TWI628181B - 一種ｄｐｐ－ｉｖ抑制劑的中間體、其製備方法和藉由其製備ｄｐｐ－ｉｖ抑制劑的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種DPP-IV抑制劑(式I)的中間體，其製備方法和藉由其製備DPP-IV抑制劑的方法。具體而言，該方法藉由環狀手性β-胺基芳基丁酸衍生物(結構式II)和化合物III反應，然後脫除胺基保護基，製得所需DPP-IV抑制劑。該方法操作簡便，成本低，適於大規模生產。
Description
本發明涉及一種DPP-IV抑制劑的中間體、其製備方法和藉由其製備DPP-IV抑制劑的方法。
糖尿病(diabetes mellitus)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、精神因素等致病因數作用於機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征，是威脅人類健康的主要疾病之一。糖尿病通常分1型糖尿病和2型糖尿病兩種，其中2型糖尿病占90%以上，研究有效治療2型糖尿病的方法一直是糖尿病研究工作的重要課題。
研究發現，二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase IV,DPP-IV)是與糖尿病相關的一種重要的酶，抑制DPP-IV酶可以有效地治療2型糖尿病，因此，DPP-IV酶抑制劑是一類用於治療或者改進2型糖尿病患者控制血糖生成的新型藥物，目前已有很多DPP-IV酶抑制劑應用於臨床試驗，並有一些已被批准上市，例
如，sitagliptin(MK-0431，Merck)，saxagliptin(BMS-477118，BMS)，vildagliptin(LAF-237，Norvartis)，alogliptin(SYR-322，Tekada)等。
WO2009082881報導了一種新的DPP-IV抑制劑(如式I所示)，專利CN101468988，CN10141799，WO2010099698，WO2010135944，WO2010111905，WO2011009360分別報導了它或它的組合物的製備方法以及其對DPP-IV酶的抑制作用。上述專利所披露的這種DPP-IV抑制劑的製備方法中，均存在合成步驟長，操作繁瑣，成本偏高等缺點。
WO2011/127794描述了一種製備如式II所示的環狀手性β-胺基芳基丁酸衍生物，此類環狀手性β-胺基芳基丁酸衍生物可以有效地用於式I所示的DPP-IV抑制劑的製備。
本發明的目的在於提供一種如式I所示的DPP-IV抑制劑的製備方法，
其中，Ar1是未取代的或者進一步被1-5個選自鹵素、氰基、羥基、烷基或烷氧基的基團取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者進一步被一個或多個鹵素取代，較佳Ar1是2,4,5-三氟苯基；R1選自氫原子、烷基、三氟甲基、環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、芳基、羥基或胺基的取代基所取代，較佳R1是三氟甲基；R2為氫或取代或非取代的C1-10的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C3-8的環狀烷基、或取代或未取代的C6-10的芳基，較佳R2是甲基；R3選自氫原子或取代或未取代的C1-10的直鏈或支鏈烷基，較佳R3是氫原子。
本發明提供的式I化合物的製備方法如下：
其中，Ar1、R1、R2、R3如式I中定義；Ar2是未取代的或者被1-5個選自鹵素、氰基、羥基、烷基或烷氧基的基團取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者進一步被一個或多個鹵素取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，Ar1是2,4,5-三氟
苯基；Ar2是苯基；R1是三氟甲基；R2是甲基；R3是氫原子。
具體來說，該方法包括下列步驟：1)環狀手性β-胺基芳基丁酸衍生物(結構式II)和化合物III反應得到化合物IV；2)脫除化合物IV的胺基保護基團後製得如式I所示的DPP-IV抑制劑。
在步驟1)中，化合物II和化合物III的反應可以在酸的作用下進行，該酸可以是無機酸、有機酸或路易士酸。
在本發明一個實施方案中，該酸為路易士酸，選自三氯化鋁、二乙基氯化鋁、乙基二氯化鋁、三甲基鋁、三乙基鋁、氯化鋅等，較佳為二乙基氯化鋁。
藉由脫除式IV所示化合物中的胺基保護基團後，可直接得到式I所示的化合物，胺基保護基的脫除方法可以是氧化脫除，也可以是還原脫除；在本發明的一個較佳的具體實施方式中，化合物IV的胺基保護基的脫除方法選用Pd/C催化氫解法脫除。
為了完成上述目的，本發明一方面提供了一種如式IV所示的化合物，該化合物可用於方便地製備式I所示的DPP-IV抑制劑，
其中，Ar1、R1、R2、R3如式I中定義；Ar2是未取代的或者被1至5個選自鹵素、氰基、羥基、烷基或烷氧基的基團取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者進一步被一個或多個鹵素取代，較佳Ar2是苯基。
本發明另一方面提供了一種式IV所示化合物的製備方法，該方法使用式II所示的環狀手性β-胺基芳基丁酸衍生物和化合物III反應得到化合物IV，
Ar1、Ar2、R1、R2、R3如式IV中定義。
在該方法中，化合物II和化合物III的反應可以在酸的作用下進行，該酸可以是無機酸，有機酸或路易士酸，較佳為路易士酸，例如，三氯化鋁、二乙基氯化鋁、乙基二氯化鋁、三甲基鋁、三乙基鋁、氯化鋅等；在本發明的一個較佳的具體實施方案中，該路易士酸較佳為二乙基氯化鋁。
本發明還提供了一種如式III所示的化合物，其可用於製備式IV所示的化合物，
其中，R1、R2、R3如式IV中定義。
本發明還提供一種化合物III的製備方法，該化合物III藉由化合物V的氫化還原後製得，
其中，R1、R2、R3如式IV中定義。
在本發明的一個較佳的具體實施方案中，化合物V在催化劑Pd/C的作用下氫化得到化合物III。
本發明還提供一種如式V所示的化合物，其可用於方便地製備化合物III，
其中，R1、R2、R3如式IV中定義。
本發明還提供了一種化合物V的製備方法，藉由現有技術公開的化合物VI在POX3(X為鹵素)的作用下分子內成環，然後在脫水劑的作用下得到化合物V，
其中，R1、R2、R3如式IV中定義。
化合物VI的合成可參照文獻J.Med.Chem.1994,37,4567。
在本發明的一個較佳的具體實施方案中，該POX3較佳為POCl3，該脫水劑較佳為P2O5。
本發明方法具有合成路線短，操作簡單，產物的光學純度高，成本低並適合工業化生產等特點，具有顯著的社會效益和經濟效益。
本發明所使用的術語，除有相反的表述外，具有如下的含義：“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至10個碳原子的直鏈和支鏈基團，較佳包括1至6個碳原子。非限制性實施例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基。
“環烷基”指3至8員全碳單環、全碳5員/6員或
6員/6員稠合環或多環稠合環(“稠合”環系意味著系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。環烷基的實例有環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯等。“環烷基”可以是取代或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
“雜環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至8個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括5至6個環原子，其中1、2、3或4個是雜原子。“雜環烷基”可以是取代或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更較佳苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜
環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
“雜芳基”是指包含6至10個環原子的雜芳族體系，其中包含1、2、3或4個雜原子，其中雜原子包括氧、硫和氮；例如吡啶基、嘧啶基等。“雜芳基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
以下將結合具體實例詳細地解釋本發明，使得本專業技術人員更全面地理解本發明，具體實例僅用於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。
下表為實施例中所涉及化合物的結構式：
將2-胺基-2-吡嗪-乙酸甲酯鹽酸鹽(13.6g，按文獻方法製備J.Med.Chem.1994,37,4567)的二氯甲烷(180mL)溶液降溫至0至10℃，在上述溶液中滴加三乙胺(8.0g)，所得的混合液的溫度控制在0至10℃，滴加三氟醋酸酐(14.6g)，在5至15℃攪拌1-2小時，加碳酸氫鈉飽和溶液(135mL)，攪拌分層，分出有機相，
加入硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得到化合物VIa(16.2g)，收率92.2%。
VIa：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(s,1H),8.63(m,2H),5.98(s,1H),3.79(s,3H).
MS(M+H)=263.79
在化合物VIa(16.2g)和POCl3(162g)的混合液中，快速加入五氧化二磷(18.0g)，加熱升溫至105至110℃，攪拌4-6小時，濃縮，加人乙酸乙酯，濃縮，降溫至0℃，滴加水淬滅三氯氧磷，滴加25%氨水調節pH=7-9，加乙酸乙酯萃取，合併有機相，濃縮得13.2g粗品，加入乙酸乙酯和石油醚的溶液，攪拌0.5小時，過濾，乾燥得化合物Va(11.2g)，收率74.2%。
Va：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.80(d,1H),8.15(d,1H),8.07(d,1H),4.09(s,3H).
MS(M+H)=246.31
在化合物Va(7.3g)的乙酸乙酯(40mL)溶液中加入0.8g 10%鈀碳(含水60%)，加氫(30psi)，在20至30℃攪拌4至6小時，過濾，濃縮，加入石油醚，攪拌1.0小時，過濾，乾燥得到化合物IIIa(6.1g)，收率82.2%。
IIIa：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.40(s,2H),4.13(m,2H),3.90(s,3H),3.32(m,2H).
MS(M+H)=250.20
應用合成化合物IIIa的相同方法，合成了類似物
IIIb。
IIIb：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.88(s,2H),4.62(s,2H),4.38-4.37(d,2H),3.88(s,2H),1.40-1.37(m,3H).
MS(M+H)=264.33
應用合成化合物IIIa的相同方法，合成了類似物IIIc。
IIIc：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.79(s,2H),4.54(s,2H),4.16~4.13(t,1H),3.79(s,2H),1.24~1.22(d,6H).
MS(M+H)=277.36
應用合成化合物IIIa的相同方法，合成了類似物IIId。
IIId：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51~7.37(m,5H),5.43(s,2H),4.41(s,2H),4.18~4.15(t,2H),3.32~3.30(t,2H),2.15(s,1H)。
應用合成化合物IIIa的相同方法，合成了類似物IIIe。
IIIe：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.47-7.24(m,5H),4.61(s,2H),3.86(s,2H),3.35-3.31(d,2H),2.15-2.14(d,1H).
MS(M+H)=312.21
應用合成化合物IIIa的相同方法，合成了類似物IIIf。
IIIf：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.77(s,2H),4.54(s,2H),3.79(s,2H),3.31-3.27(d,1H).
MS(M+H)=258.33
將化合物IIIa(4.8g)的二氯甲烷(25mL)溶液降溫至-15℃，加入25mL二乙基氯化鋁的甲苯溶液(0.9M)，所得的混合液在-10℃攪拌10分鐘，然後滴加化合物IIa(5.0g，按WO2011/127794方法製備)的二氯甲烷(25mL)溶液，所得的混合液升溫至10℃並攪拌40小時，滴加1N HCl(50mL)淬滅反應，分出有機相並分別用0.5N NaOH水溶液和水洗滌，乾燥，濃縮後得到化合物IVa(7.3g)，收率83.8%。
IVa：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ2.07-2.85(m,4H),3.45-3.56(m,2H),3.67-3.71(m,1H),3.85-3.88(m,1H),3.94-3.97(m,4H),4.06-4.09(t,2H),4.18-4.21(t,2H),6.84-6.90(m,2H),7.15-7.17(d,2H),7.23-7.28(m,3H)；MS(M+H)=585.38
在15至25℃，將三乙胺(550mg)滴加至三氯化鋁(480mg)和二氯甲烷(30mL)的懸濁液中，攪拌直至形成澄清溶液，滴加化合物IIa(980mg)和化合物IIIa(980mg)的二氯甲烷(30mL)溶液，在15至25℃攪拌2小時，降溫至0至5℃，滴加1N HCl淬滅反應，分出有機相並分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，乾燥，濃縮後得到化合物IVa(1.2g)，收率70.2%。
將10%的濕Pd/C(1.5g)和濃硫酸(3.0g)加入到化合
物IVa(9.0g)的甲醇(100mL)，加氫(15psi)，在40至50℃攪拌16小時，過濾出去催化劑，濾液用飽和碳酸氫鈉中和至pH=7，濃縮後用二氯甲烷萃取，分出有機相，乾燥，濃縮純化後得到化合物Ia(5.9g)，收率82.5%。
化合物Ia：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.26(s,2H),2.46-2.72(m,3H),2.79-2.84(dd,1H),3.55-3.61(m,1H),3.88-4.25(m,7H),5.03-5.17(m,2H),6.90-6.96(m,1H),7.06-7.12(m,1H).
MS(M+H)=465.22
由於已根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對於精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。
Claims (14)
- 一種式I所示的DPP-IV抑制劑的製備方法，其特徵在於包括如下所示的胺基保護基脫除的步驟，其中，還包括式II所示化合物與式III所示化合物反應得到式IV化合物的步驟，其中，Ar1是未取代的或者被1-5個選自鹵素、氰基、羥基、烷基或烷氧基的基團取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者進一步被一個或多個鹵素取代；R1選自氫原子、烷基、三氟甲基、環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、芳基、羥基或胺基的取代基所取代；R2為氫或取代或未取代的C1-10的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C3-8的環狀烷基、或取代或未取代的C6-10的芳基；R3選自氫原子或取代或未取代的C1-10的直鏈或支鏈烷基；Ar2是未取代的或者被1-5個選自鹵素、氰基、羥基、烷基或烷氧基的基團取代的苯基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者進一步被一個或多個鹵素取代。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中Ar1是2,4,5-三氟苯基，Ar2是苯基，R1是三氟甲基，R2是甲基，R3是氫原子。
- 如申請專利範圍第1或2項所述的製備方法，其中化合物IV的胺基保護基的脫除方法是氧化脫除或還原脫除。
- 如申請專利範圍第3項所述的製備方法，其中化合物IV的胺基保護基的脫除方法是還原脫除。
- 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其中該還原脫除是Pd/C催化氫解法脫除。
- 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其中化合物II和化合物III的反應在酸的作用下進行，所述的酸是無機酸、有機酸或路易士酸。
- 如申請專利範圍第6項所述的製備方法，其中該酸為路易士酸，選自三氯化鋁、二乙基氯化鋁、乙基二氯化鋁、三甲基鋁、三乙基鋁、氯化鋅中的一種或幾種。
- 如申請專利範圍第7項所述的製備方法，其中該路易士酸為二乙基氯化鋁。
- 一種如式IV所示的化合物的製備方法，其特徵在於包括式II所示化合物和式III所示化合物反應的步驟，其中，Ar1、Ar2、R1、R2、R3如申請專利範圍第1項中定義。
- 如申請專利範圍第9項所述的製備方法，其中化合物II和化合物III的反應在酸的作用下進行，該酸是無機酸、有機酸或路易士酸。
- 如申請專利範圍第10項所述的製備方法，其中該酸為路易士酸，其選自三氯化鋁、二乙基氯化鋁、乙基二氯化鋁、三甲基鋁、三乙基鋁、氯化鋅中的一種或幾種。
- 如申請專利範圍第11項所述的製備方法，其中該酸為二乙基氯化鋁。
- 一種式III所示的化合物，其中，R1、R3如申請專利範圍第1項中定義，及R2為氫或取代或未取代的C3-8的環狀烷基、或取代或未取代的C6-10的芳基，惟R2和R3不同時為氫。
- 一種製備如式III所示的化合物的方法，其特徵在於包括如式V所示的化合物經催化氫化後製得式III所示化合物的步驟，其中，R1、R3如申請專利範圍第1項中定義，及R2為氫或取代或未取代的C3-8的環狀烷基、或取代或未取代的C6-10的芳基，惟R2和R3不同時為氫。
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