CN114957284A - 天然产物Lycibarbarine的高效合成方法及应用 - Google Patents

天然产物Lycibarbarine的高效合成方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了天然产物Lycibarbarine的高效合成方法及应用，D‑2‑脱氧核糖在酸催化下被丙酮叉保护得到中间体化合物2；中间体化合物2再被氧化成中间体化合物3；8‑羟基喹啉在碱性条件下甲酰化得到中间体化合物4；中间体化合物4被选择性还原，得到中间体化合物5；中间体化合物3在低温下被亲核试剂进攻得到中间体化合物6，然后加入中间体化合物5淬灭得到中间体化合物7；中间体化合物7，再在酸性条件下脱保护得到两种目标产物化合物。本发明反应步骤极短，且能实现一锅多步反应，减少分离纯化成本，操作方便，原料经济，能够应用于大规模生产。

Description

天然产物Lycibarbarine的高效合成方法及应用
技术领域
本发明属于化学与医药技术领域，尤其涉及天然产物Lycibarbarine的高效合成方法及应用。
背景技术
枸杞在中药中具有广泛的应用，也是生活中最常见的养生食品之一。现代药理学研究表明，枸杞具有抗氧化，抗衰老，神经保护，免疫调节，保肝和抗癌活性。但是具体是什么物质发挥着这些重要的生物活性，我们目前还无法给出定论。天然产物Lycibarbarines类化合物，是一类从枸杞中分离得到的化合物，它们能够通过抑制caspase-3和caspase-9蛋白表达，从而减少皮质酮诱导的PC 12细胞凋亡，有潜在的抗抑郁药物。而且天然产物Lycibarbarines类化合物在结构上是具有芳香醛、螺缩酮结构的一种生物碱。
但是天然产物Lycibarbarines类化合物在枸杞果中含量较低，提取困难，如果能够通过简短高效化学合成的方法来合成这类化合物，可以减少成本。并为后续的更多生物活性测试提供物质基础。可以通过分离、合成、活性测试、作用机制等系列研究相串联，对中药的发展做出巨大贡献。
因此发明一种天然产物Lycibarbarines类化合物的简洁、高效的合成方法，来实现对这类天然产物的全合成有着重要的价值。
目前，现有技术的问题及缺陷是，现有技术中尚未有一条可行的天然产物Lycibarbarines类化合物的全合成路线，使得后续的更多的生物活性测试没有物质基础无法展开。
解决以上问题及缺陷的难度为：该类化合物为首次从枸杞中分离、鉴定，含量极低。并且从枸杞果中分离提取的预处理等步骤操作繁琐，无法在短时间获得足够的量支持更多的生物实验。但是迄今为止，世界上没有任何文献或专利有关于Lycibarbarines类化合物的化学合成方法的报道。为了对该化合物进行生物活性研究以及药理方面的探讨，需要较大量的Lycibarbarines作为原料。单纯通过植物中提取分离得到的方法存在周期长且价格昂贵的问题，这也是目前亟待解决的瓶颈问题。
解决以上问题及缺陷的意义为：丰富化学合成的方法和路线，降低获取金钱成本和时间成本，为后续的更多生物活性提供物质基础。促进我国中药的现代化发展，让传统中药走得更远。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了天然产物Lycibarbarine的高效合成方法及应用。
本发明是这样实现的，天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法，所述天然产物Lycibarbarine的高效全合成步骤为：
步骤一：对D-2-脱氧核糖进行选择性保护，得到中间体化合物2；对中间体化合物2，进行氧化，得到中间体化合物3；在低温条件利用亲核试剂进攻中间体化合物3，得到中间体化合物6；
步骤二：对8-羟基喹啉进行甲酰化，得到中间体化合物4；中间体化合物4 进行选择性还原，得到中间体化合物5；
步骤三：再在碱性条件下中间体化合物6与中间体化合物5偶联，得到中间体化合物7；
步骤四：对中间体化合物7进行酸处理，同时得到两种目标产物化合物；
其中，步骤一和步骤二可以同时进行。
优选的，所述步骤一中，D-2-脱氧核糖在有机溶剂中，通过丙酮和2-甲氧基丙烯在酸(如浓硫酸、对甲基苯磺酸以及樟脑磺酸)的作用下保护羟基得到中间体化合物2；所述中间体化合物2在溶剂中，碘单质和碱(如碳酸钠或碳酸钾) 作用下氧化得到中间体化合物3；中间体化合物3在无水无氧条件下，与二碘甲烷和锂亲核试剂，在锂卤交换后亲核加成得中间体化合物6。
优选的，所述步骤二中，8-羟基喹啉在有机溶剂中，在碱(如氢氧化钠钠或氢氧化钾)和氯仿的作用下回流，甲酰化得到中间体化合物4；中间体化合物 4进行在硼酸催化下，用Hantzsch酯(HE)选择性还原，得到中间体化合物5。
优选的，所述步骤四中，中间体化合物7溶于溶剂后，在酸作用下脱保护，同时分子内脱水环化，得到目标天然产物化合物。
优选的，步骤一中，所述亲核试剂包括甲基锂、正丁基锂和叔丁基锂中的任意一种，优选甲基锂。
优选的，步骤三中，所述的碱性条件为碳酸铯、碳酸钾和氢氧化钾中任意一种，优选碳酸铯；步骤四中，所述酸为盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、三氟乙酸、三氟化硼乙醚中任意一种，优选盐酸。
优选的，低温条件下得到的中间体6，可以经过柱色谱分离提纯后再与中间体化合物5一锅法进行偶联；也可以低温条件下得到的中间体6直接在低温体系中加入中间体化合物5一锅法进行偶联进行偶联。
一种天然产物Lycibarbarine A和B高效全合成方法反应分子式包括：
Figure RE-GDA0003771542530000031
本发明的另一目的在于提供一种应用所述的天然产物Lycibarbarines的高效全合成方法，所述天然产物Lycibarbarines的结构为：
Figure RE-GDA0003771542530000032
本发明的另一种目的，提供天然产物Lycibarbarine化合物的应用，天然产物Lycibarbarine化合物应用于抑郁和抗老年痴呆的药物中。
本发明的有益技术效果：填补现有技术空白，首次创造出本发明的合成路线，合成步骤极短，且能实现一锅多步反应，减少分离纯化成本，操作方便，原料经济，能够应用于大规模生产。具有重大的实用价值和科研意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对本发明实施例中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的天然产物Lycibarbarine A和B的简洁高效全合成方法流程图。
图2是本发明实施例提供的所合成的Lycibarbarine A以氘代甲醇为溶剂下的400兆核磁共振氢谱(1H NMR(400MHz,MeOD)of Lycibarbarine A)。
图3是本发明实施例提供的所合成的Lycibarbarine A以氘代甲醇为溶剂下的100兆核磁共振碳谱(13C NMR(100MHz,MeOD)of Lycibarbarine A)。
图4是本发明实施例提供的所合成的Lycibarbarine B以氘代甲醇为溶剂下的400兆核磁共振氢谱(1H NMR(400MHz,MeOD)of Lycibarbarine B)。
图5是本发明实施例提供的所合成的Lycibarbarine B以氘代甲醇为溶剂下的100兆核磁共振碳谱(13C NMR(100MHz,MeOD)of Lycibarbarine B)。
具体实施方式
实施例1
(1)中间体化合物3的合成：
将D-2-脱氧核糖(5.00g,37.30mmol)溶于色谱纯的乙酸乙酯(30ml)中，搅拌下加入对甲苯磺酸吡啶盐(234mg,0.93mmol)和2-甲氧基丙烯 (4.66ml,48.49mmol)，然后在30℃下继续搅拌12h，反应结束后加入三乙胺淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干后得中间体化合物2粗品。
将中间体化合物2溶于二氯甲烷(100ml)中，搅拌下加入碘(28.40g, 111.90mmol)和碳酸钾，继续搅拌24h，反应结束加入饱和Na2S2O3溶液淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用柱层析(PE/EtOAc 1:1)分离得中间体化合物3。
产率为：3.14g(49％for 2steps)。
Figure RE-GDA0003771542530000051
Figure RE-GDA0003771542530000052
4.48(d,J＝7.7Hz,1H),4.41(dd,J＝13.0,1.4Hz,1H),4.14(dd,J＝13.0,2.0Hz,1H),2.87(dd,J＝16.0,2.4Hz,1H),2.55(dd,J＝16.0,3.7Hz,1H),1.45(s, 3H),1.33(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ/ppm 169.7,109.6,71.7,71.4,68.5,34.9,26.1, 24.2.HRMS(ESI):calcd.for C8H12O4Na+[M+Na]+,195.0628；found 195.0631.
(2)中间体化合物4的合成
将8-羟基喹啉(20.00g,137.77mmol)溶于乙醇(80ml)中，搅拌下加入氢氧化钠(40g in 50ml水)溶液，在一小时内滴加氯仿(18.24ml)，回流12小时，减压浓缩，残留物溶于水(600ml)中，然后用盐酸酸化，最后重结晶得到中间体化合物 4。
产率：1.96g(10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm 10.14(s,1H),9.69(dd,J＝8.7,1.6 Hz,1H),8.87(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H), 7.28(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ/ppm 192.2,158.0,148.9,140.7,138.0, 135.0,126.8,124.9,123.7,109.2.
(3)中间体化合物5的合成
将中间体化合物4(1.00g,5.78mmol)溶于1,2-二氯乙烷(50mL)中，搅拌下加入Hantzsch酯(3.66g,14.45mmol)和硼酸(54mg,0.87mmol)，然后缓慢升温至60℃，继续反应1小时，反应结束后直接减压浓缩，然后柱层析(PE/EtOAc 1:1)分离得中间体化合物5。
产率：530mg(53％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ/ppm 9.82(s,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝8.1Hz,1H),3.30-3.26(m,2H),3.16(t,J＝6.5Hz,2H),2.00-1.86(m,2H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ/ppm 194.5,151.4,135.7,128.2,127.3,124.7,111.7,41.7,25.2,23.0. HRMS(ESI):calcd.for C10H11NO2Na+[M+Na]+,200.0682；found 200.0681.
(4)目标天然产物的一锅法合成
将中间体化合物3(200mg,1.16mmol)在氮气保护下溶于干燥的甲苯中，在搅拌下加入二碘甲烷(140ul,1.74mmol)，然后将反应瓶移入-78℃恒温反应槽中，恒温后缓慢滴加甲基锂(1.6N in THF,1.09ml,1.74mmol)。反应20分钟后，将溶于乙腈中的中间体化合物5(137mg,0.77mmol)加入反应瓶中。然后加入碳酸铯 (502mg,1.54mmol)，缓慢恢复至室温后，继续搅拌12小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体化合物7。
再将中间体化合物7溶于乙酸乙酯(3ml)/甲醇(3ml)的混合溶液中，搅拌下加入3M盐酸溶液(0.6ml)，继续搅拌6小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后柱层析分离(EtOAc) 得目标天然产物LycibarbarineA和B。
Lycibarbarine A
Figure RE-GDA0003771542530000061
Figure RE-GDA0003771542530000062
7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.33(m,1H),4.17(m,1H),3.72(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),3.61(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),3.27(m,1H),3.23(d,J＝2.4Hz,2H),3.21-3.08(m,3H),2.40(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.15(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),2.07(m,2H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ/ppm 194.3,148.2,133.6,129.1,126.7,126.6,115.6,106.2,88.8,72.0,62.8,55.2,45.7,25.2,22.4.HRMS(ESI):calcd.for C16H19NO5Na+[M+Na]+,328.1155；found 328.1141.
Lycibarbarine B
Figure RE-GDA0003771542530000063
Figure RE-GDA0003771542530000064
7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(m,1H),4.03(m,1H),3.68(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.61(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),3.27(m,1H),3.23(d,J＝2.4Hz,2H),3.21-3.08(m,3H),2.47(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),2.11(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),2.07(m,2H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ/ppm 194.2,148.1,133.5,129.1,126.8,126.5,115.3,106.3,89.6,72.4,64.3,55.7,45.3,25.2,22.4.HRMS(ESI):calcd.for C16H19NO5Na+[M+Na]+,328.1155；found 328.1145.
(5)目标天然产物的分步法合成
将中间体化合物3(200mg,1.16mmol)在氮气保护下溶于干燥的甲苯中，在搅拌下加入二碘甲烷(140ul,1.74mmol)，然后将反应瓶移入-78℃恒温反应槽中，恒温后缓慢滴加甲基锂(1.6N in THF,1.09ml,1.74mmol)。反应20分钟后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体化合物6。
将中间体化合物6溶于乙腈中的中间体化合物5(137mg,0.77mmol)加入反应瓶中。然后加入碳酸钾(213mg,1.54mmol)，继续搅拌8小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体化合物7。
再将中间体化合物7溶于乙酸乙酯(3ml)/甲醇(3ml)的混合溶液中，搅拌下加入3M盐酸溶液(0.6ml)，继续搅拌6小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后柱层析分离得目标天然产物Lycibarbarine A和B。
实施例2
天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法，所述天然产物Lycibarbarine的高效全合成步骤为：
步骤一：对D-2-脱氧核糖在有机溶剂中，通过丙酮和2-甲氧基丙烯在酸(如浓硫酸、对甲基苯磺酸以及樟脑磺酸)的作用下保护羟基得到中间体化合物2；所述中间体化合物2在溶剂中，碘单质和碱(如碳酸钠或碳酸钾)作用下氧化得到中间体化合物3；中间体化合物3在无水无氧条件下，与二碘甲烷和锂亲核试剂，在锂卤交换后亲核加成得中间体化合物6。亲核试剂包括甲基锂、正丁基锂和叔丁基锂中的任意一种，优选甲基锂。
步骤二：8-羟基喹啉在有机溶剂中，在碱(如氢氧化钠钠或氢氧化钾)和氯仿的作用下回流，甲酰化得到中间体化合物4；中间体化合物4进行在硼酸催化下，用Hantzsch酯(HE)选择性还原，得到中间体化合物5。
步骤三：再在碱性条件下中间体化合物6与中间体化合物5偶联，得到中间体化合物7；所述的碱性条件为碳酸铯、碳酸钾和氢氧化钾中任意一种，优选碳酸铯。
步骤四：中间体化合物7溶于溶剂后，在酸作用下脱保护，同时分子内脱水环化，得到目标天然产物化合物(如下式)。所述酸为盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、三氟乙酸、三氟化硼乙醚中任意一种，优选盐酸。
低温条件下得到的中间体6，可以经过柱色谱分离提纯后再与中间体化合物 5一锅法进行偶联；也可以低温条件下得到的中间体6直接在低温体系中加入中间体化合物5一锅法进行偶联进行偶联。
Figure RE-GDA0003771542530000081
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法，其特征在于，所述天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法为：
步骤一：对D-2-脱氧核糖进行选择性保护，得到中间体化合物2；对中间体化合物2，进行氧化，得到中间体化合物3；在低温条件利用亲核试剂进攻中间体化合物3，得到中间体化合物6；
步骤二：对8-羟基喹啉进行甲酰化，得到中间体化合物4；中间体化合物4进行选择性还原，得到中间体化合物5；
步骤三：再在碱性条件下中间体化合物6与中间体化合物5偶联，得到中间体化合物7；
步骤四：对中间体化合物7进行酸处理，同时得到两种目标产物化合物；
其中，步骤一和步骤二可以同时进行。
2.如权利要求1所述天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法，其特征在于：所述步骤一中，D-2-脱氧核糖在有机溶剂中，通过丙酮和2-甲氧基丙烯在酸(如浓硫酸、对甲基苯磺酸以及樟脑磺酸)的作用下保护羟基得到中间体化合物2；所述中间体化合物2在溶剂中，碘单质和碱(如碳酸钠或碳酸钾)作用下氧化得到中间体化合物3；中间体化合物3在无水无氧条件下，与二碘甲烷和锂亲核试剂，在锂卤交换后亲核加成得中间体化合物6。
3.如权利要求1所述天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法，其特征在于：所述步骤二中，8-羟基喹啉在有机溶剂中，在碱(如氢氧化钠钠或氢氧化钾)和氯仿的作用下回流，甲酰化得到中间体化合物4；中间体化合物4进行在硼酸催化下，用Hantzsch酯(HE)选择性还原，得到中间体化合物5。
4.如权利要求1所述天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法，其特征在于：所述步骤四中，中间体化合物7溶于溶剂后，在酸作用下脱保护，同时分子内脱水环化，得到目标天然产物化合物。
5.如权利要求1所述天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法，其特征在于：步骤一中，所述亲核试剂包括甲基锂、正丁基锂和叔丁基锂中的任意一种，优选甲基锂。
6.如权利要求1所述天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法，其特征在于：步骤三中，所述的碱性条件为碳酸铯、碳酸钾和氢氧化钾中任意一种，优选碳酸铯；步骤四中，所述酸为盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、三氟乙酸、三氟化硼乙醚中任意一种，优选盐酸。
7.如权利要求1所述天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法，其特征在于，低温条件下得到的中间体6，可以经过柱色谱分离提纯后再与中间体化合物5一锅法进行偶联；也可以低温条件下得到的中间体6直接在低温体系中加入中间体化合物5一锅法进行偶联进行偶联。
8.如权利要求1所述天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法，其特征在于，所述天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法的化学反应式包括：
Figure FDA0003682285980000021
9.一种应用如权利要求1～8任意一项所述的天然产物Lycibarbarine的高效全合成方法得到的天然产物Lycibarbarine，其特征在于，所述天然产物Lycibarbarine的结构为：
Figure FDA0003682285980000031
10.天然产物Lycibarbarine化合物的应用，其特征在于，权利要求1-8所制备的天然产物Lycibarbarine化合物应用于抑郁和抗老年痴呆的药物中。
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