.5mL终止反应、减压浓缩柱层析得中间体A4.42 g，收率79％.
(2)天然产物eutigoside C的合成
250mL圆底烧瓶中将中间体A(1.00g,2.3mmol)溶于25mL丙酮以及5mL水的混合溶剂中,室温搅拌下加入碘苯二乙酯(0.96g,3.0mmol)。室温搅拌0.5h后，TLC(V二氯甲烷:V甲醇＝10: 1)检测反应完全。浓缩，干法上样柱层析得天然产物eutigoside C0.60g，收率78％.
本发明实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种天然产物eutigoside C的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
Figure FDA0004002423100000011
(a)以红景天苷为起始原料，在催化剂存在下与肉桂酰氯发生糖环6-位羟基的选择性酯化反应，得到中间体A；
(b)中间体A在氧化剂存在下，选择氧化酚羟基，制备天然产物eutigoside C；
所述反应(a)步骤中催化剂包括二甲基二氯化锡和碱性催化剂，碱性催化剂为N,N-二异丙基乙胺，红景天苷与碱性催化剂的摩尔比为1:1.0～1:5.0；
所述反应(b)步骤采用的氧化剂为碘苯二乙酯，中间体A与氧化剂的摩尔比为1:0.1～1:3.0。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应(a)步骤采用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种或它们的混合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应(a)步骤采用的有机溶剂优选四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应(b)步骤采用的有机溶剂为乙腈、丙酮、乙醇、四氢呋喃中的一种与水的混合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应(b)步骤采用的有机溶剂优选乙腈与水的混合物。
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