CN109988083A - 高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体s构型二醇的制备方法 - Google Patents

高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体s构型二醇的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109988083A
CN109988083A CN201810002974.1A CN201810002974A CN109988083A CN 109988083 A CN109988083 A CN 109988083A CN 201810002974 A CN201810002974 A CN 201810002974A CN 109988083 A CN109988083 A CN 109988083A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxybutyl
methylol
benzene
pairs
cyanogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810002974.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109988083B (zh
Inventor
李元珍
喻海
宁瑞勃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MEDISAN PHARMACEUTICAL Co Ltd HARBIN
BEIJING HARBIN MEDISAN SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
MEDISAN PHARMACEUTICAL Co Ltd HARBIN
BEIJING HARBIN MEDISAN SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MEDISAN PHARMACEUTICAL Co Ltd HARBIN, BEIJING HARBIN MEDISAN SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical MEDISAN PHARMACEUTICAL Co Ltd HARBIN
Priority to CN201810002974.1A priority Critical patent/CN109988083B/zh
Publication of CN109988083A publication Critical patent/CN109988083A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109988083B publication Critical patent/CN109988083B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇的制备方法，包括：(1)将外消旋二醇(4‑(4‑二甲胺基‑1‑对氟苯基‑1‑羟基丁基)‑3‑(羟甲基)苯甲氰)氢溴酸盐碱化得到游离外消旋二醇；(2)游离外消旋二醇用D‑(+)‑二对甲基苯甲酰酒石酸在异丙醇中采用静置拆分的方式进行手性拆分和结晶得到草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇粗品，将粗品在有机溶剂中进行重结晶精制得到高光学纯度的草酸艾司西酞普兰中间体。本发明方法拆分效率高、产物收率高，所制备得到的二醇中间体光学纯度高，能够满足工业生产的需要。

Description

高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇的制备方法
技术领域
本发明涉及草酸艾司西酞普兰中间体的制备方法，尤其涉及高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇的制备方法，属于草酸艾司西酞普兰中间体的制备领域。
背景技术
艾司西酞普兰是抗抑郁药西酞普兰(即S(+)-1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈草酸盐)分子中的S构型，S构型异构体比R构型的异构体活性要强100多倍，其对5-HT再摄取抑制选择性更高，减少药剂用量，降低副作用。草酸艾司西酞普兰是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和美国森林实验室(Forest Laboratory)共同开发，2002年在欧美上市，用于重症抑郁症的治疗和维持，草酸艾司西酞普兰的结构式为图1所示。
Klaus,P.B，Elati等分别对西酞普兰的拆分进行了充分的研究，但是未能找到有效的适合工业化的拆分方法(U.S.Patent No.4943590，Organic Process Research andDevelopment 11(2),289-292,2007)。E.P.Patent No.1988086报道了用L-(+)tartaricacid/DMD/MeOH体系拆分西酞普兰的方法，然而需要多次重结晶过程，并且没有给出收率。WO 03/006449的手性柱的分离方法明显不适合工业化生产。
西酞普兰直接拆分不理想使得人们转向中间体A的拆分，Klaus,P.B等发现用DPTTA对二醇中间体A的拆分是有效的，(U.S.Patent No.4943590)用中间体B进行化学选择性反应环合得到S-西酞普兰。CN 102190600A公开了乙醇/乙酸乙酯和乙腈/乙酸乙酯溶剂体系拆分的方法，手性纯度为98.2％～99.0％。CN 102796065A公开了异丙醇溶剂体系拆分的方法，经过三次结晶得到高光学纯度的中间体，但是收率只有20.3％。
本发明人在草酸艾司西酞普兰的合成研究中，发现文献中所公开的二醇中间体的拆分方法均不同程度的存在一定的问题；譬如，US4943590所公开的拆分方法重现性不好，尤其放大反应后的重现性不好，导致二醇中间体的拆分效率不高，在该文献所公开的实验条件下及延长反应时间的情况都没有拆分效果，只得到外消旋的中间体B，表明该文献中所公开的拆分方法不具备拆分效率。采用CN 102190600A所公开的合成方法，二醇中间体的光学纯度和收率都能不满足工业生产的需要。鉴于高光学纯度二醇中间体为生产合格草酸艾司西酞普兰的保证，因此找到更有效的拆分方法得到高光学纯度二醇中间体是生产合格草酸艾司西酞普兰的关键。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种新的草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇的制备方法，该方法拆分效率高、产物收率高、所制备的二醇中间体(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐光学纯度高。
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一种草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇的制备方法，包括：
(1)将外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)氢溴酸盐碱化得到游离外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)；
(2)将游离外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)用D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸在异丙醇中进行手性拆分和结晶得到(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品；
(3)将拆分后(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品在有机溶剂中进行重结晶得到高光学纯度(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐。
步骤(1)中所述的盐碱化包括：室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐加入到NaOH的水溶液中，再加入二氯甲烷，搅拌进行碱化。
优选的，步骤(2)中将游离外消旋二醇B用D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸采用静置的方式进行手性拆分与结晶；
更优选的步骤(2)中所述的静置的拆分和结晶方式是：将碱化后的外消旋二醇的异丙醇溶液升温至70℃，完全溶解后加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸，完全溶解后，停止搅拌，自然降温，在60℃左右加入晶种，自然降温到20-25℃，静置析晶24小时以上，减压抽滤、洗涤、干燥得到(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品。
为了达到更好的拆分效果，外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)氢溴酸与异丙醇的用量比为1mmol：0.5～3ml，优选为1mmol：1ml；外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)氢溴酸与D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸的用量比为1mmol：0.25～0.5mmol，优选为1mmol：0.045mmol
其中，步骤(3)中所述的有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙醇、异丙醇的一种或多种，优选为乙醇/乙酸乙酯组成。
本发明发现，(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品与乙醇、乙酸乙酯的用量配比对于精制效果有明显关联，为了达到更好的精制效果，按照g：ml：ml计，优选将(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品与乙醇、乙酸乙酯按照1:(2～4)：(3～8)的比例进行配比，最优选为1:2:4。
本发明制备方法拆分效率高，产物收率高，所制备得到的二醇中间体(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐高光学纯度高，能够满足工业生产的需要。
附图说明
图1草酸艾司西酞普兰的结构式。
图2本发明草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇制备方法的工艺路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
表1
实施例1(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备
(1)室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐(85.0g，0.2mol)加入到200ml含有12.0gNaOH的水溶液中，加入二氯甲烷(200ml)，搅拌0.5小时；静置分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用异丙醇(20ml)带除残留二氯甲烷，得到油状物，加入异丙醇(200ml)加热到70℃，完全溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(40.0g，0.1mol)，完全溶解后，停止搅拌，自然降温到20-25℃，于60℃时加入晶种少许(1‰)，静置析晶16小时；减压抽滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体42.2g，收率39％，光学纯度(ee)89.2％。
(2)将上述步骤(1)制备的粗产品加入到300ml异丙醇中，加热到80℃，完全溶解后，停止搅拌，自然降温到20-25℃，于60℃时加入晶种少许(1‰)，静置析晶16小时，减压抽滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体27.0g，收率64％，光学纯度(ee)98.7％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ7.77-7.89(m，5H)，7.08-7.33(m，6H)，5.69(s，1H)，4.56(d，J＝15.5Hz 1H)，4.03(d，J＝15.5Hz1H)，2.68(m，2H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.14-2.26(m，2H)，1.52(m，1H)，1.26(m，1H)，1.05(s，3H)。13C NMR(125M，d6-DMSO)，169.78，165.54，162.19，160.26，149.05，143.92，143.85，142.17，127.41，110.26，129.79，129.63，127.81，130.63，130.17，128.15，128.10，115.04，114.87，119.52，77.02，60.22，73.95，62.49，42.93，57.54，25.95，21.71，19.75。
实施例2(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备
(1)室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐(85.0g，0.2mol)加入到200ml含有12.0gNaOH的水溶液中，加入二氯甲烷(200ml)，搅拌0.5小时；静置分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用异丙醇(20ml)带除残留二氯甲烷，得到油状物，加入异丙醇(300ml)加热到70℃，完全溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(40.0g，0.1mol)，完全溶解后，停止搅拌，自然降温到20-25℃，于60℃时加入晶种少许(1‰)，静置析晶16小时，减压抽滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体39.1g，收率36％，光学纯度(ee)87.1％。
(2)将上述步骤(2)制备的粗产品加入到300ml异丙醇中，加热到80℃，完全溶解后，停止搅拌，自然降温到20-25℃，于60℃时加入晶种少许(1‰)，静置析晶16小时，减压抽滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体26.2g，收率67％，光学纯度(ee)98.8％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ7.77-7.89(m，5H)，7.08-7.33(m，6H)，5.69(s，1H)，4.56(d，J＝15.5Hz 1H)，4.03(d，J＝15.5Hz1H)，2.68(m，2H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.14-2.26(m，2H)，1.52(m，1H)，1.26(m，1H)，1.05(s，3H)。13C NMR(125M，d6-DMSO)，169.78，165.54，162.19，160.26，149.05，143.92，143.85，142.17，127.41，110.26，129.79，129.63，127.81，130.63，130.17，128.15，128.10，115.04，114.87，119.52，77.02，60.22，73.95，62.49，42.93，57.54，25.95，21.71，19.75。
实施例3(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备
(1)室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐(85.0g，0.2mol)，加入到200ml含有12.0gNaOH的溶液中，加入二氯甲烷(200ml)，搅拌0.5小时。静置分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用异丙醇(20ml)带除残留二氯甲烷，得到油状物，加入异丙醇(400ml)加热到70℃，完全溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(40.0g，0.1mol)，完全溶解后，停止搅拌，自然降温到20-25℃，于60℃时加入晶种少许(1‰)，静置析晶16小时，减压抽滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体41.0g，收率38％，光学纯度(ee)88.3％。
(2)将上述步骤(1)制备的粗产品加入到300ml异丙醇中，加热到80℃，完全溶解后，停止搅拌，自然降温到20-25℃，于60℃时加入晶种少许(1‰)，静置析晶16小时，减压抽滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体27.0g，收率66％，光学纯度(ee)98.5％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ7.77-7.89(m，5H)，7.08-7.33(m，6H)，5.69(s，1H)，4.56(d，J＝15.5Hz 1H)，4.03(d，J＝15.5Hz 1H)，2.68(m，2H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.14-2.26(m，2H)，1.52(m，1H)，1.26(m，1H)，1.05(s，3H)。13C NMR(125M，d6-DMSO)，169.78，165.54，162.18，160.26，149.05，143.92，143.85，142.17，127.41，110.26，129.79，129.63，127.81，130.63，130.17，128.15，128.10，115.04，114.87，119.52，77.02，60.22，73.95，62.49，42.93，57.54，25.95，21.71，19.76。
实施例4(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备
(1)室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐(85.0g，0.2mol)，加入到的200ml含有的12.0gNaOH的溶液中，加入二氯甲烷(200ml)，搅拌0.5小时。静置分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用异丙醇(20ml)带除残留二氯甲烷，得到油状物，加入异丙醇(200ml)，加热到70℃，完全溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(36.4g，0.09mol)，完全溶解后，停止搅拌，自然降温到20-25℃，于60℃时加入晶种少许(1‰)，静置析晶16小时，减压抽滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体43g，收率40％，光学纯度(ee)89.3％。
(2)将上述步骤(1)制备的粗产品加入到86ml乙醇中，加热回流，完全溶解后，加入乙酸乙酯172ml，停止搅拌，自然降温到15-25℃，静置析晶16小时，减压抽滤，用乙酸乙酯(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体36.6g，收率85％，光学纯度(ee)99.0％。
(3)将上述步骤(2)制备的粗产品加入到73ml乙醇中，加热回流，完全溶解后，加入乙酸乙酯146ml，停止搅拌，自然降温到15-25℃，静置析晶16小时，减压抽滤，用乙酸乙酯(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体32.6g，收率89％，光学纯度(ee)99.96％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ7.77-7.89(m，5H)，7.08-7.33(m，6H)，5.69(s，1H)，4.56(d，J＝15.5Hz 1H)，4.03(d，J＝15.5Hz 1H)，2.68(m，2H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.14-2.26(m，2H)，1.52(m，1H)，1.26(m，1H)，1.05(s，3H)。13C NMR(125M，d6-DMSO)，169.78，165.54，162.19，160.26，149.04，143.92，143.85，142.17，127.41，110.25，129.79，129.63，127.81，130.63，130.17，128.15，128.10，115.04，114.87，119.52，77.01，60.22，73.95，62.49，42.93，57.54，25.96，21.71，19.74。
实施例5(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备
(1)室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐(85.0g，0.2mol)，加入到200ml含有12.0gNaOH的溶液中，加入二氯甲烷(200ml)，搅拌0.5小时。静置分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用异丙醇(20ml)带除残留二氯甲烷，得到油状物，加入异丙醇(200ml)加热到70℃，完全溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(30.3g，0.075mol)，完全溶解后，停止搅拌，自然降温到20-25℃，于60℃时加入晶种少许(1‰)，静置析晶16小时，减压抽滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体34.3g，收率32％，光学纯度(ee)90.2％。
(2)将上述步骤(1)制备的粗产品加入到103ml乙醇中，加热回流，完全溶解后，加入乙酸乙酯206ml，停止搅拌，自然降温到15-25℃，静置析晶16小时，减压抽滤，用乙酸乙酯(30ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体24.3g，收率71％，光学纯度(ee)99.1％。
(3)将上述步骤(2)制备的粗产品加入到48ml乙醇中，加热回流，完全溶解后，加入乙酸乙酯96ml，停止搅拌，自然降温到15-25℃，静置析晶16小时，减压抽滤，用乙酸乙酯(30ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体24.8g，收率87％，光学纯度(ee)99.97％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ7.77-7.89(m，5H)，7.08-7.33(m，6H)，5.69(s，1H)，4.56(d，J＝15.5Hz 1H)，4.03(d，J＝15.5Hz 1H)，2.68(m，2H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.14-2.26(m，2H)，1.52(m，1H)，1.26(m，1H)，1.05(s，3H)。13C NMR(125M，d6-DMSO)，169.78，165.54，162.18，160.26，149.05，143.92，143.85，142.17，127.41，110.26，129.79，129.63，127.81，130.63，130.17，128.15，128.10，115.04，114.87，119.52，77.02，60.22，73.95，62.49，42.93，57.54，25.95，21.72，19.73。
实施例6(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备
(1)室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐(85.0g，0.2mol)，加入到200ml含有12.0gNaOH的溶液中，加入二氯甲烷(200ml)，搅拌0.5小时。静置分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用异丙醇(20ml)带除残留二氯甲烷，得到油状物，加入异丙醇(200ml)，加热到70℃，完全溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(24.3g，0.06mol)，完全溶解后，停止搅拌，自然降温到20-25℃，于60℃时加入晶种少许(1‰)，静置析晶16小时，减压抽滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体28.5g，收率27％，光学纯度(ee)89.3％。
(2)将上述步骤(1)制备的粗产品加入到57ml乙醇中，加热回流，完全溶解后，加入乙酸乙酯114ml，停止搅拌，自然降温到15-25℃，静置析晶16小时，减压抽滤，用乙酸乙酯(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体23.9g，收率84％，光学纯度(ee)98.8％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ7.77-7.89(m，5H)，7.08-7.33(m，6H)，5.69(s，1H)，4.56(d，J＝15.5Hz 1H)，4.03(d，J＝15.5Hz 1H)，2.68(m，2H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.14-2.26(m，2H)，1.52(m，1H)，1.26(m，1H)，1.05(s，3H)。13C NMR(125M，d6-DMSO)，169.78，165.54，162.19，160.26，149.05，143.92，143.85，142.17，127.41，110.26，129.79，129.63，127.81，130.63，130.17，128.15，128.10，115.04，114.85，119.52，77.02，60.22，73.95，62.49，42.93，57.54，25.95，21.71，19.77。
实施例7(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备
(1)室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐(85.0g，0.2mol)，加入到200ml含有12.0gNaOH的溶液中，加入二氯甲烷(200ml)，搅拌0.5小时。静置分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用异丙醇(20ml)带除残留二氯甲烷，得到油状物，加入异丙醇(200ml)，加热到70℃，完全溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(20.2g，0.05mol)，完全溶解后，停止搅拌，自然降温到20-25℃，于60℃时加入晶种少许(1‰)，静置析晶16小时，减压抽滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体26.7g，收率25％，光学纯度(ee)90.2％。
(2)将上述步骤(1)制备的粗产品加入到107ml乙醇中，加热回流，完全溶解后，加入乙酸乙酯214ml，停止搅拌，自然降温到15-25℃，静置析晶16小时，减压抽滤，用乙酸乙酯(214ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体16.0g，收率60％，光学纯度(ee)99.2％。
(3)将上述步骤(2)制备的粗产品加入到32ml乙醇中，加热回流，完全溶解后，加入乙酸乙酯64ml，停止搅拌，自然降温到15-25℃，静置析晶16小时，减压抽滤，用乙酸乙酯(15ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体12.6g，收率79％，光学纯度(ee)99.96％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ7.77-7.89(m，5H)，7.08-7.33(m，6H)，5.69(s，1H)，4.56(d，J＝15.5Hz 1H)，4.03(d，J＝15.5Hz 1H)，2.68(m，2H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.14-2.26(m，2H)，1.52(m，1H)，1.26(m，1H)，1.05(s，3H)。13C NMR(125M，d6-DMSO)，169.78，165.55，162.19，160.26，149.05，143.92，143.85，142.17，127.41，110.26，129.79，129.64，127.81，130.63，130.17，128.15，128.10，115.04，114.87，119.52，77.02，60.22，73.95，62.49，42.93，57.54，25.95，21.71，19.76。
实施例8(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备
(1)室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐(6.0kg，14.2mol)，加入到16L含有0.86kgNaOH的溶液中，加入二氯甲烷(15L)，搅拌0.5小时。静置分液，水相用二氯甲烷(5.0L)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用异丙醇(3Lml)带除残留二氯甲烷，得到油状物，加入异丙醇(14L)，加热到70℃，完全溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(2.6kg，6.4mol)，完全溶解后，停止搅拌，自然降温到20-25℃，于60℃时加入晶种少许(1‰)，静置析晶16小时，减压抽滤，用异丙醇溶液(5L)洗涤，45℃下干燥得到白色固体3.1kg，收率41％，光学纯度(ee)87％。
(2)将上述步骤(1)制备的粗产品加入到6.2L乙醇中，加热回流，完全溶解后，加入乙酸乙酯12.4L，停止搅拌，自然降温到15-25℃，静置析晶16小时，减压抽滤，用乙酸乙酯(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体2.7kg，收率86％，光学纯度(ee)99.1％。
或者将上述步骤(1)制备的产品加入到5.4L乙醇中，加热回流，完全溶解后，加入乙酸乙酯10.8L，停止搅拌，自然降温到15-25℃，静置析晶16小时，减压抽滤，用乙酸乙酯(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体2.43kg，收率90％，光学纯度(ee)99.978％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ7.77-7.89(m，5H)，7.08-7.33(m，6H)，5.69(s，1H)，4.56(d，J＝15.5Hz 1H)，4.03(d，J＝15.5Hz 1H)，2.68(m，2H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.14-2.26(m，2H)，1.52(m，1H)，1.26(m，1H)，1.05(s，3H)。13C NMR(125M，d6-DMSO)，169.78，165.54，162.19，160.26，149.05，143.92，143.85，142.17，127.41，110.26，129.79，129.63，127.81，130.63，130.17，128.15，128.10，115.04，114.88，119.52，77.02，60.22，73.95，62.49，42.93，57.54，25.96，21.71，19.76。
对比例1二醇中间体A的拆分(参照US4943590所给出的拆分方法)
室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐(85.0g，0.2mol)溶于500ml水中，加入到冰水浴冷却的200ml 2M的NaOH溶液，加入二氯甲烷(200ml)，搅拌0.5小时。静置分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用异丙醇(20ml)带除残留二氯甲烷，得到油状物，加入异丙醇(400ml)，加热到40℃，完全溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(40.0g，0.1mol)，快速搅拌，3小时后过滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体8.9g，收率83％，光学纯度(ee)0.24％。
对比例2二醇中间体A的拆分(参照US4943590所给出的拆分方法)
室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐(85.0g，0.2mol)溶于500ml水中，加入到冰水浴冷却的200ml 2M的NaOH溶液，加入二氯甲烷(200ml)，搅拌0.5小时。静置分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用异丙醇(20ml)带除残留二氯甲烷，得到油状物，加入异丙醇(400ml)，加热到40℃，完全溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(40.0g，0.1mol)，快速搅拌，8小时后过滤，用异丙醇溶液(50ml)洗涤，45℃下干燥得到白色固体8.8g，收率82％，光学纯度(ee)-1.4％。
对比例3二醇中间体A的拆分(CN 102190600A)
室温下，将(RS)-4-(4-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)-3-羟甲基苯甲腈氢溴酸盐(85.0g，0.2mol)溶于500ml水中，加入到200ml 2M的NaOH溶液，加入二氯甲烷(200ml)，搅拌0.5小时。静置分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用异丙醇(20ml)带除残留二氯甲烷，得到油状物，加入乙酸乙酯(500ml)，加热到55℃，完全溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(40.4g，0.1mol)的乙醇(96ml)溶液，缓慢降温到50℃，搅拌2小时后继续降温到50℃搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，45℃下干燥得到白色固体25.7g，收率24％，光学纯度(ee)77.0％。

Claims (10)

1.一种草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)氢溴酸盐碱化得到游离外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)；
(2)将游离外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)用D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸在异丙醇中进行手性拆分和结晶得到(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品；
(3)将拆分后S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品在有机溶剂中进行重结晶得到高光学纯度(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将游离外消旋二醇B用D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸采用静置的方式进行手性拆分与结晶。
3.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的静置的拆分和结晶方式是：将碱化后的外消旋二醇的异丙醇溶液升温至70℃，完全溶解后加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸，完全溶解后，停止搅拌，自然降温，在60℃左右加入晶种，自然降温到20-25℃，静置析晶16小时以上，减压抽滤、洗涤、干燥得到(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)氢溴酸与D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸的用量比为1mmol：0.25～0.5mmol。
5.按照权利要求4所述的制备方法，其特征在于，外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)氢溴酸与D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸的用量比为1mmol：0.045mmol。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)氢溴酸与异丙醇的用量比为1mmol：0.5～3ml。
7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙醇或异丙醇的一种或多种。
8.按照权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机溶剂为乙醇/乙酸乙酯组成。
9.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，按照g：ml：ml计，(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品与乙醇、乙酸乙酯的比例为1:(2～4)：(3～8)。
10.按照权利要求9所述的制备方法，其特征在于，(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品与乙醇、乙酸乙酯的比例为1:2:4。
CN201810002974.1A 2018-01-02 2018-01-02 高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体s构型二醇的制备方法 Active CN109988083B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810002974.1A CN109988083B (zh) 2018-01-02 2018-01-02 高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体s构型二醇的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810002974.1A CN109988083B (zh) 2018-01-02 2018-01-02 高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体s构型二醇的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109988083A true CN109988083A (zh) 2019-07-09
CN109988083B CN109988083B (zh) 2022-04-15

Family

ID=67128845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810002974.1A Active CN109988083B (zh) 2018-01-02 2018-01-02 高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体s构型二醇的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109988083B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113105419A (zh) * 2021-04-06 2021-07-13 山东新华制药股份有限公司 R-二醇制备s-西酞普兰的方法
WO2022151968A1 (zh) * 2021-01-14 2022-07-21 浙江华海药业股份有限公司 一种西酞普兰关键中间体的纯化方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007012954A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram
CN102190600A (zh) * 2010-03-13 2011-09-21 浙江华海药业股份有限公司 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法
CN104072390A (zh) * 2014-03-11 2014-10-01 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种艾司西酞普兰化合物及其制备方法
WO2017009866A1 (en) * 2015-07-11 2017-01-19 Ipca Laboratories Limited Novel recovery and recycling process of racemic 4-(4-dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-(hydroxybutyl)-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007012954A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram
CN102190600A (zh) * 2010-03-13 2011-09-21 浙江华海药业股份有限公司 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法
CN104072390A (zh) * 2014-03-11 2014-10-01 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种艾司西酞普兰化合物及其制备方法
WO2017009866A1 (en) * 2015-07-11 2017-01-19 Ipca Laboratories Limited Novel recovery and recycling process of racemic 4-(4-dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-(hydroxybutyl)-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LINWEI HUANG，等: "Highly Enantioselective Rhodium-Catalyzed Addition of Arylboroxines to Simple Aryl Ketones: Efficient Synthesis of Escitalopram", 《ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION》 *
武汉大学化学与分子科学学院实验中心编: "《有机化学实验》", 31 January 2017 *
金俊华，等: "草酸依地普仑的合成", 《广州化工》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022151968A1 (zh) * 2021-01-14 2022-07-21 浙江华海药业股份有限公司 一种西酞普兰关键中间体的纯化方法
CN113105419A (zh) * 2021-04-06 2021-07-13 山东新华制药股份有限公司 R-二醇制备s-西酞普兰的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109988083B (zh) 2022-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103626766B (zh) 与取代的杂环稠合的γ‑咔啉的合成
EA018227B1 (ru) Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения
CN109988083A (zh) 高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体s构型二醇的制备方法
CN116640088A (zh) 一种高纯度雷芬那辛的制备方法
JP6137185B2 (ja) （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法
WO2012167413A1 (zh) 一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法
EP1700851B1 (en) Crystalline citalopram diol intermediate alkali
CN114315696B (zh) 一种5-酰基芳环并咔唑类化合物的合成方法
EP3429352B1 (en) Process for converting s-enantiomer to its racemic form
CN104829571B (zh) 草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法
CN105330550A (zh) 一种光学活性的1-环己基乙胺的制备方法
CN105272953A (zh) 一种合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法
KR101001646B1 (ko) (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN110483272A (zh) 手性铑催化剂催化不对称合成(1s,2s)-2-氟环丙烷甲酸的新方法
CN102586356B (zh) 一种酶催化合成喹啉杂环衍生物的方法
CN108147996A (zh) 一种芳亚甲基双吡唑酯单钾盐的合成方法
CN112812060B (zh) 一种四氢喹啉的芳基化方法
CN107628983B (zh) 高手性纯度的阿普斯特
CN102050800A (zh) 一种1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物光学异构体的制备方法
CN102046602A (zh) 制备孟鲁司特中间体的方法
JP2002371060A (ja) 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法
JP4258104B2 (ja) ｔｒａｎｓ‐ジシクロヘキシル‐３，３’４，４’‐テトラカルボン酸テトラメチルおよびテトラエチル
CN110627647A (zh) 一种高非对映选择性2-（羟基（苯基）甲基）环己酮衍生物及其制备方法
CN103664829A (zh) 一种雷诺嗪的合成工艺
JP5704182B2 (ja) 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant