CN102050800A - 一种1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物光学异构体的制备方法 - Google Patents

一种1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物光学异构体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物尤其是N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(如式A所示)的(1S，2S)和(1R，2R)光学异构体的制备方法及其与拆分试剂形成的非对映异构体盐。本发明方法是将(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的混合物尤其是外消旋体与手性扁桃酸或其衍生物溶于适宜溶剂中进行反应，分别使生成的(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物盐或者(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐沉淀，然后经碱化得到相应的(1S，2S)或(1R，2R)式A化合物光学异构体。

Description

一种1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物光学异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物尤其是N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪光学异构体的制备方法。
背景技术
申请人在中国专利CN200810043821.8中首次披露了1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(结构式如式A所示，下文称为式A化合物)，它是一种5-HT、NA、DA选择性三重再摄取抑制剂，具有较强的抗抑郁活性。
Figure B2009100758475D0000011
式A化合物结构中含有两个手性碳原子，因此具有(1S，2S)、(1R，2R)、(1S，2R)和(1R，2S)四个光学异构体。
申请人在CN200810043821.8中对得到的式A化合物采用柱分离法得到了其苏式外消旋体[包含(1S，2S)和(1R，2R)光学异构体]和赤式外消旋体[包含(1S，2R)和(1R，2S)光学异构体]，但没有对外消旋体进行进一步拆分。
申请人在CN200810043821.8中采用的了前手性的方法合成上述式A化合物光学异构体：以手性正亮氨酸1为原料，氨基经邻苯二甲酰基保护，羧基经草酰氯酰化，生成化合物3，再与化合物4通过傅-克反应生成化合物5，化合物5经异丙醇铝还原、水解得到化合物7，化合物7与化合物8缩合得到化合物9，再经柱层析分离得到光学纯的目标产物(IX)。具体合成路线如流程1所示：
Figure B2009100758475D0000021
流程1
该方法原料易得，所得产物不需拆分，光学纯度好。但是该方法也存在一定弊端：1)合成路线长；2)反应条件苛刻，需要无水操作；3)中间体毒性大，如中间体8具有细胞毒性；4)总收率比较低，还不及1％；5)产品成本高，每公斤产品成本达到约15万元。因此该方法难以实现工业化生产，给式A化合物光学异构体进一步的药理学研究带来困难。
因此，迫切需要对式A化合物光学异构体的制备方法进行进一步研究，找到一种适宜工业化产的新方法。
发明内容
为了解决上述现有技术难题，本申请发明人进行了大量实验研究，如尝试对CN200810043821.8合成工艺进行优化，但都不尽人意。发明人决定尝试化学拆分法，由于式A为新化合物，现有技术没有这方面的拆分方法研究，只能靠发明人大海捞针似的实验摸索，但幸运的是，发明人在以(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的外消旋体为原料时，意外发现采用手性扁桃酸或其衍生物为拆分试剂，能得到高光学纯度的相对应的式A化合物光学异构体。
因此，本发明的主要目的在于提供一种对(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的混合物尤其是外消旋体进行拆分，制备(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体的方法。
本发明的又一目的在于提供一种采用上述方法得到的(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体与拆分试剂形成的非对映体盐。
本发明方法是将(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的混合物尤其是外消旋体与手性扁桃酸或其衍生物溶于适宜溶剂中进行反应，分别使生成的(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物盐或者(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐沉淀，然后经碱化得到相应的(1S，2S)或(1R，2R)式A化合物光学异构体。反应路线如流程2所示：
Figure B2009100758475D0000041
流程2
其中：
所述手性扁桃酸或其衍生物与待拆分的(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的混合物尤其是外消旋体可以任何合适的比例应用。优选地，手性扁桃酸或其衍生物与待拆分的(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的混合物尤其是外消旋体的摩尔比例为10∶1～0.5∶1，更优选为2∶1。
所述溶剂对式A化合物具有一定溶解度，在室温或加热状态下式A化合物能够完全溶解。正如本领域所熟知的，所述溶剂对(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体与D-樟脑磺酸或L-樟脑磺酸生成的非对映异构体的溶解度应有一定差异。所述溶剂可选自水、醇、酯、酮、氯代烃、醚、腈、酰胺、亚砜等或者其任意组合，但不限于此。优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二甲基叔丁基醚、THF、乙腈、DMF、DMSO等或者其任意组合。
所述手性扁桃酸衍生物以下列通式表示：
Figure B2009100758475D0000051
其中：
R1选自-H，C1-C4烷基，-CH2OH，-NO2，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-OC2H5，-COOCH3，-COOC2H5，-CONH2，-CONHCH3，-CONHC2H5，-CON(CH3)2或-CONHCH(CH3)2；
R2、R3、R4、R5与R1定义相同，但R1、R2、R3、R4、R5不同时为H。
所述手性扁桃酸衍生物优选为R1、R2、R3、R4、R5中至少两个同时为H，更优选为R1、R2、R3、R4、R5中的三个同时为H，或R1、R2、R3、R4、R5中的四个同时为H。
当R1、R2、R3、R4、R5中的三个同时为H时，所述手性扁桃酸衍生物优选为R-(-)-或S-(+)-2，4-二氟扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，5-二氟扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-3，4-二氟扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，4-二氯扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，5-二氯扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-3，4-二氯扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，4-二溴扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，5-二溴扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-3，4-二溴扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，4-二羟基扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，5-二羟基扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-3，4-二羟基扁桃酸。
当R1、R2、R3、R4、R5中的四个同时为H时，所述扁桃酸衍生物优选为R-(-)-或S-(+)-邻氯扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-对氯扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-邻氟扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-对氟扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-邻溴扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-对溴扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-邻羟基扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-对羟基扁桃酸。更优选为R-(-)-或S-(+)-邻氯扁桃酸。
本发明方法所用原料(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的外消旋体可参照CN200810043821.8所述方法进行制备。CN200810043821.8专利内容引入本申请作为参考。
所得(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物盐或者(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐沉淀的分离可通过本领域熟知的方法进行，例如过滤、离心或倾析等，优选方法为过滤。
如果有必要，得到的(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物盐或者(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐可通过重结晶等方法进行进一步纯化。重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二甲基叔丁基醚等或者其任意组合，但不限于此。
得到的(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物盐或者(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐在水不溶性有机溶剂中经碱化去除手性酸拆分试剂，得到相对应的(1S，2S)-或(1R，2R)-式A化合物光学异构体。所述碱选自金属氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐及酰胺，优选为金属氢氧化物及碳酸盐，如氢氧化钠、碳酸钠。
正如本领域所熟知的，用于其中一种光学异构体的制备方法，在将手性拆分试剂改为其对映体后，同样可以得到另一种光学异构体。
分离出所生成的其中一种式A化合物非对映体盐沉淀后，余下的滤液或上清液经碱化得到富含另一种光学异构体的混合物，然后可用上述方法经进一步处理，得到另一种光学异构体。
本发明方法得到的(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物盐或者(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐，优选为：
I-1(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-扁桃酸盐，
II-1(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-扁桃酸盐，
I-2(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-邻氯扁桃酸盐，
II-2(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-邻氯扁桃酸盐，
I-3(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-对氯扁桃酸盐，
II-3(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-对氯扁桃酸盐，
I-4(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-邻氟扁桃酸盐，
II-4(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-邻氟扁桃酸盐，
I-5(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-对氟扁桃酸盐，
II-5(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-对氟扁桃酸盐，
I-6(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-邻溴扁桃酸盐，
II-6(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-邻溴扁桃酸盐，
I-7(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-对溴扁桃酸盐，
II-7(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-对溴扁桃酸盐，
I-8(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-邻羟基扁桃酸盐，
II-8(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-邻羟基扁桃酸盐，
I-9(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-对羟基扁桃酸盐，
II-9(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-对羟基扁桃酸盐，
I-10(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-2，4-二氯扁桃酸盐，
II-10(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-2，4-二氯扁桃酸盐，
更优选地，所述(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物盐或者(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐包括：
I-2(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-邻氯扁桃酸盐，
II-2(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-邻氯扁桃酸盐。
本发明通过对(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的混合物尤其是外消旋体的成功拆分，为式A化合物光学异构体的制备提供了一条新路线，为其实现规模化批量制备开辟了新路径，也为其进行进一步药理学研究、成功开发为新药提供了有利条件。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不构成对本发明的限制。在整个说明书中，任何和全部的公开可得到的参考文献，均通过参考并入本专利申请中。本领域普通技术人员还应当理解，对本发明技术方案所作的任何不背离本发明精神和范围的变更、修改和等同替换，均落在本发明的范围之内。
本发明实施例中所得式A化合物光学异构体通过手性HPLC测定光学纯度，条件如下：柱-CHIRALPAK#键合柱，流速-1mL/min，测定波长-236nm，洗脱液-正己烷∶异丙醇∶二乙胺＝75∶25∶0.1，样品溶解在洗脱液中。
利用申请人在中国专利CN200810043821.8中首次披露的方法得到的式A化合物(1R，2R)和(1S，2S)光学异构体在上述手性HPLC条件下的峰图情况如下：
  化合物构型   1R，2R   1S，2S
  tR(min)   14.147   30.248
实施例1  以R-(-)-扁桃酸为拆分试剂制备(1S，2S)-式A化合物光学异构体
将(1S，2S)、(1R，2R)组成的式A化合物外消旋体(参照CN200810043821.8合成方法进行制备)10g(0.0214mol)加入到100ml乙酸乙酯中，加热到40℃，然后加入R-(-)-扁桃酸8g(0.0526mol)，60℃反应2h。反应完毕，在0℃静置2h，析出晶体，抽滤，干燥，加入180ml甲醇进行重结晶，得到3.2g(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％，元素分析数值(实测值：C，69.85；H，7.02；Cl，5.76；N，4.56；O，12.95；计算值：C28H35ClN2O2·C8H8O3：C，69.83；H，7.00；Cl，5.73；N，4.52；O，12.92)。
将所得(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸盐加入到100ml乙酸乙酯中，再加入饱和碳酸钠溶液50ml，搅拌，得澄清溶液，分液，有机相蒸除溶剂，得(1S，2S)-式A化合物光学异构体2.1g，收率21％。用手性HPLC测得光学纯度为99.2％，tR＝30.021min，与CN200810043821.8中所得(1S，2S)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例2  以S-(+)-扁桃酸为拆分试剂制备(1R，2R)-式A化合物光学异构体
参照实施例1制备方法，将手性拆分试剂R-(-)-扁桃酸改为S-(+)-扁桃酸，制备得到2.5g(1R，2R)-式A化合物光学异构体，收率25％，用手性HPLC测得光学纯度为99.2％，tR＝14.082min，与CN200810043821.8中所得(1R，2R)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例3  以R-(-)-邻氯扁桃酸为拆分试剂制备(1S，2S)-式A化合物光学异构体
将(1S，2S)、(1R，2R)组成的式A化合物外消旋体(参照CN200810043821.8合成方法进行制备)8g(0.017mol)加到160ml 80％的乙醇水溶液中，加热到50℃，加入R-(-)-邻氯扁桃酸8g(0.043mol)，70℃反应1h。反应完毕，在20℃搅拌2h，析出晶体，抽滤，干燥，得到4.3克(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-邻氯扁桃酸盐，加入乙醇100ml进行重结晶，得到3.8g(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-邻氯扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为99.1％，元素分析数值(实测值：C 66.11％，H 6.49％，Cl 10.89％，N 4.26％，O 12.29％；计算值：C28H35ClN2O2·C8H7ClO3：C 66.15％，H 6.48，Cl 10.85％，N 4.29％，O 12.24％)。
将所得(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸盐加入到100ml乙酸乙酯中，再加入2N氢氧化钠溶液20ml，搅拌，得澄清溶液，分液，有机相蒸除溶剂，得(1S，2S)-式A化合物光学异构体2.7g，收率33％，用手性HPLC测得光学纯度为99.1％，tR＝29.980min，与CN200810043821.8中所得(1S，2S)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例4  以S-(+)-邻氯扁桃酸为拆分试剂制备(1R，2R)-式A化合物光学异构体
参照实施例3制备方法，将手性拆分试剂R-(-)-邻氯扁桃酸改为S-(+)-邻氯扁桃酸，制备得到2.6g(1R，2R)-式A化合物光学异构体，收率32％，用手性HPLC测得光学纯度为99.2％，tR＝14.012min，与CN200810043821.8中所得(1R，2R)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例5  以R-(-)-对氯扁桃酸为拆分试剂制备(1S，2S)-式A化合物光学异构体
将(1S，2S)、(1R，2R)组成的式A化合物外消旋体(参照CN200810043821.8合成方法进行制备)8g(0.017mol)加到160ml体积比为1∶1的甲醇-异丙醇混合溶液中，加热到50℃，加入R-(-)-对氯扁桃酸8g(0.043mol)克，70℃反应1h。反应完毕，在20℃搅拌2h，析出晶体，抽滤，干燥，得到4g(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-对氯扁桃酸盐，加入异丙醇100ml进行重结晶，得到3.3g(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-邻氯扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为99％，元素分析数值(实测值：C，66.13；H，6.47；Cl，10.84；N，4.31；O，12.29；计算值：C28H35ClN2O2·C8H7ClO3：C，66.15；H，6.48；Cl，10.85；N，4.29；O，12.24)。
将所得(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸盐加入到100ml乙酸乙酯中，再加入2N氢氧化钠溶液16ml，搅拌，得澄清溶液，分液，有机相蒸除溶剂，得(1S，2S)-式A化合物光学异构体2.2g，收率27.5％，用手性HPLC测得光学纯度为99.1％，tR＝30.062min，与CN200810043821.8中所得(1S，2S)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例6  以S-(+)-对氯扁桃酸为拆分试剂制备(1R，2R)-式A化合物光学异构体
参照实施例5制备方法，将手性拆分试剂R-(-)-对氯扁桃酸改为S-(+)-对氯扁桃酸，制备得到2g(1R，2R)-式A化合物光学异构体，收率25％，用手性HPLC测得光学纯度为99.2％，tR＝14.036min，与CN200810043821.8中所得(1R，2R)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例7  以S-(+)-邻氟扁桃酸为拆分试剂制备(1R，2R)-式A化合物光学异构体
将(1S，2S)、(1R，2R)组成的式A化合物外消旋体(参照CN200810043821.8合成方法进行制备)20g(0.0428mol)加到220ml的叔甲醚中，搅拌溶解，加入S-(+)-邻氟扁桃酸10g(0.059mol)，回流反应3h。反应完毕，在10℃静置3h，析出晶体，抽滤，干燥，得到7.8g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-邻氟扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为95％。加入丙酮210ml进行重结晶，得到6g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-邻氟扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为99.1％，元素分析数值(实测值：C，67.88；H，6.62；Cl，5.53；F，2.99；N，4.42；O，12.59；计算值：C28H35ClN2O2·C8H7FO3：C，67.86；H，6.64；Cl，5.56；F，2.98；N，4.40；O，12.55)。
将所得(1R，2R)-式A化合物-R-(-)-邻氟扁桃酸盐加入到100ml氯仿中，再加入2N氢氧化钠溶液36ml，搅拌，得澄清溶液，分液，有机相蒸除溶剂，得(1R，2R)-式A化合物光学异构体4.2g，收率21％，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％，tR＝13.998min，与CN200810043821.8中所得(1R，2R)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例8  以R-(-)-邻氟扁桃酸为拆分试剂制备(1S，2S)-式A化合物光学异构体
参照实施例7制备方法，将手性拆分试剂S-(+)-邻氟扁桃酸改为R-(-)-邻氟扁桃酸，制备得到4g(1S，2S)-式A化合物光学异构体，收率20％，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％，tR＝29.991min，与CN200810043821.8中所得(1S，2S)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例9  以S-(+)-对氟扁桃酸为拆分试剂制备(1R，2R)-式A化合物光学异构体
将(1S，2S)、(1R，2R)组成的式A化合物外消旋体(参照CN200810043821.8合成方法进行制备)20g(0.0428mol)加到210ml的叔甲醚中，搅拌溶解，加入S-(+)-对氟扁桃酸10g(0.059mol)，回流反应3h。反应完毕，在10℃静置3h，析出晶体，抽滤，干燥，得到7.2g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-对氟扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为97％。加入丙酮200ml进行重结晶，得到6.2g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-对氟扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为99.1％，元素分析数值(实测值：C，67.90；H，6.62；Cl，5.58；F，2.94；N，4.45；O，12.57；计算值：C28H35ClN2O2·C8H7FO3：C，67.86；H，6.64；Cl，5.56；F，2.98；N，4.40；O，12.55)。
将所得(1R，2R)-式A化合物-R-(-)-对氟扁桃酸盐加入到100ml氯仿中，再加入2N氢氧化钠溶液36ml，搅拌，得澄清溶液，分液，有机相蒸除溶剂，得(1R，2R)-式A化合物光学异构体4g，收率20％，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％，tR＝13.99min，与CN200810043821.8中所得(1R，2R)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例10  以R-(-)-对氟扁桃酸为拆分试剂制备(1S，2S)-式A化合物光学异构体
参照实施例9制备方法，将手性拆分试剂S-(+)-对氟扁桃酸改为R-(-)-邻氟扁桃酸，制备得到4.1g(1S，2S)-式A化合物光学异构体，收率20.5％，用手性HPLC测得光学纯度为99.1％，tR＝29.989min，与CN200810043821.8中所得(1S，2S)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例11  以S-(+)-邻溴桃酸为拆分试剂制备(1R，2R)-式A化合物光学异构体
将(1S，2S)、(1R，2R)组成的式A化合物外消旋体(参照CN200810043821.8合成方法进行制备)20g(0.0428mol)加到260ml的叔甲醚中，搅拌溶解，加入S-(+)-邻溴扁桃酸16g(0.069mol)，回流反应2h。反应完毕，在20℃静置3h，析出晶体，抽滤，干燥，得到8g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-邻溴扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为96％。加入丙酮210ml进行重结晶，得到6g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-邻溴扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％，元素分析数值(实测值：C，61.98；H，6.04；Br，11.43；Cl，5.08；N，4.05；O，11.48；计算值：C28H35ClN2O2·C8H7BrO3：C，61.94；H，6.06；Br，11.45；Cl，5.08；N，4.01；O，11.46)。
将所得(1R，2R)-式A化合物-R-(-)-邻溴扁桃酸盐加入到100ml氯仿中，再加入2N氢氧化钠溶液36ml，搅拌，得澄清溶液，分液，有机相蒸除溶剂，得(1R，2R)-式A化合物光学异构体3.6g，收率18％，用手性HPLC测得光学纯度为99.5％，tR＝13.996min，与CN200810043821.8中所得(1R，2R)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例12  以R-(-)-邻溴扁桃酸为拆分试剂制备(1S，2S)-式A化合物光学异构体
参照实施例11制备方法，将手性拆分试剂S-(+)-邻溴扁桃酸改为R-(-)-邻溴扁桃酸，制备得到g(1S，2S)-式A化合物光学异构体，收率19％，用手性HPLC测得光学纯度为99.2％，tR＝30.183min，与CN200810043821.8中所得(1S，2S)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例13  以S-(+)-对溴桃酸为拆分试剂制备(1R，2R)-式A化合物光学异构体
将(1S，2S)、(1R，2R)组成的式A化合物外消旋体(参照CN200810043821.8合成方法进行制备)20g(0.0428mol)加到190ml的叔甲醚中，搅拌溶解，加入S-(+)-对溴扁桃酸16g(0.069mol)，回流反应3h。反应完毕，在25℃静置3h，析出晶体，抽滤，干燥，得到7g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-对溴扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为98％。加入丙酮70ml进行重结晶，得到5.6g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-对溴扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为99.1％，元素分析数值(实测值：C，61.92；H，6.09；Br，11.47；Cl，5.08；N，4.01；O，11.46；计算值：C28H35ClN2O2·C8H7BrO3：C，61.94；H，6.06；Br，11.45；Cl，5.08；N，4.01；O，11.46)。
将所得(1R，2R)-式A化合物-R-(-)-对溴扁桃酸盐加入到100ml氯仿中，再加入2N氢氧化钠溶液35ml，搅拌，得澄清溶液，分液，有机相蒸除溶剂，得(1R，2R)-式A化合物光学异构体3g，收率15％，用手性HPLC测得光学纯度为99.2％，tR＝13.986min，与CN200810043821.8中所得(1R，2R)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例14  以R-(-)-对溴扁桃酸为拆分试剂制备(1S，2S)-式A化合物光学异构体
参照实施例13制备方法，将手性拆分试剂S-(+)-对溴扁桃酸改为R-(-)-对溴扁桃酸，制备得到3.6g(1S，2S)-式A化合物光学异构体，收率18％，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％，tR＝29.965min，与CN200810043821.8中所得(1S，2S)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例15  以S-(+)-邻羟基扁桃酸为拆分试剂制备(1R，2R)-式A化合物光学异构体
将(1S，2S)、(1R，2R)组成的式A化合物外消旋体(参照CN200810043821.8合成方法进行制备)20g(0.0428mol)加到110ml的甲醇中，加热到30℃，加入S-(+)-邻羟基扁桃酸15g(0.089mol)，60℃反应1h。反应完毕，在30℃搅拌2h，析出晶体，抽滤，干燥，得到10g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-邻羟基扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为98％。加入丙酮110ml进行重结晶，得到8.6g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-邻羟基扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为99.1％，元素分析数值(实测值：C，68.09；H，6.84；Cl，5.67；N，4.46；O，15.06；计算值：C28H35ClN2O2·C8H8O4：C，68.07；H，6.82；Cl，5.58；N，4.41；O，15.11)。
将所得(1R，2R)-式A化合物-R-(-)-邻羟基扁桃酸盐加入到100ml氯仿中，再加入饱和碳酸钠溶液60ml，搅拌，得澄清溶液，分液，有机相蒸除溶剂，得(1R，2R)-式A化合物光学异构体5.6g，收率28％，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％，tR＝14.058min，与CN200810043821.8中所得(1R，2R)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例16  以R-(-)-邻羟基扁桃酸为拆分试剂制备(1S，2S)-式A化合物光学异构体
参照实施例15制备方法，将手性拆分试剂S-(+)-邻羟基扁桃酸改为R-(-)-邻羟基扁桃酸，制备得到5.2g(1S，2S)-式A化合物光学异构体，收率26％，用手性HPLC测得光学纯度为99.2％，tR＝30.135min，与CN200810043821.8中所得(1S，2S)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例17  以S-(+)-对羟基扁桃酸为拆分试剂制备(1R，2R)-式A化合物光学异构体
将(1S，2S)、(1R，2R)组成的式A化合物外消旋体(参照CN200810043821.8合成方法进行制备)20g(0.0428mol)加到210ml的甲醇中，加热到30℃，加入S-(+)-对羟基扁桃酸20g(0.12mol)，70℃反应1h。反应完毕，在30℃搅拌2h，析出晶体，抽滤，干燥，得到8g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-对羟基扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为97％。加入丙酮120ml进行重结晶，得到6g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-对羟基扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为99.1％，元素分析数值(实测值：C，68.01；H，6.89；Cl，5.66；N，4.51；O，15.06；计算值：C28H35ClN2O2·C8H8O4：C，68.07；H，6.82；Cl，5.58；N，4.41；O，15.11)。
将所得(1R，2R)-式A化合物-R-(-)-对羟基扁桃酸盐加入到100ml氯仿中，再加入饱和碳酸钠溶液60ml，搅拌，得澄清溶液，分液，有机相蒸除溶剂，得(1R，2R)-式A化合物光学异构体4g，收率20％，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％，tR＝13.992min，与CN200810043821.8中所得(1R，2R)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例18  以R-(-)-对羟基扁桃酸为拆分试剂制备(1S，2S)-式A化合物光学异构体
参照实施例17制备方法，将手性拆分试剂S-(+)-对羟基扁桃酸改为R-(-)-对羟基扁桃酸，制备得到3.4g(1S，2S)-式A化合物光学异构体，收率17％，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％，tR＝30.148min，与CN200810043821.8中所得(1S，2S)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例19  以S-(+)-2，4-二氯扁桃酸为拆分试剂制备(1R，2R)-式A化合物光学异构体
将(1S，2S)、(1R，2R)组成的式A化合物外消旋体(参照CN200810043821.8合成方法进行制备)20g(0.0428mol)加到210ml的异丙醇中，加热到30℃，加入S-(+)-2，4-二氯扁桃酸20g(0.0905mol)，70℃反应1h。反应完毕，在30℃搅拌2h，析出晶体，抽滤，干燥，得到8g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-2，4-二氯扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为97％。加入丙酮120ml进行重结晶，得到6g(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-2，4-二氯扁桃酸盐，用手性HPLC测得光学纯度为99.1％，元素分析数值(实测值：C，62.81；H，6.09；Cl，15.51；N，4.05；O，11.61；计算值：C28H35ClN2O2·C8H6Cl2O3：C，62.84；H，6.01；Cl，15.46；N，4.07；O，11.63)。
将所得(1R，2R)-式A化合物-R-(-)-2，4-二氯扁桃酸盐加入到100ml氯仿中，再加入饱和碳酸钠溶液60ml，搅拌，得澄清溶液，分液，有机相蒸除溶剂，得(1R，2R)-式A化合物光学异构体4g，收率20％，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％，tR＝13.992min，与CN200810043821.8中所得(1R，2R)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例20  以R-(-)-2，4-二氯扁桃酸为拆分试剂制备(1S，2S)-式A化合物光学异构体
参照实施例19制备方法，将手性拆分试剂S-(+)-2，4-二氯扁桃酸改为R-(-)-2，4-二氯扁桃酸，制备得到3.4g(1S，2S)-式A化合物光学异构体，收率17％，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％，tR＝30.148min，与CN200810043821.8中所得(1S，2S)-式A化合物光学异构体构型一致。
实施例21  (1S，2S)-式A化合物和(1R，2R)-式A化合物光学异构体的制备
参照实施例3制备方法得到(1S，2S)-式A化合物光学异构体2.6g，收率32.5％，tR＝30.068min，用手性HPLC测得光学纯度为99.2％。
将过滤后的母液用饱和碳酸钠溶液处理，得到富含(1R，2R)异构体的(1S，2S)、(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的混合物，再参照实施例4制备方法得到(1R，2R)-式A化合物光学异构体2.8g，收率35％，tR＝14.108min，用手性HPLC测得光学纯度为99.3％。

Claims (10)

1.一种结构式如式A所示化合物N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪的(1S，2S)和(1R，2R)光学异构体的制备方法，其特征在于：将(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的混合物尤其是外消旋体与手性扁桃酸或其衍生物溶于适宜溶剂中进行反应，分别使生成的(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物盐或者(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐沉淀，然后经碱化得到相应的(1S，2S)或(1R，2R)式A化合物光学异构体。
Figure F2009100758475C0000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、醇、酯、酮、氯代烃、醚、腈、酰胺、亚砜或者其任意组合。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔甲醚、THF、乙腈、DMF、DMSO或者其任意组合。
4.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，手性扁桃酸衍生物以下列通式表示：
其中：
R1选自-H，C1-C4烷基，-CH2OH，-NO2，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-OC2H5，-COOCH3，-COOC2H5，-CONH2，-CONHCH3，-CONHC2H5，-CON(CH3)2或-CONHCH(CH3)2；
R2、R3、R4、R5与R1定义相同，但R1、R2、R3、R4、R5不同时为H。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述手性扁桃酸衍生物通式中R1、R2、R3、R4、R5中至少两个同时为H。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述手性扁桃酸衍生物通式中R1、R2、R3、R4、R5中三个同时为H。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述手性扁桃酸衍生物为R-(-)-或S-(+)-2，4-二氟扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，5-二氟扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-3，4-二氟扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，4-二氯扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，5-二氯扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-3，4-二氯扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，4-二溴扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，5-二溴扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-3，4-二溴扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，4-二羟基扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-2，5-二羟基扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-3，4-二羟基扁桃酸。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述手性扁桃酸衍生物通式中R1、R2、R3、R4、R5中的四个同时为H。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述手性扁桃酸衍生物选自R-(-)-或S-(+)-邻氯扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-对氯扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-邻氟扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-对氟扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-邻溴扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-对溴扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-邻羟基扁桃酸、R-(-)-或S-(+)-对羟基扁桃酸。
10.如权利要求1所述的制备方法，其中，(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物盐或者(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐包括：
I-1(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-扁桃酸盐，
II-1(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-扁桃酸盐，
I-2(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-邻氯扁桃酸盐，
II-2(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-邻氯扁桃酸盐，
I-3(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-对氯扁桃酸盐，
II-3(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-对氯扁桃酸盐，
I-4(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-邻氟扁桃酸盐，
II-4(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-邻氟扁桃酸盐，
I-5(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-对氟扁桃酸盐，
II-5(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-对氟扁桃酸盐，
I-6(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-邻溴扁桃酸盐，
II-6(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-邻溴扁桃酸盐，
I-7(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-对溴扁桃酸盐，
II-7(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-对溴扁桃酸盐，
I-8(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-邻羟基扁桃酸盐，
II-8(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-邻羟基扁桃酸盐，
I-9(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-对羟基扁桃酸盐，
II-9(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-对羟基扁桃酸盐，
I-10(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-R-(-)-2，4-二氯扁桃酸盐，
II-10(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪-S-(+)-2，4-二氯扁桃酸盐。
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