CN101255161B - 9-pg-3,9-二氮杂-2,4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。主要解决现有3，9-二氮杂--2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反应温度高、大规模操作危险的技术问题。本发明同样以N-苄基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，氢化脱苄基后换成不同的保护基得到目标模板化合物。本发明提供了一类反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。

Description

9-PG-3,9-二氮杂-2,4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法
技术领域：本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及9-PG-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法。
背景技术：含有3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷结构的螺环化合物已被证明具有较好的生理活性，文献J.Med.Chem.2004，47，1900-1918曾报道过以结构1化合物作为α1肾上腺素受体的α1D子型拮抗剂，可用来治疗或预防动脉硬化症，尿频，骨骼肌细动脉收缩引起的心血管问题等相关疾病；文献US6291469中曾报道过结构2作为糖蛋白IIb/IIIa的拮抗剂，可用来预防血栓症。
Figure DEST_PATH_GSB00000475403400011
关于9-Ph-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法，文献报道见于US6291469。其反应式如下：
Figure DEST_PATH_GSB00000475403400012
该方法以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺3，然后酸性水解得到二酸4，在高温下和尿素关环得目标化合物。
该合成方法存在如下不足：关环一步收率较低，需用高温，大规模操作时较为危险。
发明内容：
本发明的目的是提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的9-PG-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷合成方法，主要解决现有9-PG-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反应温度高、大规模操作危险的技术问题。
本发明的技术方案：
本发明的9-PG-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷合成方法，合成工艺反应式如下：
Figure DEST_PATH_GSB00000475403400021
本发明同样以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，经氢化脱苄基，换成不同保护基得相应目标化合物。
上述工艺中，酸性水解的酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种或两种。PG为苄基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。
本发明的有益效果是：本发明涉及一类9-PG-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法改进，提供了一种反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的合成方法。本发明直接选择性水解二氰基碳二酰亚胺，省去了对比文献所述的工艺的高温关环一步，避免使用高温反应，有利于规模生产。3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物可结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物结构改性的化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。
具体实施方式：
以下实例有助于了解本发明内容，但本发明包括但不局限于下列有关内容。
实施例1
1、9-苄-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
Figure S07137729620070319D000031
第一步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷合成
将159.7g(0.844mol)N·苄基哌啶酮和191g(1.689mol)氰基乙酸乙酯的混合物溶于12％的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6，搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2g(65％)淡黄色固体。
第二步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取32.2g9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷悬浮于300mL硫酸水溶液(30％)中。油浴加热至100℃，并在此温度下保持18小时。HPLC监控反应。反应完毕，化合物降至室温，用浓氨水调至pH～8。将析出的固体过滤，用水洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得18.6g(68％)白色固体。
实施例2
2、9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
Figure S07137729620070319D000041
第一步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷合成
将159.7g(0.844mol)N-苄基哌啶酮和191g(1.689mol)氰基乙酸乙酯的混合物溶于12％的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6，搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2g(65％)淡黄色固体。
第二步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取32.2g9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷悬浮于300mL磷酸水溶液(50％)中。油浴加热至110℃，并在此温度下保持30小时。HPLC监控反应。反应完毕，化合物降至室温，用浓氨水调至pH～8。将析出的固体过滤，用水洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得17.4g(64％)白色固体。
实施例3
3、9-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
Figure S07137729620070319D000042
第一步：3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取13.6g9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷溶于250mL无水乙醇中，加入1.36g10％钯碳。在50PSI氢气压力，50℃油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，直接用于下一步反应无需处理。
第二步：9-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
往上一步得到的滤液滴加12g Boc2O溶于30mL乙醇的溶液，室温搅拌3小时。TLC监控反应。反应完毕，减压浓缩，粗品用乙醇/乙醚重结晶得13g白色晶体。
实施例4
4、9-苄氧羰基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
Figure S07137729620070319D000051
第一步：3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取13.6g9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷溶于250mL无水乙醇中，加入1.36g10％钯碳。在50PSI氢气压力，50℃油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，减压浓缩，粗品直接用于下一步反应无需处理。
第二步：9-苄氧羰基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
往上一步得到的粗品溶于200mL二氧六环和120mL氢氧化钠溶液(0.5M)中。冰浴冷却，滴加10.2g Cbz-Cl溶于30mL二氧六环的溶液，室温搅拌3小时。 TLC监控反应。反应完毕，减压浓缩去除二氧六环，析出的固体用水洗涤，干燥。粗品用乙醇/乙醚重结晶得13.3g(84％)白色晶体。
实施例5
5、9-乙酰基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
Figure S07137729620070319D000061
第一步：3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取13.6g9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷溶于250mL无水乙醇中，加入1.36g10％钯碳。在50PSI氢气压力，50℃油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，减压浓缩，粗品直接用于下一步反应无需处理。
第二步：9-苄氧羰基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
上一步得到的粗品溶于250mL二氯甲烷中，加入7.6g三乙胺和0.15g4-N，N-二甲胺基吡啶。冰浴冷却下，滴加6.1g乙酸酐溶于20mL二氯甲烷的溶液，室温搅拌3小时。TLC监控反应。反应完毕。反应液依次用水，0.5M HCl，饱和NaHCO3洗涤，干燥，减压浓缩得粗品，用乙醇/乙醚重结晶得9.2g(82％)白色晶体。

Claims (3)

1.9-PG-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法，以N-苄基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，在0℃氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，其特征是：二氰基碳二酰亚胺B酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，经氢化和10％钯碳脱苄基，换成不同的保护基得到相应的目标化合物，反应式如下：
Figure FSB00000475403300011
PG为苄基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。
2.根据权利要求1所述的9-PG-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法，其特征是：所述的酸性水解选择性脱羧步骤为：二氰基碳二酰亚胺B依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在水中，用酸调pH值至酸性，搅拌后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥后反应物悬浮于酸水溶液中，油浴加热保温15-35小时，降至室温，用浓氨水调pH值至碱性。
3.根据权利要求2所述的9-PG-3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法，其特征是：酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种。
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