CN106588738B - N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑Boc‑3‑吡咯烷甲醛的合成方法，该方法以衣康酸二甲酯为原料，经过分子内环化反应得到5‑氧‑3‑吡咯烷羧酸甲酯；然后经过还原反应得到吡咯烷‑3‑甲醇，再经过Boc保护得到N‑Boc‑吡咯烷‑3‑甲醇，最后经过氧化反应得到最终产品化合物；本方法操作简单方便，成本低廉，含量>99%，对环境污染很小，适合工业化生产。

Description

N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法
技术领域
本发明涉及有机中间体的合成技术领域，具体涉及N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法。
背景技术
N-Boc-3-吡咯烷甲醛是一种重要的有机化工中间体，是许多医药、农药以及新开发的活性分子的关键合成原料。
目前市场上能够稳定供应该产品的公司很少，而且产量很低，价格特别昂贵，无法适应工业化生产的需要。
目前文献报道的合成该化合物的路线有两种；
合成路线一(WO2005049605A1)
合成路线二(CN101993404A)
路线一使用的原料市场上无法购买，需要自己合成，另外它还需要用到Pd/C催化氢化，Pd/C价格昂贵而且对设备的要求高，导致反应的成本太高且不适应放大生产。路线二第一步反应产率低，而且最后一步还原反应使用了价格相对较高的DIBAL-H(遇水发生激烈反应，生产氢气)，反应溶剂需要干燥无水，而且后处理较为繁琐且不适应放大生产。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种新的N-Boc-3-吡咯烷甲醛的制备方法。采用价格低廉的原料，操作上简单易行，反应的条件足够温和，无需高温高压无水无氧等繁琐的操作，适宜工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法，包括以下步骤：
1)将衣康酸二甲酯用溶剂溶解，加入酸，反应温度控制在40℃至60℃，制得5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯；
2)将5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯用溶剂溶解，加入还原剂，制得吡咯烷-3-甲醇；
3)将吡咯烷-3-甲醇用溶剂溶解，加入二碳酸二叔丁酯，加入碱，制得N-Boc-吡咯烷-3-甲醇；
4)将N-Boc-吡咯烷-3-甲醇用溶剂溶解，加入氧化剂，制得N-Boc-3-吡咯烷甲醛。
进一步地，所述步骤1)中所用到的酸为乙二酸或者马来酸或者樟脑磺酸中的一种或两种。
进一步地，所述步骤1)中的溶剂为甲醇或者乙醇或者乙二醇或者水中的一种或者两种。
进一步地，所述步骤2)中的还原剂为NaBH4/TFA、NaBH4/I2、NaBH4/BF3-Et2O中的一种或者两种。
进一步地，所述步骤3)中的碱为三乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钾。
进一步地，所述步骤3)中的溶剂为水、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或两种。
进一步地，所述步骤4)中的氧化剂为Dess-Martin氧化剂、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、草酰氯/DMSO或者二氧化锰。
本发明的合成路线如下：
与现有的方法相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)该方法避免了使用昂贵不易得的N-苄基-5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯，而是尽量采用价格低廉的原料(衣康酸二甲酯，70元每公斤)；
(2)整个制备工艺回避了采用高温高压，在操作上简单易行；避免了使用昂贵的贵重金属催化剂(例如钯碳)，同时也避免了使用水敏感而且易燃的还原剂DIBAL-H，既节省了成本，又环境友好，避免了将微量重金属元素带入到产品中；
(3)整个工艺反应的条件足够温和，操作简单易行，无需干燥溶剂等繁琐的操作，适宜工业化生产。
本发明以衣康酸二甲酯为原料经分子内环化、还原、保护、氧化等多步反应制得N-Boc-吡咯烷-3-甲醛，所用试剂价廉易得，总成本能控制在1000元/kg以下，如果大规模生产，成本有可能更低。产品经过减压蒸馏纯化纯度98-99.5％。
总之，本发明的制备方法提高收率以及产品纯度，该方法简单可靠，生产成本低廉，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐明本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。
实施例1:
(1)将衣康酸二甲酯4Kg，樟脑磺酸580g、4A分子筛50g和甲醇20L投入到反应釜中，加入醋酸铵3.8Kg，然后升至50℃反应5小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得到淡黄色油状液体，得5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯3.3Kg，收率92％。
(2)将5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯2kg溶于20升四氢呋喃中，室温下分批加入1.9kg硼氢化钠，加毕后缓慢滴加3.9kg三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后室温搅拌10分钟，加热至回流，反应约4小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩得到淡黄色油状液体，将此淡黄色油状液体溶于20乙醇中，加入500g硼氢化钠，回流2小时，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得吡咯烷-3-甲醇1.2kg，收率86％。
(3)将吡咯烷-3-甲醇900g溶解于4.5L四氢呋喃中，分批加入二碳酸二叔丁酯900g和碳酸钾900g，室温反应约8小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得N-Boc-吡咯烷-3-甲醇1.6kg，收率90％。
(4)将1kg N-Boc-吡咯烷-3-甲醇溶于5升DMSO中，室温下分批加入1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(Dess-martin氧化剂)2.32kg，室温反应约7小时，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，旋干溶剂，减压蒸馏得N-Boc-吡咯烷-3-甲醛850g，收率85％。
实施例2:
(1)将衣康酸二甲酯4Kg，乙二酸2.27kg、4A分子筛50g和乙醇20L投入到反应釜中，加入醋酸铵3.8Kg，然后回流反应8小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯2.8Kg，收率78％。
(2)将5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯2kg溶于20升四氢呋喃中，室温下分批加入1.9kg硼氢化钠，加毕后缓慢滴加3.2kg三氟乙酸，滴加完毕后室温搅拌10分钟，加热至回流，反应约4小时，加水淬灭反应，EA萃取，浓缩得到淡黄色油状液体，将此淡黄色油状液体溶于20乙醇中，加入500g硼氢化钠，回流2小时，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得吡咯烷-3-甲醇1.1kg，收率79％。
(3)将吡咯烷-3-甲醇900g溶解于4.5L二氯甲烷中，分批加入二碳酸二叔丁酯900g和三乙胺1.8kg，室温反应约5小时，加水淬灭反应，按常规方法处理得N-Boc-吡咯烷-3-甲醇1.68kg，收率95％。
(4)草酰氯900mL溶于5L二氯甲烷中，冷却至-65℃，向其中滴加DMSO 1.5L的二氯甲烷(1L)溶液，搅拌10min，低温下加入1.8kg N-Boc-吡咯烷-3-甲醇的二氯甲烷(1L)溶液，维持低温搅拌20min，滴加6.3L三乙胺，加毕，自然升温至室温反应，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得N-Boc-吡咯烷-3-甲醛920g，收率92％。
实施例3:
(1)将衣康酸二甲酯4Kg，乙二酸2.27kg、4A分子筛50g和乙醇20L投入到反应釜中，加入醋酸铵3.8Kg，然后回流反应8小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯2.8Kg，收率78％。
(2)将5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯2kg溶于20升四氢呋喃中，室温下分批加入1.9kg硼氢化钠，加毕后缓慢滴加3.9kg三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后室温搅拌10分钟，加热至回流，反应约4小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩得到淡黄色油状液体，将此淡黄色油状液体溶于20乙醇中，加入500g硼氢化钠，回流2小时，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得吡咯烷-3-甲醇1.2kg，收率86％。
(3)将吡咯烷-3-甲醇900g溶解于10L四氢呋喃和水(1:2)的混合溶液中，加入二碳酸二叔丁酯900g，0℃下加入20％氢氧化钠水溶液(2.67L)，加毕室温反应约8小时，反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得N-Boc-吡咯烷-3-甲醇1.35kg，收率76％。
(4)将1kg N-Boc-吡咯烷-3-甲醇溶于5升DMSO中，室温下加入二氧化锰2.14kg，室温反应约24小时，反应完毕，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得N-Boc-吡咯烷-3-甲醛920g，收率93％。
对本发明得到的产物进行检测，检测数据如下：
1HNMR(CDCl3，δ)1.46(s,9H),2.10-2.20(m,2H),3.05-3.05(m,1H,),3.39-3.70(m,4H),9.70(d,1H,J＝1.2MHz)；
本发明提供的方法操作简单易行，产率相对前人所用的方法较高，产品纯度较高，成本相对低廉。

Claims (1)

1.一种N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将衣康酸二甲酯用溶剂溶解，加入醋酸铵，加入酸，反应温度控制在40℃至60℃，制得5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯；
2）将5-氧-3-吡咯烷羧酸甲酯用溶剂溶解，加入还原剂，制得吡咯烷-3-甲醇；
3）将吡咯烷-3-甲醇用溶剂溶解，加入二碳酸二叔丁酯，加入碱，制得N-Boc-吡咯烷-3-甲醇；
4）将N-Boc-吡咯烷-3-甲醇用溶剂溶解，加入氧化剂，制得N-Boc-3-吡咯烷甲醛；
所述步骤1）中所用到的酸为乙二酸或者马来酸或者樟脑磺酸中的一种或者两种；
所述步骤1）中的溶剂为甲醇或者乙醇或者乙二醇或者水中的一种或者两种；
所述步骤2）中的还原剂为NaBH4/TFA、NaBH4/I2、NaBH4/BF3-Et2O中的一种或者两种；
所述步骤3）中的碱为三乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钾；
所述步骤3）中的溶剂为水、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或者两种；
所述步骤4）中的氧化剂为Dess-Martin氧化剂（(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮）、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、草酰氯/DMSO或者二氧化锰中的一种。
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