CN102212015A - 制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式I)的方法，所述方法通过芳基乙酰乙酸酯与手性氨基醇缩合然后经过不对称诱导还原制得环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式II)，化合物II经氢化制得手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式I)。该方法操作简便，成本低，所得产物的光学纯度高(＞99.0％ee)，适于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及通过手性诱导方法制备高光学纯度的β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式I)的方法，特别涉及手性药物中间体β-氨基-2，4，5-三氟苯丁酸甲酯的制备方法。
背景技术
手性β-氨基芳基丁酸衍生物是一类重要的手性药物中间体，有效地合成此类手性中间体已引起制药行业的广泛关注，制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法大致分为三类：均相不对称氢化还原法，手性诱导还原法和手性拆分法。关于均相不对称氢化还原法，参考文献：JACS，1987，5856和OPRD，2005，634报道了用均相手性催化剂Ru-(S)-BINAP还原三氟苯基乙酰乙酸乙酯得到手性β-羟基三氟苯基丁酸乙酯，然后通过胺化制得到手性β-氨基芳基丁酸衍生物；参考文献：JACS，1986，7117描述了筛选不同的配体进行不对称氢化而得到手性β-氨基芳基丁酸衍生物的过程；WO2005020920介绍了用手性配体铑络合物作为催化剂不对称氢化α，β-不饱和的β-氨基三氟代苯基丁酸行生物来制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法。WO2009064476报道了用均相手性催化剂Ru-(S)-BINAP还原α，β-不饱和的β-氨基三氟代苯基丁酸行生物制备光学纯度为90％ee的β-氨基芳基丁酸衍生物；WO2006081151报道了在铵盐和手性二茂铁二膦配体络合的过渡金属催化剂作用下，不对称氢化前手性β-氨基丙烯酸衍生物制得光学纯度为94％ee如式(I)所示的β-氨基芳基丁酸衍生物。关于不对称诱导还原法，EP1318139报道了用手性芳基胺与苯乙酰乙酸甲酯反应，然后对生成的手性β-氨基丙烯酸衍生物进行不对称诱导还原制得光学纯度70％ee的β-氨基芳基丁酸衍生物；WO2004085661也详细地描述了用手性苯丙甘氨酸酰胺和2，4，5-三氟苯乙酰乙酰胺类衍生物反应生成手性的α，β-不饱和的β-氨基三氟代苯基丁酸行生物，然后用催化氢化手性诱导还原得到光学纯度为96％ee的β-氨基-2，4，5-三氟代苯基丁酸衍生物。关于手性拆分方法，WO2010009630详细地描述了用二对甲苯甲酰-D-酒石酸和二对甲苯甲酰-L-酒石酸拆分制备R-β-氨基-2，4，5-三氟代苯基丁酸衍生物(＞99％ee，36％收率)和S-β-氨基-2，4，5-三氟代苯基丁酸衍生物(＞98％ee，27％收率)。
尽管均相催化不对称氢化制备的文献报道很多，但其结果还不能令人满意，首先手性配体和所用的贵重金属的价格比较昂贵，且大多不能回收利用，从而用该方法制备目标产物的成本较高，其次均相不对称氢化的反应条件苛刻，大多需要在严格无氧条件下进行，操作繁琐，且重复性较差，这就给大规模生产带来困难，第三，均相不对称氢化的光学纯度受底物和手性配体的影响较大，产物通常需要通过多次重结晶才能达到光学纯度要求。手性拆分是一种行之有效的制备光学纯目标产物的方法，然而一般使用拆分方法目标产物的收率较低，而且另一半化合物不能利用而被废弃，从而给生产成本和环境保护带来负面的影响。利用手性辅助基诱导是手性合成的另一种常用的有效方法，目前通过现有的手性胺和手性氨基酰胺诱导合成手性β-氨基芳基丁酸衍生物的光学纯度还不太理想，产物还需通过重结晶以提高其光学纯度，从而难以实现工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备式I所示的手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，
其中，
Ar1是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被1-5个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代；或者，Ar1是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被1-n个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代，n＝3-6；
R1为氢、C1-6烷基或取代或未取代的苯基；
其特征在于，包括下列步骤：
1)以所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯III
为原料与手性氨基醇缩合经由中间体IV
得到环状中间体
其中，Ar2是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被1-5个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代；或者，Ar2是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被1-n个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代，n＝3-6；
R2为氢、C1-6烷基或取代或未取代的苯基；
2)在还原剂存在下，环状中间体V经过不对称诱导还原制得环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物II
3)环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物II在催化剂存在下，在醇类溶剂中经氢化制得手性β-氨基芳基丁酸衍生物I
在本发明的一个优选的具体实施方案中，在式I至式V中，Ar1为2，4，5-三氟苯基，R1为甲基；式II，式IV和式V中Ar2为苯基；式III和式IV中R2为甲基。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中，在步骤1)中，所述的手性氨基醇为S或R型的芳基氨基醇，优选为(S)-苯甘氨醇。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中，利用S型芳基氨基醇制得R型β-氨基芳基丁酸衍生物，利用R型芳基氨基醇制得S型β-氨基芳基丁酸衍生物。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中，所述的β-氨基芳基丁酸衍生物为R型。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中，所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、一醋酸硼氢化钠、二醋酸硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、一醋酸硼氢化锂、二醋酸硼氢化锂、三醋酸硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、四氢锂铝、氢气或硼烷的一种或其组合，优选为氰基硼氢化钠。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中，在步骤3)中，所述的催化剂选自Pd(OH)2/C、Pd/C、Pt/C、Rh/C、Ru/C、PtO2或Raney Ni的一种或其组合，优选为Pd(OH)2/C。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中，在步骤3)中，所述的醇类溶剂为1-6个碳原子的低级醇或取代或未取代的苯酚，优选为甲醇。
换言之，本发明的目的在于提供一种简单、有效的制备高光学纯度的β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式I)的方法，特别是手性药物中间体β-氨基-2，4，5-三氟苯丁酸甲酯的制备方法。
其中式(I)中，Ar1是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被1-5个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代；或者，Ar1是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被1-n个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代，n＝3-6；
R1为氢、C1-6烷基或取代或未取代的苯基。
进一步，Ar1优选为2，4，5-三氟苯基，R1为优选为甲基。
其中式(II)中，Ar1，Ar2各自独立地是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被1-5个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代；或者，Ar1，Ar2各自独立地是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被1-n个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代，n＝3-6；
进一步Ar1优选为2，4，5-三氟苯基，Ar2优选为苯基。
所述的制备式(I)的方法采用下列合成路线，
包括如下步骤：
1)以所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯(III)为原料与手性氨基醇缩合经由中间体(IV)得到环状中间体(V)；所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯可以参照美国专利说明书US5296482描述的方法制备而得；所述的手性氨基醇为S或R型的芳基氨基醇，优选(S)-苯甘氨醇。
2)在还原剂存在下，环状中间体(V)经过不对称诱导还原制得环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式II)；所述的还原剂选自氰基硼氢化钠，氰基硼氢化锂，一醋酸硼氢化钠，二醋酸硼氢化钠，三醋酸硼氢化钠，一醋酸硼氢化锂，二醋酸硼氢化锂，三醋酸硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，四氢锂铝，氢气或硼烷的一种或其组合；所述的还原剂优选为氰基硼氢化钠。
3)环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物(II)在催化剂存在下，在醇类溶剂中经氢化制得手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式I)。所述的催化剂选自Pd(OH)2/C，Pd/C，Pt/C，Rh/C，Ru/C，PtO2，或Raney Ni的一种或其组合。所述的催化剂优选为Pd(OH)2/C；所述的醇类溶剂为1-6个碳的低级醇或为取代或未取代的苯酚，优选为甲醇。
其中Ar1，R1如式I中定义；R2为氢、C1-6烷基或取代或未取代的苯基，优选为甲基；Ar2是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其被1-5个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代；或者，Ar2是取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被1-n个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代，n＝3-6；Ar2优选为苯基
所述的制备式(II)的方法采用下列合成方法，
包括如下步骤：
1)以所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯(III)为原料与手性氨基醇缩合经由中间体(IV)得到环状中间体(V)；所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯可以参照美国专利说明书US5296482描述的方法制备而得；所述的手性氨基醇为S或R型的芳基氨基醇，优选(S)-苯甘氨醇。
2)在还原剂存在下，环状中间体(V)经过不对称诱导还原制得环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式II)；所述的还原剂选自氰基硼氢化钠，氰基硼氢化锂，一醋酸硼氢化钠，二醋酸硼氢化钠，三醋酸硼氢化钠，一醋酸硼氢化锂，二醋酸硼氢化锂，三醋酸硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，四氢锂铝，氢气或硼烷的一种或其组合；所述的还原剂优选为氰基硼氢化钠。
其中Ar1，R1如式I中定义；R2为氢、C1-6烷基或取代或未取代的苯基，优选为甲基；Ar2是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其被1-5个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代；或者，Ar2是取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被1-n个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代，n＝3-6；Ar2优选为苯基。
本发明方法具有操作简单，产物的光学纯度高，成本低并适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本专利，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
下表为实施例中所涉及的化合物I和II的结构式
实施例1：制备化合物IIIa
在1升三口瓶(装有温度计、氮气球及恒压滴液漏斗)中加入2，4，5-三氟苯乙酸(120g)、丙二酸环(亚)异丙酯(100g)、4-二甲氨基吡啶(6.15g)和乙腈(300ml)。通过恒压滴液漏斗向体系中滴加N，N-二异丙基乙胺(247.4ml)。滴加完毕后，向体系中缓慢滴加特戊酰氯(85.5ml)。滴加结束后，加热，50℃反应3小时。反应结束后，滴加2M HCl至pH＝2，有大量固体析出，过滤，得产物187g淡黄色固体。187g淡黄色固体加入到2升圆底烧瓶中，加入甲醇(720ml)，加热回流22小时。冷却至室温，浓缩得红棕色油状物2，4，5-三氟苯乙酰乙酸甲酯(IIIa)，静置后为黄色固体145.5g，收率94％。
实施例2：制备化合物IVa
在1升圆底烧瓶中加入反应物IIIa(92g)、(S)-苯甘氨醇(51g)及无水THF(270ml)，搅拌，待固体溶解后加入活化过的
分子筛(24g)，加热回流15小时。反应结束后自然冷却至室温，过滤，除去
分子筛，滤液浓缩得红棕色油状物IVa 136g。
(ESI)m/z：366.14(M+H)
实施例3：制备化合物Va
在500毫升三口瓶中加入反应物IVa(60g)、无水THF(280ml)，搅拌溶解后，冰浴冷0℃，分批加入NaH(60％含量14.5g)，加完后升至室温搅拌20小时。反应用饱和氯化铵溶液小心淬灭，静置、分层，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后浓缩，剩余物经乙酸乙酯/石油醚重结晶后得白色固体Va 38g，两步收率70％。
(ESI)m/z：(M+H)334.13
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.37-7.42(m，3H)，7.12-7.22(m，3H)，6.93-6.99(m，1H)，5.00(br，1H)，4.73(d，J＝2Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.31-4.51(m，1H)，4.28(d，J＝12.8Hz，1H)，3.49(s，2H).
实施例4：制备化合物IIa
在1升圆底烧瓶中加入反应物Va(19g)、二氯甲烷(300ml)、1，4-二氧六环(150ml)及冰乙酸(65ml)，搅拌，待固体溶解后加入氰基硼氢化钠(6.7g)，室温搅拌2小时。反应结束后向体系中加入2N NaOH至pH＝9，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，剩余物经乙酸乙酯/石油醚重结晶后得白色固体IIa 15g，收率78％。
(ESI)m/z：(M+H)336.16
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.29-7.40(m，5H)，7.00-7.04(m，1H)，6.89-6.95(m，1H)，4.27-4.32(m，1H)，4.07-4.14(m，2H)，3.33-3.38(m，1H)，2.73-2.90(m，4H)，1.88(br，1H).
实施例5：制备化合物IIa
在1升圆底烧瓶中加入冰乙酸(15ml)，缓慢加入硼氢化钠(1.1g)，搅拌并控制温度在0℃，加入反应物Va(3.3g)的乙腈溶液(30ml)，室温搅拌2小时。反应结束后向体系中加入2N NaOH至pH＝9，用以酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，剩余物经乙酸乙酯/石油醚重结晶后得白色固体IIa 2.1g，收率64％。
实施例6：制备(R)-β-氨基-2，4，5-三氟苯丁酸甲酯(Ia)
在200毫升氢化瓶中加入反应物IIa(2g)、甲醇(60ml)及浓盐酸(1.25ml)，加入Pd(OH)2/C(200mg)，加氢气50psi，50℃反应40小时。反应结束后过滤除去Pd(OH)2/C，滤饼用甲醇洗涤。滤液合并后浓缩除去大部分甲醇，剩余物用乙酸乙酯(60ml)稀释，用饱和NaHCO3洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得近似无色油状物Ia 1.3g，99.7％ee，收率89％.
(ESI)m/z：(M+H)248.10
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.02-7.09(m，1H)，6.89-6.95(m，1H)，3.47(s，3H)，3.44-3.47(m，1H)，2.74(dd，J＝5.6&14Hz 1H)，2.63(dd，J＝7.6&14Hz 1H)，2.49(dd，J＝4.0&15.6Hz 1H)，2.34(dd，J＝8.8&16Hz1H).
实施例7：制备化合物IIb
根据实施例2，3和4的相同实验操作步骤制得化合物IIb，不同点在于使用(R)-苯甘氨醇作为起始手性原料。
(ESI)m/z：(M+H)336.16
实施例8：制备(S)-β-氨基-2，4，5-三氟苯丁酸甲酯(Ib)
在200毫升氢化瓶中加入反应物IIb(2g)、甲醇(60ml)及浓盐酸(1.25ml)，加入Pd(OH)2/C(200mg)，加氢气50psi，50℃反应40小时。反应结束后过滤除去Pd(OH)2/C，滤饼用甲醇洗涤。滤液合并后浓缩除去大部分甲醇，剩余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得近似无色油状物Ib 1.1g，收率75％。
(ESI)m/z：(M+H)248.10
实施例9：制备(R)-β-氨基-2，4，5-三氟苯丁酸乙酯(Ic)
在200毫升氢化瓶中加入反应物IIa(2g)、乙醇(60ml)及浓盐酸(1.25ml)，加入Pd/C(400mg)，加氢气，50℃反应80小时。反应结束后过滤除去Pd/C，滤液浓缩，剩余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得近似无色油状物Ic 1.1g，99.7％ee，收率70％。
(ESI)m/z：(M+H)262.11
实施例10：制备化合物IId
应用合成化合物IIa的相同方法，合成了类似物IId。
(ESI)m/z：(M+H)300.13
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.28-7.37(m，6H)，6.92-7.00(m，3H)，4.36(dd，J＝8.4&12.8Hz 1H)，4.13(d，J＝12Hz 1H)，4.06(d，J＝8.8Hz 1H)，3.36(m，1H)，2.74-2.98(m，4H).
实施例11：制备化合物IIg
应用合成化合物IIa的相同方法，合成了类似物IIg。
(ESI)m/z：(M+H)318.34
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.29-7.42(m，5H)，6.93-7.07(m，3H)，4.33(dd，J＝8.8&13.6Hz 1H)，4.12-4.17(m，2H)，3.41-3.47(m，1H)，2.80-2.96(m，4H).
实施例12：制备化合物IIh
应用合成化合物IIa的相同方法，合成了类似物IIh。
(ESI)m/z：(M+H)318.18
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.33-7.40(m，5H)，7.15-7.28(m，1H)，6.80-6.87(m，2H)，4.33(dd，J＝8.4&12.8Hz 1H)，4.08-4.17(m，2H)，3.35-3.41(m，1H)，2.77-2.94(m，4H).
实施例13：制备化合物IIi
应用合成化合物IIa的相同方法，合成了类似物IIi。
(ESI)m/z：(M+H)312.15
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.29-7.38(m，5H)，7.13(d，J＝8.8Hz 2H)，6.84(dd，J＝2.4&6.4Hz 2H)，4.33(dd，J＝8.4&12.8Hz 1H)，4.11(dd，J＝1.2&12Hz 1H)，4.03(dd，J＝1.2&8.4Hz 1H)，3.78(s 3H)，3.25-3.31(m，1H)，2.81-2.94(m，3H)，2.66-2.71(m，1H)，1.98(br，1H).
实施例14：制备化合物IIj
应用合成化合物IIa的相同方法，合成了类似物IIj。
(ESI)m/z：(M+H)296.15
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.28-7.39(m，5H)，7.09-7.13(m，4H)，4.33(dd，J＝8.4&12.8Hz 1H)，4.12(dd，J＝1.6&12.8Hz 1H)，4.03(dd，J＝0.8&8.4Hz 1H)，3.28-3.33(m，1H)，2.81-2.96(m，3H)，2.69-2.74(m，1H)，2.32(s，3H)，1.98(br，1H).
实施例15：制备化合物IIk
应用合成化合物IIa的相同方法，合成了类似物IIk。
(ESI)m/z：(M+H)350.10
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.38(m，7H)，4.33(dd，J＝8.4&13.2Hz 1H)，4.13(dd，J＝0.8&12.8Hz 1H)，4.07(dd，J＝0.8&8.4Hz 1H)，3.34-3.38(m，1H)，2.80-2.97(m，4H)，1.90(br，1H).
实施例16：制备化合物IIl
应用合成化合物IIa的相同方法，合成了类似物IIl。
(ESI)m/z：(M+H)282.13
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.29-7.40(m，5H)，7.05-7.17(m，5H)，4.32(dd，J＝8.4&12.8Hz 1H)，4.11(dd，J＝1.6&12.8Hz 1H)，4.03(dd，J＝1.6&8.4Hz 1H)，3.28-3.33(m 1H)，2.81-2.99(m，3H)，2.63-2.71(m，1H)，1.98(br，1H).
实施例17：制备化合物IIm
应用合成化合物IIa的相同方法，合成了类似物IIm。
(ESI)m/z：(M+H)360.06
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.43(d，J＝8.4Hz 2H)，7.28-7.37(m，5H)，7.09(d，J＝8.4Hz 2H)，4.33(dd，J＝8.4&12.8Hz 1H)，4.12(dd，J＝1.6&12.8Hz1H)，4.05(dd，J＝0.8&8.4Hz 1H)，3.28-3.33(m，1H)，2.69-2.96(m，4H)，1.91(br，1H).
实施例18：制备化合物IIn
应用合成化合物IIa的相同方法，合成了类似物IIn。
(ESI)m/z：(M+H)288.13
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.29-7.42(m，5H)，7.20(dd，J＝0.8&4.8Hz1H)，6.94(dd，J＝3.6&5.2Hz 1H)，6.89(d，J＝3.2Hz，1H)，4.33(dd，J＝8.4&12.8Hz 1H)，4.09-4.17(m，2H)，3.34-3.38(m，1H)，2.80-3.11(m，4H)，2.10(br，1H).
实施例19：制备(R)-β-氨基-2-氟苯丁酸甲酯(Id)
应用合成化合物Ia的相同方法，合成了类似物Id。
(ESI)m/z：(M+H)212.13
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.20-7.24(m，2H)，7.02-7.12(m，2H)，3.69(s，3H)，3.49-3.53(m，1H)，2.81(dd，J＝6.4&13.6Hz 1H)，2.71(dd，J＝7.2&13.2Hz 1H)，2.52(dd，J＝3.6&15.6Hz 1H)，2.34(dd，J＝9.2&16.4Hz1H).
实施例20：制备(R)-β-氨基-3-氟苯丁酸甲酯(Ie)
应用合成化合物Ia的相同方法，合成了类似物Ie。
(ESI)m/z：(M+H)212.13
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.25-7.30(m，1H)，6.91-6.99(m，3H)，3.69(s，3H)，3.48(m，1H)，2.76(dd，J＝5.2&13.2Hz 1H)，2.62(dd，J＝8.4&13.6Hz 1H)，2.49(dd，J＝4.0&16Hz 1H)，2.33(dd，J＝8.8&16Hz 1H).
实施例21：制备(R)-β-氨基-2，6-二氟苯丁酸甲酯(If)
应用合成化合物Ia的相同方法，合成了类似物If。
(ESI)m/z：(M+H)230.07
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.15-7.22(m，1H)，6.85-6.91(m，2H)，3.67(s，3H)，3.48-3.53(m，1H)，2.78-2.82(m，2H)，2.50(dd，J＝4.0&16Hz1H)，2.35(dd，J＝8.8&16.0Hz 1H).
实施例22：制备(R)-β-氨基-2，5-二氟苯丁酸甲酯(Ig)
应用合成化合物Ia的相同方法，合成了类似物Ig。
(ESI)m/z：(M+H)230.20
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)6.85-7.01(m，3H)，3.52(s，3H)，3.45-3.49(m，1H)，2.76(dd，J＝5.6&13.2Hz 1H)，2.66(dd，J＝7.6&13.2Hz1H)，2.48(dd，J＝4.0&16Hz 1H)，2.32(dd，J＝8.8&16.0Hz 1H).
实施例23：制备(R)-β-氨基-2，4-二氟苯丁酸甲酯(Ih)
应用合成化合物Ia的相同方法，合成了类似物Ih。
(ESI)m/z：(M+H)230.14
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.13-7.19(m，1H)，6.76-6.84(m，2H)，3.67(s，3H)，3.42-3.48(m，1H)，2.74(dd，J＝6.0&14.0Hz 1H)，2.64(dd，J＝7.6&13.6Hz 1H)，2.47(dd，J＝4.0&16Hz 1H)，2.30(dd，J＝8.8&16.0Hz1H).
实施例24：制备(R)-β-氨基-对甲氧基苯丁酸甲酯(Ii)
应用合成化合物Ia的相同方法，合成了类似物Ii。
(ESI)m/z：(M+H)224.02
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.69(s，3H)，3.44-3.46(m，1H)，2.72(dd，J＝5.6&13.2Hz1H)，2.49-2.60(m，2H)，2.32(dd，J＝9.2&16.0Hz 1H).
实施例25：制备(R)-β-氨基-对甲基苯丁酸甲酯(Ij)
应用合成化合物Ia的相同方法，合成了类似物Ij。
(ESI)m/z：(M+H)208.24
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.12(dd，J＝8.4&14.4Hz 4H)，3.70(s，3H)，3.46-3.48(m，1H)，2.72(dd，J＝5.6&13.2Hz 1H)，2.58(dd，J＝8.4&13.6Hz1H)，2.51(dd，J＝4.4&16.4Hz 1H)，2.31-2.37(m，4H).
实施例26：制备(R)-β-氨基-对三氟甲基苯丁酸甲酯(Ik)
应用合成化合物Ia的相同方法，合成了类似物Ik。
(ESI)m/z：(M+H)262.49
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.58(d，J＝8.0Hz 2H)，7.33(d，J＝8.4Hz2H)，3.71(s，3H)，3.51-3.53(m，1H)，2.84(dd，J＝5.6&13.2Hz 1H)，2.69(dd，J＝8.0&13.6Hz 1H)，2.50(dd，J＝4.4&16Hz 1H)，2.35(dd，J＝9.2&16.0Hz1H).
实施例27：制备(R)-β-氨基-苯丁酸甲酯(Il)
应用合成化合物Ia的相同方法，合成了类似物Il。
(ESI)m/z：(M+H)194.60
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.21-7.35(m，5H)，3.70(s，3H)，3.48-3.52(m，1H)，2.78(dd，J＝5.2&13.2Hz 1H)，2.63(dd，J＝8.4&13.2Hz1H)，2.52(dd，J＝4.4&16Hz 1H)，2.35(dd，J＝8.8&15.6Hz 1H).
实施例28：制备(R)-β-氨基-噻吩丁酸甲酯(In)
化合物IIn(0.1g)溶于3ml甲醇，氮气保护下快速加入Pb(OAc)4(0.16g)，室温搅拌1小时，TLC显示反应完全。浓缩，剩余物用乙酸乙酯(10ml)稀释，过滤，除去不溶物，滤液经浓缩分离得油状物In 20mg，收率29％。
(ESI)m/z：(M+H)200.24
1HNMR(400Mz CDCl3)：δ(ppm)7.16(dd，J＝1.6&5.6Hz 1H)，6.94(dd，J＝3.2&5.2Hz 1H)，6.84(d，J＝3.2Hz IH)，3.68(s，3H)，3.48-3.52(m，1H)，2.96(dd，J＝5.2&14Hz 1H)，2.87(dd，J＝8.0&14.4Hz 1H)，2.54(dd，J＝4.0&16Hz 1H)，2.35(dd，J＝8.4&16.0Hz1H).
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (8)
1.一种制备式I所示的手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，
其中，
Ar1是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被1-5个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代；或者，Ar1是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被1-n个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代，n＝3-6；
R1为氢、C1-6烷基或取代或未取代的苯基；
其特征在于，包括下列步骤：
1)以所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯III
为原料与手性氨基醇缩合经由中间体IV得到环状中间体
其中，Ar2是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被1-5个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代；或者，Ar2是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被1-n个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代，n＝3-6；
R2为氢、C1-6烷基或取代或未取代的苯基；
2)在还原剂存在下，环状中间体V经过不对称诱导还原制得环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物II
3)环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物II在催化剂存在下，在醇类溶剂中经氢化制得手性β-氨基芳基丁酸衍生物I
2.根据权利要求1所述的制备式I所示的手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中式I至式V中，Ar1为2，4，5-三氟苯基，R1为甲基；式II，式IV和式V中Ar2为苯基；式III和式IV中R2为甲基。
3.根据权利要求1或2所述的制备式I所示的手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中在步骤1)中，所述的手性氨基醇为S或R型的芳基氨基醇，优选为(S)-苯甘氨醇。
4.根据权利要求3所述的制备式I所示的手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中利用S型芳基氨基醇制得R型β-氨基芳基丁酸衍生物，利用R型芳基氨基醇制得S型β-氨基芳基丁酸衍生物。
5.根据权利要求1或2所述的制备式I所示的手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中所述的β-氨基芳基丁酸衍生物为R型。
6.根据权利要求1或2所述的制备式I所示的手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中在步骤2)中，所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、一醋酸硼氢化钠、二醋酸硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、一醋酸硼氢化锂、二醋酸硼氢化锂、三醋酸硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、四氢锂铝、氢气或硼烷的一种或其组合，优选为氰基硼氢化钠。
7.根据权利要求1或2所述的制备式I所示的手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中在步骤3)中，所述的催化剂选自Pd(OH)2/C、Pd/C、Pt/C、Rh/C、Ru/C、PtO2或Raney Ni的一种或其组合，优选为Pd(OH)2/C。
8.根据权利要求1或2所述的制备式I所示的手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中在步骤3)中，所述的醇类溶剂为1-6个碳原子的低级醇或取代或未取代的苯酚，优选为甲醇。
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