CN110845385B - （r）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种（R）‑5‑甲基吡咯烷酮‑2‑酮的合成方法，包括以下加工步骤：S1、将乙酰丙酸甲酯、硼烷二甲硫醚和催化剂加入溶剂中，反应1~5小时得到（R）‑4‑羟基戊酸甲酯；S2、将S1中得到的（R）‑4‑羟基戊酸甲酯加入反应器，通入氨源和雷尼镍，加压催化得到（R）‑4‑氨基戊酸甲酯；S3、将（R）‑4‑氨基戊酸甲酯加入溶剂中，并加入碱性催化剂，升温至30~80℃，反应0.5~5小时，得到目标产物（R）‑5‑甲基吡咯烷酮‑2‑酮，所述步骤S1中溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃的一种或多种。本发明原料易得、原料价格低、原子利用率高、纯度好易纯化，化学合成手性中心无需拆分，收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法。
背景技术
（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮，化学式为：
（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮是心衰药沙库巴曲（sacubitril）的中间体。
沙库巴曲（sacubitril）,原研公司是Novartis，上市时间：FDA 2015/7/7，EMA2015/11/19，适应症：sacubitril与缬沙坦联合用于心脏衰竭的治疗。心力衰竭（heartfailure）简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。其中绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的，即首先表现为肺循环淤血。
目前我国大概有1500万左右的心衰患者。2016年较大规模的地区性慢性心衰患病率调查显示，我国慢性心衰患病率已达到1.61%。住院病死率占心血管疾病住院死亡的40%，高于总体的心血管病死率，约50%的心衰患者在诊断之后的5年内死亡。我国35岁到70岁的成人，心衰发病率大概是0.9%。八十岁老年人心衰的发病率是12%，住院的病死率大概在1%。
文献公开的合成方法：（Advanced Synthesis and Catalysis, 2018, vol. 360,# 4, p. 686 – 695 ） Mourelle-Insua, Ángela; Zampieri, Luiz Arthur; Lavandera,Iván; Gotor-Fernández, Vicente，由乙酰丙酸甲酯经过多种生物酶催化得到产品，收率和手性纯度较高。但是目前生物酶技术在国内尚未普及开来，生物酶对于不同的底物还需要进行针对性的修饰，普适性不强，开发难度较高，需要大量的时间和资金去完成酶修饰工作。并且生物酶的活性需要特定外在条件去维持，否则就会失活造成损失。目前（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮合成方法存在原子利用率低、生产成本高、原料价格昂贵等问题。因此，如何开发一种生产成本低、原子利用率高的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮合成方法成为本领域技术人员的研究方向。
发明内容
本发明目的在于提供一种（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，该（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法大大提髙了对环境的友好度,降低了生产成本，并避开了生产中使用过氧化物的风险适合工业化生产。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，包括以下加工步骤：
S1、将乙酰丙酸甲酯、硼烷二甲硫醚和催化剂加入溶剂中，反应1~5小时得到（R）-4-羟基戊酸甲酯；
S2、将S1中得到的（R）-4-羟基戊酸甲酯加入反应器，通入氨源和雷尼镍，加压催化得到（R）-4-氨基戊酸甲酯，雷尼镍用量为（R）-4-羟基戊酸甲酯质量的10%；
S3、将（R）-4-氨基戊酸甲酯加入溶剂中，并加入碱性催化剂，升温至30~80℃，反应0.5~5小时，得到目标产物（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮，碱性催化剂与（R）-4-氨基戊酸甲酯摩尔比为1~1.5:1。
上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：
1. 上述方案中，所述步骤S1中溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃的一种或多种。
2. 上述方案中，所述步骤S1中溶剂为二氯甲烷。
3. 上述方案中，所述步骤S1中硼烷二甲硫醚与乙酰丙酸甲酯的摩尔比为1～1.5:1，优选1.2：1。
4. 上述方案中，所述步骤S1中反应催化剂为Corey硼杂噁唑烷类化合物，催化剂与乙酰丙酸甲酯的摩尔比为0.05～0.5:1。
5. 上述方案中，所述步骤S1中反应催化剂优选 (S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，催化剂与乙酰丙酸甲酯的摩尔比为0.05～0.5:1，优选0.1:1。
6. 上述方案中，所述步骤S1中反应温度为20～40度。
7. 上述方案中，所述步骤S2中反应器为高压设备，反应压力为1～4公斤。
8. 上述方案中，所述步骤S2中反应温度为30～100℃，反应时间为0.5～24小时。
9. 上述方案中，所述步骤S2中反应温度为80~100℃，反应时间为5~7小时
10. 上述方案中，所述步骤S2中氨源可以是氨水、氨气、铵盐、氨醇溶液。
11. 上述方案中，所述步骤S3中碱性催化剂为醇碱、无机碱、金属碱。
12. 上述方案中，所述步骤S3反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃。
本发明合成方法的化学反应式如下：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1、本发明的合成方法中乙酰丙酸甲酯为原料合成（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮，此方法的优势在于原料易得、原料价格低、原子利用率高、纯度好易纯化，化学合成手性中心无需拆分，收率高。
附图说明
图1是本发明实施例1所制备的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮样品色谱分析结果。
具体实施方式
在本专利的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利的具体含义。
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：在1L三口烧瓶中，加入二氯甲烷500mL，冰浴降温5度左右，投料乙酰丙酸甲酯80g，（S）-Me-CBS 17g，通氮气流，滴加硼烷二甲硫醚56.04g，滴完搅拌0.5h，升温至30℃反应3h，HPLC检测反应结束。滴加甲醇，盐酸淬灭反应，处理完得到69.8g（R）-4-羟基戊酸甲酯，＞99%ee，收率85.8%。
（R）-4-羟基戊酸甲酯 50g投入2L高压釜，加入氨水400g，甲醇400g，雷尼镍5g，盖上盖子，置换氮气，通氢气至4公斤。升温90℃，6h反应结束。过滤催化剂，加水和EA萃取，处理完得到48g（R）-4-氨基戊酸甲酯，收率96.8%。
（R）-4-氨基戊酸甲酯50g投入500mL三口瓶中，加入甲苯300g，新制固体甲醇钠23.5g，滴两滴甲醇催化。投完升温至60℃，反应1h，反应完毕。滴加10%HCl至体系PH=6,加水分液，有机层盐水洗数次，后处理完毕得到目标产物（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮34.5g，收率91.3%，纯度99.2%。
实施例2：在1L三口烧瓶中，加入乙腈500mL，冰浴降温5度左右，投料乙酰丙酸甲酯80g，（S）-Me-CBS 17g，通氮气流，滴加硼烷二甲硫醚56.04g，滴完搅拌0.5h，升温至30℃反应3h，HPLC检测反应结束。滴加甲醇，盐酸淬灭反应，处理完得到70.5g（R）-4-羟基戊酸甲酯，＞99%ee，收率86.6%。
（R）-4-羟基戊酸甲酯 50g投入2L高压釜，加入氨水400g，甲醇400g，雷尼镍5g，盖上盖子，置换氮气，通氢气至4公斤。升温90℃，6h反应结束。过滤催化剂，加水和EA萃取，处理完得到47g（R）-4-氨基戊酸甲酯，收率94.8%。
（R）-4-氨基戊酸甲酯50g投入500mL三口瓶中，加入甲苯300g，新制固体氢氧化钠19.8g，滴两滴甲醇催化。投完升温至60℃，反应1h，反应完毕。滴加10%HCl至体系PH=6,加水分液，有机层盐水洗数次，后处理完毕得到目标产物（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮34.1g，收率91.3%，纯度98.6%。
实施例3：在1L三口烧瓶中，加入二甲基甲酰胺500mL，冰浴降温5度左右，投料乙酰丙酸甲酯80g，（S）-Me-CBS 17g，通氮气流，滴加硼烷二甲硫醚56.04g，滴完搅拌0.5h，升温至30℃反应3h，HPLC检测反应结束。滴加甲醇，盐酸淬灭反应，处理完得到70g（R）-4-羟基戊酸甲酯，＞99%ee，收率86%。
（R）-4-羟基戊酸甲酯 50g投入2L高压釜，加入氨水400g，甲醇400g，雷尼镍5g，盖上盖子，置换氮气，通氢气至4公斤。升温90℃，6h反应结束。过滤催化剂，加水和EA萃取，处理完得到49g（R）-4-氨基戊酸甲酯，收率98.8%。
（R）-4-氨基戊酸甲酯50g投入500mL三口瓶中，加入甲苯300g，新制固体甲醇钠23.5g，滴两滴甲醇催化。投完升温至60℃，反应1h，反应完毕。滴加10%HCl至体系PH=6,加水分液，有机层盐水洗数次，后处理完毕得到目标产物（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮33.9 g，收率90.7%，纯度99.9%。
随即抽取采用本发明合成方法制备的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：210nm；
进样体积：5ul；
流动相：乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v)；
运行时间：30min。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，其特征在于：包括以下加工步骤：
S1、将乙酰丙酸甲酯、硼烷二甲硫醚和催化剂加入溶剂中，反应1~5小时不对称还原得到（R）-4-羟基戊酸甲酯，所述催化剂为Corey硼杂噁唑烷类化合物；
S2、将S1中得到的（R）-4-羟基戊酸甲酯加入反应器，通入氨源和雷尼镍，加压催化得到（R）-4-氨基戊酸甲酯，雷尼镍用量为（R）-4-羟基戊酸甲酯质量的10%；
S3、将（R）-4-氨基戊酸甲酯加入溶剂中，并加入碱性催化剂，升温至30~80℃，反应0.5~5小时，得到目标产物（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮，所述碱性催化剂为醇碱、无机碱或金属碱，碱性催化剂与原料摩尔比为1.5~1:1。
2.根据权利要求1所述的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中硼烷二甲硫醚与乙酰丙酸甲酯的摩尔比为1～1.5:1。
4.根据权利要求1所述的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中催化剂与乙酰丙酸甲酯的摩尔比为0.05～0.5:1。
5.根据权利要求1所述的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中反应温度为20～40度。
6.根据权利要求1所述的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中反应器为高压设备，反应压力为1～4公斤。
7.根据权利要求1所述的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中反应温度为30～100℃，反应时间为0.5～24小时。
8.根据权利要求1所述的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中氨源是氨水、氨气、铵盐或氨醇溶液。
9.根据权利要求1所述的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤S3反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃。
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