CN101993404A - 一种N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法，包括如下步骤：(1)将1mol甘氨酸、0.5-1.5mol丙烯腈加入溶剂甲苯中，在1.5-2.5mol多聚甲醛作用下，回流，降温后抽滤，母液浓缩、减压蒸馏，收集102-105度馏分得3-氰基吡咯烷；(2)将步骤(1)所得0.5mol3-氰基吡咯烷加入二氯甲烷中，在0.5-0.75mol三乙胺作用下，室温滴加0.4-0.6molBoc酸酐，室温反应；再用盐酸溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得N-Boc-3-氰基吡咯烷；(3)将步骤(2)所得0.4molN-Boc-3-氰基吡咯烷溶于二氯甲烷中，降温，滴加0.4-0.6mol二异丁基氢化铝，反应后滴加盐酸溶液淬灭反应，分液，将有机相浓缩，减压蒸馏，收集110-114度馏分，得N-Boc-3-吡咯烷甲醛。此合成方法步数少，收率高，成本低，适于工业放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-BOC-3-吡咯烷甲醛合成方法，属于有机物合成技术领域。
背景技术
N-BOC-3-吡咯烷甲醛是很多医药、农药及辅助剂的重要合成原料，例如通道受体激动剂、受体调节剂等，包括治疗疼痛、中枢神经系统疾病、神经性病变、炎症等疾病。近些年来，一系列含有N-BOC-3-吡咯烷甲醛结构的新药被发现，市场上对该中间体的需求日益增大。
通过我们对市场的调查，国内外尚无任何公司具有批量生产该化合物的能力，同时现有生产量远不能满足国际市场对于该化合物的需求。
目前已知的N-BOC-3-吡咯烷甲醛的合成方法中，专利WO2005049605A1公开了以N-苄基-3-吡咯烷甲酸乙酯为原料，经过催化加氢脱苄基、BOC保护、硼氢化钠还原、Swern氧化等四步反应得N-BOC-3-吡咯烷甲醛的合成方法。
专利WO2005049605A1中的合成路线如下： 
该专利中所述原料N-苄基-3-吡咯烷甲酸乙酯市场无法购买，需要自己定制合成，以苄胺和氯甲基三甲基硅烷为原料，经过三步反应制得该原料。路线如下：
综上所述，该专利中的方法需以苄胺和氯甲基三甲基硅烷为原料，经七步反应才能制得N-BOC-3-吡咯烷甲醛，且中间包含催化氢化等高危险、对设备要求很高的步骤，反应步数多、不易操作、成本高，难以用于放大生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有合成工艺的缺陷，提供了一种合成步骤少、收率高，适于工业化生产的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法，包括如下步骤：
（1）将1mol甘氨酸、0.5-1.5mol丙烯腈加入溶剂甲苯中，在1.5-2.5mol多聚甲醛作用下，回流，降温后抽滤，母液浓缩、减压蒸馏，收集102-105度馏分得3-氰基吡咯烷；
（2）将步骤（1）所得0.5mol 3-氰基吡咯烷加入二氯甲烷中，在0.5-0.75mol三乙胺作用下，室温滴加0.4-0.6molBoc酸酐，室温反应；再用盐酸溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得N-Boc-3-氰基吡咯烷；
（3）将步骤（2）所得0.4mol N-Boc-3-氰基吡咯烷溶于二氯甲烷中，降温，滴加0.4-0.6mol二异丁基氢化铝，反应后滴加盐酸溶液淬灭反应，分液，将有机相浓缩，减压蒸馏，收集110-114度馏分，得N-Boc-3-吡咯烷甲醛。
本发明中所用甘氨酸、丙烯腈、甲苯、多聚甲醛、二氯甲烷、三乙胺、二氯甲烷、二异丁基氢化铝等皆为工业品,廉价易得，大大降低了成本，而且步数少，收率高，易于操作，适于工业化批量生产。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明方法所得产品的核磁共振图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
（1）将1mol甘氨酸、1mol丙烯腈加入溶剂1000ml甲苯中，在2mol多聚甲醛作用下，回流3小时，降温后抽滤，母液浓缩、水泵减压蒸馏，收集102-105度馏分得3-氰基吡咯烷，收率85%，纯度98%；
（2）将步骤（1）所得0.5mol3-氰基吡咯烷加入500ml二氯甲烷中，在0.55mol三乙胺作用下，室温滴加0.5molBoc酸酐，室温反应12小时；再用盐酸溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得N-Boc-3-氰基吡咯烷，收率90%，纯度97%；
（3）将步骤（2）所得0.4mol N-Boc-3-氰基吡咯烷溶于400ml二氯甲烷中，降温至零下二十度，滴加0.5mol二异丁基氢化铝，反应后滴加盐酸溶液淬灭反应，分液，将有机相浓缩，油泵减压蒸馏，收集110-114度馏分，得N-Boc-3-吡咯烷甲醛，收率75%，纯度97%。
所得N-Boc-3-吡咯烷甲醛的核磁共振图谱如图1所示。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法，其特征在于：
方法步骤为：
（2）将步骤（1）所得0.5mol 3-氰基吡咯烷加入二氯甲烷中，在0.5-0.75mol三乙胺作用下，室温滴加0.4-0.6molBoc酸酐，室温反应；再用盐酸溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得N-Boc-3-氰基吡咯烷；
（3）将步骤（2）所得0.4mol N-Boc-3-氰基吡咯烷溶于二氯甲烷中，降温，滴加0.4-0.6mol二异丁基氢化铝，反应后滴加盐酸溶液淬灭反应，分液，将有机相浓缩，减压蒸馏，收集110-114度馏分，得N-Boc-3-吡咯烷甲醛。
2.根据权利要求1所述的N-Boc-3-吡咯烷甲醛的合成方法，其特征在于：
方法步骤为：
（1）将1mol甘氨酸、1mol丙烯腈加入溶剂甲苯中，在2mol多聚甲醛作用下，回流，降温后抽滤，母液浓缩、减压蒸馏，收集102-105度馏分得3-氰基吡咯烷；
（2）将步骤（1）所得0.5mol 3-氰基吡咯烷加入二氯甲烷中，在0.55mol三乙胺作用下，室温滴加0.5molBoc酸酐，室温反应；再用盐酸溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得N-Boc-3-氰基吡咯烷；
（3）将步骤（2）所得0.4mol N-Boc-3-氰基吡咯烷溶于二氯甲烷中，降温，滴加0.5mol二异丁基氢化铝，反应后滴加盐酸溶液淬灭反应，分液，将有机相浓缩，减压蒸馏，收集110-114度馏分，得N-Boc-3-吡咯烷甲醛。
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