CN103232324A - 一种(r)-3,5-双(三氟甲基)苯乙醇的制备方法 - Google Patents
一种(r)-3,5-双(三氟甲基)苯乙醇的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种以3，5-双(三氟甲基)苯乙酮为原料，通过不对称氢化催化还原制备(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的方法，该发明属于不对称催化氢化合成手性医药中间体的技术领域。本发明以[RuCl2(C10H14)2]2或Ir[(COD)Cl]2，为催化剂，BINAP或(S，S)-C6P2(NH)2为手性膦配体形成的络合催化剂，在无氧密闭高压加氢反应体系中催化底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮制备(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇。
Description
技术领域
本发明涉及一种不对称催化氢化制备手性医药中间体的制备方法，具体的是以3，5-双(三氟甲基)苯乙酮为原料不对称氢化催化还原制备(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的方法。
背景技术
手性的羟基醇是一类重要的医药化工中间体，广泛应用于药品、食品、香料及农药等领域。(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的化学式为C9H8F6O，英文名称：(R)-3，5-bis(trifluoromethyl)benzene-ethanol，其结构式如下：
物理化学性质：CAS：127852-28-2；分子量：258.16；密度：1.376g/mL；沸点：175.8℃；闪点：60.1℃。
(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇是合成阿瑞匹旦(癌症化疗止呕吐药物)的关键中间体。鉴于(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇在药物合成中的重要性，国内外对其制备方法展开了广泛的研究，报道了多种制备方法。
Naud等(.Advanced Synthesis Catalysis.2006，348：47-50.)采用金属化合物RuCl2(PPh3)3和手性的磷唑啉配体形成的钌-(磷-唑啉)络合催化剂，高温加氢从3，5-双(三氟甲基)苯乙酮合成(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇，得到较高的转化率和选择性，但反应对底物浓度要求过高，限制了工业化。Li等(.Journal of OrganicChemistry.2009，74：1397-1399)采用立体选择性很强的TunesPhos/1，2-二胺和钌(II)的复合体催化剂，高温加氢合成(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇。Grasa等(Journal ofOrganometallic Chemistry，2006，691：2332-2334.)在室温及[(二磷烷)二氯化钌(二氨化合物)]新型催化剂的作用下，以异丙醇为溶剂，得到转换率为95％的(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇Gelo-Puiic等(Tetra-hedronAsymmetry，2006，17：2000-2005.)采用开菲尔乳杆菌(Lactobacillus kefir)和黑曲霉(Aspergillus niger)，还原3，5-双(三氟甲基)苯乙酮，得到ee值高达99％的(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇产物，此方法最大的缺点是要加大量的辅酶，而反应物的初始浓度要求过低，严重影响工业化生产。
在文献报道的这些方法中，化学合成法和生物合成法都以3，5-双(三氟甲基)苯乙酮为原料，化学法催化剂分离比较困难，并且价格比较昂贵。而生物法生产效率比较低，辅酶加入量多。工业化生产成本都比较高。因此探索适合工业化生产的方法仍具有积极意义。
本发明是在有机溶剂中，在手性膦配体：BINAP(CAS：98327-87-8)或者(S，S)-C6P2(NH)2(手性双胺双膦配体)；催化剂：Ir[(COD)Cl]2(CAS：98327-87-8)或[RuCl2(C10H14)2]2(CAS：14243-64-2)形成的铑络合物催化剂(以上均直接购买)，一定量的碱性下，将3，5-双(三氟甲基)苯乙酮经不对称催化氢化制备获得光学纯的(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇。手性膦配体用BINAP或(S，S)-C6P2(NH)2，其性质稳定，价格低廉，所用催化剂用量少且容易获取，生产工艺短，成本低，适合工业化生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是发明一种制备(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的新方法，该方法工艺路线短，成本低，可获得高转化率，高光学纯度的产品。
本发明涉及一种(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的制备方法，是指高压加氢体系中，以3，5-双(三氟甲基)乙酮为原料，在络合催化剂(由手性配体BINAP或(S，S)-C6P2(NH)2和催化剂Ir[(COD)Cl]2或[RuCl2(C10H14)2]2络合而得)存在的条件下，通过不对称氢化催化还原反应而得。
所述不对称氢化催化还原反应式如下：
(I)3，5-双(三氟甲基)苯乙酮；
(II)(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇。
具体包括如下步骤：
1、将催化剂和手性膦配体加入有机溶剂中，使催化剂和配体进行络合反应，形成络合催化剂；
2、向反应釜中加入有机溶剂，将底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮加入反应釜中，并加入步骤1中络合催化剂，反应釜内用氢气置换，确保反应体系在无氧密闭中进行，加入碱，使反应釜在一定的压力下进行不对称催化加氢反应。
3、催化加氢反应结束后，蒸发溶剂，分离纯化，得到较高ee值的产品。产品用手性气相色谱柱进行分析，所得结果为转化率达85％以上，对映体过量值不低于为70％。
所述的络合反应，是指在0～60℃下，保持恒温10～60min，使催化剂和配体充分络合；
所述的不对称催化加氢反应：是指在氢气压力为2～5Mpa，45～100℃下，保持恒温反应5～12h；
所述的分离纯化，是指用硅胶过柱分离(层析硅胶作为填料，乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液)的办法，使用洗脱液脱出催化剂和未反应的酮，除去洗脱液，即可得到目标产物。
所述的有机溶剂为无水乙醇、乙酸、甲苯或四氢呋喃中的一种。
所述的催化剂为[RuCl2(C10H14)2]2或Ir[(COD)Cl]2中的一种。
所述的手性膦配体为BINAP或(S，S)-C6P2(NH)2中的一种。
所述的碱为KOH、Na2CO3或NaOH中的一种。
所述的洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合物。
催化剂与手性膦配体的摩尔当量比为1～1∶2，有机溶剂与底物的体积比为20～100∶1，碱与催化剂的质量比为100～10∶1，洗脱液乙酸乙酯与石油醚的体积比为1～1∶9。
该方法的优点：1)采用催化剂([RuCl2(C10H14)2]2或Ir[(COD)Cl]2)和手性膦配体(BINAP或(S，S)-C6P2(NH)2)，络合半小时然后参与反应，络合催化剂催化效率高，采用络合催化剂的反应比直接加入催化剂和配体反应节约2h反应时间。2)通过加入碱(对于本实验文献未报到过)，明显改变了催化活性，很少的催化剂能够催化更多反应物(底物与催化剂的摩尔比为3300∶1)。
具体实施方式
为更好地理解本发明，下面结合实例进一步阐述，但这些实例不应理解为对本发明的任何限制。
实例1：
络合步骤：
将0.0082g催化剂[RuCl2(C10H14)2]2和手性膦配体(S，S)-C6P2(NH)2放入(催化剂∶配体＝1∶2)100mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃50mL，在0℃下磁搅拌10min，使催化剂和配体充分络合。
反应步骤：
向2500mL反应釜中加入四氢呋喃400mL(有机溶剂∶底物＝20∶1)，后将20mL底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮及0.82g KOH(碱∶催化剂＝100∶1)加入反应釜中，然后加入上述络合完成的催化剂和配体混合溶液50mL，反应釜内用氢气置换3次，以保证反应在无氧条件下进行。开启搅拌，搅拌速率设定为600r/min，氢气压力为2MPa。后升温至100℃并保持恒温，反应5h。
分离步骤：
反应结束后将反应液先用减压旋蒸蒸发掉溶剂，然后用乙酸乙酯和石油醚(1∶9)作为洗脱液在硅胶柱中过柱分离去催化剂和未反应的底物，再将过柱后的液体减压旋蒸除去洗脱液，即可得到纯的产品。
将从釜中取出的反应液稀释后用手性气相色谱柱进行分析。所得结果为转化率达97％，对映体过量值为83％。
实例2：
络合步骤：
将0.0082g催化剂Ir[(COD)Cl]2和手性配体(S，S)-C6P2(NH)2(催化剂∶配体＝1∶1)放入100mL圆底烧瓶中，加入甲苯50mL，常压10℃下磁搅拌20min，使催化剂和配体充分溶解络合；
反应步骤：
向2500mL反应釜中加入甲苯2000mL(有机溶剂∶底物＝100∶1)，后将20mL底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮及0.082g KOH(碱∶催化剂＝10∶1)加入反应釜中，然后加入上述络合完成的催化剂和配体混合溶液50mL，反应釜内用氢气置换3次，以保证反应在无氧条件下进行。开启搅拌，搅拌速率设定为600r/min，氢气压力为2.5MPa。后升温至45℃并保持恒温，反应12h。
分离步骤：
反应结束后将反应液先用减压旋蒸蒸发掉溶剂，然后用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)作为洗脱液在硅胶柱中过柱分离去催化剂和未反应的底物，再将过柱后的液体减压旋蒸除去洗脱液，即可得到纯的产品。
将从釜中取出的反应液稀释后用手性气相色谱柱进行分析。所得结果为转化率达85％，对映体过量值为72％。
实例3：
络合步骤：
将0.0082g催化剂Ir[(COD)Cl]2和手性配体BINAP(催化剂∶配体＝1∶1.2)放入100mL圆底烧瓶中，加入无水乙醇50mL，在20℃下磁搅拌30min，使催化剂和配体充分溶解络合；
反应步骤：
向2500mL反应釜中加入无水乙醇600mL(有机溶剂∶底物＝30∶1)，后将20mL底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮及0.164gNaOH(碱∶催化剂＝20∶1)加入反应釜中，然后加入上述络合完成的催化剂和配体混合溶液50mL，反应釜内用氢气置换3次，以保证反应在无氧条件下进行。开启搅拌，搅拌速率设定为600r/min，氢气压力为3MPa。后升温至50℃并保持恒温，反应6h。
分离步骤：
反应结束后将反应液先用减压旋蒸蒸发掉溶剂，然后用乙酸乙酯和石油醚(1∶2)作为洗脱液在硅胶柱中过柱分离去催化剂和未反应的底物，再将过柱后的液体减压旋蒸除去洗脱液，即可得到纯的产品。
将从釜中取出的反应液稀释后用手性气相色谱柱进行分析。所得结果为转化率达97％，对映体过量值为82％。
实例4：
络合步骤：
将0.0082g催化剂Ir[(COD)Cl]2和手性配体BINAP(催化剂∶配体＝1∶1.3)放入100mL圆底烧瓶中，加入乙酸50mL，常压30℃下磁搅拌35min，使催化剂和配体充分溶解络合；
反应步骤：
向2500mL反应釜中加入乙酸1000mL(有机溶剂∶底物＝50∶1)，后将20mL底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮及0.246g Na2CO3(碱∶∶催化剂＝30∶1)加入反应釜中，然后加入上述络合完成的催化剂和配体混合溶液50mL，反应釜内用氢气置换3次，以保证反应在无氧条件下进行。开启搅拌，搅拌速率设定为600r/min，氢气压力为3.5MPa。后升温至60℃并保持恒温，反应7h。
分离步骤：
反应结束后将反应液先用减压旋蒸蒸发掉溶剂，然后用乙酸乙酯和石油醚(1∶3)作为洗脱液在硅胶柱中过柱分离去催化剂和未反应的底物，再将过柱后的液体减压旋蒸除去洗脱液，即可得到纯的产品。
将从釜中取出的反应液稀释后用手性气相色谱柱进行分析。所得结果为转化率达90％，对映体过量值为81％。
实例5：
络合步骤：
将0.0082g催化剂Ir[(COD)Cl]2和手性配体(S，S)-C6P2(NH)2(催化剂∶配体＝1∶1.5)放入100mL圆底烧瓶中，加入乙酸50mL，在40℃下磁搅拌40min，使催化剂和配体充分溶解络合；
反应步骤：
向2500mL反应釜中加入乙酸1200mL(有机溶剂∶底物＝60∶1)，后将20mL底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮及0.328gNa2CO3(碱∶∶催化剂＝40∶1)加入反应釜中，然后加入上述络合完成的催化剂和配体混合溶液50mL，反应釜内用氢气置换3次，以保证反应在无氧条件下进行。开启搅拌，搅拌速率设定为600r/min，氢气压力为4MPa。后升温至70℃并保持恒温，反应8h。
分离步骤：
反应结束后将反应液先用减压旋蒸蒸发掉溶剂，然后用乙酸乙酯和石油醚(1∶4)作为洗脱液在硅胶柱中过柱分离去催化剂和未反应的底物，再将过柱后的液体减压旋蒸除去洗脱液，即可得到纯的产品。
将从釜中取出的反应液稀释后用手性气相色谱柱进行分析。所得结果为转化率达91.2％，对映体过量值为81.5％。
实例6：
络合步骤：
将0.0082g催化剂[RuCl2(C10H14)2]2和手性配体BINAP(催化剂∶配体＝1∶1.7)放入100mL圆底烧瓶中，加入无水乙醇50mL，常压45℃下磁搅拌45min，使催化剂和配体充分溶解络合；
反应步骤：
向2500mL反应釜中加入无水乙醇1400mL(有机溶剂∶底物＝70∶1)，后将20mL底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮及0.492g NaOH(碱∶∶催化剂＝60∶1)加入反应釜中，然后加入上述络合完成的催化剂和配体混合溶液50mL，反应釜内用氢气置换3次，以保证反应在无氧条件下进行。开启搅拌，搅拌速率设定为600r/min，氢气压力为4.5MPa。后升温至80℃并保持恒温，反应9h。
分离步骤：
反应结束后将反应液先用减压旋蒸蒸发掉溶剂，然后用乙酸乙酯和石油醚(1∶5)作为洗脱液在硅胶柱中过柱分离去催化剂和未反应的底物，再将过柱后的液体减压旋蒸除去洗脱液，即可得到纯的产品。
将从釜中取出的反应液稀释后用手性气相色谱柱进行分析。所得结果为转化率达93.2％，对映体过量值为83.5％。
实例7：
络合步骤：
将0.0082g催化剂[RuCl2(C10H14)2]2和手性配体(S，S)-C6P2(NH)2(催化剂∶配体＝1∶1.8)放入100mL圆底烧瓶中，加入甲苯50mL，在50℃下磁搅拌50min，使催化剂和配体充分溶解络合；
反应步骤：
向2500mL反应釜中加入甲苯1600mL(有机溶剂∶底物＝80∶1)，后将20mL底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮及0.574g Na2CO3(碱∶∶催化剂＝70∶1)加入反应釜中，然后加入上述络合完成的催化剂和配体混合溶液50mL，反应釜内用氢气置换3次，以保证反应在无氧条件下进行。开启搅拌，搅拌速率设定为600r/min，氢气压力为5MPa。后升温至90℃并保持恒温，反应10h。
分离步骤：
反应结束后将反应液先用减压旋蒸蒸发掉溶剂，然后用乙酸乙酯和石油醚(1∶6)作为洗脱液在硅胶柱中过柱分离去催化剂和未反应的底物，再将过柱后的液体减压旋蒸除去洗脱液，即可得到纯的产品。
将从釜中取出的反应液稀释后用手性气相色谱柱进行分析。所得结果为转化率达95.3％，对映体过量值为85.2％。
实例8：
络合步骤：
将0.0082g催化剂[RuCl2(C10H14)2]2和手性配体(S，S)-C6P2(NH)2(催化剂∶配体＝1∶1.9)放入100mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃50mL，在60℃下磁搅拌60min，使催化剂和配体充分溶解络合；
反应步骤：
向2500mL反应釜中加入四氢呋喃1800mL(有机溶剂∶底物＝90∶1)，后将20mL底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮及0.738g NaOH(碱∶∶催化剂＝90∶1)加入反应釜中，然后加入上述络合完成的催化剂和配体混合溶液50mL，反应釜内用氢气置换3次，以保证反应在无氧条件下进行。开启搅拌，搅拌速率设定为600r/min，氢气压力为2.5MPa。后升温至95℃并保持恒温，反应11h。
分离步骤：
反应结束后将反应液先用减压旋蒸蒸发掉溶剂，然后用乙酸乙酯和石油醚(1∶8)作为洗脱液在硅胶柱中过柱分离去催化剂和未反应的底物，再将过柱后的液体减压旋蒸除去洗脱液，即可得到纯的产品。
将从釜中取出的反应液稀释后用手性气相色谱柱进行分析。所得结果为转化率达92.9％，对映体过量值为88.3％。
Claims (7)
1.一种(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的制备方法，其特征在于：在无氧密闭高压加氢反应体系中，以3，5-双(三氟甲基)苯乙酮为原料，在络合催化剂存在的条件下，通过不对称氢化催化还原反应而得，具体包括如下步骤：
1)将催化剂和手性膦配体加入有机溶剂中，使催化剂和配体进行络合反应，形成络合催化剂；
2)在无氧密闭高压釜中加入底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮，加入碱，然后加入步骤1)的络合催化剂，进行不对称催化加氢；
3)分离纯化，得到目标产物；
所述的络合反应，是指在在0～50℃下，保持恒温反应10～60min；
所述的不对称催化加氢，是指在氢气压力为2～5Mpa，45～100℃下保持恒温反应5～12h；
所述的分离纯化，是指用过柱分离的办法，使用洗脱液脱出催化剂和未反应的酮，除去洗脱液，即可得到产品；
2.如权利要求1所述的一种(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为无水乙醇、乙酸、甲苯或四氢呋喃中的一种，有机溶剂与底物3，5-双(三氟甲基)苯乙酮的体积比为20～100∶1。
3.如权利要求1所述的一种(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的制备方法，其特征在于所述的碱为KOH、Na2CO3或NaOH中的一种，碱与催化剂的质量比为100～10∶1。
4.如权利要求1所述的一种(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的制备方法，其特征在于所述的手性膦配体为BINAP或(S，S)-C6P2(NH)2中的一种，配体与催化剂的摩尔比为1～2∶1。
5.如权利要求1所述的一种(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为[RuCl2(C10H14)2]2、Ir[(COD)Cl]2中的一种，催化剂与底物的摩尔比为1∶3300。
6.如权利要求1所述的一种(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的制备方法，其特征在于：所述的洗脱液为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯和石油醚体积比为1～1∶9。
7.如权利要求1所述的一种(R)-3，5-双(三氟甲基)苯乙醇的制备方法，其特征在于：所述产品的转化率达85％以上，对映体过量值不低于70％。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN103232324B (zh) | 2016-03-16 |
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