CN102850153B - 一种催化α,β-不饱和烯酮及饱和酮的不对称还原反应方法 - Google Patents
一种催化α,β-不饱和烯酮及饱和酮的不对称还原反应方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种催化α,β-不饱和烯酮及饱和酮化合物的不对称还原反应方法，采用手性氧化胺与三氟甲磺酸钪形成手性络合物催化剂，进行α,β-不饱和烯酮及饱和酮化合物与金属硼氢化物的不对称还原反应制取手性二级醇化合物。该催化体系具有还原剂利用率高、反应时间短、反应条件温和、产物及催化剂回收方便、收率和对映选择性ee%值高的特点，具有很好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性氧化胺化合物的制备、手性氧化胺–三氟甲磺酸钪[Sc(OTf)3]络合物催化α,β-不饱和烯酮及饱和酮与金属硼氢化物的不对称还原反应方法。
背景技术
光学活性二级醇类化合物是重要的有机合成中间体。金属硼氢化物如硼氢化钠和硼氢化钾是一类商业易得的常用还原剂。不对称催化前手性酮与金属硼氢化物的还原反应产生光学活性的手性二级醇化合物的重要和实用的方法。
目前已有一些不对称催化α,β-不饱和烯酮及饱和酮化合物与金属硼氢化物的还原反应报道。采用的手性催化剂涉及手性试剂和手性配体金属络合物催化剂，还原剂包括硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾等。
Soai等以1.2当量的N，N-二苯甲酰基-L-胱氨酸为手性试剂，采用3.6当量的硼氢化锂为还原剂，1.6当量的叔丁醇作为添加剂，在四氢呋喃溶液中，-100℃~-30℃下还原饱和及不饱和酮化合物，可获得30%~94%的收率和76%~90%的对映选择性(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1984,413)。1985年Scrimin等使用当量的β-环糊精与硼氢化钠相结合形成手性试剂，催化酮的不对称还原反应，最高能取得32%的对映选择性(J.Org.Chem.1985,50,3209)。Singaram等使用TarB-NO2为手性试剂与当量或者过量的硼氢化钠相结合，催化酮羰基及α,β-不饱和烯酮羰基的还原，反应在室温下进行，四氢呋喃为溶剂，能获得50%~93%的收率和80%~99%的对映选择性(Eur.J.Org.Chem.2005,5289;Org.Lett.2009,11,4358)。上述报道使用当量甚至过量的手性试剂和还原剂，试剂用量大，经济性不高。
手性配体-金属催化还原反应亦有报道。Mukaiyama等使用5mol%手性席夫碱作为配体，以六水合二氯化钴作为中心金属，在1.5当量硼氢化钠存在下，惰性气体氛围中反应120小时，对一系列酮羰基化合物还原能取得76%~99%的收率和68%~94%的对映选择性(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995,34,2145;专利USP5756790,26May.1998)。这类手性席夫碱-钴络合物用于饱和二羰基酮类和酮亚胺类化合物的还原反应，在醇类添加剂条件下，反应能取得最高99%的对映选择性(Chem.Eur.J.2003,9,4485;专利USP6222072,24Apr.2001)。赵等使用固载的手性磺酰胺为催化剂，还原剂硼氢化钠作为硼烷前体，在1.2当量的三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)或者三甲基氯硅烷(Me3SiCl)的四氢呋喃溶液中加入1.2当量硼氢化钠固体，四氢呋喃为溶剂，回流条件下对饱和酮羰基化合物的还原取得了91%~99%的收率和50%~97%的对映选择性(Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,1109)。
综上所述，虽然有一些催化体系能高效、高选择性地催化前手性酮与金属硼氢化物的不对称还原反应获得手性二级醇类化合物，但仍存在还原剂和催化剂利用率不高、反应时间长、条件不够温和的不足。
发明内容
本发明的目的是寻求一种不对称催化α,β-不饱和烯酮及饱和酮类化合物与金属硼氢化物的还原方法，提供一种高效高选择性、反应条件温和、操作简便、反应试剂廉价易得同时利用率高的合成手性二级醇化合物的途径。
本发明的方案是：以α,β-不饱和烯酮或饱和酮为原料，手性氧化胺与三氟甲磺酸钪[Sc(OTf)3]形成的络合物为催化剂，KBH4或NaBH4水溶液为还原剂，四氢呋喃为溶剂，常压和空气氛围中催化不对称还原羰基反应，制取手性二级醇化合物，其中手性氧化胺与稀土金属化合物的摩尔比为1.7:1~1:3，还原剂与α,β-不饱和烯酮或饱和酮化合物的摩尔比为0.3:1~1.6:1，反应温度为-60~35℃，反应时间1.5~10小时。
本发明所述的手性氧化胺配体，是具有如下结构的化合物，其中Ar=2,6-iPr2C6H3-,2,4,6-iPr3C6H2-,2,6-iPr2-4-tBu-C6H2-。
手性氧化胺与三氟甲磺酸钪[Sc(OTf)3]最佳摩尔比为1:1。
还原剂与α,β-不饱和烯酮及饱和酮化合物最佳摩尔比为0.45:1。
反应的最佳还原剂是KBH4的2摩尔/升水溶液。
反应的最佳温度为-30~0℃。
本发明所述的α,β-不饱和烯酮为苄叉丙酮及其衍生物、β-乙位紫罗兰酮、N-苄基吲哚苄叉丙酮，饱和酮为苯乙酮、2-萘酮、苯并环己酮、苯并环戊酮。
与背景技术相比，本发明具有如下突出优势：
1.使用手性氧化胺配体，操作简便。
2.反应转化率和对映选择性高，反应收率高达99%，对映选择性高达95%。
3.使用廉价易得的KBH4为还原剂，还原剂量只需0.45当量。
4.反应时间短，在1.5~10小时内可获得99%的收率。
5.反应条件简便，在有水和空气氛围下进行。
6.反应耐酸碱性强，在强碱和强酸性条件下都能取得好结果。
具体实施方式
实施例1：一种手性氧化胺配体的制备
在圆底烧瓶中加入雷米普利中间体1(8.45克，30毫摩尔)和80毫升二氯甲烷，0℃下加入三乙胺(66毫摩尔)，搅拌一小时后，再在此温度加入(Boc)2O(33毫摩尔)，撤去冰浴，回至室温反应24小时，TLC监测至反应完全。反应体系用依次1摩尔/升硫酸氢钾和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到无色油状液体，收率：99%。
将N-Boc保护化合物2的甲醇溶液(15毫升)、5%Pd/C(900毫克)置于高压反应釜中，置换H2两次后，在3个大气压H2氛围条件下,于室温搅拌反应10小时。反应结束后停止搅拌，恢复至常压，反应液抽滤，Pd/C回收，滤液减压脱溶，得到无色油状液体，收率：99%。
将N-Boc保护氨基酸3(7.65克，30毫摩尔)溶于30毫升乙酸乙酯中，0℃下加入三乙胺(36毫摩尔)和氯甲酸异丁酯(33毫摩尔)，15分钟后加入2,6-二异丙基苯胺(45毫摩尔)，恢复至室温反应1~2天，TLC监测反应。反应体系依次用1摩尔/升硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到的浅红色固体直接用石油醚洗涤，抽滤，得到N-Boc保护的雷米普利酰胺4，白色固体11.19克，收率：90%。
将N-Boc保护的雷米普利酰胺4(11.19克，27毫摩尔)用二氯甲烷溶解，加入三氟乙酸(25毫升)，室温搅拌，反应完全后用2摩尔/升氢氧化钠溶液调至碱性(pH=8~10)，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶后得到的雷米普利酰胺5粗产品直接用于下一步反应。
将雷米普利酰胺5粗产品用乙腈溶解(15毫升)，加入1,3-二溴丙烷(1.37毫升，13.5毫摩尔)和碳酸钾粉末(11.20克，81毫摩尔)，搅拌回流，TLC监测反应，反应完全后冷却至室温，减压浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯(10:1)为洗脱剂，柱层析纯化得到C2对称酰胺6，白色固体7.23克，收率：80%。
将C2对称酰胺6(7.23克，10.8毫摩尔)溶于15毫升二氯甲烷中，冷却至-20℃，加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA，3.91克，22.68毫摩尔)，于-20℃继续搅拌1小时，TLC监测至反应完全。减压浓缩后，以乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析分离得到手性氧化胺7，白色固体6.06克，收率80%。熔点142-144℃；[a]D 23=-51.8(c=0.38,in CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=12.56(s,2H),7.28-7.16(m,6H),3.13-4.03(m,2H),3.92(dd,J=12.8,5.2Hz,2H),3.51-3.35(m,4H),3.04(m,4H),2.84(m,2H),2.66(m,6H),2.37(m,2H),2.02(m,2H),1.79-1.62(m,8H),1.20(m,24H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=166.16,131.12,127.766,123.17,83.89,80.75,65.81,42.487,34.58,32.06,28.86,27.61,27.13,23.27,18.84ppm;ESI-HRMS:理论值C43H65N4O4[M+H+]701.5000,测量值701.4987。
氧化胺L5，白色固体，熔点138-140℃；[a]D 27=-59.7(c=1.44,in CH2Cl2);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=12.45(s,2H),7.16(s,4H),4.08-3.98(m,2H),3.90(dd,J=13.0,5.0Hz,2H),3.50(m,2H),3.32(m,2H),3.02-2.98(m,4H),2.89-2.81(m,2H),2.69-2.62(m,6H),2.37(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.80-1.75(m,4H),1.62(m,4H),1.31(s,18H),1.20(dd,J=13.1,6.7Hz,24H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=166.33,150.02,128.54,120.23,83.98,80.93,65.86,42.61,34.85,34.65,34.47,32.20,31.47,29.14,27.81,27.16,18.86ppm;ESI-HRMS:理论值C51H80N4O4[M+H+]813.6252,测量值813.6259。
其他手性氧化胺配体的合成参照上述方法。
实施例2：手性氧化胺L-Sc(OTf)3络合物催化苄叉丙酮的不对称还原反应
在反应容器中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3，0.01毫摩尔)、手性氧化胺(0.01毫摩尔)和苄叉丙酮(14.6毫克，0.1毫摩尔)，空气氛围中加入1.2毫升四氢呋喃，于35℃搅拌30分钟。降温至0℃，搅拌10分钟后加入22.5微升2摩尔/升的KBH4(0.045毫摩尔)水溶液，继续搅拌，TLC监测反应。反应1.5小时后停止搅拌，加入2滴水淬灭反应，短的硅胶柱层析分离纯化，产物的对映体过量用手性液相色谱(Daicel chiralcelIB,正己烷:异丙醇=90:10，1.0mL/min)测定，见表1。
反应式和手性氧化胺配体结构如下：
表1.手性氧化胺L-Sc(OTf)3络合物催化苄叉丙酮的不对称还原反应条件优化
| 序号 | 手性氧化胺L | 收率(%) | 对映选择性(%) |
| 1 | L1 | 99 | 62 |
| 2 | L2 | 99 | 79 |
| 3 | L3 | 99 | 80 |
| 4 | L4 | 99 | 86 |
| 5 | L5 | 99 | 90 |
实施例3：不同还原剂参与的苄叉丙酮不对称还原反应
在反应容器中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3，0.01毫摩尔)、手性氧化胺L3或L5(0.01毫摩尔)和苄叉丙酮(0.1毫摩尔)，和1.2毫升四氢呋喃，于35℃搅拌30分钟。降温至0℃搅拌10分钟，加入KBH4或NaBH4配制的水溶液(2摩尔/升，由1.0毫摩尔KBH4或1.0毫摩尔NaBH4溶解于0.5毫升水中制备而得)继续搅拌，TLC监测反应。反应1.5小时后停止搅拌，加入2滴水淬灭反应，短的硅胶柱层析分离纯化，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，结果见表2。
表2.不同还原剂参与的不对称还原反应
实施例4：手性氧化胺L5-Sc(OTf)3络合物催化不对称还原反应合成手性二级醇
在反应容器中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3，0.01毫摩尔)、手性氧化胺L5(0.01毫摩尔)、α,β-不饱和烯酮或饱和酮(0.1毫摩尔)和四氢呋喃(1.2毫升)，降温至0°C，搅拌10分钟后加入22.5微升2摩尔/升的KBH4(0.045毫摩尔)水溶液，继续搅拌，TLC监测反应。反应时间为1.5~10小时，反应结束后停止搅拌。加入2滴水淬灭反应，短的硅胶柱层析分离纯化，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，结果见表见表3，反应式如下：
表3.手性氧化胺L5-Sc(OTf)3络合物催化不对称还原反应
实施例5：空气对反应的影响
在反应容器中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3，0.01毫摩尔)、手性氧化胺L5(0.01毫摩尔)和苄叉丙酮(14.6毫克，0.1毫摩尔)，氮气氛围下加入1.2毫升四氢呋喃，于35°C搅拌30分钟。降温至0°C，搅拌10分钟后加入22.5微升2摩尔/升的KBH4(0.045毫摩尔)水溶液，继续搅拌，TLC监测反应。反应1.5小时后停止搅拌，加入2滴水淬灭反应，短的硅胶柱层析分离纯化，产物的对映体过量用手性液相色谱测定。产物收率99%，对映选择性90%。
在反应容器中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3，0.01毫摩尔)、手性氧化胺L5(0.01毫摩尔)和苄叉丙酮(14.6毫克，0.1毫摩尔)，空气氛围中加入1.2毫升四氢呋喃，于35°C搅拌30分钟。降温至0°C，搅拌10分钟后加入22.5微升2摩尔/升的KBH4(0.045毫摩尔)水溶液，继续搅拌，TLC监测反应。反应1.5小时后停止搅拌，加入2滴水淬灭反应，短的硅胶柱层析分离纯化，产物的对映体过量用手性液相色谱测定。产物收率99%，对映选择性90%。
实施例6：酸碱容忍性实验
在反应容器中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3，0.01毫摩尔)、手性氧化胺L5(0.01毫摩尔)和苄叉丙酮(14.6毫克，0.1毫摩尔)，空气氛围中加入1.2毫升四氢呋喃，于35°C搅拌30分钟。降温至0℃，搅拌10分钟后加入22.5微升2摩尔/升的KBH4(0.045毫摩尔)水溶液和20微升酸/碱水溶液，继续搅拌，TLC监测反应。反应1.5小时后停止搅拌，加入2滴水淬灭反应，短的硅胶柱层析分离纯化，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，结果见表4。
表4.体系中酸碱添加剂对收率和对映选择性的影响
实施例7：水容忍性实验
在反应容器中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3，0.01毫摩尔)、手性氧化胺L5(0.01毫摩尔)和苄叉丙酮(14.6毫克，0.1毫摩尔)，空气氛围中加入1.2毫升四氢呋喃，于35℃搅拌30分钟。降温至0℃，搅拌10分钟后加入KBH4(0.045毫摩尔)水溶液，继续搅拌，TLC监测反应。反应1.5小时后停止搅拌，加入2滴水淬灭反应，短的硅胶柱层析分离纯化，产物的对映体过量用手性液相色谱测定。结果见表5。
表5.体系中水份对收率和选择性的影响
| 水(微升) | 0 | 22.5 | 50.0 | 80.0 | 100.0 | 150.0 |
| 收率(%) | 78 | 99 | 99 | 98 | 99 | 99 |
| 对映选择性(％) | 68 | 90 | 84 | 81 | 77 | 70 |
实施例8：手性氧化胺与三氟甲磺酸钪摩尔比实验
在反应容器中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)、手性氧化胺L5和苄叉丙酮(14.6毫克，0.1毫摩尔)，空气氛围中加入1.2毫升四氢呋喃，于35℃搅拌30分钟。降温至0℃，搅拌10分钟后加入22.5微升2摩尔/升的KBH4(0.045毫摩尔)水溶液，继续搅拌，TLC监测反应。反应1.5小时后停止搅拌，加入2滴水淬灭反应，短的硅胶柱层析分离纯化，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，结果见表6。
表6.手性氧化胺L5与三氟甲磺酸钪摩尔比对收率和选择性的影响
| L5:Sc(OTf)3 | 1.7:1 | 1.5:1 | 1.2:1 | 1.1:1 | 1:1 | 1:1.1 | 1:1.5 | 1:3 |
| 收率(%) | 72 | 90 | 94 | 99 | 99 | 99 | 97 | 98 |
| 对映选择性(%) | 68 | 81 | 84 | 88 | 90 | 87 | 80 | 64 |
实施例9：还原剂量的影响实验
在反应容器中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3，0.01毫摩尔)、手性氧化胺L5(0.01毫摩尔)和苄叉丙酮(0.1毫摩尔)，空气氛围中加入1.2毫升四氢呋喃，于35℃搅拌30分钟。降温至0°C，搅拌10分钟后加入一定体积的2摩尔/升的KBH4水溶液，继续搅拌，TLC监测反应。反应1.5小时后停止搅拌，加入2滴水淬灭反应，短的硅胶柱层析分离纯化，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，结果见表7。
表7.还原剂量对收率和选择性的影响
实施例10：反应温度的影响实验
在反应容器中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3，0.01毫摩尔)、手性氧化胺L5(0.01毫摩尔)和苄叉丙酮(0.1毫摩尔)，空气氛围中加入1.2毫升四氢呋喃，于35°C搅拌30分钟。降温至指定温度，搅拌10分钟后加入22.5微升2摩尔/升的KBH4水溶液，继续在指定温度搅拌，TLC监测反应。反应1.5小时后停止搅拌，加入2滴水淬灭反应，短的硅胶柱层析分离纯化，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，结果见表8。
表8.反应温度对收率和对映选择性的影响
| 温度(℃) | 35 | 0 | -20 | -30 | -60 |
| 收率(%) | 68 | 99 | 99 | 99 | 90 |
| 对映选择性(％) | 82 | 90 | 89 | 88 | 86 |
实施例11：放大量实验
在装有磁力搅拌装置的100毫升圆底烧瓶中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3，1.0毫摩尔)、手性氧化胺L5(1.0毫摩尔)和肉桂酮(1.46g，10.0毫摩尔)，空气氛围中加入50毫升四氢呋喃，于35℃搅拌30分钟。降温至0℃，搅拌10分钟后加入2.25毫升2摩尔/升的KBH4水溶液(含4.5毫摩尔KBH4)，继续搅拌，TLC监测反应。反应50分钟后停止搅拌，加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下蒸干溶剂，短硅胶柱层析分离纯化，得到还原产物为白色固体，1.48克，收率：99%；利用手性柱(DaicelchiralcelIB)进行HPLC分析,流动相为正己烷:异丙醇(90:10，1.0mL/min)，得到手性二级烯丙醇的对映选择性89%；经过一步重结晶(溶剂为CH2Cl2:石油醚=1:20)能以75%的收率(1.11g)得到手性二级烯丙醇，对映选择性99.8%。柱层析分离还可回收手性配体。
Claims (6)
1.一种催化α,β-不饱和烯酮及饱和酮化合物的不对称还原反应方法，其特征在于：以α,β-不饱和烯酮或饱和酮为原料，手性氧化胺与三氟甲磺酸钪形成的络合物为催化剂，KBH4或NaBH4的水溶液为还原剂，四氢呋喃为溶剂，常压空气氛围中催化不对称还原反应，制取手性二级醇化合物，其中手性氧化胺与三氟甲磺酸钪的摩尔比为1.7:1～1:3，KBH4或NaBH4与α,β-不饱和烯酮或饱和酮的摩尔比为0.3:1～1.6:1，反应温度为-60～35℃，反应时间为1.5～10小时，手性氧化胺化合物的结构通式为：
2.按权利要求1所述的方法，其特征在于手性氧化胺和三氟甲磺酸钪[Sc(OTf)3]的摩尔比为1:1。
3.按权利要求1所述，其特征在于还原剂为KBH4的2摩尔/升水溶液。
4.按权利要求1所述的方法，其特征在于KBH4与α,β-不饱和烯酮或饱和酮化合物的摩尔比为0.45:1。
5.按权利要求1所述的方法，其特征在于α,β-不饱和烯酮为苄叉丙酮或苯环的2位甲氧基取代、3位甲基、甲氧基、三氟甲基取代、4位甲氧基、苯基、苄氧基、氟、氯、溴取代、2,3位二甲氧基取代、3,4位二甲氧基或3,4位二氧亚甲基取代的苄叉丙酮、或者苯基替换为苯乙烯基、2-萘基、2-呋喃基、N-苄基保护3-吲哚基的α,β-不饱和烯酮，β-乙位紫罗兰酮,或者苄叉丙酮的甲基替换为乙基、异丙基；饱和酮为苯乙酮、2-萘酮、苯并环己酮、苯并环戊酮。
6.按权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为-30～0℃。
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