CN105601620A - 一种甲磺酸迈瑞替尼的制备方法 - Google Patents

一种甲磺酸迈瑞替尼的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种甲磺酸迈瑞替尼的制备方法，以N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-氟-5硝基苯胺为起始原料，经过胺解，还原，取代，催化氢化脱苄基，取代反应，制成。此制备方法操作简单、收率较高，中间体和终产品的质量好，便于工业化生产。

Description

一种甲磺酸迈瑞替尼的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种甲磺酸迈瑞替尼的制备方法。
背景技术
甲磺酸迈瑞替尼经检索目前有以下两种合成路线：
路线1：
专利WO2013014448A1中报道了一种甲磺酸迈瑞替尼的合成方法，其合成路线如下：
该合成路线较为繁琐冗长，不但影响终产品收率，第一步反应选择性较差，产品收率较低，而且导致引入杂质过多难除。
路线2：
专利WO2013014448A1中报道了一种甲磺酸迈瑞替尼的合成方法，其合成路线如下：
该路线中，第一步反应选择性较差，产品收率较低，杂质难除，第二步中用到危险品氢化钠和毒性较大的碘甲烷。
技术方案
针对上述文献的不足之处，本发明对其合成路线进行了重新设计，以N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-氟-5硝基苯胺(2)为起始原料，与N，N’，N’，-三甲基乙烷-1，2-二胺(3)发生胺解，得到N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基甲基胺]-5-硝基苯胺(4)；(4)在铁粉的作用下被还原，得到[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯胺(5)；(5)在碱性条件下与丙烯酰氯(6)发生取代，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯基丙-2-酰胺(7)；(7)催化氢化脱苄基得到[2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基-(N-甲基)-胺]-5-丙烯酰胺基]苯胺(8)；(8)在无水碳酸钾存在下与2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶(9)发生取代反应，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺(10)，最后化合物(10)在乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中制备成目标化合物(1)N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺的甲磺酸盐。此制备方法操作简单、收率较高，中间体和终产品的质量好，便于工业化生产，合成路线如下：
工艺优化
第一步反应条件优化：
表1DIEA用量的考察
表2反应温度的考察
由表1看出DIEA投料量对底物(2)的转化率的影响，(2)∶DIEA＝1∶1.3时，(2)的转化率较高，收率也较好。
由表2可以看出反应温度为65、75℃时，原料反应有剩余，转化率较差，反应时间较长，反应温度为85℃时，反应完全，反应时间较短。
第二步反应条件优化：
表3还原剂铁粉用量的考察
由表3看出：铁粉用量为3eq、4eq，原料(4)反应不完全，影响收率；铁粉用量为5eq、6eq，原料(4)反应完全，从节约成本考虑，选择5eq的铁粉。
第三步反应条件优化：
表4对碱的考察
表5碳酸钾用量的考察
由表4看出；所用碱为碳酸氢钠或碳酸钠，增加反应时间，原料转化率较低，碱为碳酸钾时，转化率和收率都很可观。
由表5看出：碳酸钾用量0.6eq，原料转化不完全，当用量为0.7、0.8、0.9eq，转化率都很高，但碱量为0.8、0.9eq，有明显杂质产生，收率降低，所以我们选用碳酸钾为碱，加0.7eq。
第四步反应条件优化：
表6对Pd/C用量的考察
从表6看出：催化剂用量为底物的0.05倍时，效果最佳，过量会导致烯烃还原产物增多，影响反应质量，偏少会增加反应时间、影响转化率。所以钯碳用量以0.05倍最佳。
第五步反应条件优化：
表7对所用碱种类的考察
表8碳酸钾用量的考察
由表7看出；所用碱为碳酸氢钠或碳酸钠，原料转化率较低；碱为氢氧化钾时，有明显杂质产生影响收率，收率都很可观；碱为碳酸钾时，收率较好。
由表8看出：碳酸钾用量1.1eq时，反映效果最佳。
第六步反应条件优化：
表9对反应时间的考察
由表9可以看出：回流时间为1h时，成盐不充分，析晶较为困难，故而影响收率和纯度；回流时间为2h时，收率较高，得到晶体纯度合格；回流时间为3h、4h时，析晶较为充分，但时间较长影响产品的质量，所以选择2h回流为宜。
具体实施方式
实施例1：化合物(4)的合成
于3L三口瓶中依次加入DMA(1.2L)、化合物(2)(124.0g，0.39mol，1eq)、化合物(3)(47.9g，0.47mol，1.2eq)，室温搅拌，然后加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(65.8g，0.51mol，1.3eq)，将反应液加热至85℃搅拌6h，降至室温，加水(1.2L)继续搅拌4h，过滤，收集固体，滤饼水洗，干燥得到125.2g标题化合物(4)(收率为80.4％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：8.28(s，1H)，8.00(s，1H)，7.19(m，5H)，6.34(s，1H)，5.34(s，2H)，3.73(s，3H)，3.45(m，2H)，2.85(s，3H)，2.59(m，2H)，2.27(s，6H).
HPLC：98.5％。
HPLC的条件：
-高效液相色谱仪配备紫外检测器
-色谱柱：普通C18柱
-检测波长：262nm
-柱温：30℃
-进样量：10μl
-流动相：以0.1％三乙胺-30mM磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
-流速为每分钟1.0ml
实施例2：化合物(5)的合成
于3L三口瓶中加入乙醇(1.5L)和水(0.5L)，然后加入化合物(4)(125.0g，0.31mol，1eq)、铁粉(104.2g，1.86mol，6eq)、氯化铵(11.7g，0.22mol，0.7eq)，然后将反应液加热至回流搅拌2h，过滤，母液浓缩，粗品过柱得到101.0g化合物(6)(收率：87.3％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：8.00(s，1H)，7.19(m，5H)，6.55(s，1H)，5.83(s，1H)，5.34(s，2H)，4.0(s，2H)，3.73(s，3H)，3.45(m，2H)，2.85(s，3H)，2.59(m，2H)，2.27(s，6H).
HPLC：98.9％。
HPLC的条件：
-高效液相色谱仪配备紫外检测器
-色谱柱：普通C18柱
-检测波长：262nm
-柱温：30℃
-进样量：10μl
-流动相：以0.1％三乙胺-30mM磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.0)为流
动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
-流速为每分钟1.0ml
实施例3(7)的合成
于2L三口瓶中依次加入丙酮(1L)、化合物(5)(100g，0.269mol，1eq)、无水碳酸钾(30g，0.188mol，0.7eq)，然后将丙烯酰氯(6)(29.4g，0.323mol，1.2eq)于-50℃滴加至上述溶液中，滴毕，升至-20℃搅拌0.5h。加入30ml甲醇和氢氧化钠(9.7g，0.242mol，0.9eq)水溶液，反应液室温条件下搅拌4h，过滤，收集固体，得到101.1g化合物(7)(收率为88.1％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：8.00(m，2H)，7.73(s，1H)，7.19(m，5H)，6.48(m，1H)，6.17(m，2H)，6.06(s，1H)，5.34(s，2H)，3.73(s，3H)，3.45(m，2H)，2.85(s，3H)，2.59(m，2H)，2.27(s，6H).
HPLC：99.3％。
HPLC的条件：
-高效液相色谱仪配备紫外检测器
-色谱柱：普通C18柱
-检测波长：262nm
-柱温：30℃
-进样量：10μl
-流动相：以0.1％三乙胺-30mM磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
-流速为每分钟1.0ml
实施例4：化合物(8)的合成
于2L反应釜中向甲醇(1L)中加入化合物(7)(100.0g)、钯碳(含量5％)(5g)，室温下加氢5atm，反应12h，过滤，母液浓缩，残余物用500ml乙酸乙酯打浆2h，过滤，滤饼烘干得到50.2g标题化合物(8)(收率为73.4％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：8.00(s，1H)，6.55(s，1H)，6.48(m，1H)，6.17(m，2H)，5.83(s，1H)，4.00(s，2H)，3.73(s，3H)，3.45(m，2H)，2.85(s，3H)，2.59(m，2H)，2.27(s，6H).
HPLC：98.8％。
HPLC的条件：
-高效液相色谱仪配备紫外检测器
-色谱柱：普通C18柱
-检测波长：262nm
-柱温：30℃
-进样量：10μl
-流动相：以0.1％三乙胺-30mM磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
-流速为每分钟1.0ml
实施例5：化合物(10)的合成
向2L三口瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(500.0ml)，然后依次加入化合物(8)(50.0g，0.17mol，1eq)、无水碳酸钾(26.0g，0.19mol，1.1eq)、化合物(9)(41.5g，0.17mol，1.0eq)，加热升温至80℃后继续反应搅拌7h，降至室温，加水(500ml)搅拌2h，过滤，滤饼用少量水和乙醇淋洗，无水乙醇精制，烘干得到64.6g标题化合物(10)(收率为75.5％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：8.36(d，1H)，8.00(s，1H)，7.20(m，4H)，6.80(m，2H)，6.55(s，1H)，6.48(m，1H)，6.17(m，2H)，5.83(s，1H)，4.00(s，1H)，3.73(s，3H)，3.60(s，3H)，3.45(m，2H)，2.85(s，3H)，2.59(m，2H)，2.27(s，6H).
HPLC：98.3％。
HPLC的条件：
-高效液相色谱仪配备紫外检测器
-色谱柱：普通C18柱
-检测波长：262nm
-柱温：30℃
-进样量：10μl
-流动相：以0.1％三乙胺-30mM磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
-流速为每分钟1.0ml
实施例6：化合物(1)的合成
向2L三口瓶中加入无水乙醇(640ml)和乙酸乙酯(320ml)，然后加入化合物(10)(64.0g，0.13mol，1eq)回流溶解后加入甲磺酸(12.5g，0.13mol，1.0eq)继续回流2h，缓慢降温至30℃，析晶3h，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，异丙醇重结晶，50℃烘干得到73.3g标题化合物(1)(收率为94.6％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：8.36(d，1H)，8.00(s，1H)，7.20(m，4H)，6.80(m，2H)，6.55(s，1H)，6.48(m，1H)，6.17(m，2H)，5.83(s，1H)，4.00(s，1H)，3.73(s，3H)，3.60(s，3H)，3.45(m，2H)，2.85(s，3H)，2.59(m，2H)，2.27(s，6H).
HPLC：99.4％
HPLC的条件：
-高效液相色谱仪配备紫外检测器
-色谱柱：普通C18柱
-检测波长：262nm
-柱温：30℃
-进样量：10μl
-流动相：以0.1％三乙胺-30mM磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
-流速为每分钟1.0ml

Claims (1)

1.一种甲磺酸迈瑞替尼的制备方法，以N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-氟-5硝基苯胺为起始原料，与N，N’，N’，-三甲基乙烷-1，2-二胺发生胺解，得到N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基甲基胺]-5-硝基苯胺；在铁粉的作用下被还原，得到[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯胺；在碱性条件下与丙烯酰氯发生取代，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯基丙-2-酰胺；催化氢化脱苄基得到[2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基-(N-甲基)-胺]-5-丙烯酰胺基]苯胺；在无水碳酸钾存在下与2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶发生取代反应，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺，最后化合物在乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中制备成目标化合物N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺的甲磺酸盐。
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