CN104693039A - 一种金刚烷胺类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种金刚烷胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：以金刚烷甲酸类化合物经酰胺化反应生成金刚烷甲酸酰胺化合物，然后将金刚烷甲酸酰胺化合物在过渡金属催化剂催化作用下，与杂芳环基卤代物、芳基卤代物、脂肪烷基卤代物、卤素分子、金属及类金属试剂或高价碘化物，以及添加剂存在下发生反应，生成金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物；再将金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物经过水解反应，得金刚烷胺类羧酸衍生物；最后将金刚烷胺类羧酸衍生物经过重排反应后，即得所述金刚烷胺类衍生物；根据本发明提供的制备方法能够在金刚烷胺的2位碳原子上引入种类丰富的基团，并且能够在2位碳原子上构建结构多样性的金刚烷胺类分子。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种金刚烷胺类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
1964年Davies,W.L.发现金刚烷胺具有抗病毒的作用，可用于A型流感病毒的预防与治疗。通过对金刚烷胺类化合物及其衍生物几十年的研究，表明含金刚烷基的化合物具有广泛的生理活性，如抗病毒(流感、疱疹、丙型肝炎，艾滋病病毒)，抗糖尿病，抗中枢系统性疾病(帕金森症、阿尔茨海默病)。如盐酸金刚烷胺可用于原发性帕金森病、脑炎后的帕金森综合征、药物诱发的锥体外系反应、一氧化碳中毒后帕金森综合征及老年人合并有脑动脉硬化的帕金森综合征。也可用于预防或治疗亚洲甲-Ⅱ型流感病毒所引起的呼吸道感染。盐酸美金刚用于治疗中重度阿尔茨海默病。维达列汀、沙格列汀用于II型糖尿病的治疗。因此，对于金刚烷胺类化合物的开发和利用具有广阔的市场前景。
目前从金刚烷基母核出发，定向在其非桥头碳原子上定向引入其他基团，主要有3种方法：
1.从N-(1-金刚烷基)-邻苯二甲酰亚胺为原料，在光催化下形成2,4-亚甲基金刚烷，经过水解得到相应的金刚烷胺。其合成路线如下所示：
2.通过硫酸氧化作用，将金刚烷亚甲基氧化为酮基或羟基，将原有碳-氢键转化为碳氧键。在此基础上，通过复杂的转换，在1位引入甲酰氯基，引入叠氮基后进行重排得到对应2位为羟基或羰基的金刚烷胺化合物。其合成路线如下所示：
3.从羟基金刚烷甲酸出发，在2位碳原子上引入2个羟基，形成2个羟基和2个胺基取代的产物。
以上三种制备方法步骤复杂，并且在2位碳原子上引入的基团种类单一，且无法在2位碳原子上构建结构多样性的金刚烷胺类分子。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一类金刚烷胺类衍生物的制备方法，根据本发明提供的制备方法能在金刚烷胺2位碳原子上构建结构多样性的金刚烷胺类分子，为进一步的金刚烷胺类衍生物的应用提供合成基础。
本发明上述技术目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种金刚烷胺类衍生物，所述衍生物结构式如式(I)所示：
其中R1，R2，R3独立为氢，C1-4的脂肪烷基，-OH或卤基；R4为芳基、磺酰基、酰基或烷氧基；X，Y，Z独立为氢、芳基、烷基、卤基、酰氧基或杂环芳基，且X，Y，Z不同时为氢。
本发明还提供上述金刚烷胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S1：以金刚烷甲酸类化合物为起始化合物，经酰胺化生成金刚烷甲酸酰胺化合物
S2：将S1步骤中所得金刚烷甲酸酰胺化合物在过渡金属催化剂催化作用下，与杂芳环基卤代物、芳基卤代物、脂肪烷基卤代物、卤素分子、金属及类金属试剂或高价碘化物，以及添加剂存在下发生反应，生成金刚烷甲酰胺2位碳原子衍 生化产物
S3：将S2步骤中所得金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物经过水解反应，
得金刚烷胺类羧酸衍生物
S4：将S3步骤中所得金刚烷胺类羧酸衍生物经过重排反应后，即得所述金
刚烷胺类衍生物
其中R1，R2，R3独立为氢，C1-4的脂肪烷基，-OH或卤基；R4为芳基、磺酰基、酰基或烷氧基；X，Y，Z独立为氢、芳基、烷基、卤基、酰氧基或杂环芳基，且X，Y，Z不同时为氢。
本发明所述制备方法的反应过程如下所示：
本发明反应机理为：杂芳环基卤代物、芳基卤代物、脂肪烷基卤代物、卤素分子、金属及类金属试剂、高价碘化物通过与过渡金属催化剂发生氧化加成反应结合到过渡金属上，通过酰胺基团(-CONHR4)的定位作用，过渡金属活化金刚烷甲酸酰胺化合物2位碳氢键，通过还原消除反应，将所述卤代物中与卤素相连接的部分,或金属及类金属试剂中与金属相连接的部分，或高价碘化物中与碘连接的部分，结合到所述金刚烷甲酸酰胺化合物2位碳氢键中的碳原子结构部分，得到所述金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物。同时过渡金属被还原，进入下一个催化循环。
优选地，所述S2步骤中过渡金属催化剂为Pd，Rh，Ru，Cu，Fe，Zn，Ir或Co的化合物；
所述S2步骤中的卤素分子为Cl2、Br2或I2；所述金属及类金属试剂为B、Zn或Mg的化合物；
所述S2步骤中添加剂为碱、含磷或氮的配体和有机溶剂。
优选地，所述S2步骤中有机溶剂的用量为使所述金刚烷甲酸酰胺化合物的反应浓度不低于0.1mol/L。
优选地，所述S3步骤中水解反应条件为：将S2步骤中所得金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物在三氟乙酸和盐酸混合溶液中加热反应，经过稀释，萃取，洗涤和纯化后生成金刚烷胺类羧酸衍生物。
优选地，所述三氟乙酸和盐酸的体积比为2:1，所述加热温度为110℃，搅拌时间为24h。
优选地，所述S4步骤中重排的反应条件为：将S3步骤中所得金刚烷胺类羧酸衍生物与二氯亚砜中加热反应后，移除二氯亚砜，继续用丙酮溶解，与叠氮化钠水溶液反应，反应液经过稀释，萃取，洗涤后获得残渣，取残渣在无水甲苯中回流反应5小时后，移除无水甲苯，加入三氟乙酸和盐酸溶液，室温条件下搅拌，用甲醇溶解并滴加氢氧化钠溶液反应后，经过萃取，洗涤，旋干纯化后得所述金刚烷胺类衍生物。
优选地，所述S4步骤中所述加热温度为80℃，所述三氟乙酸和盐酸的体积比为2：1，所述室温搅拌的时间为14～20h。
进一步地，本发明提供了根据所述制备方法制备得到的金刚烷胺类衍生物以及所述的金刚烷胺类衍生物在制备预防和治疗流感病毒、中枢神经系统疾病药物中的应用。
根据本发明提供的金刚烷胺类衍生物的制备方法合成得到的衍生物采用Reed&Muench方法计算受试化合物IC50值，并与现有药物金刚烷胺的效果进行比较后发现，本发明提供的所述金刚烷胺类衍生物具有良好的抗流感病毒的活性，尤其化合物A-1、A-2和A-3的IC50值比相同实验条件下美金刚的IC50值小，显示出比现有抗流感病毒药物更优的活性。
通过对谷氨酸损伤神经细胞进行保护活性测定后发现，加入本发明提供的金刚烷胺类衍生物及阳性对照美金刚后，细胞死亡率都得到明显降低，表明本发明 提供的金刚烷胺类衍生物能够显著保护神经细胞，并能与现有的具备保护神经细胞药物效果相当，因此具有很高的医药学研究价值和潜在的市场前景。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的所述制备方法反应步骤少，反应条件温和，操作简单，可将不同的官能团引入到金刚烷胺类化合物的2位碳原子上，得到结构多样性的2位碳原子取代的金刚烷胺类化合物，为进一步的金刚烷胺类衍生物的应用提供了良好的合成基础，根据本发明制备方法制备而成的金刚烷胺类衍生物具备良好的抗病毒、预防和治疗中枢神经系统疾病的生物活性，并且能够显著保护神经细胞，具有很高的医药学研究价值和潜在的市场前景。
具体实施方式
如无特别说明，本实验中所使用的溶剂和试剂均购买自市售商品，使用前未经纯化。
实施例1：化合物A-1的合成
S1将3,5-二甲基金刚烷-1-甲酸(28.8mmol，6g)中加入15mL二氯亚砜，溶液中，滴入3滴DMF，80℃下回流2小时后将反应液旋干除去多余的二氯亚砜。残渣用50mL无水甲苯溶解，加入2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯胺(14mmol,3.4g)，120℃回流12小时。旋干反应液溶剂，用石油醚重结晶得3,5-二甲基-N-(2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-金刚烷甲酰胺，白色固体，收率64％(按苯胺计)。
3，5-二甲基-N-(2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-金刚烷甲酰胺
S2：将3,5-二甲基-N-(2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-金刚烷甲酰胺(0.1mmol)，Pd(TFA)2(0.01mmol),间氯碘苯(0.5mmol),PPh3(0.05mmol),CsF(0.3mmol)and正己烷(0.2mL)加入到10mL密闭耐压管中，120℃下剧烈搅拌24小时，冷却到室温，反应液用硅胶柱层析(淋洗液乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2-(3-氯苯)-5,7-二甲基-N-(2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)金刚烷-1-甲酰胺，白色固体，收率为66％。
2-(3-氯苯)-5，7-二甲基-N-(2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)金刚烷-1-甲酰胺
S3：将步骤S2中2-(3-氯苯)-5,7-二甲基-N-(2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)金刚烷-1-甲酰胺(200mg)加入三氟乙酸和盐酸(2:1)的混合溶液6mL，置于10mL密闭耐压管中，110℃下搅拌24小时。用水稀释，乙醚萃取，1％Na2CO3和水洗涤，硅胶柱层析纯化，得所述金刚烷胺类衍生物所对应的甲酸(1S,2S,3S,5R,7S)-2-(3-氯苯基)-5,7-二甲基金刚烷-1-羧酸，白色固体，产率75％。
(1S，2S，3S，5R，7S)-2-(3-氯苯基)-5，7-二甲基金刚烷-1-羧酸
S4：将S3步骤纯化所得的(1S,2S,3S,5R,7S)-2-(3-氯苯基)-5,7-二甲基金刚烷-1-羧酸100mg，加入二氯亚砜，80℃加热搅拌3小时，真空下移除过量的二氯亚砜后，用丙酮溶解，滴加到0℃叠氮钠水溶液(65mg，2mL)中，室温搅拌3小时。反应液用水稀释，乙醚萃取，5％碳酸氢钠和水洗涤，真空下移除溶剂，残渣用6mL无水甲苯溶解，滴加到回流的甲苯6mL中，回流5小时，真空下移除溶剂，加入三氟乙酸和盐酸(2:1)的混合溶液6mL，室温搅拌16小时。反应混合液真空下移除溶剂，残渣用甲醇溶解，滴加到10％氢氧化钠溶液中，室温搅拌1.5小时。反应液用乙醚萃取，5％碳酸氢钠和水洗涤，真空旋干。用硅胶柱层析纯化得所述金刚烷胺类衍生物A-1，白色固体，产率76％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),2.86(s,2H),2.69(s,1H),2.09(d,J＝2.3Hz,1H),1.85–1.73(m,1H),1.52(m,2H),1.39(m,2H),1.23(d,J＝2.2Hz,1H),1.13(d,J＝4.5Hz,2H),1.07(d,J＝12.7Hz,2H),0.87(s,3H),0.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ146.5,132.8,130.5,130.0,128.6,126.0,56.1,55.2,51.6,51.4,47.4,45.4,37.3,37.2,33.2,32.4,30.6,30.2.
实施例2：化合物A-2的合成
S1：将1-金刚烷甲酸(40.8mmol，7.4g)中加入16ml二氯亚砜溶液中，然后滴入3滴DMF，在80℃下回流2小时后将反应液旋干，除去多余的二氯亚砜。残渣用50mL无水甲苯溶解，加入2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯胺(10mmol,2.4g)，在120℃回流12小时后旋干反应液溶剂，用石油醚重结晶得N-(2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-金刚烷甲酰胺，白色固体，收率73％(按苯胺计)。
N-(2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-金刚烷甲酰胺
S2.称取步骤S1中所得.N-(2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-金刚烷甲酰胺(0.1mmol)，Pd(TFA)2(0.01mmol),对碘苯甲醚(0.5mmol),PPh3(0.05mmol),CsF(0.3mmol)和正己烷(0.2mL)加入到10mL密闭耐压管中，120℃下剧烈搅拌24小时，冷却到室温，反应液用硅胶柱层析(淋洗液乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)金刚烷-1-甲酰胺，黄色固体，收率为54％。
2-(4-甲氧基苯基）-N-(2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)金刚烷-1-甲酰胺
S3.将步骤2所得的2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)金刚烷-1-甲酰胺(200mg)加入6mL三氟乙酸和盐酸(2:1)的混合溶液中，置于10mL密闭耐压管中，110℃下搅拌24小时后用水稀释，乙醚萃取，1％Na2CO3和水洗涤，硅胶柱层析纯化，得所述金刚烷胺类衍生物对应的甲酸：(1R,2S,3R,5R,7S)-2-(4-甲氧基苯基)1-金刚烷甲酸，白色固体，产率70％。
(1R，2S，3R，5R，7S)-2-(4-甲氧基苯基)1-金刚烷甲酸
S4.将纯化所得的(1R,2S,3R,5R,7S)-2-(4-甲氧基苯基)1-金刚烷甲酸100mg，加入二氯亚砜，80℃加热搅拌3小时，真空下移除过量的二氯亚砜后，用丙酮溶解，滴加到0℃叠氮钠水溶液(65mg，2mL)中，室温搅拌3小时。反应液用水稀释，乙醚萃取，5％碳酸氢钠和水洗涤，真空下移除溶剂，残渣用6mL无水甲苯溶解，滴加到回流的甲苯6mL中，回流5小时，真空下移除溶剂，加入三氟乙酸和盐酸(2:1)的混合溶液6mL，室温搅拌16小时。反应混合液真空下移除溶剂，残渣用甲醇溶解，滴加到10％氢氧化钠溶液中，室温搅拌1.5小时。反应液用乙醚萃取，5％碳酸氢钠和水洗涤，真空旋干。用硅胶柱层析纯化得所述金刚烷胺类衍生物产物A-2，白色固体，产率65％。
实施例3:化合物A-3的合成
制备方法及步骤同实施例2，不同是将S2步骤中的中间氯碘苯(0.5mmol)替换为碘乙烷(0.5mmol)，得到最终产物A-3，白色固体，产率55％。
实施例4：化合物A-4的合成
制备方法及步骤同实施例2，不同是将S2步骤中的中间氯碘苯(0.5mmol)替换为N-溴代丁二酰亚胺(NBS，0.5mmol)，得到最终产物A-4，白色固体，产率67％。
实施例5：化合物A-5的合成
制备方法及步骤同实施例2，不同是将S2步骤中的中间氯碘苯(0.5mmol)替换为醋酸碘苯(PhI(OAc)2，0.5mmol)，得最终产物A-5，白色固体，产率64％。
实施例6：化合物A-6的合成
制备方法及步骤同实施例2，不同是将S2步骤中的中间氯碘苯(0.5mmol)替换为苯硼酸(PhB(OH)2，0.5mmol)，得最终产物A-6，白色固体，产率71％。
实施例7：流感病毒抑制实验
将长成单层的MDCK细胞的96孔板，弃去培养液，除正常细胞组外，其余接种100TCID50的H1N1病毒，100μL/孔，37℃，5％CO2下培养2小时后，弃去病毒液。实验组加入最大无毒浓度以下的不同浓度的受试化合物(实施例1-6中制备的化合物)维持液，每组设4复孔，200μL/孔。同时设不含受试化合物的病毒对照组和正常细胞对照组，37℃，5％CO2条件下培养，连续观察。当正常对照组CPE为“-”，病毒对照组CPE达到“++++”时，终止培养，观察并记录各组的CPE结果，用MTT染色法测定各孔OD值。表1为将本发明制备得到的金刚烷胺类衍生物采用Reed&Muench方法计算受试化合物IC50值，并与现有药物美金刚的效果进行比较。实验结果表明，本发明提供的所述金刚烷胺类衍生物具有良好的抗流感病毒的活性，尤其A-1、A-2和A-3的IC50值还比美金刚的小，显示出比现有抗流感病毒药物更优的活性。
表1
| 化合物 | IC50/mg·L-1 |
| A-1 | 10.2 |
| A-2 | 9.3 |
| A-3 | 6.2 |
| A-4 | 13.1 |
| A-5 | 20.4 |
| A-6 | 16.5 |
| 金刚烷胺 | 11.5 |
实施例8：谷氨酸损伤神经细胞的保护活性测定
将人神经母瘤细胞株SY5Y接种于96孔板，37℃，5％CO2下培养72h，分为正常对照组、谷氨酸组(500μmol/L)损伤组和实验组(谷氨酸500μmol/L及加入浓度分别为5，10，20，30，40，50，60μmol/L受试化合物及美金刚)，每组设6复孔。接种后4d用MTT法，550nm处测定吸光度值，以对照组为基准1，记录并统计数据。
表2
实验表明，加入化合物及阳性对照美金刚后，细胞死亡率得到明显降低。
Claims (10)
1.一种金刚烷胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：以金刚烷甲酸类化合物为起始化合物，经酰胺化生成金刚烷甲酸酰胺化合物
S2：将S1步骤中所得金刚烷甲酸酰胺化合物在过渡金属催化剂催化作用下，与杂芳环基卤代物、芳基卤代物、脂肪烷基卤代物、卤素分子、金属及类金属试剂或高价碘化物，以及添加剂存在下发生反应，生成金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物
S3：将S2步骤中所得金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物经过水解反应，
得金刚烷胺类羧酸衍生物
S4：将S3步骤中所得金刚烷胺类羧酸衍生物经过重排反应后，即得所述金
刚烷胺类衍生物
其中R1，R2，R3独立为氢，C1-4的脂肪烷基，-OH或卤基；R4为芳基、磺酰基、酰基或烷氧基；X，Y，Z独立为氢、芳基、烷基、卤基、酰氧基或杂环芳基，且X，Y，Z不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中过渡金属催化剂为Pd，Rh，Ru，Cu，Fe，Zn，Ir或Co的化合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中的卤素分子为Cl2、Br2或I2；所述金属及类金属试剂为B、Zn或Mg的化合物；
所述S2步骤中添加剂为碱、含磷或氮的配体和有机溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中有机溶剂的用量为使所述金刚烷甲酸酰胺化合物的反应浓度不低于0.1mol/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S3步骤中水解反应条件为：将S2步骤中所得金刚烷甲酰胺2位碳原子衍生化产物在三氟乙酸和盐酸混合溶液中加热反应，经过稀释，萃取，洗涤和纯化后生成金刚烷胺类羧酸衍生物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述三氟乙酸和盐酸的体积比为2:1，所述加热温度为110℃，搅拌时间为24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S4步骤中重排的反应条件为：将S3步骤中所得金刚烷胺类羧酸衍生物与二氯亚砜中加热反应后，移除二氯亚砜，继续用丙酮溶解，与叠氮化钠水溶液反应，反应液经过稀释，萃取，洗涤后获得残渣，取残渣在无水甲苯中回流反应5小时后，移除无水甲苯，加入三氟乙酸和盐酸溶液，室温条件下搅拌，用甲醇溶解并滴加氢氧化钠溶液反应后，经过萃取，洗涤，旋干纯化后得所述金刚烷胺类衍生物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述S4步骤中所述加热反应温度为80℃，所述三氟乙酸和盐酸的体积比为2：1，所述室温搅拌的时间为14～20h。
9.一种金刚烷胺类衍生物，其特征在于，所述衍生物结构式如式(I)所示：
其中R1，R2，R3独立为氢，C1-4的脂肪烷基，-OH或卤基；R4为芳基、磺酰基、酰基或烷氧基；X，Y，Z独立为氢、芳基、烷基、卤基、酰氧基或杂环芳基，且X，Y，Z不同时为氢。
10.一种权利要求9所述的金刚烷胺类衍生物在制备预防和治疗流感病毒、中枢神经系统疾病药物中的应用。
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2015
- 2015-01-06 CN CN201510009169.8A patent/CN104693039B/zh not_active Expired - Fee Related
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