CN113264885B - 一种托伐普坦降解衍生物的合成 - Google Patents

一种托伐普坦降解衍生物的合成 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，属于生物医药领域。本发明以化合物Ⅰ为原料，先通过脱水形成双键，然后把双键氧化成环氧、还原环氧成羟基、用甲基化试剂引入一个甲基，最后脱除对甲苯磺酰基得到目标分子。本发明整个路线设计合理，原料便宜易得，通过大量筛选实验优选得到最佳的反应条件和摩尔比。整个工艺操作简单，合成的目标分子可作为托伐普坦检测分析中的衍生物标准品，具有重要的应用价值。

Description

一种托伐普坦降解衍生物的合成
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种托伐普坦降解衍生物的合成方法。
背景技术
托伐普坦：Tolvaptan，化学名N-[4-[(7-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-1H-1-benzazepin-1-yl)carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamide，商品名为Samsca，托伐普坦由日本大冢公司(Otsuka Pharm)研制开发，于2009年被美国FDA批准上市，是继莫扎伐普坦之后，又一个获准上市的治疗低钠血症的口服型精氨酸加压素V2受体拮抗剂。用于来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征导致的低钠血症。托伐普坦是世界上首个口服普坦类药物。临床研究表明，它与其他抗心衰药物相比耐受性好，治疗中不必限制水的摄入，不良反应轻，应用前景广阔。
本发明的目的是为了利用现在所拥有的条件，提供一种路线合理，可操作性强的合成托伐普坦降解衍生物的方法。本文所得的目标产物，可用作托伐普坦检测分析中对衍生物的准确定位和定性，提高托伐普坦的质量，降低临床用药的风险。关于此托伐普坦降解衍生物的制备方法目前未见报道。
发明内容
本发明提供了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，得到的目标产物可用于药品分析方法的研发，更利于托伐普坦产品质量的控制。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将原料(Ⅰ)溶于有机溶剂，在酸性条件下反应脱水成双键，处理纯化得到化合物(Ⅱ)；
Figure GDA0003605501460000011
(2)取步骤(1)制备得到的化合物(Ⅱ)溶于溶剂中，加入氧化剂氧化双键，处理得到环氧化合物(Ⅲ)；
Figure GDA0003605501460000021
(3)取步骤(2)得到的化合物(Ⅲ)与还原剂混合溶于有机溶剂中，得到化合物(Ⅳ)；
Figure GDA0003605501460000022
(4)取步骤(3)得到的化合物(Ⅳ)溶于有机溶剂中，在碱性条件下与甲基化试剂反应，处理纯化得到化合物(Ⅴ)；
Figure GDA0003605501460000023
(5)取步骤(4)得到的化合物(Ⅴ)溶于有机溶剂中，加入金属还原剂，处理纯化得到目标产物(VI)；
Figure GDA0003605501460000024
以上所述步骤中，步骤(1)中所述酸为对甲苯磺酸或浓硫酸等，优选浓硫酸，原料Ⅰ与浓硫酸摩尔用量比优选1:2，所述反应溶剂为苯、二甲苯或甲苯等，优选甲苯；
步骤(2)中所述反应溶剂为甲醇或氯仿，优选甲醇，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水，过氧化尿素等，优选双氧水，化合物(Ⅱ)与氧化剂的摩尔用量比为1:(1-5)，优选1:3。
步骤(3)中所述还原剂为硼氢化钠或者四氢锂铝、硼氢化锂和硼烷等，优选硼氢化钠，化合物(Ⅲ)与还原剂摩尔用量比为1:(1-5)，优选1:2，所述反应溶剂为THF。
步骤(4)中所述的碱为叔丁醇钾或钠氢、LDA、KHMDS等，优选叔丁醇钾，化合物(Ⅳ)与碘甲烷摩尔用量比为1:(1-10)，优选1:3，所述反应溶剂为THF或DMF等，优选THF。
步骤(5)中所述反应溶剂为甲醇，化合物(Ⅴ)与金属还原剂摩尔用量比为1:(1-25)，优选1:5，所述的金属还原剂为镁屑、锌粉或者铁粉等，优选镁屑。
有益效果：本发明提供了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，所提供的合成方法路线设计合理，原料价格便宜，实验操作简单，是通过大量实验筛选出最优的反应条件和最佳的反应步骤，得到目标分子的纯度为99％以上。
附图说明
图1为本发明实施例中托伐普坦降解衍生物合成路线图。
图2为实施例1化合物III的质谱谱图
图3为实施例1化合物III的核磁谱图
图4为实施例3化合物VI的质谱谱图
图5为实施例3化合物VI的核磁谱图
图6为实施例3化合物VI的液相谱图
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
如图1所示，一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)：化合物Ⅱ的制备
取3.0g原料Ⅰ溶于30mL甲苯中，然后加入1.67g浓硫酸，110℃反应，TLC监控反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后直接浓缩蒸干，柱层析提纯得到2.5g化合物Ⅱ，产率87.8％。
Figure GDA0003605501460000031
步骤(2)：化合物Ⅲ的制备
取2.5g化合物Ⅱ溶于50mL甲醇，加入1.04g双氧水，反应一段时间后，TLC显示反应完全。冰浴下加入亚硫酸钠溶液淬灭剩余的氧化剂，浓缩掉甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到2.40g化合物Ⅲ，产率91.6％；质谱如图2所示，MS+：350。核磁如图3所示，7.51-7.45(m,3H),7.37-7.31(m,2H),7.24(s,1H),4.12-4.09(m,1H),3.42-3.40(m,1H),3.23-3.22(d,1H),3.04-3.03(m,1H),2.49-2.46(m,4H),1.66-1.62(m,1H)。
Figure GDA0003605501460000041
步骤(3)：化合物Ⅳ的制备
取2.2g化合物Ⅲ溶于31mL的THF，加入0.66g的硼氢化钠，搅拌至TLC显示反应完全。反应液冷却加水，继续用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥后浓缩，结晶纯化得到1.65g化合物Ⅳ，产率74.7％。
Figure GDA0003605501460000042
步骤(4)：化合物Ⅴ的制备
取1.5g化合物Ⅳ溶于23mL的THF，加入1.2g叔丁醇钾，加入1.8g碘甲烷，反应一段时间，冰浴下加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到1.35g化合物Ⅴ，产率86.5％。
Figure GDA0003605501460000043
步骤(5)：目标化合物Ⅵ的制备
取1.2g化合物Ⅴ溶于18mL的甲醇，加入0.66g镁屑，一段时间后，反应液冷却，过滤掉镁屑，滤液浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到0.65g目标化合物Ⅵ，核磁如图5所示，产率93.6％。
Figure GDA0003605501460000051
实施例2
如图1所示，一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)：化合物Ⅱ的制备
取9.0g原料Ⅰ溶于90mL甲苯中，然后加入5g浓硫酸，110℃反应，TLC监控反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后直接浓缩蒸干，柱层析提纯得到7.47g化合物Ⅱ，产率87.5％。
Figure GDA0003605501460000052
步骤(2)：化合物Ⅲ的制备
取7.3g化合物Ⅱ溶于120mL甲醇，加入2.5g双氧水，反应一段时间后，TLC显示反应完全。冰浴下加入亚硫酸钠溶液淬灭剩余的氧化剂，浓缩掉甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到6.98g化合物Ⅲ，核磁同实施例1，产率91.2％。
Figure GDA0003605501460000053
步骤(3)：化合物Ⅳ的制备
取6.9g化合物Ⅲ溶于70mL的THF，加入1.5g的硼氢化钠，搅拌至TLC显示反应完全。反应液冷却加水，继续用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥后浓缩，结晶纯化得到5.20g化合物Ⅳ，产率75.0％。
Figure GDA0003605501460000061
步骤(4)：化合物Ⅴ的制备
取5.0g化合物Ⅳ溶于45mL的THF，加入2.4g叔丁醇钾，加入3.6g碘甲烷，反应一段时间，冰浴下加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到4.51g化合物Ⅴ，产率86.8％。
Figure GDA0003605501460000062
步骤(5)：目标化合物Ⅵ的制备
取4.4g化合物Ⅴ溶于30mL的甲醇，加入1.1g镁屑，一段时间后，反应液冷却，过滤掉镁屑，滤液浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到2.38g目标化合物Ⅵ，核磁如图5所示，产率93.5％。
Figure GDA0003605501460000063
实施例3
如图1所示，一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)：化合物Ⅱ的制备
取45.0g原料Ⅰ溶于270mL甲苯中，然后加入15.03g浓硫酸，110℃反应，TLC监控反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后直接浓缩蒸干，柱层析提纯得到37.23g化合物Ⅱ，产率87.2％；
Figure GDA0003605501460000071
步骤(2)：化合物Ⅲ的制备
取37.0g化合物Ⅱ溶于720mL甲醇，加入14.98g双氧水，反应一段时间后，TLC显示反应完全。冰浴下加入亚硫酸钠溶液淬灭剩余的氧化剂，浓缩掉甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到35.40g化合物Ⅲ，核磁同实施例1，产率91.3％；
Figure GDA0003605501460000072
步骤(3)：化合物Ⅳ的制备
取35.0g化合物Ⅲ溶于455mL的THF，加入9.75g的硼氢化钠，搅拌至TLC显示反应完全。反应液冷却加水，继续用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥后浓缩，结晶纯化得到26.12g化合物Ⅳ，产率74.2％；
Figure GDA0003605501460000073
步骤(4)：化合物Ⅴ的制备
取26.0g化合物Ⅳ溶于360mL的THF，加入18.8g叔丁醇钾，加入28.2g碘甲烷，反应一段时间，冰浴下加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到23.28g化合物Ⅴ，产率86.1％。
Figure GDA0003605501460000074
步骤(5)：目标化合物Ⅵ的制备
取23.0g化合物Ⅴ溶于300mL的甲醇，加入11g镁屑，一段时间后，反应液冷却，过滤掉镁屑，滤液浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到12.48g目标化合物Ⅵ，MS:212[M+H+]，HPLC:99.2％,产率93.8％。质谱如图4所示，MS+:212，核磁如图5所示，7.11-7.10(d,1H),7.01-6.98(m,1H),6.63-6.61(d,1H),3.75(br,1H),3.39-3.37(m,4H),3.24-3.20(m,1H),2.94-2.89(m,3H),2.02(m,1H),1.92-1.90(m,1H)。液相如图6所示，RT：8.589min，99.22％。
Figure GDA0003605501460000081
实施例4
如图1所示，一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)：化合物Ⅱ的制备
取10.0g原料Ⅰ溶于100mL苯中，然后加入2.0g对甲苯磺酸，90℃反应，TLC监控反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后直接浓缩蒸干，柱层析提纯得到5.93g化合物Ⅱ，产率62.5％；
Figure GDA0003605501460000082
步骤(2)：化合物Ⅲ的制备
取5.8g化合物Ⅱ溶于58.0mL氯仿中，加入7.99g间氯过氧苯甲酸，反应一段时间后，TLC显示反应完全。冰浴下加入亚硫酸钠溶液淬灭剩余的氧化剂，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤，萃取，浓缩得到4.58g化合物Ⅲ，核磁同实施例1，产率75.3％；
Figure GDA0003605501460000083
步骤(3)：化合物Ⅳ的制备
取4.5g化合物Ⅲ溶于45.0mL甲醇中，加入0.56g的硼氢化锂，搅拌至TLC显示反应完全。加饱和氯化铵淬灭，继续用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥后浓缩，结晶纯化得到2.86g化合物Ⅳ，产率63.2％；
Figure GDA0003605501460000091
步骤(4)：化合物Ⅴ的制备
取2.8g化合物Ⅳ溶于28.0mL的DMF，加入0.32g氢化钠，加入2.26g碘甲烷，反应一段时间，冰浴下加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到2.11g化合物Ⅴ，产率72.3％。
Figure GDA0003605501460000092
步骤(5)：目标化合物Ⅵ的制备
取2.10g化合物Ⅴ溶于21.0mL的甲醇，加入1.88g锌粉，一段时间后，反应液冷却，过滤掉锌粉，滤液浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到0.66g目标化合物Ⅵ，MS:212[M+H+]，HPLC:99.2％,产率54.4％。质谱如图4所示，MS+:212，核磁如图5所示，7.11-7.10(d,1H),7.01-6.98(m,1H),6.63-6.61(d,1H),3.75(br,1H),3.39-3.37(m,4H),3.24-3.20(m,1H),2.94-2.89(m,3H),2.02(m,1H),1.92-1.90(m,1H)。液相如图6所示，RT：8.589min，99.22％。
Figure GDA0003605501460000093
以上所述实施例为本发明优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将原料(Ⅰ)溶于有机溶剂中，在酸性条件下反应脱水成双键，处理纯化得到化合物(Ⅱ)；
Figure FDA0003605501450000011
(2)取步骤(1)制备得到的化合物(Ⅱ)溶于溶剂中，加入氧化剂氧化双键，处理得到环氧化合物(Ⅲ)；
Figure FDA0003605501450000012
(3)取步骤(2)得到的化合物(Ⅲ)与还原剂混合溶于有机溶剂中，得到化合物(Ⅳ)；
Figure FDA0003605501450000013
(4)取步骤(3)得到的化合物(Ⅳ)溶于有机溶剂中，在碱性条件下与甲基化试剂反应，得到化合物(Ⅴ)；
Figure FDA0003605501450000014
(5)取步骤(4)得到的化合物(Ⅴ)溶于有机溶剂中，加入金属还原剂，反应得到目标产物(VI)；
Figure FDA0003605501450000021
2.根据权利要求1所述的托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述酸为对甲苯磺酸、浓硫酸或甲烷磺酸，原料(Ⅰ)与酸摩尔用量比为1:(0.5-5)，所述反应溶剂为苯、二甲苯或甲苯。
3.根据权利要求2所述的托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述酸为浓硫酸，所述反应溶剂为甲苯，反应温度为80-120℃。
4.根据权利要求1所述的托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应溶剂为甲醇或氯仿，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧化尿素，化合物(Ⅱ)与氧化剂的摩尔用量比为1:(1-5)。
5.根据权利要求4所述的托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应溶剂为甲醇，氧化剂为双氧水。
6.根据权利要求1所述的托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述还原剂为硼氢化钠、四氢锂铝、硼氢化锂或硼烷；化合物(Ⅲ)与还原剂摩尔用量比为1:(1-5)。
7.根据权利要求1所述的托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述的碱为叔丁醇钾、钠氢、LDA或KHMDS，化合物(Ⅳ)与甲基化试剂摩尔用量比为1:(1-10)，所述反应溶剂为THF或DMF。
8.根据权利要求1所述的托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述反应溶剂为甲醇，化合物(Ⅴ)与金属还原剂的摩尔用量比为1:(1-25)，所述的金属还原剂为镁屑、锌粉或者铁粉。
9.根据权利要求8所述的托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的金属还原剂为镁屑。
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