CN102241566A

CN102241566A - 一种二苯甲醇及其衍生物的制备方法

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Publication number: CN102241566A
Application number: CN2011101186714A
Authority: CN
Inventors: 周有桂; 曾玉云; 刘毓宏; 克里斯蒂安.山多夫; 林庆鸿
Original assignee: Enantiotech Corp Ltd
Current assignee: Enantiotech Corp Ltd
Priority date: 2011-05-09
Filing date: 2011-05-09
Publication date: 2011-11-16
Anticipated expiration: 2031-05-09
Also published as: CN102241566B

Abstract

本发明公开了一种二苯甲醇及其衍生物的制备方法，在碱和溶剂的环境中，二苯甲酮及其衍生物使用过渡金属络合物作为催化剂进行催化加氢反应，生成二苯甲醇及其衍生物，其中过渡金属络合物的通式为MLnL′XY，是以具NH₂-N(SP₂)或NH₂-NH₂结构特征的配体与过渡金属配位而形成的氮膦过渡金属。本发明的二苯甲醇及其衍生物的制备方法，使用的催化剂的量很少，反应工艺稳定，转化率98％以上，反应产生的副产物很少；反应后处理简单，整个工艺周期短，成本低，适合大规模生产。

Description

一种二苯甲醇及其衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种二苯甲醇及其衍生物的制备方法。

背景技术

二苯甲醇及其衍生物可作为重要的医药中间体，例如，二苯基甲醇可用于苯甲托品、苯海拉明、头孢抗生素等药的合成；4，4′-二氟二苯甲醇可用于钙通道阻断剂福桂利嗪和抗组胺药氟曲尼嗪的合成。

二苯甲醇和4，4′-二氟二苯甲醇主要是通过还原对应的酮得到，其传统还原工艺主要有：

1.锌粉或铝粉-碱还原法，但该法需使用大量的锌粉或铝粉，致使后处理繁琐，并且产生对环境不友好的金属废液。

2.硼氢化钠或硼氢化钾还原法，但该法同样需要使用大量的硼氢化钠或硼氢化钾，反应过程往往有副产物硼酸酯的出现，收率偏低。

3.催化加氢还原法

与前面两种方法相比，催化加氢还原法具有催化剂用量少，收率高，操作简单，对环境友好等优点。例如，二苯甲醇可以通过钯碳、钯碳-乙二胺、雷尼镍等催化加氢还原二苯甲酮制备得到，但是，同时往往会有过度还原的副产物二苯基甲烷出现[Hironao Sajiki，Kazuyuki Hattori，and Kosaku Hirota，Tetrahedron，57(2001)，4817-4824]。Noyori小组制备了一种结构为trans-[RuCl₂(phosphane)(1，2-diamine)]的过渡金属络合物，可高效得催化二芳基甲酮的氢化还原反应，他们使用trans-[RuCl₂{P(C₆H₄-4-CH₃)₃}₂{NH₂CH₂CH₂NH₂}]催化加氢还原二苯甲酮，可实现100％的转化率，但是该反应的时间较长，长达48小时[T.Ohkuma，M.Koizumi，H.Ikehira，T.Yokozawa，R.Noyori，Org.Lett.2000，2，659-662]。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种效率高、成本低、副产物少的二苯甲醇及其衍生物的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：

一种二苯甲醇及其衍生物的制备方法，在碱和溶剂的环境中，二苯甲酮及其衍生物使用过渡金属络合物作为催化剂进行催化加氢反应，生成二苯甲醇及其衍生物，反应式如下：

其中，式I和式II中，R同为邻位、间位、或对位的取代基；R选自：H、F、Cl、Br、I、NH₂、C₁～C₅烃基或C₁～C₅烷氧基；

所述过渡金属络合物的通式为MLnL′XY，是以具NH₂-N(SP₂)或NH₂-NH₂结构特征的配体与过渡金属配位而形成的氮膦过渡金属，X和Y可以形成反式或顺式构型的过渡金属络合物。其中：

M为Ru或Rh；

X为氯、溴、碘或氢；

Y为氯、溴、碘或BH4；

L、L′如果具有手性，其绝对构型为R构型、S构型或消旋体；

n＝1或2；当n＝1时，L为BINAP、TolBINAP、DIOP或TunePhos等双膦配体；当n＝2时，L为P(C₆H₅)₃或P(C₆H₄-4-CH₃)₃；L′为DPEN、DAIPEN、1，2-环己二胺(DACH)或具有式III结构的双胺配体：

其中，R′为H或C₁～C₁₂烃基。

优选地，所述过渡金属络合物具有式IV～VI结构：

优选地，所述所述式I结构的二苯甲酮及其衍生物与过渡金属络合物的摩尔比为20000～1000000。

优选地，所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠；所述有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、1，2-乙二胺等有机胺、或由低级伯醇、仲醇、叔醇(C₁～C₅)或高级伯醇、仲醇、叔醇(＞C₆)衍生的碱-烷氧基碱。

更优选地，所述烷氧基碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2，2，4-3-甲基-戊烷氧基钾、2，2，4-3-甲基-戊烷氧基钠或2，2，4-3-甲基-戊烷氧基锂。

优选地，所述碱的浓度为5～200mmol/L。

优选地，所述溶剂为非质子性溶剂、或非质子性溶剂与质子性溶剂的混合溶剂；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲基异丁基醚；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。

当溶剂为非质子性溶剂与质子性溶剂的混合溶剂时，所述质子性溶剂与非质子性溶剂的体积比为1∶10～10∶1。

优选地，所述催化加氢反应的反应压力为0.5MPa～10MPa；反应温度为25～100℃；反应时间为4～24小时。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明的二苯甲醇及其衍生物的制备方法，使用的催化剂的量很少，反应工艺稳定，转化率98％以上，反应产生的副产物少；反应后处理简单，整个工艺周期短，成本低，适合大规模生产。

具体实施方式

以下将通过具体实施例来进一步说明本发明，但本发明的内容完全不局限于此。

实施例1

100L不锈钢反应釜中，加入二苯甲酮、甲苯，在N₂氛围下，加入催化剂trans-[RuCl₂(PPh₃)₂{(1H-benzo[alpha]imidazol-2-yl)methanamine}]及叔丁醇钾；充H₂至5atm，100℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约4小时)，停止搅拌，将反应釜内的H₂放空，对反应溶液取样，进行常规后处理(过滤、离心、过滤、萃取、浓缩、干燥等操作)，得到白色或类白色固体产物，采用气相色谱法检测，反应的转化率为99.2％。

实施例2

100L不锈钢反应釜中，加入二苯甲酮、四氢呋喃，在N₂氛围下，加入催化剂trans-[RuCl₂(PPh₃)₂{(1H-benzo[alpha]imidazol-2-yl)methanamine}]及三乙胺；充H₂至10atm，30℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约8小时)，停止搅拌，将反应釜内的H₂放空，对反应溶液取样，进行常规后处理，得到白色或类白色固体产物，采用气相色谱法检测，反应的转化率为99％。

实施例3

100L不锈钢反应釜中，加入二苯甲酮、二氯甲烷，在N₂氛围下，加入催化剂trans-[RuCl₂{P(C₆H₄-4-CH₃)₃}₂{(1H-benzo[alpha]imidazol-2-yl)methanamine}]及叔丁醇钠；充H₂至60atm，25℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约18小时)，停止搅拌，将反应釜内的H₂放空，对反应溶液取样、进行常规后处理，得到白色或类白色固体产物，采用气相色谱法检测，反应的转化率为99.7％。

实施例4

100L不锈钢反应釜中，加入二苯甲酮、甲基叔丁基醚，在N₂氛围下，加入催化剂trans-[RuCl₂(BINAP){(1H-benzo[alpha]imidazol-2-yl)methanamine}]及氢氧化钾；充H₂至90atm，95℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约24小时)，停止搅拌，将反应釜内的H₂放空，对反应溶液取样、进行后常规处理，得到白色或类白色固体产物，采用气相色谱法检测，反应的转化率为99.7％。

实施例5

100L不锈钢反应釜中，加入4，4′-二氟二苯甲酮、甲基异丁基醚，在N₂氛围下，加入催化剂trans-[RuCl₂(BINAP){(1H-benzo[alpha]imidazol-2-yl)methanamine}]及叔丁醇钠；充H₂至20atm，60℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约7小时)，停止搅拌，将反应釜内的H₂放空，对反应溶液取样、进行常规后处理，得到白色或类白色固体产物，采用核磁共振氢谱法检测，反应的转化率为98％。

实施例6

100L不锈钢反应釜中，加入4，4′-二溴二苯甲酮、甲苯、叔丁醇，在N₂氛围下，加入催化剂trans-[RuCl₂(BINAP){(1H-benzo[alpha]imidazol-2-yl)methanamine}]及2，2，4-3-甲基-戊烷氧基钾；充H₂至80atm，80℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约12小时)，停止搅拌，将反应釜内的H₂放空，对反应溶液取样、进行常规后处理，得到白色或类白色固体产物，采用核磁共振氢谱法检测，反应的转化率为98％。

实施例7

100L不锈钢反应釜中，加入二苯甲酮、二氯甲烷、乙醇，在N₂氛围下，加入催化剂trans-[RuCl₂{P(C₆H₄-4-CH₃)₃}₂{(1H-benzo[alpha]imidazol-2-yl)methanamine}]及1，2-乙二胺；充H₂至50atm，75℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约14小时)，停止搅拌，将反应釜内的H₂放空，对反应溶液取样、进行常规后处理，得到白色或类白色固体产物，采用气相色谱法检测，反应的转化率为99.2％。

实施例8

100L不锈钢反应釜中，加入二苯甲酮、异丙醇、甲基叔丁基醚，在N₂氛围下，加入催化剂trans-[RuCl₂(PPh₃)₂{(1H-benzo[alpha]imidazol-2-yl)methanamine}]及吡啶；充H₂至30atm，55℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约5小时)，停止搅拌，将反应釜内的H₂放空，对反应溶液取样，进行常规后处理，得到白色或类白色固体产物，采用气相色谱法检测，反应的转化率为98.5％。

Claims

1.一种二苯甲醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，在碱和溶剂的环境中，二苯甲酮及其衍生物使用过渡金属络合物作为催化剂进行催化加氢反应，生成二苯甲醇及其衍生物，反应式如下：

所述过渡金属络合物的通式为MLnL′XY，其中：

M为Ru或Rh；

X为Cl、Br、I或H；

Y为Cl、Br、I或BH₄；

L、L′为R构型、S构型或消旋体；

n＝1或2；当n＝1时，L为BINAP、TolBINAP、DIOP或TunePhos；当n＝2时，L为P(C₆H₅)₃或P(C₆H₄-4-CH₃)₃；

L′为DPEN、DAIPEN、1，2-环己二胺、或具有式III结构：

其中，R′为H或C₁～C₁₂烃基。

2.根据权利要求1所述的二苯甲醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述过渡金属络合物具有式IV～VI结构：

3.根据权利要求1或2所述的二苯甲醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述二苯甲酮及其衍生物与过渡金属络合物的摩尔比为20000～1000000。

4.根据权利要求1或2所述的二苯甲醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺、二乙胺、1，2-乙二胺或烷氧基碱。

5.根据权利要求4所述的二苯甲醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述烷氧基碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2，2，4-3-甲基-戊烷氧基钾、2，2，4-3-甲基-戊烷氧基钠或2，2，4-3-甲基-戊烷氧基锂。

6.根据权利要求4所述的二苯甲醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱的浓度为5～200mmol/L。

7.根据权利要求1或2所述的二苯甲醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为非质子性溶剂、或非质子性溶剂与质子性溶剂的混合溶剂；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲基异丁基醚；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。

8.根据权利要求7所述的二苯甲醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述质子性溶剂与非质子性溶剂的体积比为1∶10～10∶1。

9.根据权利要求1或2所述的二苯甲醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化加氢反应的反应压力为0.5MPa～10MPa；反应温度为25～100℃；反应时间为4～24小时。