CN111533739B - 3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法 - Google Patents

3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3‑烷基‑3,9‑二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，包括如下步骤：a、化合物Ⅰ与氰乙酸酯在氨水、催化剂的作用下，反应得到化合物Ⅱ；b、化合物Ⅱ在酸的作用下，进行水解反应，得到化合物Ⅲ；c、化合物Ⅲ进行关环反应，得到化合物Ⅳ；d、化合物Ⅳ在还原剂的作用下，得到化合物Ⅴ。本发明的反应路线较短，各步反应条件温和，后处理方便，收率高，适合工业化生产。合成路线如下：

Description

3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法。
背景技术
Bioorganic&Medicinal.Chemistry Letters 2001 11(10)1289-1292描述了螺环化合物作为非肽糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，并没有披露具体化合物的药物用途。
专利US6291469公开了一种中间体7的制备方法，以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺化合物4，然后水解得到二酸化合物5，在高温下和尿素关环得到化合物6,在四氢铝锂作用下，还原得到化合物7。合成路线如下：
Figure GDA0003740936960000011
该方法的缺点在于关环一步收率较低，反应温度较高，并且该步反应为neat反应，对设备要求高不利于工业化生产。另外，通过化合物7再制备烷基化的化合物V，需要先脱苄基，再进行烷基化，路线更长；并且因为脱苄基步骤需要高压氢化，存在安全风险，也是不利于工业化生产的。
专利CN10125516公开了一种中间体6的制备方法，以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺化合物4，然后水解脱氰基得到化合物6。合成路线如下：
Figure GDA0003740936960000021
在由化合物4制备化合物6的反应中，副反应多，难于控制，收率低。通过化合物6再制备烷基化的化合物V，需要先还原羰基、苄基，再进行烷基化，同样存在步骤多，路线长，需要特殊设备等，不利于工业化生产。
文献Organic Preparations and Procedures International,45(6),504-506；2013公开了一种关环的制备方法，合成路线如下：
Figure GDA0003740936960000022
该方法的缺点在于关环反应温度较高，不利于工艺放大。
文献Journal of Heterocyclic Chemistry,1(3),125-7；1964公开了3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(化合物Ⅴ1)的制备方法，合成路线如下：
Figure GDA0003740936960000023
该方法的缺点在于关环反应温度较高且副反应多，收率低；氢化脱苄需要特殊设备，有一定安全隐患，不利于工艺放大。
因而，急需开发一种步骤短，收率高、操作简便、反应条件温和、适合工业化生产的新工艺。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，以解决现有技术中存在的反应条件苛刻，制备方法复杂的技术问题。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，包括如下步骤：
a、化合物Ⅰ与氰乙酸酯在氨水、催化剂和有机溶剂A的作用下，反应得到化合物Ⅱ；
b、化合物Ⅱ在酸的作用下，进行水解反应，得到化合物Ⅲ；
c、化合物Ⅲ与甲酰胺或尿素在有机溶剂B的作用下，进行关环反应，得到化合物Ⅳ；
d、化合物Ⅳ在还原剂和有机溶剂C的作用下，进行脱羰反应，得到化合物Ⅴ。
其中，各化合物的结构式如下：
Figure GDA0003740936960000031
Figure GDA0003740936960000032
其中，Alkyl为C1-C6的脂肪烃基。
本发明的制备方法以N-烷基-4-哌啶酮为起始物，经过关环反应、水解反应、关环及脱羰反应，得到3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(化合物Ⅴ)。
这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和，原料易得，并且能够获得很高的收率。其中，Alkyl为甲基时，由N-甲基-4-哌啶酮至3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的总收率高于50％。
本发明的上述制备方法的反应式如下：
Figure GDA0003740936960000041
其中，Alkyl为C1-C6的脂肪烃基。
通过上述反应制备3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。
进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。
优选的，所述步骤a中，化合物Ⅰ与氰乙酸乙酯在氨水、催化剂和有机溶剂A的作用下，反应得到化合物Ⅱ。
其中，催化剂选自醋酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵、氯化铵中的任一种，优选为醋酸铵。
优选的，有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的任一种或几种，优选为甲醇。
步骤a的反应温度优选为0～60℃，更优选10～30℃。
优选的，步骤a中，化合物I与氰乙酸乙酯的摩尔比为1﹕(1～10)，优选为1﹕(2～4)。化合物I与氨水的摩尔比为1﹕(1～10)，优选为1﹕(2～4)。化合物I与催化剂的摩尔比为1﹕(0.01～0.3)，优选为1﹕(0.05～0.2)。
优选的，所述步骤b中，化合物Ⅱ在酸的作用下，进行水解反应，得到化合物Ⅲ。
其中，酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸中的任一种或任意几种；
步骤b的反应温度优选为70～120℃；
步骤b的反应时间优选为10～40h；
优选的，步骤b中，化合物Ⅱ与酸的摩尔比为1﹕(2～10)，优选为1﹕(3～5)。
优选的，所述步骤c中，化合物Ⅲ与甲酰胺在有机溶剂B的作用下，进行关环反应，得到化合物Ⅳ。
优选的，有机溶剂B选自DMSO，N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、DMF，二苯醚中的任一种或几种；
步骤c的反应温度优选为80～150℃；
步骤c的反应时间优选为2～24h；
优选的，步骤c中，化合物Ⅲ与甲酰胺的摩尔比为1﹕(1～40)，优选为1﹕(3～12)。
优选的，所述步骤d中，化合物Ⅳ在还原剂和有机溶剂C的作用下，进行脱羰反应，得到化合物Ⅴ。
其中，还原剂选自四氢铝锂、红铝、硼氢化钠、硼烷的任一种；
优选的，有机溶剂C选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，MTBE，DME，乙醚中的任一种或几种；
步骤d的反应温度优选为20～80℃；
步骤d的反应时间优选为4～24h；
优选的，步骤d中，化合物Ⅳ与还原剂的摩尔比为1﹕(2～6)，优选为1﹕(3～4)。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)步骤短，省去脱苄等不必要且设备要求高危险性高的步骤；
(2)反应起始物价格低廉；
(3)合成路线简单，各步反应条件可操作性高；
(4)后处理方便，效率高；
(5)收率高，特别是当烷基是甲基时，由N-甲基-4-哌啶酮(化合物I1)至3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(化合物Ⅴ1)的总收率大于50％。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明具体实施方式中采用的部分试剂等可以为下述：
Figure GDA0003740936960000061
Figure GDA0003740936960000071
实施例1
3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(化合物Ⅴ1)的制备
Figure GDA0003740936960000072
本实施例的化合物Ⅴ1的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：
a、将1.5kg氰乙酸乙酯溶解于5L甲醇中，控温10～20℃，加入50g醋酸铵，滴入500g化合物I1，滴加1000g氨水，10～20℃下搅拌反应24h。滴加浓盐酸，过滤，收集滤饼，60℃烘干得到1030g白色固体化合物Ⅱ1(收率：92％)。
b、将950g化合物Ⅱ1分批加入到2.8L盐酸水溶液中，80℃下反应24h。降至室温，加入氢氧化钠，过滤，收集滤饼，烘干得到670g白色固体化合物Ⅲ1(收率：81％)。
c、将900g化合物Ⅲ1、3.6L甲酰胺加入到5.4L DMSO中，100℃下反应18h。降至室温，加入氢氧化钠，二氯甲烷萃取，浓缩,过滤，烘干得到660g白色固体化合物Ⅳ1(收率：80％)。
d、氮气保护下，将670g四氢铝锂分批加入到10L四氢呋喃中，分批加入1kg化合物Ⅳ1，50℃下反应8h。降温，滴加1340g氢氧化钠溶液，过滤，滤液旋干得到780g无色油状物化合物Ⅴ1(收率：90％)。
对各个步骤得到的化合物进行常规手段分离提纯，将纯品进行表征，结构表征数据分别如下：
化合物Ⅱ1:1H NMR(D2O)δ:2.54(4H,m),2.13(3H,s),1.69(4H,m)；ESI-MS:m/zcalcd for C12H14N11O11[M+H]+:247.1；found 247.1；
化合物Ⅲ1：1H NMR(D2O)δ:3.32-3.35(2H,m),3.07-3.15(2H,m),2.79(3H,s),2.54(2H,s),2.36(2H,s),1.86-1.89(2H,m),1.71-1.79(2H,m)；ESI-MS:m/z calcd forC10H17NO4[M+H]+:216.1；found 216.1；
化合物Ⅳ1：1H NMR(D2O)δ:2.43-2.55(8H,m),2.19(3H,s),1.50-1.53(4H,m)；ESI-MS:m/z calcd for C10H16N2O2[M+H]+:197.1；found 197.1；
化合物Ⅴ1：1H NMR(DMSO)δ:2.59-2.62(4H,t,J＝5.6Hz),2.22-2.24(4H,t,J＝5.4Hz),2.13(3H,s),1.39-1.42(4H,t,J＝5.6Hz),1.27-1.30(4H,t,J＝5.6Hz)；ESI-MS:m/z calcd for C10H20N2[M+H]+:169.1；found 169.1。
实施例2
3-乙基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(化合物Ⅴ2)的制备
Figure GDA0003740936960000091
本实施例的化合物Ⅴ2的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：
a、将1.35kg氰乙酸乙酯溶解于2.7L甲醇中，控温0～10℃，加入30g醋酸铵，滴入450g化合物I2，滴加900g氨水，0～10℃下搅拌10h,。滴加浓盐酸，过滤，60℃烘干得到820g白色固体化合物Ⅱ2(收率：89％)。
b、将800g化合物Ⅱ2分批加入到3.2L磷酸水溶液中，70℃下反应24h。降至室温，加入氢氧化钠，过滤，收集滤饼，烘干得到564g白色固体化合物Ⅲ2(收率：75％)。
c、将560g化合物Ⅲ2、3L甲酰胺加入到1.1L DMF中，100℃下反应18h。降至室温，加入氢氧化钠，二氯甲烷萃取，浓缩,过滤，烘干得到405g白色固体化合物Ⅳ2(收率：79％)。
d、氮气保护下，将1000g红铝分批加入到4L四氢呋喃中，分批加入400g化合物Ⅳ2，回流下反应24h。降温，滴加1600g氢氧化钠溶液，过滤，滤液旋干得到256g无色油状物化合物Ⅴ2(收率：74％)。
对各个步骤得到的化合物进行常规手段分离提纯，将纯品进行表征，结构表征数据分别如下：
化合物Ⅱ2:ESI-MS:m/z calcd for C13H16N11O11[M+H]+:261.3；found 261.3；
化合物Ⅲ2:ESI-MS:m/z calcd for C11H19NO4[M+H]+:230.3；found 230.3；
化合物Ⅳ2:ESI-MS:m/z calcd for C11H18N2O2[M+H]+:211.3；found 211.3；
化合物Ⅴ2:ESI-MS:m/z calcd for C11H22N2[M+H]+:183.3；found 183.3。
实施例3
3-异丙基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(化合物Ⅴ3)的制备
Figure GDA0003740936960000101
本实施例的化合物Ⅴ3的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：
a、将590g氰乙酸乙酯溶解于1.8L乙醇中，控温10～20℃，加入10g甲酸铵，滴入200g化合物I3，滴加590g氨水，10～20℃下搅拌5h。滴加浓盐酸，过滤，60℃烘干得到343g白色固体化合物Ⅱ3(收率：88％)。
b、将340g化合物Ⅱ3分批加入到3L硫酸水溶液(10％)中，80℃下反应20h。降至室温，加入氢氧化钠，氯仿萃取，浓缩，过滤，烘干得到232g白色固体化合物Ⅲ3(收率：77％)。
c、将230g化合物Ⅲ3、460g尿素加入到2.4L N-甲基吡咯烷酮中，120℃下反应24h。降至室温，加入氢氧化钠，二氯甲烷萃取，浓缩,过滤，烘干得到159g白色固体化合物Ⅳ3(收率：75％)。
d、氮气保护下，将155g四氢铝锂分批加入到155g化合物Ⅳ3的1.5L四氢呋喃溶液中，70℃下反应20h。降温，滴加300g氢氧化钠溶液，过滤，滤液旋干得到102g无色油状物化合物Ⅴ3(收率：75％)。
对各个步骤得到的化合物进行常规手段分离提纯，将纯品进行表征，结构表征数据分别如下：
化合物Ⅱ3:ESI-MS:m/z calcd for C13H16N11O11[M+H]+:275.3；found 275.3；
化合物Ⅲ3:ESI-MS:m/z calcd for C11H19NO4[M+H]+:244.3；found 244.3；
化合物Ⅳ3:ESI-MS:m/z calcd for C11H18N2O2[M+H]+:225.3；found 225.3；
化合物Ⅴ3:ESI-MS:m/z calcd for C11H22N2[M+H]+:197.3；found 198.3。
对比例1
Figure GDA0003740936960000111
e、将90mL硫酸加入到10mL水中，加热至70℃，分批加入50g化合物Ⅱ1，反应4h，加入250mL水，升温至100℃，反应6h。降至室温，加入氢氧化钠，二氯甲烷萃取，旋干得到16g白色固体化合物Ⅳ1(收率：40％)。
对化合物Ⅳ1纯品进行表征，结构表征数据如下：
化合物Ⅳ1：1H NMR(D2O)δ:2.43-2.55(8H,m),2.19(3H,s),1.50-1.53(4H,m)；ESI-MS:m/z calcd for C10H16N2O2[M+H]+:197.1；found 197.1。
该方法制备化合物Ⅳ1，副反应多，收率较低。
对比例2
参考专利CN10125516制备化合物Ⅴ1的方法，反应路线如下：
Figure GDA0003740936960000121
f、将5.4kg氰乙酸乙酯溶解于10L甲醇中，控温0～10℃，加入120g醋酸铵，加入3kg化合物3和4kg氨水(25％)，0～10℃下搅拌反应20h。滴加浓盐酸，过滤，收集滤饼，烘干得到4.6kg淡黄色固体化合物4(收率：92％)。
g、将6L浓硫酸加入到0.6L水中，60℃下分批加入3.2kg化合物4，60℃下反应8h，加入15L水，升温至100℃，反应4h。降至室温，加入氢氧化钠，二氯甲烷萃取，浓缩，过滤，烘干得到1.4kg淡黄色固体化合物6(收率：52％)。
h、将300g化合物6加入到1.5L甲苯中，30℃下缓慢加入1.9kg红铝，回流下反应18h。处理得到180g油状物化合物7(收率：67％)
i、将44g化合物7溶于440mL/440mL四氢呋喃/水中，加入176g甲醛水溶液(37％)、88g甲酸，70℃下反应6h。降至室温，甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，旋干，得到32g橙红色油状物化合物8(收率：70％)。
j、将50g化合物8、100mL醋酸、5g钯碳加入到400mL乙醇中，氢气置换，45℃下反应18h。过滤，滤液中加氢氧化钠水溶液，旋干，加入大量甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤液旋干得到30g化合物Ⅴ1(收率：85％)。
该对照例方法路线较长，收率低，总收率仅为19％，且还需要进行氢化脱苄等特殊反应，不利于放大生产。
本发明的合成路线简单，各步反应条件温和；并且各步骤反应后处理简便，生产效率高。
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (8)

1.3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、化合物Ⅰ与氰乙酸酯反应得到化合物Ⅱ；
b、化合物Ⅱ进行水解反应，得到化合物Ⅲ；
c、化合物Ⅲ进行关环反应，得到化合物Ⅳ；
d、化合物Ⅳ进行还原反应，得到化合物Ⅴ；
合成路线如下：
Figure FDA0003740936950000011
其中，Alkyl为C1-C6的脂肪烃基,R为甲基或乙基；
步骤a中，化合物Ⅰ与氰乙酸乙酯或氰乙酸甲酯在氨水、催化剂和有机溶剂A的作用下，反应得到化合物Ⅱ；所述催化剂为醋酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵、氯化铵中的任意一种或任意几种；有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的任一种或几种，反应温度为0～60℃，化合物I与氰乙酸乙酯的摩尔比为1﹕(1～10)；化合物I与氨水的摩尔比为1﹕(1～10)；化合物I与催化剂的摩尔比为1﹕(0.01～0.3)；
步骤c中，化合物Ⅲ与甲酰胺在有机溶剂B的作用下，进行关环反应，得到化合物Ⅳ；有机溶剂B选自DMSO，N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、DMF，二苯醚中的任一种或几种；反应温度为80～150℃，反应时间为2～24h；化合物Ⅲ与甲酰胺的摩尔比为1﹕(1～40)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤a中，有机溶剂A选自甲醇，反应温度为10～30℃，化合物I与氰乙酸乙酯的摩尔比为1﹕(2～4)；化合物I与氨水的摩尔比为1﹕(2～4)，化合物I与催化剂的摩尔比为1﹕(0.05～0.2)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，化合物Ⅱ在酸的作用下，进行水解反应，得到化合物Ⅲ。
4.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，所述酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸中的任意一种或任意几种。
5.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，所述步骤c中，化合物Ⅲ与甲酰胺的摩尔比为1﹕(3～12)。
6.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，化合物Ⅳ在还原剂的作用下，得到化合物Ⅴ。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，所述还原剂为四氢铝锂、红铝、硼氢化钠、硼烷。
8.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于，所述Alkyl为甲基，所述R为乙基，合成路线如下：
Figure FDA0003740936950000021
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