CN112094241A - 一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法 - Google Patents

一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷‑3‑酮的制备方法，属于医药中间体技术领域。以环己酮为原料，与硝基甲烷在氨水中反应，得到1‑硝基甲基环己胺；接着加入过量盐酸，在醇溶剂中钯/碳催化加氢得到1‑氨基甲基环己胺二盐酸盐；接着加入无机碱解离后，与卤乙酰卤/卤乙酸酯反应得到1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷‑3‑酮。该合成方法反应步骤少，操作可以连续进行，原料易得，得到产品HPLC纯度大于99.0％，具备潜在的工业化放大前景。

Description

一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮，英文名：1,4-Diaza-spiro[5.5]unde can-3-one，CAS：1547757-91-4，螺杂环化合物是有机杂环化合物在一个重要的分支，它广泛存在于天然化合物中，近年研究重点是螺杂环化合物的合成方法，以开发具有生物活性的螺杂环化合物。
1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮具有独特的化学结构和重要的药理活性，近年来引起了化学和药物化学研究者的广泛重视，是合成降食欲肽的中要中间体，该类化合物合成的药物具有舒张心血管、调节钙离子、治疗阿尔默茨病、明显改善进食或睡眠障碍等广泛生物活性，在医药等方面表现出优异的活性。
其中，螺[5,5]十一烷-3-酮是合成作为螺杂环化合物的重要中间体，可经过多种不同的路线来合成。其中专利WO2018/5865,2018,A1介绍1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮合成方法中，其合成路线如下：
Figure BDA0002690776840000011
其中应用到像三甲基硅氰和钛酸异丙酯这样价格较高的试剂，并用到四氢铝锂危险试剂，其在放大过程中存在安全隐患。
现有公开专利或文献中，对于该化合物研究较少，因而有必要对1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮进行合成工艺进行深入研究，提供更优、原料易得，安全稳定的反应路线，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明以环己酮为原料，与氨水与硝机甲烷混合条件下得到1-硝基甲基环己胺盐酸盐IM1；随后与盐酸与钯/碳在有机醇溶剂中加氢得到1-氨基甲基环己胺盐酸盐IM2；随后与无机碱解离后，与氯乙酰氯反应得到1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮IM3。
本发明所述一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0002690776840000021
第一步：氨水与硝基甲烷混合，与环已酮反应得到1-硝基甲基环己胺，加入过量盐酸得到1-硝基甲基环己胺盐酸盐溶液；
第二步：1-硝基甲基环己胺盐酸盐溶液在钯/碳存在下氢化反应，得到1-氨基甲基环己胺二盐酸盐；
第三步：将1-氨基甲基环己胺二盐酸盐在碱和卤乙酰卤反应得到1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述氨水与硝基甲烷混合温度在-10℃～5℃，加入环已酮后室温反应。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述环已酮、氨水与硝基甲烷摩尔比为1:3.0-4.5:1.25-1.35；所述过量盐酸为环己酮加入量的2-3当量。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述钯/碳选自5％或10％，溶剂选自与水混溶的有机溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步氢气压力为0.1-0.4Mpa，反应温度为20-60℃。
进一步地，在上述技术方案中，第三步卤乙酰卤选自氯乙酰氯或溴乙酰溴。
进一步地，在上述技术方案中，第三步先采用无机强碱将1-氨基甲基环己胺二盐酸盐游离，再加入无机弱碱与卤乙酰卤反应，接着升温再加入无机弱碱继续反应直至关环反应结束。
进一步地，在上述技术方案中，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；无机弱碱选自碳酸氢钠或碳酸氢钾；升温反应温度为50-80℃。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述1-氨基甲基环己胺二盐酸盐、无机强碱、无机弱碱与卤乙酰卤摩尔比例为1:2-2.2:2-2.5:1.2-1.3。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，产品纯化采用二氯甲烷与正庚烷比例为1：5-8的混合溶液打浆。
发明有益效果
与以往的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：
1)本工艺合成路线简单，原料易得避免使用LiAlH4这种易燃原料或TMSCN、钛酸异丙酯这种昂贵原料，大大方便了工业化放大生产并节约成本。
2)本发明采用连续三步反应进行，均为市场常见原料，反应条件温和，粗品采用特定的混合溶剂除去杂质纯化获得HPLC纯度99.0％以上产品。
附图说明
图1为实施例1中得到产品的核磁1HNMR谱图。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
在氮气保护下，向夹套反应瓶内投入25％氨水(550mL,3.5mol)和硝基甲烷(79g,1.29mol)，降温至-5～0℃，滴加环已酮(98.5g,1.0mol)，滴加结束后(约20分钟)自然升至室温反应24小时，TLC检测无原料剩余。向反应液中加入甲基叔丁基醚萃取(400mL)，并萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸溶液至600mL，降温至0-10℃滴加150mL氯化氢/乙醇溶液(氯化氢含量为20％)，并维持该温度搅拌1小时，过滤滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗，烘干得到1-硝基甲基环己胺盐酸盐110g，收率56.5％，HPLC：98.8％。
向搪瓷高压反应釜内投入1-硝基甲基环己胺盐酸盐(30g,0.15mol)、300mL 95％乙醇和3.0g钯/碳(10％湿钯碳)。氮气置换3次，氢气置换3次，加压至0.4Mpa，升温40-45℃反应48小时，TLC检测原料反应完全。将30mL浓盐酸加入体系，搅拌1小时，待体系成盐完全后，过滤除去催化剂，无水乙醇淋洗，滤液浓缩至干，加入乙醇与甲基叔丁基醚体积为1：9的混合溶剂300mL打浆，得到1-氨基甲基环己胺二盐酸盐29.4g，收率95％，核磁纯度：99.1％。
在氮气保护下，向反应瓶内投入氢氧化钠(2.0g,0.05mol)和30mL水，搅拌溶解并降温至0-10℃，分批加入1-氨基甲基环己胺二盐酸盐(5.0g,0.025mol)待物料溶清后加入碳酸氢钠(4.0g,0.047mol)，控制温度在0-5℃缓慢滴加氯乙酰氯(3.4g,0.03mol)，滴加结束后搅拌2小时，缓慢升温至室温搅拌16小时，TLC检测原料反应完全，然后将混合物加热至60℃。待混合物几乎变清后，缓慢加入碳酸氢钠(4.0g,0.047mol)，加入过程中注意控制气泡溢出速度。待无气泡溢出后，将混合物加热至80℃反应5小时，TLC检测无中间体，所有中间产物转变为产物。加入乙酸乙酯(15mL)萃取3次，有机相浓缩，加入二氯甲烷：正庚烷＝1：9(体积比)的混合溶剂10mL打浆得到白色晶状固体1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮2.8g，收率67％，HPLC：99.4％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.54(s,1H),3.11(s,2H),2.95(d,2H),2.24(s,1H),1.46-1.56(m,5H),1.30-1.35(m,5H).
实施例2
在氮气保护下，向夹套反应瓶内投入25％氨水(550mL,3.5mol)和硝基甲烷(79g,1.29mol)，降温至-5～0℃，滴加环已酮(98.5g,1.0mol)，滴加结束后(约30分钟)自然升至室温反应24小时，TLC检测无原料剩余。向反应液中加入20％盐酸水溶液(590mL)，搅拌20分钟，加入甲基叔丁基醚(400mL)萃取两次，有机层弃去，保留水层为1-硝基甲基环己胺盐酸盐水溶液(采用实施例1得到的1-硝基甲基环己胺盐酸盐作为标准品，标定水溶液中含有产品0.87mol)，直接用于第二步氢化反应。
向搪瓷高压反应釜内投入上述1-硝基甲基环己胺盐酸盐(0.87mol)水溶液、150mL乙醇和8.8g钯/碳(10％湿钯碳)。氮气置换3次，氢气置换3次，加压至0.1Mpa，升温40-45℃反应3小时，TLC检测原料反应完全。过滤除去催化剂，无水乙醇淋洗，滤液浓缩至干，加入甲基叔丁基醚800mL打浆洗涤，得到1-氨基甲基环己胺二盐酸盐170.1g，收率85％(两步反应)，核磁纯度:98.2％。
在氮气保护下，向反应瓶内投入氢氧化钠(10.0g,0.25mol)和160mL水，搅拌溶解并降温至0-10℃，分批加入1-氨基甲基环己胺二盐酸盐(25.1g,125mmol)待物料溶清后加入碳酸氢钠(20.0g,0.24mol)，控制温度在-5℃至5℃缓慢滴加溴乙酰溴(30.2g,150mmol)，滴加结束后搅拌1小时，缓慢升温至室温搅拌10小时，TLC检测原料反应完全，然后将混合物加热至60℃。待混合物几乎变清后，分批多次加入碳酸氢钠(20.0g,0.24mol)，加入时注意不要让气泡冲料。待无气泡溢出后，将混合物加热至80℃反应3小时，TLC检测无中间体，此时所有中间产物均转变为产物。加入乙酸乙酯萃取3次(120mL*3)，有机相浓缩至干，加入二氯甲烷：正庚烷＝1：9(体积比)的混合溶剂90mL打浆得到白色晶状固体1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮17.1g，收率81％，HPLC：99.6％。
实施例3
在氮气保护下，向夹套反应瓶内投入25％氨水(707mL,4.5mol)和硝基甲烷(79g,1.29mol)，降温至-5～0℃，滴加环已酮(98.5g,1.0mol)，滴加结束后(约30分钟)自然升至室温反应24小时，TLC检测无原料剩余。反应液先减压蒸馏除去过量氨水，蒸馏结束时，氮气低温破空，剩余约170克液体。向该液体中加入20％盐酸水溶液(185mL)和甲苯150mL，搅拌至体系静置时基本澄清，分出有机层，水层再加入甲苯(150mL)萃取两次，有机层弃去，保留水层为1-硝基甲基环己胺盐酸盐水溶液(采用实施例1得到的1-硝基甲基环己胺盐酸盐作为标准品，标定水溶液中含有产品0.89mol)，直接用于第二步氢化反应。
向搪瓷高压反应釜内投入上述1-硝基甲基环己胺盐酸盐水溶液(0.89mol)、100mL乙醇和11.2g钯/碳(10％湿钯碳)。氮气置换3次，氢气置换3次，加压至0.1Mpa，升温40-45℃反应4小时，TLC检测原料反应完全。过滤除去催化剂，加入甲苯100mL萃取两次，保留水层为1-氨基甲基环己胺二盐酸盐水溶液(核磁外标方法标定水溶液内含有产品0.88mol)，直接用于第三步关环反应。
在氮气保护下，向反应瓶内投入氢氧化钾(108g,1.92mol)和800mL水，搅拌溶解并降温至0-10℃，滴加上述1-氨基甲基环己胺二盐酸盐(0.88mol)水溶液，待物料溶清后加入碳酸氢钾(180.1g,1.80mol)，控制温度在-5℃至5℃缓慢滴加溴乙酰溴(230.1g,1.14mol)，滴加结束后搅拌2小时，缓慢升温至室温搅拌10小时，TLC检测原料反应完全，然后将混合物加热至60℃。待混合物几乎变清后，分批多次(15-18次)加入碳酸氢钠(180.1g,1.80mol)，加入时注意不要让气泡冲料。待无气泡溢出后，将混合物加热至80℃反应5小时，TLC检测无中间体，此时所有中间产物均转变为产物。加入乙酸乙酯萃取3次(900mL*3)，有机相浓缩至干，加入二氯甲烷：正庚烷＝1：9(体积比)的混合溶剂800mL打浆得到白色晶状固体1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮116.9g，收率79％，HPLC：99.3％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0002690776830000011
第一步：氨水与硝基甲烷混合，与环已酮反应得到1-硝基甲基环己胺，加入过量盐酸得到1-硝基甲基环己胺盐酸盐溶液；
第二步：1-硝基甲基环己胺盐酸盐溶液在钯/碳存在下氢化反应，得到1-氨基甲基环己胺二盐酸盐；
第三步：将1-氨基甲基环己胺二盐酸盐在碱和卤乙酰卤反应得到1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮。
2.根据权利要求1所述1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，其特征在于：第一步中，所述氨水与硝基甲烷混合温度在-10℃～5℃，加入环已酮后室温反应。
3.根据权利要求1所述1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，其特征在于：第一步中，所述环已酮、氨水与硝基甲烷摩尔比为1:3.0-4.5:1.25-1.35；所述过量盐酸为环己酮加入量的2-3当量。
4.根据权利要求1所述1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，其特征在于：第二步中，所述钯/碳选自5％或10％，溶剂选自与水混溶的有机溶剂。
5.根据权利要求4所述1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，其特征在于：第二步中，氢气压力为0.1-0.4Mpa，反应温度为20-60℃。
7.根据权利要求1所述1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，其特征在于：第三步中，卤乙酰卤选自氯乙酰氯或溴乙酰溴。
8.根据权利要求1所述1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，其特征在于：第三步中，先采用无机强碱将1-氨基甲基环己胺二盐酸盐游离，再加入无机弱碱与卤乙酰卤反应，接着升温再加入无机弱碱继续反应直至关环反应结束。
9.根据权利要求8所述1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，其特征在于：碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；无机弱碱选自碳酸氢钠或碳酸氢钾；升温反应温度为50-80℃。
10.根据权利要求8所述1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，其特征在于：第三步中，1-氨基甲基环己胺二盐酸盐、无机强碱、无机弱碱与卤乙酰卤摩尔比例为1:2-2.2:2-2.5:1.2-1.3。
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