CN101255159A - 3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法 - Google Patents

3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101255159A
CN101255159A CNA2007100377277A CN200710037727A CN101255159A CN 101255159 A CN101255159 A CN 101255159A CN A2007100377277 A CNA2007100377277 A CN A2007100377277A CN 200710037727 A CN200710037727 A CN 200710037727A CN 101255159 A CN101255159 A CN 101255159A
Authority
CN
China
Prior art keywords
undecane
diaza spiro
compounds
benzyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007100377277A
Other languages
English (en)
Inventor
陈华祥
张宗华
马汝建
陈曙辉
李革
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Apptec Co Ltd
Original Assignee
Wuxi Apptec Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Apptec Co Ltd filed Critical Wuxi Apptec Co Ltd
Priority to CNA2007100377277A priority Critical patent/CN101255159A/zh
Publication of CN101255159A publication Critical patent/CN101255159A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9－二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。主要解决现有3，9－二氮杂螺[5.5]十一烷螺环化合物的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻的技术问题。本发明同样以N－苄基哌啶－4－酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，经四氢锂铝还原得二胺D，上不同保护基得目标模板化合物。本发明提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的3，9－二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。

Description

3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。
背景技术：
含有3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷结构的螺环化合物已被证明具有较好的生理活性，文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1289-1292；US5451578；US6291460)曾报道以3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷为核心的结构1类化合物作为非肽类糖蛋白拮抗剂，可用来预防血栓症；文献WO2005040167中曾报道过该类类化合物具可用来治疗CCR8受体相关的疾病，如哮喘等。
关于3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷螺环化合物的合成方法，文献报道见于US6291469。该方法以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，如下面反应式所示：在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺2，然后酸性水解得到二酸3，二酸在高温下和尿素关环得酰二亚胺4，然后经四氢锂铝还原得目标化合物。
Figure A20071003772700032
该合成方法存在如下不足：关环一步收率较低，需用高温，大规模操作时较为危险。
发明内容：
本发明的目的是提供高效、条件温和、具备大规模制备价值的3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，主要解决现有3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷螺环化合物的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻的技术问题。
本发明的技术方案：
本发明的3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷螺环模板化合物的合成方法，合成工艺反应式如下：
Figure A20071003772700041
本发明同样以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，经四氢锂铝还原得二胺D，换成不同保护基得目标模板化合物。
上述工艺中，酸性水解的酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种。PG为苄基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。
本发明的有益效果是：本发明涉及3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法改进，提供了一种反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的合成方法。本发明直接选择性水解二氰基碳二酰亚胺，省去了对比文献所述工艺的高温关环一步，避免使用高温反应，有利于规模生产。3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物可结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物结构改性的化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。
具体实施方式：
以下实例有助于了解本发明内容，但本发明包括但不局限于下列有关内容。
实施例1
1、3-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
Figure A20071003772700051
第一步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷合成
将159.7g(0.844mol)N-苄基哌啶酮和191g(1.689mol)氰基乙酸乙酯的混合物溶于12％的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6，搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2g(65％)淡黄色固体。
第二步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取32.2g 9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷悬浮于300mL硫酸水溶液(30％)中。油浴加热至100℃，并在此温度下保持18小时。HPLC监控反应。反应完毕，化合物降至室温，用浓氨水调至pH～8。将析出的固体过滤，用水洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得18.6g(68％)白色固体。
第三步：3-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
取20g 9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷悬浮于500mL无水四氢呋喃中，氮气气氛下，缓慢加入11.2g四氢铝锂。反应混合物加热回流16小时，HPLC检测终点。反应完毕，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加100mL 2M的NaOH水溶液，搅拌1小时。用硅藻土过滤，滤液蒸干得粗品。粗品柱层析纯化得13g(73％)淡黄色固体。
实施例2
2、3-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
Figure A20071003772700061
第一步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷合成
将159.7g(0.844mol)N-苄基哌啶酮和191g(1.689mol)氰基乙酸乙酯的混合物溶于12％的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6，搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2g(65％)淡黄色固体。
第二步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取32.2g 9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷悬浮于300mL磷酸水溶液(50％)中。油浴加热至110℃，并在此温度下保持30小时。HPLC监控反应。反应完毕，化合物降至室温，用浓氨水调至pH～8。将析出的固体过滤，用水洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得17.4g(64％)白色固体。
第三步：3-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
取20g 9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷悬浮于500mL无水四氢呋喃中，氮气气氛下，缓慢加入11.2g四氢铝锂。反应混合物加热回流16小时，HPLC检测终点。反应完毕，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加100mL 2M的NaOH水溶液，搅拌1小时。用硅藻土过滤，滤液蒸干得粗品，柱层析纯化得13g(73％)白色固体。
实施例3
3、3-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
Figure A20071003772700071
第一步：3-叔丁氧羰基-9-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
取5g 3-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶于50mL无水二氯甲烷中，加入3g三乙胺。冰浴冷却下，缓慢滴加5g Boc2O溶于10mL二氯甲烷溶液，室温搅拌2小时。反应完毕，反应混合物用水洗涤，干燥蒸干得粗品，柱层析纯化得6.8g(96％)白色固体。
第二步：3-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
取5g 3-叔丁氧羰基-9-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶于50mL无水乙醇中，加入10％钯碳0.5g。在50PSI氢气压力，50℃油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液蒸干得油状物，用1M盐酸乙醚溶液成盐得3.5g(82％)白色固体。
实施例4
4、3-乙氧羰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
Figure A20071003772700072
第一步：3-乙氧羰基-9-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
氮气气氛下，取5g 3-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶于50mL无水二氯甲烷中，加入3g三乙胺。冰浴冷却下，缓慢滴加2.7g氯甲酸乙酯溶于10mL二氯甲烷溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，反应混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，干燥蒸干得粗品，柱层析纯化得6.3g(93.5％)白色固体。
第二步：3-乙氧羰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
取5g 3-乙氧羰基-9-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶于50mL无水乙醇中，加入10％钯碳0.5g。在50PSI氢气压力，50℃油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液蒸干得油状物，用1M盐酸乙醚溶液成盐得3.5g(84％)白色固体。
实施例5
5、3-乙酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
Figure A20071003772700081
第一步：3-乙酰基-9-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
氮气气氛下，取5g 3-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶于50mL无水二氯甲烷中，加入3g三乙胺和0.2g 4-N，N-二甲胺基吡啶。冰浴冷却下，缓慢滴加2.5g乙酸酐溶于10mL二氯甲烷溶液，室温搅拌2小时。反应完毕，反应混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，干燥蒸干得粗品，柱层析纯化得6g(98％)白色固体。
第二步：3-乙酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
取5g 3-乙酰基-9-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶于50mL无水乙醇中，加入10％钯碳0.5g。在50PSI氢气压力，50℃油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液蒸干得油状物，用1M盐酸乙醚溶液成盐得3.1g(80％)白色固体。

Claims (3)

1. 3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，其特征是：二氰基碳二酰亚胺B酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，经四氢锂铝还原得二胺D，换成不同保护基得目标模板化合物，反应式如下：
Figure A2007100377270002C1
其中PG为苄基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。
2. 根据权利要求1所述的3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，其特征是：所述的酸性水解选择性脱羧步骤为：二氰基碳二酰亚胺依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在水中，用酸调pH值至酸性，搅拌后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥后反应物悬浮于酸水溶液中，油浴加热保温15-20小时，化合物降至室温，用浓氨水调pH值至碱性。
3. 根据权利要求2所述的一类3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，其特征是：所述的酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种。
CNA2007100377277A 2007-02-28 2007-02-28 3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法 Pending CN101255159A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2007100377277A CN101255159A (zh) 2007-02-28 2007-02-28 3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2007100377277A CN101255159A (zh) 2007-02-28 2007-02-28 3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101255159A true CN101255159A (zh) 2008-09-03

Family

ID=39890319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007100377277A Pending CN101255159A (zh) 2007-02-28 2007-02-28 3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101255159A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105646532A (zh) * 2015-12-30 2016-06-08 上海药明康德新药开发有限公司 一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法
CN111533739A (zh) * 2020-05-08 2020-08-14 上海皓鸿生物医药科技有限公司 3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法
CN112094241A (zh) * 2020-09-19 2020-12-18 浙江凯普化工有限公司 一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105646532A (zh) * 2015-12-30 2016-06-08 上海药明康德新药开发有限公司 一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法
CN111533739A (zh) * 2020-05-08 2020-08-14 上海皓鸿生物医药科技有限公司 3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法
CN112094241A (zh) * 2020-09-19 2020-12-18 浙江凯普化工有限公司 一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法
CN112094241B (zh) * 2020-09-19 2023-04-18 浙江凯普化工有限公司 一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0390054A (ja) 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法
CN103554201B (zh) 一种加米霉素的制备方法
EP3004047B1 (en) Compounds of '3-(5-substituted oxy-2,4-dinitro-phenyl)-2-oxo-propionic acid ester', process and applications thereof
CN102229613B (zh) 阿森纳平的合成工艺
CN109593055B (zh) 一种布瓦西坦异构体(2s，4s)的制备方法
CN101255159A (zh) 3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法
CN102964346A (zh) 一种制备（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
CN101255161B (zh) 9-pg-3,9-二氮杂-2,4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法
KR100653334B1 (ko) 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법
CN101531634B (zh) 一种高纯度的布南色林及其制备方法
CN101255160A (zh) 3,9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法
CN112062705A (zh) 7-甲基色氨酸的合成方法
CN1429817A (zh) 2－丁基－1,3－二氮杂螺环[4.4]壬烷－1－烯－4－酮的改进的生产工艺
CN101088999A (zh) 3－氨基奎宁二盐酸盐的合成方法
US20220235010A1 (en) Synthesis method for 1-methyl-1h-indazole-6-carboxylic acid
CN112479993A (zh) 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
CN112341413A (zh) 一种用于合成布瓦西坦的中间体及其制备方法
CN101279929B (zh) 一种光学活性的3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法
CN115340482B (zh) 一种布立西坦的合成方法
CN114133396B (zh) 8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法
CN116199614B (zh) 一种n-n轴手性吲哚-吡咯类化合物及其合成方法
CN107311939A (zh) 一种取代的嘧啶酮衍生物的制备方法
CN114105848B (zh) 一种顺式-d-羟脯氨酸衍生物的制备方法
Jiang et al. A Practical Synthesis of Indole-2-carboxylic Acid
CN110156805B (zh) 一种2, 3-二氢-1, 4-二氧代[2,3-b]吡啶-7-羧酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080903