CN113185501A - 一种天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学与医药技术领域，公开了一种天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法及应用，柚皮素通过叔丁基二甲基氯硅烷和乙酰氯得到中间体化合物2，脱氧反应得到中间体化合物3；中间体化合物3发生重排反应得到中间体化合物5，脱去硅基保护基得到中间体化合物6；中间体化合物6发生重排反应得到中间体化合物8；中间体化合物8与溴苄基在碳酸钾反应得到中间体化合物9；中间体化合物9被硝酸铈铵和重铬酸吡啶盐氧化得到中间体化合物10；中间体化合物10脱去苄基得到中间体化合物11；中间体化合物11催化得到中间体化合物12，再脱去乙酰基得到目标产物化合物。本发明反应条件温和，操作方便，原料经济，能够用于工业化制备。

Description

一种天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法及应用
技术领域
本发明属于化学与医药技术领域，尤其涉及一种天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法及应用。
背景技术
目前，黄酮苷是黄酮母核跟糖苷配体连接形成的化合物，以碳氧键连接在酚羟基上的为黄酮氧苷，以碳碳键连接在芳基碳上的称为黄酮碳苷，黄酮具有广泛的生理活性如抗炎、抗感染、抗癌、神经保护、伤口再生、降低血糖和抗高血压/血管舒张等活性。黄酮糖苷连接糖基配体活性与黄酮苷元存在较大差异，由于糖链几乎涉及所有生命过程例如细胞分化，发育，免疫力，衰老，致癌和信息传递，糖基化可以改变类黄酮的生物活性，增加水溶性，减少毒性和副作用，并改善特异性靶向。黄酮苷在大自然中的含量较低以及分离纯化中的难度较高,很大程度上限制了对其药用价值的进一步研究。因此，获得一定量的黄酮碳苷化合物拓展其应用，显得尤为重要。
夏佛塔苷是一种黄酮双碳苷化合物，一般从广金钱草中提取得到，他们拥有多种生物活性，包括抗呼吸道合胞体病毒，抗糖尿病，抗高血压，保肝，抗炎，和对哺乳动物的抗氧化活性，它们也可作为药物或膳食补充剂的潜在应用。
广西科学院从当地的一种经济作物甘蔗的叶中提取得到黄酮碳苷类化合物夏佛塔苷，为了能够进行经济转化，在大规模制备前，需要探讨夏佛塔苷的的生物活性应用及阐明其相应的作用机制。但是目前市售的夏佛塔苷均为提取获得且价格昂贵，短时间内无法获得足够的量来支持多种生物实验，因此需要对夏佛塔苷进行全合成且获得足够的量。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：目前市售的夏佛塔苷均为植物中提取获得，包装偏小(一般为毫克级别)且价格昂贵，短时间内无法获得足够的量来支持多种生物实验。
解决以上问题及缺陷的难度为：
目前市售的夏佛塔苷均为天然植物中提取分离得到，夏佛塔苷的含量通常极低。最重要的是，提取分离之前需要进行植物的收割和预处理，整个过程中前处理以及分离步骤较为繁琐，而且夏佛塔苷的黄酮异构体较多，短时间内无法获得足够的量来支持多种生物实验。但是迄今为止没有任何的文献或者专利有关于夏佛塔苷的化学合成方法的报道。为了对该化合物进行生物活性研究以及药理方面的探讨，需要较大量(>100克)的夏佛塔苷作为原料，但是单纯通过植物中提取分离得到的方法存在周期长且价格昂贵的问题，这也是目前亟待解决的瓶颈问题。
解决以上问题及缺陷的意义为：
夏佛塔苷作为一种常见的黄酮双碳苷化合物，拥有多种良好的生物活性例如抗糖尿病，抗高血压，保肝，抗炎以及抗氧化活性，它们也可作为药物或膳食补充剂的潜在应用。通过化学方法对夏佛塔苷进行全合成，可以在短期内获得理论上足够的量来进行该化合物的广泛生物活性研究。此外，通过化学方法对夏佛塔苷进行全合成的过程当中，有助于简单的获取多种该化合物的结构类似物从而进行药效关系研究，为此类具有良好应用前景的天然药物的开发打下坚实的基础。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法及应用。
本发明是这样实现的，一种天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法，反应分子式包括：
Figure BDA0003049146630000031
进一步，所述天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法包括：
对柚皮素进行选择性保护，得到中间体化合物2；对获得的所述中间体化合物2进行还原，获得中间体化合物3；
所述中间体化合物3在催化剂的作用下进行重排，得到中间体化合物5；对获得的所述中间体化合物5进行保护基脱除，获得中间体化合物6；
对所述中间体化合物6进行重排，得到中间体化合物8；对获得的所述中间体化合物8进行保护得到中间体化合物9；
对所述中间体化合物9进行氧化得到中间体化合物10；对获得的所述中间体化合物10进行保护基脱除得到中间体化合物11；
所述中间体化合物11进行氧化，得到中间体化合物12，再进行脱去保护基，得到目标产物化合物。
具体地，所述天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法包括以下步骤：
步骤一，柚皮素在有机溶剂中，通过叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl和乙酰氯在碱的作用下对其进行选择性保护得到中间体化合物2；中间体化合物2在溶剂中，硼氢化钠作用下发生脱氧反应得到中间体化合物3；
步骤二，中间体化合物3在催化剂的作用下与乙酰基保护的葡萄糖三氯乙酰亚胺酯供体发O-C重排反应得到中间体化合物5；在酸性条件或者含有氟试剂的环境下脱去硅基保护基得到中间体化合物6；
步骤三，中间体化合物6与乙酰基保护的L-阿拉伯糖三氯乙酰亚胺酯供体在催化剂作用下发生O-C重排反应得到中间体化合物8；中间体化合物8在有机溶剂中与卞溴在碳酸钾做碱条件下反应得到中间体化合物9；
步骤四，中间体化合物9在溶剂中，被硝酸铈铵和重铬酸吡啶盐氧化得到中间体化合物10；中间体化合物10在溶剂中在催化剂作用下脱去苄基，过滤掉催化剂后醋酸酐乙酰化得到中间体化合物11；
步骤五，中间体化合物11在溶剂中，碘分子的催化下，得到中间体化合物12；中间体化合物12在有机溶剂中，甲醇钠甲醇溶液的作用下脱去乙酰基，得到目标产物化合物。
进一步，步骤一中，所述反应中柚皮素C7位置保护基为叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl、叔丁基二苯基氯硅烷TBPSCl、三异丙基氯硅烷TIPSCl、氯甲基甲醚MOMCl以及氯乙基甲醚MEMCl中的任意一种，优选叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl进行保护。
进一步，步骤二中，所述催化剂为三氟甲基磺酸三甲基硅酯TMSOTf和三氟化硼乙醚BF3·Et2O中的任意一种，优选TMSOTf。
进一步，步骤二中，所述酸性条件和氟试剂为三氟甲磺酸、盐酸、高氯酸、氢氟酸、三氟甲磺酸硅脂、四丁基氟化铵以及氢氟酸吡啶溶液中的任意一种，优选氢氟酸吡啶溶液。
进一步，步骤三中，所述催化剂为三氟甲基磺酸三甲基硅酯TMSOTf和三氟化硼乙醚BF3·Et2O中的任意一种，优选TMSOTf。
进一步，步骤四中，所述氧化剂为硝酸铈铵、重铬酸吡啶盐、二氧化硒以及2，3-二氯-5，6-二氰苯醌DDQ中的任意一种，优选硝酸铈铵和重铬酸吡啶盐。
进一步，步骤四中，所述催化剂为氢氧化钯和钯碳中的任意一种，优选氢氧化钯。
进一步，步骤五中，使用2，3-二氯-5，6-二氰苯醌DDQ和二氧化硒进行氧化，优选碘分子。
本发明的另一目的在于提供一种应用所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法得到的天然产物夏佛塔苷，所述天然产物夏佛塔苷的结构为：
Figure BDA0003049146630000051
本发明的另一目的在于提供一种抗呼吸道合胞体病毒、抗糖尿病、抗高血压、保肝、抗炎和对哺乳动物的抗氧化活性药物，所述抗氧化活性药物利用所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法得到的天然产物夏佛塔苷制备。
本发明的另一目的在于提供一种抗呼吸道合胞体病毒、抗糖尿病、抗高血压、保肝、抗炎和对哺乳动物的抗氧化活性膳食补充剂，所述抗呼吸道合胞体病毒、抗糖尿病、抗高血压、保肝、抗炎和对哺乳动物的抗氧化活性膳食补充剂利用所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法得到的天然产物夏佛塔苷制备。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：本发明提供的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法也是目前世界是首次关于夏佛塔苷的化学合成方法的报道。目前基于上述路线，对夏佛塔苷进行了首次全合成。此外，通过实验室的大规模制备，可以得到100克以上的夏佛塔苷的规模化合成，本路线的优点在于：合成路线周期短，反应条件温和，操作方便，原料简单易得，分离简便，能够用于工业化制备。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对本发明实施例中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法流程图。
图2是本发明实施例提供的所合成的夏佛塔苷的100摄氏度下的以氘代二甲基亚砜为溶剂下的400兆核磁共振氢谱(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)of Shaftoside(1)at 100℃)。
图3是本发明实施例提供的所合成的夏佛塔苷的60摄氏度下的以氘代二甲基亚砜为溶剂下的600兆核磁共振氢谱(13C NMR(150MHz,DMSO-d6)of Shaftoside(1)at 60℃)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法，下面结合附图对本发明作详细的描述。
如图1所示，本发明实施例提供的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法包括以下步骤：
S101，柚皮素在有机溶剂中，通过叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl和乙酰氯在碱的作用下对其进行选择性保护得到中间体化合物2；中间体化合物2在溶剂中，硼氢化钠作用下发生脱氧反应得到中间体化合物3；
S102，中间体化合物3在催化剂的作用下与乙酰基保护的葡萄糖三氯乙酰亚胺酯供体发O-C重排反应得到中间体化合物5；在酸性条件或者含有氟试剂的环境下脱去硅基保护基得到中间体化合物6；
S103，中间体化合物6与乙酰基保护的L-阿拉伯糖三氯乙酰亚胺酯供体在催化剂作用下发生O-C重排反应得到中间体化合物8；中间体化合物8在有机溶剂中与卞溴在碳酸钾做碱条件下反应得到中间体化合物9；
S104，中间体化合物9在溶剂中，被硝酸铈铵和重铬酸吡啶盐氧化得到中间体化合物10；中间体化合物10在溶剂中在催化剂作用下脱去苄基，过滤掉催化剂后醋酸酐乙酰化得到中间体化合物11；
S105，中间体11在溶剂中，碘分子的催化下，得到中间体化合物12；中间体化合物12在有机溶剂中，甲醇钠甲醇溶液的作用下脱去乙酰基，得到目标产物化合物。
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步描述。
实施例1
本发明的目的是对夏佛塔苷进行高效全合成，并获得足够的量，进行生物活性应用的拓展。
相关的分析表明，对类似黄酮碳苷的合成较为繁琐且不能大规模生产。我们建立一种合成夏佛塔苷的新方法，对其进行了高效合成且能大规模制备。本发明的技术解决方案是，黄酮类碳苷化合物夏佛塔苷的合成方法，其化合物结构如下：
Figure BDA0003049146630000071
该方法包括下列步骤：
Figure BDA0003049146630000081
(1)柚皮素在有机溶剂中，通过叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)和乙酰氯在碱的作用下对其进行选择性保护得到中间体化合物2。反应中柚皮素C7位置保护基可以选择叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、叔丁基二苯基氯硅烷(TBPSCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、氯甲基甲醚(MOMCl)、氯乙基甲醚(MEMCl)等，优先选择叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)进行保护。
(2)中间体化合物2在溶剂中，硼氢化钠作用下发生脱氧反应得到中间体化合物3。
(3)中间体化合物3在催化剂的作用下与乙酰基保护的葡萄糖三氯乙酰亚胺酯供体发O-C重排反应得到中间体化合物5。随后在酸性条件或者含有氟试剂的环境下脱去硅基保护基得到中间体化合物6。催化剂可以为三氟甲基磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)等优先选TMSOTf。酸性条件和氟试剂可以为三氟甲磺酸、盐酸、高氯酸、氢氟酸、三氟甲磺酸硅脂、四丁基氟化铵、氢氟酸吡啶溶液等优先选择氢氟酸吡啶溶液。
(4)中间体化合物6与乙酰基保护的L-阿拉伯糖三氯乙酰亚胺酯供体在催化剂作用下发生O-C重排反应得到中间体化合物8。催化剂可以为三氟甲基磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)等优先选TMSOTf。
(5)中间体化合物8在有机溶剂中与卞溴在碳酸钾做碱条件下反应得到中间体化合物9。
(6)中间体化合物9在溶剂中，被硝酸铈铵和重铬酸吡啶盐氧化得到中间体化合物10。氧化剂可以为硝酸铈铵、重铬酸吡啶盐、二氧化硒、2，3-二氯-5，6-二氰苯醌(DDQ)。优先选择硝酸铈铵和重铬酸吡啶盐。
(7)中间体化合物10在溶剂中在催化剂作用下脱去苄基，过滤掉催化剂后醋酸酐乙酰化得到中间体11。催化剂可以为氢氧化钯、钯碳等催化剂优先选择氢氧化钯。
(8)中间体化合物11在溶剂中，碘分子的催化下，得到中间体化合物12。可以使用2，3-二氯-5，6-二氰苯醌(DDQ)、二氧化硒等进行氧化，首选碘分子。
(9)中间体化合物12在有机溶剂中，甲醇钠甲醇溶液的作用下脱去乙酰基得到目标产物化合物。
该路线的优点是：反应条件温和，操作方便，原料经济，能够用于工业化制备。
实施例2
(1)中间体化合物2的合成：
柚皮素(5.00g，18.37mmol)、Et3N(3.06mL，22.04mmol)溶解在THF(50mL)将反应温度降至0℃，然后TBSCl(3.32g，22.04mmol)溶解在THF(10mL)中，缓慢滴加入反应液中。室温反应2h后TLC(Petroleum–EtOAc，1:1)监测反应原料反应完毕后，将反应液温度降至0℃，加入Et3N(7.66mL，55.11mmol)，然后将溶解在20mL THF溶液中的AcCl(3.27mL，缓慢滴加进入溶液中，注意控制内温，2h后饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。二氯甲烷(3×30mL)萃取反应液，无水硫酸钠干燥后、过滤、减压浓缩后的残留物，柱层析(Petroleum–EtOAc，2:1)分离得目标产物(6.05g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.45(m,2H),7.16–7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.37–6.36(d,J＝2.4Hz,1H),6.22–6.21(d,J＝2.3Hz,1H),5.46–5.42(dd,J＝13.5,2.7Hz,1H),3.02–2.95(dd,J＝16.7,13.6Hz,1H),2.73–2.68(dd,J＝16.7,2.8Hz,1H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),0.97(s,9H),0.25(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.74,169.47,169.34,163.83,162.45,151.84,150.91,136.04,127.42,122.06,109.70,108.54,106.12,78.89,45.14,25.48,21.16,21.14,18.18,-4.37HRMS(Maldi)for C25H30O7SiNa[M+Na]+:calcd.493.1653；found 493.1666。
(2)中间体化合物3的合成：
将中间体化合物2(6.05g，12.86mmol)溶解在THF：H2O＝1:1的溶剂60mL中，然后讲温度降至0℃，将NaBH4(972.74mg，25.71mmol)缓慢滴加进入到反应液中，注意控制内温，TLC(Petroleum–EtOAc，2:1)监测反应，原料消失后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。二氯甲烷(3×30mL)萃取反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相得到的残留物，柱层析(Petroleum–EtOAc，3:1)分离得目标呢产物白色固体(2.66g，50％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.37(dd,J＝8.6,2.8Hz,2H),7.10–7.07(dd,J＝8.6,2.4Hz,2H),5.90(s,1H),5.39–5.27(m,3H),5.13–5.11(dd,J＝7.9,2.6Hz,1H),4.96–4.86(m,1H),4.32–4.29(m,1H),4.17–4.13(dd,J＝12.6,2.2Hz,1H),3.90–3.86(m,1H),2.76–2.72(m,1H),2.67–2.58(tt,J＝10.7,5.4Hz,1H),2.30–1.85(m,17H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.73,156.36,155.03,154.30,150.17,139.19,127.21,121.61,102.54,101.12,100.04,29.45,25.69,21.19,19.01,18.19.HRMS(Maldi)for C23H30O5SiNa[M+Na]+:calcd.437.1755；found 437.1766。
(3)中间体化合物6的合成：
将中间体化合物3(2.66g，6.42mmol)和乙酰基保护的葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(3.79g，7.70mmol)供体溶解在无水二氯甲烷溶液中，加入MS
Figure BDA0003049146630000101
(100mg)，N2保护下将反应液温度降至-15℃，将催化剂TMSOTf(116.13μL，0.64mmol)缓慢滴加进入混合液中，反应在此温度下保持30min后升温至25℃，2h后TLC(Petroleum–EtOAc，2:1)监测原料反应完毕，随后将HF.pyr(2.0mL)缓慢滴入反应液中，TLC(Petroleum–EtOAc，1:1)和质谱(Maldi-TOF)同时监测反应完毕后(TBS保护基完全脱去)，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷(3×30mL)萃取反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏得到的残留物，柱层析(Petroleum–EtOAc，2:1)分离得到白色泡沫状目标产物(2.43g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.47–7.37(dd,J＝23.7,7.4Hz,3H),7.16–7.08(dd,J＝9.9,8.0Hz,2H),5.59–5.24(m,6H),5.14–5.00(m,2H),4.89–4.86(d,J＝11.0Hz,1H),4.33–4.28(dt,J＝12.4,3.8Hz,1H),4.12–4.06(m,2H),3.89–3.77(m,2H),2.88–2.74(m,1H),2.74–2.55(tdd,J＝16.1,11.4,6.1Hz,1H),2.38–1.63(m,27H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.80,170.51,169.71,169.48,156.66,139.10,127.29,127.24,121.59,77.24,77.16,76.17,76.11,74.27,73.84,73.78,70.83,70.77,67.88,61.48,61.45,29.46,29.30,21.17,20.69,20.59,20.39,20.36,19.11,19.01.HRMS(Maldi)for C31H34O14Na[M+Na]+:calcd.653.1841；found 653.1855。
(4)中间体化合物8的合成：
将中间体化合物6(2.43g，3.85mmol)和乙酰基保护的L-阿拉伯糖三氯乙酰亚胺酯供体，溶解在40mL无水二氯甲烷溶剂中，加入100mg MS
Figure BDA0003049146630000111
，N2保护下将反应液温度降至-15℃，TMSOTf(69.7μL，0.38mmol)缓慢的加入到混合液中，滴加完毕后保持温度30分钟，后升温至25℃，室温搅拌三个小时后，TLC(Petroleum–EtOAc，1:1)监测原料完全反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷(3×30mL)萃取反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏得到的残留物柱层析分离Petroleum–EtOAc，1:1)白色泡沫状目标产物(1.71g，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(dd,J＝23.6,7.3Hz,3H),7.18–7.02(m,2H),5.58–5.22(m,7H),5.18–4.96(m,2H),4.88(d,J＝11.0Hz,1H),4.31(dt,J＝12.4,3.8Hz,1H),4.21–4.02(m,2H),4.00–3.71(m,2H),2.89–2.73(m,1H),2.66(ddd,J＝16.4,11.7,5.9Hz,1H),2.38–1.60(m,26H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.66,170.37,170.33,170.22,170.02,169.79,169.60,169.46,168.58,155.25,155.18,153.40,153.10,153.04,150.25,150.06,139.36,138.73,127.26,127.00,126.41,121.77,121.75,121.61,103.08,102.22,101.55,76.19,76.09,74.30,73.71,72.04,71.96,70.27,68.66,68.37,68.06,67.89,61.55,30.85,28.72,21.17,21.14,20.94,20.79,20.73,20.71,20.62,20.55,20.50,19.82,18.89.HRMS(Maldi)for C42 H48 O21Na[M+Na]+:calcd.911.2580；found 911.2597。
(5)中间体化合物10的合成：
将中间体化合物8(1.0eq)和K2CO3(3.5eq)溶解在干燥DMF中，25℃搅拌30min，随后卞溴(3.0eq)缓慢滴加进入到反应液中，升温至50℃，反应5h，TLC监测原料消失，将反应液温度降至室温后，将固体过滤，然后减压浓缩反应液，得到的残留物溶解在CH3CN-water中，然后加入硝酸铈铵(20eq)，室温反应5h后，TLC监测中间体反应完毕，将水加入反应液中后，乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥，合并有机相，浓缩反应液得到的残留物溶解在二氯甲烷中，PDC(10.0eq)加入到反应液中，回流4h，TLC；监测中间体消失后，硅藻土过滤固体后，浓缩反应液，柱层析分离得到目标产物白色固体(90％)。将化合物3-10(1.71g，1.92mmol)和K2CO3(1.33g，9.62mmol)溶解在干燥DMF(20mL)中，25℃搅拌30min，随后卞溴(0.57mL，4.81mmol)缓慢滴加进入到反应液中，升温至50℃，反应5h，TLC监测(Petroleum–EtOAc，1:1)原料消失，将反应液温度降至室温后，将固体过滤，然后减压浓缩反应液，得到的残留物溶解在CH3CN-water(5:1，50mL)中，然后加入硝酸铈铵(10.55g，19.2mmol)，室温反应5h后，TLC(Petroleum–EtOAc，3:2)监测中间体反应完毕，将20mL水加入反应液中后，乙酸乙酯(3*50mL)萃取反应液，无水硫酸钠干燥，合并有机相，浓缩反应液得到的残留物溶解在50mL二氯甲烷中，PDC(2.90g，7.70mmol)加入到反应液中，回流4h，TLC；监测(Petroleum–EtOAc，1:1)中间体消失后，硅藻土过滤固体后，浓缩反应液，柱层析(Petroleum–EtOAc，1:1)分离得到目标产物白色固体(1.88g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ7.72–7.39(m,9H),7.20–7.16(m,2H),6.15–5.99(m,J＝42.6,9.8Hz,1H),5.62–5.40(m,1H),5.27–4.66(m,3H),4.16–4.10(m,J＝12.4,4.5Hz,3H),3.54–3.47(dq,J＝8.1,2.4Hz,1H),2.31(s,1H),2.02–1.53(m,17H),1.31(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.54,188.81,170.69,170.63,170.61,170.59,170.39,170.34,170.07,169.98,169.34,169.08,169.03,168.89,168.61,166.32,166.27,164.47,164.36,160.46,160.38,151.18,151.10,137.31,137.18,136.72,136.56,136.33,135.87,129.23,129.02,128.93,128.88,128.81,128.72,128.66,128.57,128.49,128.42,128.14,128.07,128.01,127.87,127.54,125.93,125.91,122.11,121.99,121.95,118.21,117.52,115.41,114.94,112.67,111.49,79.48,79.30,79.14,78.91,77.59,77.30,75.69,74.95,74.71,73.51,73.08,72.65,72.49,70.42,70.31,68.36,68.23,68.18,68.14,67.93,67.10,66.59,61.91,61.78,46.32,45.16,21.12,20.74,20.71,20.66,20.58,20.56,20.51,20.43,20.34,20.31,20.17,20.08,19.79.HRMS(Maldi)for C56H58O22Na[M+Na]+:calcd.1105.3312；found 1105.3325。
(6)中间体化合物11的合成：
将中间体化合物10(1.88g，1.74mmol)溶解在30mL THF中，然后加入10％Pd/C(400mg)H2常压下室温反应2h.TLC(Petroleum–EtOAc，3:2)监测原料反应完毕，硅藻土过滤后，减压浓缩反应液，将残留物溶解在50mL吡啶中然后加入5mL Ac2O.升温50℃反应2h，TLC(Petroleum–EtOAc，3:2)监测中间体反应完毕，减压蒸掉溶剂后，柱层析(Petroleum–EtOAc，1:1)分离得到白色目标产物(1.72g，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.65(m,2H),7.43–7.14(m,3H),6.28–5.99(m,1H),5.74–5.61(m,2H),5.29–4.94(m,5H),4.45–3.48(m,5H),3.79–3.47(m,2H),3.14–2.59(m,2H),2.49–1.31(m,43H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.95,170.71,170.45,170.29,170.25,170.19,169.55,169.10,169.04,168.22,168.08,167.38,167.28,163.10,155.28,151.17,151.05,150.01,149.86,136.46,135.97,128.02,127.79,127.41,126.80,122.47,122.17,122.03,116.97,115.42,112.23,79.42,77.35,77.24,77.10,77.04,74.50,74.02,72.52,72.41,69.41,68.93,68.49,68.34,68.19,66.96,66.17,61.86,45.26,21.23,21.11,20.76,20.69,20.66,20.64,20.60,20.36,20.28,20.25,19.84.HRMS(Maldi)for C46H50O24Na[M+Na]+:calcd.1009.2584；found1009.2606。
(7)中间体化合物12的合成：
将化合物11(1.72g，1.74mmol)溶解在5mL DMSO中，加入碘(44.24mg，174.29μmol)，140加热反应4h，加入无水亚硫酸纳淬灭反应，EtOAc(3×50mL)萃取后，无水硫酸钠干燥后，合并有机相，减压蒸馏后得到的残留物溶解在50mL吡啶中，然后加入3mL醋酸酐，加热50℃反应2h后，甲醇淬灭反应，减压蒸掉溶剂，残留物柱层析分离(Petroleum–EtOAc，3:2)得到目标产物灰色固体(1.63g,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.86–7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.34–7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.25–7.23(s,1H),6.58–6.50(d,1H),6.07–6.02(s,1H),5.76–5.67(d,J＝13.1Hz,2H),5.54–5.46(s,1H),5.35–5.14(m,5H),4.46–4.33(dd,10.0Hz,2H),4.26–4.11(m,2H),3.98–3.64(ddd,J＝86.4,31.7,11.4Hz,4H),2.56–1.58(m,46H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.80,175.54,170.75,170.61,170.49,170.41,170.22,170.10,169.86,169.67,169.59,169.46,168.99,168.78,168.55,168.21,167.68,167.58,163.02,161.14,157.22,154.90,153.48,153.13,150.81,149.36,129.59,128.59,127.52,122.95,122.39,121.55,118.89,117.29,115.83,115.66,115.36,110.54,109.03,74.93,74.67,74.44,73.45,72.62,72.30,72.09,70.32,70.10,69.71,69.35,68.70,68.62,68.13,67.95,67.03,61.84,21.39,21.30,21.23,21.15,21.05,20.96,20.77,20.71,20.69,20.65,20.62,20.50,20.30,20.20,20.13.HRMS(Maldi)for C46H48O24Na[M+Na]+:calcd.1007.2428；found 1007.2428.
(8)目标产物化合物的合成：
将中间体化合物12(1.63g，1.66mmol)溶解在新制备无水甲醇中，0℃下向反应液中滴加新制备的无水甲醇钠(1M)，调节pH＝9～10，反应5h后，酸性树脂中和Dowex 50W×8(H+)，过滤掉树脂后，将反应液旋干，然后用二氯甲烷(3*5mL)将目标产物洗三次，除去产物溶剂后，得目标产物黄色固体(840mg，90％)。1H NMR and 13C NMR).[α]D 20+77.8(c 1.0,MeOH),1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ13.77(1H,brs,OH-5),10.13(1H,brs,OH-7),9.24(1H,brs,OH-4’),8.08(2H,br d,H-2’,6’),6.94-6.92(2H,d,J＝8Hz,H-3’,5’),6.76(1H,s,H-3)；6-C-β-Glc:4.74(1H,d,J＝9.8Hz,H-1”),3.92(1H,m,H-2”),3.28(1H,m,H-3”),3.28(1H,m,H-4”),3.28(1H,m,H-5”),3.70,3.54(2×1H,2×m,6”-CH2)；8-C-α-Ara:4.80(1H,d,J＝9.6Hz,H-1”’),4.09(1H,br m,H-2”’),3.53(1H,m,H-3”’),3.88(1H,m,H-4”’),3.93,3.69(2×1H,2×m,5”’-CH2)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6,60℃)δ101.9(C-2),102.0(C-3),181.8(C-4),160.7(C-5),108.0(C-6),159.0(C-7),104.0(C-8),153.9(C-9),103.0(C-10),120.9(C-1’),161.0(C-4’),128.6(C-2’,6’),115.6(C-3’,5’)；6-C-β-Glc:73.1(C-1”),70.6(C-2”),78.2(C-3”),69.7(C-4”),80.9(C-5”),60.5(C-6”)；8-C-α-Ara:74.6(C-1”’),68.7(C-2”’),74.1(C-3”’),68.3(C-4”’),70.3(C-5”’).HRMS(ESI)for C26H28O14Na[M+Na]+:calcd.587.1371；found 587.1362。
在上述实施例2中，图2是本发明提供的所合成的夏佛塔苷的100摄氏度下的以氘代二甲基亚砜为溶剂下的400兆核磁共振氢谱(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)of Shaftoside(1)at 100℃)。图3是本发明提供的所合成的夏佛塔苷的60摄氏度下的以氘代二甲基亚砜为溶剂下的600兆核磁共振氢谱(13C NMR(150MHz,DMSO-d6)of Shaftoside(1)at 60℃)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法，其特征在于，所述天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法包括：
对柚皮素进行选择性保护，得到中间体化合物2；对获得的所述中间体化合物2进行还原，获得中间体化合物3；
所述中间体化合物3在催化剂的作用下进行重排，得到中间体化合物5；对获得的所述中间体化合物5进行保护基脱除，获得中间体化合物6；
对所述中间体化合物6进行重排，得到中间体化合物8；对获得的所述中间体化合物8进行保护得到中间体化合物9；
对所述中间体化合物9进行氧化得到中间体化合物10；对获得的所述中间体化合物10进行保护基脱除得到中间体化合物11；
所述中间体化合物11进行氧化，得到中间体化合物12，再进行脱去保护基，得到目标产物化合物。
2.如权利要求1所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法，其特征在于，在位置保护基作用下对柚皮素进行选择性保护；所述位置保护基包括叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl、叔丁基二苯基氯硅烷TBPSCl、三异丙基氯硅烷TIPSCl、氯甲基甲醚MOMCl以及氯乙基甲醚MEMCl中的任意一种；
所述中间体化合物3在催化剂的作用下进行重排中，所述催化剂包括三氟甲基磺酸三甲基硅酯TMSOTf和三氟化硼乙醚BF3·Et2O中的任意一种。
3.如权利要求1所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法，其特征在于，所述中间体化合物5在酸性条件或者含有氟试剂的环境下脱去硅基保护基得到中间体化合物6；
所述酸性条件和氟试剂为三氟甲磺酸、盐酸、高氯酸、氢氟酸、三氟甲磺酸硅脂、四丁基氟化铵以及氢氟酸吡啶溶液中的任意一种。
4.如权利要求1所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法，其特征在于，所述中间体化合物6与乙酰基保护的L-阿拉伯糖三氯乙酰亚胺酯供体在催化剂作用下发生O-C重排反应得到中间体化合物8；所述中间体化合物8在有机溶剂中与溴苄在碳酸钾做碱条件下反应得到中间体化合物9；
所述催化剂为三氟甲基磺酸三甲基硅酯TMSOTf和三氟化硼乙醚BF3·Et2O中的任意一种。
5.如权利要求1所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法，其特征在于，
所述中间体化合物9在溶剂中，被硝酸铈铵和重铬酸吡啶盐氧化得到中间体化合物10；中间体化合物10在溶剂中在催化剂作用下脱去苄基，过滤掉催化剂后醋酸酐乙酰化得到中间体11；
所述氧化剂为硝酸铈铵、重铬酸吡啶盐、二氧化硒以及2，3-二氯-5，6-二氰苯醌DDQ中的任意一种；
所述催化剂为氢氧化钯和钯碳中的任意一种；
所述中间体11在溶剂中，利用2，3-二氯-5，6-二氰苯醌DDQ、二氧化硒和碘分子进行氧化下，得到中间体化合物12；中间体化合物12在有机溶剂中，甲醇钠甲醇溶液的作用下脱去乙酰基，得到目标产物化合物。
6.如权利要求1所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法，其特征在于，所述天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法的化学反应式包括：
Figure FDA0003049146620000031
7.一种应用如权利要求1～6任意一项所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法得到的天然产物夏佛塔苷，其特征在于，所述天然产物夏佛塔苷的结构为：
Figure FDA0003049146620000032
8.一种抗呼吸道合胞体病毒抗氧化活性药物，其特征在于，所述抗呼吸道合胞体病毒抗氧化活性药物利用权利要求1～6任意一项所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法得到的天然产物夏佛塔苷制备。
9.一种抗糖尿病、抗高血压、保肝、抗炎和对哺乳动物的抗氧化活性药物，其特征在于，所述抗糖尿病、抗高血压、保肝、抗炎和对哺乳动物的抗氧化活性药物利用权利要求1～6任意一项所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法得到的天然产物夏佛塔苷制备。
10.一种抗呼吸道合胞体病毒、抗糖尿病、抗高血压、保肝、抗炎和对哺乳动物的抗氧化活性膳食补充剂，其特征在于，所述抗呼吸道合胞体病毒、抗糖尿病、抗高血压、保肝、抗炎和对哺乳动物的抗氧化活性膳食补充剂利用权利要求1～6任意一项所述的天然产物夏佛塔苷的高效全合成方法得到的天然产物夏佛塔苷制备。
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