CN108299317A - 1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法 - Google Patents
1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐,具体涉及1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法。该方法以便宜的商业化的环己酮和甘氨酸酯为起始原料,通过两步合成反应,使得1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的产率与现有技术相比有所提高,且总体制备路线步骤短,后处理简单,成本低。该方法提供了一条全新的1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,适合工业规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法。
背景技术
哌嗪类衍生物是医药、农药、染料行业的重要中间体,具有广泛的应用价值。目前已知文献中报道的合成1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的方法,存在原料昂贵,合成收率低,成本高昂的缺点。
在文献“JournalofMedicinalChemistry,1995,38,4380-4392”中,报道了1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其反应式为:
采用上述反应方法,产物后处理麻烦,需要精馏操作且后两步收率低,只有19.8%;同时使用的原料环己烷基甲醛价格昂贵,总体路线成本高昂。
发明内容
本发明的目的在于:针对上述现有合成1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的方法原料昂贵,合成收率严重偏低,成本非常高的问题,本发明提供一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的新的合成方法,此方法原料成本低,合成收率高且后处理简单。
本发明提供的技术方案为:
本发明提供了1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成方法,其合成制备路线为:
其中:R1为烷基,[H]为还原剂体系。
进一步地,所述R1为烷基,包括甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基中的至少一种;所述[H]为还原剂体系,包括雷尼镍/氢气/氨气、钯碳/氢气、铂碳/氢气、氢化铝锂、氢化硼锂和氢化硼钾中的至少一种。
具体地,所述还原剂用于还原化合物B中的氰基,关环后用于还原羰基,进而得到终产物1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐。
所述B化合物合成的具体工艺步骤为:在室温下,将环己酮和甘氨酸酯的盐酸盐加入到溶剂中,搅拌溶解,分批加入氰化钠,室温搅拌反应10-14小时使反应完全;加入冰水和醚类进行分液,有机相水洗,干燥,脱去有机相,得到化合物B。
进一步地,所述溶剂为有机物与水的混合物,所述有机物包括二甲亚砜、丙酮、三氯甲烷和乙醇中的至少一种,优选二甲亚砜;所述醚类包括甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙醚中的至少一种,优选甲基叔丁基醚。
进一步地,所述溶剂中有机物与水的比为20:1-30:1;所述环己酮、氰化钠、甘氨酸酯的盐酸盐摩尔比为1:1:1-1:1.2:1.5。
具体的,所述的原料的用量比例的选择及所述溶剂的选择,影响中间化合物B和最终产物的产量及产率,采用适当的用量和溶剂,能够有效的提高中间产物和最终产物的产量及产率。
所述C化合物即1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成的具体工艺步骤为:在高压釜中加入化合物B,10%氨气甲醇溶液和一定量的[H]还原剂,经过氮气置换后通入氢气,加压,室温搅拌至反应完全,过滤、浓缩、萃取,往萃取液中通入氯化氢气体,析出固体,过滤,得到白色1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐。
进一步地,所述萃取剂包括甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙醚中的至少一种,优选甲基叔丁基醚。
具体地,所述萃取剂的选择影响最终产物的产量及产率,选用适当的萃取剂,能够高效的萃取产物,进而提高其产量和产率。
综上所述,由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:本发明提供的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成方法,采用容易商业化获得的环己酮和甘氨酸酯为原料,和文献报道方法相比,大大降低了生产成本。同时,本发明提供的合成路线短,后处理方法简便,收率可以达到70%以上,有利于规模化应用。
附图说明
本发明将通过例子并参照附图的方式说明,其中:
图1是1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成方法线路图。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征,或公开的所有方法或过程中的步骤,除了互相排斥的特征和/或步骤以外,均可以以任何方式组合。
根据本发明说明书(包括任何附加权利要求、摘要)的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成:
(1)化合物B的合成
在250mL反应瓶中加入60mL二甲亚砜和2mL水,再加入环己酮(20.0g,203.7mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(28.4g,203.7mmol),充分搅拌溶解,分批加入氰化钠(3.9g,203.7mmol),室温搅拌12h至原料反应完全,往体系中加入120mL水和120mL甲基叔丁基醚,搅拌分液,水相用60mL甲基叔丁基醚洗2-3次,合并有机相,用水洗有机相至无氰根离子,有机相进行减压浓缩来脱去甲基叔丁基醚,得到34.26g化合物B,收率80%。水相用双氧水或次氯酸钠破坏氰根离子,做废液处理。
(2)1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成
在500mL高压釜中加入化合物B(34.26g,163.0mmol),10%的氨气甲醇溶液250mL,雷尼镍(6.8g,20%w/w),氮气置换三次,通入氢气,加压至0.5Mpa,室温搅拌反应至原料反应完全,将体系过滤,滤液浓缩,用200mL甲基叔丁基醚萃取,往萃取液中通入氯化氢气体,逐渐析出固体,过滤,得到白色固体1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷双盐酸盐33.3g,收率90%。
实施例2
1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成:
(1)化合物B的合成
在250mL反应瓶中加入60mL二甲亚砜和2mL水,再加入环己酮(20.0g,203.7mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(34.08g,244.4mmol),充分搅拌溶解,分批加入氰化钠(5.85g,305.6mmol),室温搅拌12h至原料反应完全,往体系中加入120mL水和120mL甲基叔丁基醚,搅拌分液,水相用60mL甲基叔丁基醚洗2-3次,合并有机相,用水洗有机相至无氰根离子,有机相进行减压浓缩来脱去甲基叔丁基醚,得到33.26g化合物B,收率74%。水相用双氧水或次氯酸钠破坏氰根离子,做废液处理。
(2)1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成
在500mL高压釜中加入化合物B(34.26g,163.0mmol),10%的氨气甲醇溶液250mL,钯碳(6.8g,20%w/w),氮气置换三次,通入氢气,加压至0.5Mpa,室温搅拌反应至原料反应完全,将体系过滤,滤液浓缩,用200mL甲基叔丁基醚萃取,往萃取液中通入氯化氢气体,逐渐析出固体,过滤,得到白色固体1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷双盐酸盐32.1g,收率86.8%。
实施例3
1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成:
(1)化合物B的合成
在250mL反应瓶中加入60mL二甲亚砜和2mL水,再加入环己酮(20.0g,203.7mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(34.08g,203.7mmol),充分搅拌溶解,分批加入氰化钠(5.85g,244.4mmol),室温搅拌12h至原料反应完全,往体系中加入120mL水和120mL甲基叔丁基醚,搅拌分液,水相用60mL甲基叔丁基醚洗2-3次,合并有机相,用水洗有机相至无氰根离子,有机相进行减压浓缩来脱去甲基叔丁基醚,得到33.56g化合物B,收率73%。水相用双氧水或次氯酸钠破坏氰根离子,做废液处理。
(2)1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成
在500mL高压釜中加入化合物B(34.26g,163.0mmol),10%的氨气甲醇溶液250mL,铂碳(6.8g,20%w/w),氮气置换三次,通入氢气,加压至0.5Mpa,室温搅拌反应至原料反应完全,将体系过滤,滤液浓缩,用200mL甲基叔丁基醚萃取,往萃取液中通入氯化氢气体,逐渐析出固体,过滤,得到白色固体1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷双盐酸盐32.1g,收率85.2%。
从实施例1、2和3的比对发现,在化合物B的制备过程中,原料的用量影响产率,当环己酮、氰化钠、甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:1:1-1:1.2:1.5时,得到1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷双盐酸盐的收率高达70%以上;在环己酮、氰化钠、甘氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1:1:1的情况下,1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷双盐酸盐的收率高达80%。在第二步1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成过程中,[H]还原剂的选择直接影响最终产物的产量及收率,当[H]还原剂为雷尼镍/氢气/氨气时,最终产物1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的收率达90%。
实施例4
1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成:
(1)化合物B的合成
在250mL反应瓶中加入40mL二甲亚砜和2mL水,再加入环己酮(20.0g,203.7mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(28.4g,203.7mmol),充分搅拌溶解,分批加入氰化钠(3.9g,203.7mmol),室温搅拌12h至原料反应完全,往体系中加入120mL水和120mL甲基叔丁基醚,搅拌分液,水相用60mL甲基叔丁基醚洗2-3次,合并有机相,用水洗有机相至无氰根离子,有机相进行减压浓缩来脱去甲基叔丁基醚,得到32.11g化合物B,收率75%。水相用双氧水或次氯酸钠破坏氰根离子,做废液处理。
(2)1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成
在500mL高压釜中加入化合物B(34.26g,163.0mmol),10%的氨气甲醇溶液250mL,雷尼镍(6.8g,20%w/w),氮气置换三次,通入氢气,加压至0.5Mpa,室温搅拌反应至原料反应完全,将体系过滤,滤液浓缩,用200mL乙醚萃取,往萃取液中通入氯化氢气体,逐渐析出固体,过滤,得到白色固体1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷双盐酸盐28.1g,收率76%。
通过实施例1,4的比对发现,在化合物B的合成过程中,溶剂用量对化合物B的产量及产率有影响。实施例1中,当溶剂中有机物与水的体积比为30:1时,所得化合物B的产量和收率相较实施例4有所提高;在第二步1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成过程中,萃取剂的选择对终产物1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的产量和收率都有影响,当萃取剂为甲基叔丁基醚时,萃取效果最好,从而终产物的收率和产量较实施例3有所提高。
综上所述,该方法以便宜的商业化的环己酮和甘氨酸酯为起始原料,通过两步合成反应,使得1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的产率与现有技术相比有所提高,且总体制备路线步骤短,后处理简单,成本低。该方法提供了一条全新的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,适合工业规模化生产。
本发明所述实施例并不限定本发明的权利要求书、说明书及说明书附图,摘要及摘要附图,在本发明实施例中未出现的限定条件,并非表示本发明未要求保护,而是依本发明所施的实施例过多,无以穷举。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合,以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (7)
1.一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于,由下述合成路线制备而成:
其中:R1为烷基,[H]为还原剂体系。
2.根据权利要求1所述的一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于,所述R1为烷基,包括甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基中的至少一种;所述[H]为还原剂体系,包括雷尼镍/氢气/氨气、钯碳/氢气、铂碳/氢气、氢化铝锂、氢化硼锂和氢化硼钾中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于,所述B化合物合成的具体工艺步骤为:
在室温下,将环己酮和甘氨酸酯的盐酸盐加入到溶剂中,搅拌溶解,分批加入氰化钠,室温搅拌反应10-14小时使反应完全;加入冰水和醚类进行分液,有机相水洗,干燥,脱去有机相,得到化合物B。
4.根据权利要求3所述的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于,所述溶剂为有机物与水的混合物,所述有机物包括二甲亚砜、丙酮、三氯甲烷和乙醇中的至少一种,优选二甲亚砜;所述醚类包括甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙醚中的至少一种,优选甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求4所述的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于,所述溶剂中有机物与水的比为20:1-30:1;所述环己酮、氰化钠、甘氨酸酯的盐酸盐摩尔比为1:1:1-1:1.2:1.5。
6.根据权利要求1所述的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于,所述C化合物即1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐合成的具体工艺步骤为:
在高压釜中加入化合物B,10%氨气甲醇溶液和一定量的[H]还原剂,经过氮气置换后通入氢气,加压,室温搅拌至反应完全,过滤、浓缩、萃取,往萃取液中通入氯化氢气体,析出固体,过滤,得到白色1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐。
7.根据权利要求6所述的1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法,其特征在于,所述萃取剂包括甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和乙醚中的至少一种,优选甲基叔丁基醚。
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