CN102977034B

CN102977034B - 一种用于酮不对称氢转移反应的氨基酸基苯并咪唑及制备方法

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Publication number: CN102977034B
Application number: CN201210121389.6A
Authority: CN
Inventors: 王家喜; 李小娜; 周宏勇; 王丽华; 段凯
Original assignee: Hebei University of Technology
Current assignee: Hebei University of Technology
Priority date: 2012-04-24
Filing date: 2012-04-24
Publication date: 2015-01-28
Anticipated expiration: 2032-04-24
Also published as: CN102977034A

Abstract

本发明为一种用于酮不对称氢转移反应的氨基酸基苯并咪唑，其制备方法包括如下步骤：1)将Boc-L-氨基酸、N-N’-二环己基亚胺(DCC)和NH₂-苯并咪唑加入到二氯甲烷中，反应7～12h；2)反应完后经过滤、洗涤、干燥，脱溶剂再重结晶得到Boc-L-氨基酸苯并咪唑纯品；3)将Boc-L-氨基酸苯并咪唑纯品加入到乙酸乙酯溶剂中，滴加HCl的乙酸乙酯溶液，反应后经精制、分离得到相应目标产物1～12。本发明所用NH₂-苯并咪唑为外旋体，反应后得到两个非对映体，经柱层析分离出两个光学纯的配体，实现了“一锅法”一次制备两个光学纯配体的目的。所得配体和钌化合物原位生成的催化剂催化还原酮时，底物和催化剂的摩尔比可到2000，催化反应的TOF在1040～7200h^-1，产物1-苯乙醇的对映体选择性可达85％ee。

Description

一种用于酮不对称氢转移反应的氨基酸基苯并咪唑及制备方法

技术领域

本发明属于金属络合物催化的不对称合成反应领域，具体涉及高活性和高选择性的氨基酸基苯并咪唑配体的合成，以及其在芳香酮的不对称还原反应中的应用。

技术背景

手性是自然界的基本特征，具有光学活性的醇对于化学、生物学和药学都是非常重要的。手性仲醇可以通过相应酮的不对称还原反应制备。制备方法包括①i-PrOH，HCOOH和HCOONa为氢源的不对称还原反应，②以氢气为还原剂的加氢反应，③氢化硅烷化反应。其中过渡金属络合物催化的不对称氢转移还原反应因为反应活性好，操作简单，还原剂价廉易得而引起了人们的广泛研究。过渡金属络合物催化剂通常是由钌，铑，铱和手性配体组成。近年来，科学工作者做了大量的努力来研发高效的手性配体，目前Noyori小组研发的TsDPEN或β氨基醇在[RuCl₂(p-cymene)]₂催化的酮不对称氢转移反应中是很有效的配体，很多配体的优化设计都是在此基础上展开的。然而，大多数配体的制备复杂、分离难度大、价格昂贵。因此设计出结构新型、合成简单、价廉和高效的手性配体仍然是不对称还原反应的研究重点。

氨基酸是自然界存在的手性物质，价格便宜，目前以氨基酸及氨基酸的衍生物为配体在酮不对称还原反应中的应用取得了一定的进展。例如Fukurawa小组直接以氨基酸为配体和[RuCl₂(p-cymene)]₂合成出金属配合物。以L-脯氨酸为配体时得到R构型的1-苯乙醇的对映体选择性为81％ee，但此反应的TON和TOF值较低，分别为72,3h^-1。以脯氨酸酰胺I为配体和[RuCl₂(p-cymene)]₂原位生成的催化剂在芳香酮的还原反应中的对映体选择性在70％～95％ee，然而底物和催化剂的比很低(100∶1)。Sandoval小组报道了NH₂-苯并咪唑II在Ru催化的酮的不对称加氢反应中是非常有效的配体。当以III催化苯乙酮的不对称加氢反应时，产物的对映体选择性高达97％，然而，手性配合物III非常昂贵。Adolfsson小组合成了一系列氨基酸羟基酰胺配体用于酮的不对称氢转移反应中。以IV和[RuCl₂(p-cymene)]₂原位生成的催化剂催化还原苯乙酮时反应的TOF和产物的对映体选择性分别为50h^-1，94％ee。当还原其它芳香酮时产物的对映体选择性在84％～95％。

以氨基酸和氨基酸衍生物为配体的催化体系的活性和对映体选择性虽然已经取得较好的结果，但仍然存在一些问题，主要需要解决的问题包括：(1)底物与催化剂的比低(催化活性低)；(2)使用昂贵的手性试剂；(3)配体制备过程复杂，分离困难，产物收率低。

发明内容

本发明需要解决的技术问题：

为了克服当前芳香酮不对称氢转移反应过程中所使用的手性配体制备过程复杂，分离困难，产物收率低，催化体系催化活性低、产物对映体选择性低等问题，本发明提供了一类价廉易得的手性配体合成方法。以该配体和金属钌形成的催化剂具有高的活性。该配体的合成具有非常重要的理论意义和应用前景。

本发明的技术方案为：

一种用于酮不对称氢转移反应的氨基酸基苯并咪唑，其结构式为下列之一：

所述的氨基酸基苯并咪唑的制备方法，包括如下步骤：

1)将Boc-L-氨基酸加入到二氯甲烷中溶解，待温度降到4℃时加入N-N’-二环己基亚胺(DCC)和NH₂-苯并咪唑，在4℃反应，7～12h反应完毕。

其中，Boc-L-氨基酸和DCC的摩尔量均是NH₂-苯并咪唑用量的11倍；

2)反应完后过滤除去不溶物，经饱和NaHCO₃洗一次，再水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜后脱溶剂得到Boc-L-氨基酸苯并咪唑粗品，经乙酸乙酯/石油醚重结晶得到Boc-L-氨基酸苯并咪唑纯品；

3)将上步得到的Boc-L-氨基酸苯并咪唑加入到乙酸乙酯溶剂中，其配比为每1mmolBoc-L-氨基酸苯并咪唑加入5mL的乙酸乙酯，再用冰水浴降温4℃后滴加3.5mol/L HCl的乙酸乙酯溶液，其中盐酸摩尔用量为Boc-L-氨基酸苯并咪唑的10倍，滴加完毕后在此温度下反应，2～15h反应完毕；随后脱溶剂，所得残渣溶于水中，在冰水浴下用20％Na₂CO₃的水溶液调节溶液的pH为9，减压蒸出水溶液，所得固体用氯仿洗涤两次，脱除溶剂后得到粗品，粗品经硅胶柱分离得到相应目标产物1～12。

所述的Boc-L-氨基酸包括Boc-L-丙氨酸，Boc-L-缬氨酸或Boc-L-脯氨酸。

所述的NH₂-苯并咪唑包括NH₂-丙氨酸苯并咪唑、NH₂-缬丙氨酸苯并咪唑、NH₂-苯丙氨酸苯并咪唑或NH₂-脯氨酸苯并咪唑。

所述的用于酮不对称氢转移反应的氨基酸基苯并咪唑的应用，包括以下步骤：

1)于标准Schlenk管，依次加入钌化合物，氨基酸基苯并咪唑、氢源、溶剂，苯乙酮，用氮气置换三次。

其中钌化合物和氨基酸基苯并咪唑的摩尔比为1∶1。

所述的氢源为异丙醇、HCOOH或HCOONa。

所述的溶剂为异丙醇、氯仿或水；

其中，当以异丙醇为氢源时溶剂也是异丙醇，苯乙酮的摩尔量是氨基酸基苯并咪唑的200～2000倍；异丙醇的总共用量为950mL～20000mL/mmol氨基酸基苯并咪唑；当甲酸钠为氢源时H₂O为溶剂，苯乙酮的摩尔量是氨基酸基苯并咪唑的200倍，H₂O的用量为950～1000mL/mmol氨基酸基苯并咪唑，甲酸钠摩尔量为苯乙酮的5～10倍；当以HCOOH为氢源时氯仿为溶剂，苯乙酮的摩尔量是氨基酸基苯并咪唑的200倍，氯仿的用量为950～1000mL/mmol氨基酸基苯并咪唑，HCOOH摩尔量为苯乙酮的5～10倍。

2)随后在氮气保护下加入碱，于25～140℃反应温度下反应0.25～15h后冷却至室温，最后得到1-苯乙醇。

其中，当异丙醇为氢源时，碱为KOH，KOH的摩尔量是氨基酸基苯并咪唑的4～10倍；当HCOOH为氢源时，碱为Et₃N，Et₃N的摩尔量是HCOOH的0.4～0.6倍，当甲酸钠为氢源时，碱为NaOH，NaOH的摩尔量为HCOONa的0～5倍。

所述的钌催化剂前体包括[Ru(p-cymene)Cl₂]₂，RuCl₂(PPh₃)₃或RuCl₃。

本发明的氨基酸基苯并咪唑配体的合成方法采用通用的二肽的合成方法，所用NH₂-苯并咪唑为外消旋体，反应后得到两个非对映体，经柱层析分离出两个光学纯的配体，实现了“一锅法”一次制备两个光学纯配体的目的，与传统的合成方法相比，此方法简便易行，有利于快速研究催化剂中配体的手性结构与不对称选择性的关系。此类配体和[RuCl₂(p-cymene)]₂原位生成的催化剂催化还原苯乙酮时，底物和催化剂的摩尔比能增加到2000(文献中的氨基酸衍生物配体通常使用底物/催化剂＝100～200)，此时反应的TOF在1040～7200h^-1，产物1-苯乙醇的对映体选择性在9％～85％ee。

附图说明

图1为实施例3中5的¹H NMR图；

图2，3为实施例5中9，10的¹H NMR图；

图4，5为实施例6中11，12的¹H NMR图；

具体实施方式

实施例1.

在装有磁力搅拌、温度计的100ml三口烧瓶中，加入Boc-L-丙氨酸(1.77g，9.4mmol)，将其溶于15mL无水二氯甲烷中，用冰水浴将上述溶液降温至4℃，加入DCC(1.94g，9.4mmol)和NH₂-丙氨酸苯并咪唑(1.37g，8.5mmol)，所得溶液在4℃反应7h后反应完毕。反应完成后过滤除去不溶物，滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次后用无水硫酸钠干燥过夜，将滤液脱溶剂得黄色固体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色晶体Boc-L-丙氨酸衍生的丙氨酸苯并咪唑纯品，产率72％。取Boc-L-丙氨酸衍生的丙氨酸苯并咪唑(0.66g，2mmol)于100mL三口瓶中，随后加入10mL的乙酸乙酯，用冰水浴降温至4℃后滴加3.5mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(5.7mL)，滴加完毕后在此温度下反应，7h后反应完毕。蒸去溶剂，所得残渣溶于水中，用20％Na₂CO₃的水溶液调节溶液的pH为9，减压蒸出水溶液，用氯仿洗涤2次得白色固体(0.45g)，经柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝1∶1)分离得到上面标号为1和2的氨基酸基苯并咪唑，其产率为39％和40％。

实施例2.

在装有磁力搅拌、温度计的100ml三口烧瓶中，加入Boc-L-缬氨酸(2.04g，9.4mmol)，将其溶于15mL无水二氯甲烷中，用冰水浴将上述溶液降温至4℃，加入DCC(1.94g，9.4mmol)和NH₂-丙氨酸苯并咪唑(1.37g，8.5mmol)，所得溶液在4℃反应9h后反应完毕。反应完成后过滤除去不溶物，滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次后用无水硫酸钠干燥过夜，将滤液脱溶剂得黄色固体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色晶体Boc-L-缬氨酸衍生的丙氨酸苯并咪唑纯品，产率68％。取Boc-L-缬氨酸衍生的丙氨酸苯并咪唑(1.82g，5mmol)于100mL三口瓶中，随后加入20mL的乙酸乙酯，用冰水浴降温至4℃后滴加3.5mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(14mL)，滴加完毕后在此温度下反应，2h后反应完成。蒸去溶剂，所得残渣溶于水中，用20％Na₂CO₃的水溶液调节溶液的pH为9，减压蒸出水溶液，用氯仿洗涤2次得白色固体(1.30g)，经柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝4∶1)分离得到上面标号为3和4的氨基酸基苯并咪唑，其产率为48％和37％。

实施例3.

在装有磁力搅拌、温度计的100ml三口烧瓶中，加入Boc-L-脯氨酸(2.01g，9.4mmol)，将其溶于15mL无水二氯甲烷中，用冰水浴将上述溶液降温至4℃，加入DCC(1.94g，9.4mmol)和NH₂-丙氨酸苯并咪唑(1.37g，8.5mmol)，所得溶液在4℃反应8h后反应完毕。反应完成后过滤除去不溶物，滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次后用无水硫酸钠干燥过夜，将滤液脱溶剂得黄色固体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色晶体Boc-L-脯氨酸衍生的丙氨酸苯并咪唑纯品，产率为70％。取Boc-L-脯氨酸衍生的丙氨酸苯并咪唑(0.72g，2mmol)于100mL三口瓶中，随后加入10mL的乙酸乙酯，用冰水浴降温至4℃后滴加3.5mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(5.7mL)，滴加完毕后在此温度下反应，6h后反应完成。蒸去溶剂，所得残渣溶于水中，用20％Na₂CO₃的水溶液调节溶液的pH为9，减压蒸出水溶液，用氯仿洗涤2次得白色固体(0.45g)，经柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝4∶1)分离得到上面标号为5和6的氨基酸基苯并咪唑，其产率为33％和33％。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz，25℃，TMS)分析：其中化学位移在8.34～8.36的宽峰属于酰胺上的氢，积分面积也正好为1个氢；7.56～7.58，7.21～7.23的多重峰为苯环上的4个氢，积分面积也正好为4个氢；5.23～5.26的多重峰为NH(CH)CH₃中CH上的氢，积分面积也为1个氢；3.74～3.78之间的1个氢属于CH(CO)上的氢；2.90～3.05之间的两个氢为五圆环上CH₂NH的2个氢；2.12～2.20，1.91～1.96之间的两个氢为五圆环上CH₂上的2个氢；1.77处的双重峰为CH₃上的3个氢；1.70～1.74两个氢为五圆环上CH₂上的2个氢。经上述分析可知得到5的结构正确。

实施例4.

在装有磁力搅拌、温度计的100ml三口烧瓶中，加入Boc-L-脯氨酸(2.01g，9.4mmol)，将其溶于15mL无水二氯甲烷中，用冰水浴将上述溶液降温至4℃，加入DCC(1.94g，9.4mmol)和NH₂-缬氨酸苯并咪唑(1.61g，8.5mmol)，所得溶液在4℃反应7h后反应完毕。反应完成后过滤除去不溶物，滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次后用无水硫酸钠干燥过夜，将滤液脱溶剂得黄色固体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色晶体Boc-L-脯氨酸衍生的缬氨酸苯并咪唑纯品，产率80％。取Boc-L-脯氨酸衍生的缬氨酸苯并咪唑(0.77g，2mmol)于100mL三口瓶中，随后加入10mL的乙酸乙酯，用冰水浴降温至4℃后滴加3.5mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(5.7mL)，滴加完毕后在此温度下反应，15h后反应完成。蒸去溶剂，所得残渣溶于水中，用20％Na₂CO₃的水溶液调节溶液的pH为9，减压蒸出水溶液，用氯仿洗涤两次得白色固体(0.55g)，经柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝4∶1)分离得到上面标号为7和8的氨基酸基苯并咪唑，其产率为38％和41％。

实施例5.

在装有磁力搅拌、温度计的100ml三口烧瓶中，加入Boc-L-脯氨酸(2.01g，9.4mmol)，将其溶于15mL无水二氯甲烷中，用冰水浴将上述溶液降温至4℃，加入DCC(1.94g，9.4mmol)和NH₂-苯丙氨酸苯并咪唑(2.02g，8.5mmol)，所得溶液在4℃反应10h后反应完毕。反应完成后过滤除去不溶物，滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次后用无水硫酸钠干燥过夜，将滤液脱溶剂得黄色固体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色晶体Boc-L-脯氨酸衍生的苯丙氨酸苯并咪唑纯品，产率86％。取Boc-L-脯氨酸衍生的苯丙氨酸苯并咪唑(0.87g，2mmol)于100mL三口瓶中，随后加入10mL的乙酸乙酯，用冰水浴降温至4℃后滴加3.5mol/LHCl的乙酸乙酯溶液(5.7mL)，滴加完毕后在此温度下反应，9h后反应完成。蒸去溶剂，所得残渣溶于水中，用20％Na₂CO₃的水溶液调节溶液的pH为9，减压蒸出水溶液，用氯仿洗涤两次得白色固体(0.65g)，经柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝3∶1)分离得到上面标号为9和10的氨基酸基苯并咪唑，其产率为41％和47％。

¹H NMR(400MH，CDCl₃，25℃，TMS)分析：化学位移在8.40～8.42的宽峰属于酰胺上的氢，积分面积也正好为1个氢；7.56处的宽峰及7.18～7.27的多重峰为苯环上的9个氢，积分面积也正好为9个氢；5.35～5.37的多重峰为NH(CH)CH₂中CH上的氢，积分面积也为1个氢；3.61～3.74之间的多重峰为2个氢，分属于CH(CO)上的氢和PhCHH上的1个氢；3.40～3.46之间的多重峰属于PhCHH上的另外1个氢；2.83～2.89，2.59～2.64的两个氢属于五圆环上CH₂NH上的2个氢；1.94～1.99，1.49～1.54之间的两个氢属于五圆环上CH₂的2个氢；1.63～1.68之间的1个氢属于NH上；1.23～1.35为五圆环上另外2个CH₂上的氢。通过上述分析可知9的结构正确。

¹H NMR(400MH，CDCl₃，25℃，TMS)分析：化学位移在8.51的宽峰属于酰胺上的氢，积分面积也正好为1个氢；7.54～7.57处的多重峰及7.18～7.24的多重峰为苯环上的氢，积分面积也正好为9个氢；5.29～5.34的多重峰为NH(CH)CH₃中CH上的氢，积分面积也为1个氢；3.69～3.73之间的多重峰为1个氢，属于CH(CO)上的氢；3.53～3.58之间的多重峰为PhCHH上的1个氢；3.41～3.47之间的多重峰属于PhCHH上的另外1个氢；2.85～2.89，2.72～2.78的2个氢属于五圆环上CH₂NH上的两个氢；1.97～2.01，1.57～1.65之间的2个氢属于五圆环上CH₂的两个氢；1.48～1.55为五圆环上另外2个CH₂上的氢。通过上述分析可知10的结构正确。

实施例6.

在装有磁力搅拌、温度计的100ml三口烧瓶中，加入Boc-L-脯氨酸(2.01g，8.5mmol)，将其溶于15mL无水二氯甲烷中，用冰水浴将上述溶液降温至4℃，加入DCC(1.94g，9.4mmol)和NH₂-脯氨酸苯并咪唑(1.59g，8.5mmol)，所得溶液在4℃反应7h后反应完毕。反应完成后过滤除去不溶物，滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，再水洗一次后用无水硫酸钠干燥过夜，将滤液脱溶剂得黄色固体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色晶体Boc-L-丙氨酸衍生的苯并咪唑纯品，产率72％。取Boc-L-脯氨酸衍生的脯氨酸苯并咪唑(0.77g，2mmol)于100mL三口瓶中，随后加入10mL的乙酸乙酯，用冰水浴降温4℃后滴加3.5mol/L HCl的乙酸乙酯溶液(5.7mL)，滴加完毕后在此温度下反应，12h后反应完成。蒸去溶剂，所得残渣溶于水中，用20％Na₂CO₃的水溶液调节溶液的pH为9，减压蒸出水溶液，用氯仿洗涤两次得白色固体(0.55g)，经柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝4∶1)分离得到上面标号为11和12的氨基酸基苯并咪唑，其产率为46％和40％。

¹H NMR(400MH，CDCl₃，25℃，TMS)分析：化学位移在10.06的宽峰属于咪唑环上NH上的氢，积分面积也正好为1个氢；7.75，7.40处的宽峰及7.22～7.27处的多重峰为苯环上的4个氢，积分面积也正好为4个氢；5.42处的三重峰为NCH上的氢，积分面积也为1个氢；3.83处的三重峰为1个氢，属于CH(CO)上的氢；3.61～3.66，3.53～3.55处的多重峰属于五圆环上CH₂上的2个氢；3.13～3.24处的多重峰属于五圆环上CH₂上的2个氢；2.85～2.91处的多重峰为脯氨酸上NH上的1个氢；2.35～2.40，2.02～2.20，1.74～1.82，1.55～1.60处的多重峰属于五圆环上CH₂上的8个氢。通过上述分析可知11的结构正确。

¹H NMR(400MH，CDCl₃，25℃，TMS)分析：7.56处的宽峰及7.18～7.22处的多重峰为苯环上的4个氢，积分面积也正好为4个氢；5.43处的三峰为NCH上的氢，积分面积也为1个氢；3.91处的三重峰为1个氢，属于CH(CO)上的氢；3.72～3.74，3.48～3.70，3.15～3.20，2.86～3.00，2.08～2.31，1.65～1.85处的多重峰属于五圆环上CH₂的12个氢；3.00～3.20处的多峰属于NH上的1个氢。通过上述分析可知12的结构正确。

实施例7.

取[Ru(p-cymene)Cl₂]₂(0.00215mmol)，前面实施例1-6得到的配体1～12(0.0043mmol)之一溶于异丙醇(42ml)，随后加入苯乙酮(8.6mmol)于标准Schlenk管中，用氮气置换三次后在氮气保护下加入KOH(0.030lmol)，将Schlenk管直接置于140℃下反应15min后取样，经硅胶脱金属化合物后气相色谱(CP-Chirasil-Dex CB)分析，催化效率由气相色谱内标法测定(实施例8～12测试方法同实施例7)，得到产物1-苯乙醇。反应结果见表1。

表1钌催化的苯乙酮不对称氢转移反应1～12^a

所有反应在140油浴下以封管反应15min，催化剂前体为[RuCl₂(p-cymene)]₂；苯乙酮/[RuCl₂(p-cymene)]₂/配体/KOH＝2000∶1∶1∶7；0.2M苯乙酮的异丙醇溶液.

实施例8.

9为配体时反应条件的考察：取[Ru(p-cymene)Cl₂]₂(0.00215mmol)，配体9(0.0043mmol)溶于异丙醇(用量根据底物和催化剂的比计算)，随后加入苯乙酮(用量根据底物和催化剂的比计算)于标准Schlenk管中，用氮气置换三次后在氮气保护下加入KOH(用量根据氢氧化钾和催化剂的比计算)，将Schlenk管直接置于一定温度下(油浴温度)反应，反应结果见表2。

表2配体9参与反应的催化条件的优化

a：0.1M苯乙酮的异丙醇溶液，其它反应都是0.2M苯乙酮的异丙醇溶液

实施例9.

取RuCl₃(0.00215mmol)，配体9(0.0043mmol)溶于异丙醇(42ml)，随后加入苯乙酮(8.6mmol)于标准Schlenk管中，用氮气置换三次后在氮气保护下加入KOH(0.0301mol)，将Schlenk管直接置于140℃下(油浴温度)反应15min后取样，转化率达到18％，此时TOF为1440h^-1，产物1-苯乙醇的对映体选择性为43％ee(R)。

实施例10.

取Ru(PPh₃)₃Cl₂(0.00215mmol)，配体9(0.0043mmol)溶于异丙醇(42ml)，随后加入苯乙酮(8.6mmol)于标准Schlenk管中，用氮气置换三次后在氮气保护下加入KOH(0.0301mol)，将Schlenk管直接置于140℃下(油浴温度)反应15min后取样，转化率达到97％，此时TOF为7760h^-1，产物1-苯乙醇的对映体选择性为18％ee(R)。

实施例11.

取[Ru(p-cymene)Cl₂]₂(0.00215mmol)，配体9(0.0043mmol)，HCOOH(4.3mmol)，氯仿(4.2ml)，苯乙酮(0.86mmol)于标准Schlenk管中，用氮气置换三次后在氮气保护下加入三乙胺(1.72mmol)，将Schlenk管直接置于65℃下(油浴温度)反应，4h后转化率达到2％，产物1-苯乙醇为外消旋体。

实施例12.

取[Ru(p-cymene)Cl₂]₂(0.00215mmol)，配体9(0.0043mmol)，HCOONa(4.3mmol)，水(4.2ml)，苯乙酮(0.86mmol)于标准Schlenk管中，用氮气置换三次，将Schlenk管直接置于120℃下(油浴温度)反应，4h后转化率达到49％，产物1-苯乙醇为外消旋体。

综上所述，本发明的氨基酸基苯并咪唑配体能在较高的温度、较高的底物和催化剂的比的条件下参与金属钌化合物催化苯乙酮的不对称氢转移反应，对映体选择性能达到90％ee(R)，TOF为6000h^-1，这样就解决了以往催化反应中温度升高，反应活性增加，但产物对映体选择性下降的问题(文献：Tinnis，F.；Adolfsson，H.Org.Biomol.Chem.2010，8，4536中报道TOF＝456h^-1，90％ee(R))。此类配体的合成工艺路线简单，所用手性原料价廉易得。该发明在酮的不对称还原反应的应用方面具有巨大的价值。

Claims

1.一种用于酮不对称氢转移反应的氨基酸基苯并咪唑，其特征为其结构式为如下：

。

2.如权利要求1所述的用于酮不对称氢转移反应的氨基酸基苯并咪唑的制备方法，其特征为包括如下步骤：

1) 将Boc-L-氨基酸加入到二氯甲烷中溶解，待温度降到4℃时加入N-N’-二环己基亚胺(DCC)和NH₂-苯并咪唑，在4℃反应，7~12h反应完毕；

其中，Boc-L-氨基酸和DCC的摩尔量均是NH₂-苯并咪唑用量的1.1倍；

2) 反应完后过滤除去不溶物，经饱和NaHCO₃洗一次，再水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜后脱溶剂得到Boc-L-氨基酸苯并咪唑粗品，经乙酸乙酯/石油醚重结晶得到Boc-L-氨基酸苯并咪唑纯品；

3) 将上步得到的Boc-L-氨基酸苯并咪唑加入到乙酸乙酯溶剂中，其配比为每1mmol Boc-L-氨基酸苯并咪唑加入5mL的乙酸乙酯，再用冰水浴降温4°C后滴加3.5 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液，其中盐酸摩尔用量为Boc-L-氨基酸苯并咪唑的10倍, 滴加完毕后在此温度下反应，2~15h反应完毕；随后脱溶剂，所得残渣溶于水中，在冰水浴下用20% Na₂CO₃的水溶液调节溶液的pH为 9，减压蒸出水溶液，所得固体用氯仿洗涤两次，脱出溶剂后得到粗品，粗品经硅胶柱分离得到相应目标产物7~12；

所述的Boc-L-氨基酸为Boc-L-脯氨酸；所述的NH₂-苯并咪唑包括NH₂-缬丙氨酸苯并咪唑、NH₂-苯丙氨酸苯并咪唑或NH₂-脯氨酸苯并咪唑。

3.如权利要求1所述的用于酮不对称氢转移反应的氨基酸基苯并咪唑的应用，其特征为包括以下步骤：

1）于标准Schlenk 管，依次加入Ru催化剂前体，氨基酸基苯并咪唑、氢源、溶剂，苯乙酮，用氮气置换三次；

其中钌化合物和氨基酸基苯并咪唑的摩尔比为1:1；

所述的氢源为异丙醇、HCOOH或HCOONa；

所述的溶剂为异丙醇、氯仿或水；

其中，当以异丙醇为氢源时溶剂也是异丙醇，苯乙酮的摩尔量是氨基酸基苯并咪唑的200～2000倍；异丙醇的总共用量为950mL~20000mL/mmol氨基酸基苯并咪唑；当甲酸钠为氢源时H₂O为溶剂，苯乙酮的摩尔量是氨基酸基苯并咪唑的200倍，H₂O的用量为950~1000mL/mmol氨基酸基苯并咪唑，甲酸钠摩尔量为苯乙酮的5~10倍；当HCOOH为氢源时氯仿为溶剂，苯乙酮的摩尔量是氨基酸基苯并咪唑的200倍，氯仿的用量为950~1000mL/mmol氨基酸基苯并咪唑，HCOOH摩尔量为苯乙酮的5~10倍；

2) 随后在氮气保护下加入碱，于25～140℃反应温度下反应0.25～15h后冷却至室温，最后得到1-苯乙醇；

其中，当异丙醇为氢源时，碱为KOH，KOH的摩尔量是氨基酸基苯并咪唑的4～10倍；当HCOOH为氢源时，碱为Et₃N，Et₃N的摩尔量是HCOOH的0.4~0.6倍，当甲酸钠为氢源时碱为NaOH，NaOH的摩尔量为HCOONa的0~5倍。

4.如权利要求3所述的用于酮不对称氢转移反应的氨基酸基苯并咪唑的应用，其特征为所述的钌催化剂前体包括[Ru(p-cymene)Cl₂]₂, RuCl₂(PPh₃)₃或 RuCl₃。