CN117945937A - 一种制备高光学纯度苯磺酸美洛加巴林的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备高光学纯度苯磺酸美洛加巴林的方法，该方法采用拆分剂D‑对氯扁桃酸拆分中间体3，制得其手性异构体的D‑对氯扁桃酸盐即中间体4，再经碱化游离、水解制得美洛加巴林，再转化成苯磺酸美洛加巴林。该方法获得的苯磺酸美洛加巴林，其ee值大于99％，异构体含量小于0.1％，无需额外的精制步骤即可达到药用要求，且拆分步骤的收率可达40％以上，适合商业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备高光学纯度苯磺酸美洛加巴林的方法。
背景技术
美洛加巴林苯磺酸盐(Mirogabalin besylate)，其化学名称为：[(1R,5S,6S)-6-氨甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐；分子式：C12H19NO2·C6H6O3S；分子量：367.46，其化学结构式如下：
苯磺酸美洛加巴林由日本第一三共株式会社研发，是一种新型的、高选择性的、高活性的α2δ-1配体，可通过选择性地结合电压依赖性钙通道的α2δ-1亚单位而起到镇痛的治疗效果。在治疗疱疹后神经痛、纤维肌痛和糖尿病周围神经痛等方面具有重要作用。于2019年04月01日在日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市。上市产品为片剂，在一般情况下，成人患者的初始剂量为5mg，每日口服2次，之后以至少一周的间隔逐渐增加5mg，直至15mg。剂量可根据年龄和症状在10mg和15mg之间适当调整，每日口服2次。
苯磺酸美洛加巴林含有3个手性中心，理论存在8个异构体杂质，但因为双环张力的作用，实际检测过程中发现，主要存在以下3个异构体杂质：
CN102356061公开了一种通过拆分制备美洛加巴林的方法，采用D-扁桃酸或是O-乙酰基-D-扁桃酸进行光学拆分。该拆分方法虽能够拆分出目标产物，但所得目标产物中异构体杂质的含量较高，ee值仅为97.6％，且收率仅为29.4％，需要增加额外的精制方法方能达到药用要求，而增加的精制步骤又会进一步降低了工艺的收率，从而使得苯磺酸美洛加巴林的生产成本大大增加。
CN101878193公开了采用色谱法进行拆分，得到的苯磺酸美洛加巴林光学纯度虽然能够符合药用要求，但色谱拆分的成本高，生产效率低，限制了其商业化放大生产。
因此，有必要寻找一种新型的高效手性拆分试剂，来解决上述现有制备苯磺酸美洛加巴林的方法中存在的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备高光学纯度苯磺酸美洛加巴林的方法，该方法是通过一种新型的手性拆分剂D-对氯扁桃酸来拆分制备苯磺酸美洛加巴林，该方法制备的苯磺酸美洛加巴林，其ee值大于99％，异构体含量小于0.1％，无需额外的精制步骤即可达到药用要求，且拆分步骤的收率可达40％以上，适合商业化放大生产。
最初，本发明人尝试基于CN102356061的方法，以期通过工艺参数的优化改进来解决技术问题：如优化拆分剂的投料摩尔比、析晶的温度、拆分的溶剂种类筛选等等，但效果非常有限。于是，本发明人的构思重新回到拆分剂种类的筛选上来，意外的发现，采用D-对氯扁桃酸进行拆分，可以获得超过40％的拆分步骤收率，ee值可达99％以上，异构体含量小于0.1％的苯磺酸美洛加巴林。
为实现本发明的目的，提供以下实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种制备高光学纯度苯磺酸美洛加巴林的方法，该方法包括以下步骤：
1)将中间体3化合物和手性拆分剂D-对氯扁桃酸在有机溶剂中反应，获得中间体4化合物(手性异构体D-对氯扁桃酸盐)；
其中R表示氢原子或羧基保护基；
2)将步骤1)的中间体4化合物碱化游离，然后水解，得到中间体5的美洛加巴林(游离碱)；
3)将步骤2)所得的美洛加巴林与苯磺酸成盐反应，得到高光学纯度的苯磺酸美洛加巴林。
在一些实施方案中，上述本发明的方法，中间体3化合物和中间体4化合物中，R是叔丁基。
在一些实施方案中，上述本发明的方法，步骤1)中所述有机溶剂为乙腈或乙酸乙酯，中间体3化合物与D-对氯扁桃酸的摩尔比为1：0.4～1：0.7，优选为1：0.4～1：0.5。
在一些实施方案中，上述本发明的方法，步骤2)中所述水解，是在酸存在下进行水解。优选的，所述酸为有机酸或无机酸，更优选为盐酸或硫酸。
在一些实施方案中，上述本发明的方法，步骤2)中所述碱化游离，所述碱为胺类有机碱，优选的，胺类有机碱为三乙胺。
在一些具体实施方案中，上述本发明的方法，步骤1)中，进一步包括在反应后，过滤分离，固体物料于40～55℃进行烘料；步骤2)中，具体包括，将步骤1)所得的中间体4化合物(D-对氯扁桃酸盐)溶于水和乙酸乙酯混合溶剂中，随后用三乙胺调节体系pH值至9～10，分层，水相再用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得油状物。然后将油状物溶解于乙醇、水的混合溶剂中，加入催化剂有机酸或无机酸并升温至回流反应水解，催化剂优选无机酸，更优选为盐酸或硫酸，反应完毕后，浓缩除去乙醇，并用氢氧化钠调节体系pH值至9～10，然后过滤，烘料即得到手性美洛加巴林游离碱。
在一些具体实施方案中，本发明的方法，步骤3)具体包括，将步骤2)所得的中间体5的手性美洛加巴林游离碱与苯磺酸在乙酸乙酯中成盐，然后过滤析出的晶体，烘干即得到目标化合物苯磺酸美洛加巴林。
上述本发明的方法，制得的苯磺酸美洛加巴林，其ee值大于99％，异构体含量小于0.1％，无需额外的精制步骤即可达到药用要求，且拆分步骤的收率可达40％以上。
本发明的方法，采用D-对氯扁桃酸拆分剂对中间体3化合物手性拆分是制备苯磺酸美洛加巴林过程中最重要的一步反应。具体的，采用筛选到的新型拆分剂D-对氯扁桃酸对中间体3化合物的消旋中间体进行手性拆分，得到其手性异构体的D-对氯扁桃酸盐即中间体4化合物(D-对氯扁桃酸盐)，再经碱化游离、水解成美洛加巴林，最后与苯磺酸成盐即可得到高纯度的目标化合物苯磺酸美洛加巴林。产生的技术效果就是：制备得到的苯磺酸美洛加巴林，其ee值大于99％，异构体含量小于0.1％，无需额外的精制步骤即可达到药用要求，且拆分步骤的收率可达40％以上，该方法更适合工业产业化。
附图说明
图1为实施例1制得的中间体4化合物(D-对氯扁桃酸盐)的光学纯度图；
图2为实施例1制得的苯磺酸美洛加巴林的光学纯度图；
图3为实施例2制得的中间体4化合物(D-对氯扁桃酸盐)的光学纯度图；
图4为实施例2制得的苯磺酸美洛加巴林的光学纯度图；
图5为对比实施例制得的中间体4(D-扁桃酸盐)的光学纯度图；
图6为对比实施例制备所得苯磺酸美洛加巴林的光学纯度图。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。
以下实施例中，制备美洛加巴林及其苯磺酸盐的合成线路如下：
其中R代表叔丁基。
实施例1苯磺酸美洛加巴林的制备
1)手性中间体盐的制备
向5L反应瓶中投入2175g异丙醚、481.6g二甲基膦酰基乙酸叔丁酯、88.1g氢氧化钠，滴加3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮200g，升温至50～60℃保温反应6～8h。反应完毕后，加入3000g饱和氯化铵溶液萃取，分层，有机相用208.6g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到344g油状液体中间体1；向5L反应瓶中投入265.2g硝基甲烷、771.8g 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，滴加340g中间体1，升温至55～65℃保温反应6～8h。反应完毕后，用3N盐酸溶液调节反应液的pH＝6-8，随后加入2148.8g乙酸乙酯萃取，分层，水相再用1530g乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入309.4g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到428g油状液体中间体2；向10L反应瓶中投入640g铁粉、2000g饱和氯化铵溶液、1200g纯化水、2212g无水乙醇，滴加400g中间体2，升温至75～85℃反应6～8h。反应完毕后，过滤铁粉，减压浓缩除去乙醇，随后加入2520g乙酸乙酯萃取，分层，水相继续用1440g乙酸乙酯萃取，合并有机相，用384g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到323.4g油状液体中间体3化合物。
进一步的向5L反应瓶中投入300g中间体3、2370g乙腈、84.5g D-对氯扁桃酸(0.4eq)，升温至65～70℃搅拌反应约1h，随后降温至5℃以下搅拌析晶约6h，过滤，滤饼用1170g乙腈冲洗，抽干，于40～55℃减压烘料约6h，烘干后得到212g手性中间体盐，即手性中间体4化合物(D-对氯扁桃酸盐)，收率为41.5％，光学纯度为ee值为99.864％，其中未水解的手性杂质A的含量为0.068％，杂质B、杂质C的含量均为0(详见图1)。
2)手性中间体4的游离及水解
向5L反应瓶中依次投入180g中间体4(D-对氯扁桃酸盐)、972g乙酸乙酯、1080g纯化水，随后用三乙胺调节体系的pH至9～10，分层，水相再用486g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用162g无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到手性中间体油状物。然后向2L反应瓶中加入浓缩后的油状物、288g无水乙醇、180g纯化水、360g浓盐酸，升温至回流搅拌反应约8h，反应完毕后，减压浓缩除去乙醇，并用饱和氢氧化钠溶液调节体系的pH＝9～10，过滤反应液中的固体，并于45～55℃减压烘料6h左右，得到75.0g手性美洛加巴林游离碱，即中间体5。
3)目标化合物的制备
向2L反应瓶中加入70g中间体5(美洛加巴林)，58.8g苯磺酸，700g乙酸乙酯，搅拌反应约6h，过滤析出的晶体，减压干燥得到116.7g目标化合物苯磺酸美洛加巴林，收率为95％，ee值为99.95％，手性杂质A的含量为0.025％，杂质B及杂质C的含量均为0(详见图2)。
实施例2苯磺酸美洛加巴林的制备
1)中间体4(D-对氯扁桃酸盐)的制备
按实施例1的方法，制备出300g中间体3化合物，并向5L反应瓶中投入300g中间体3、2370g乙腈、105.5g D-对氯扁桃酸(0.5eq)，升温至65～70℃搅拌反应约1h，随后降温至5℃以下搅拌析晶约6h，过滤，滤饼用1170g乙腈冲洗，抽干，于40～55℃减压烘料约6h，烘干后得到208.5g手性中间体盐，即中间体4化合物(D-对氯扁桃酸盐)，收率为40.8％，光学纯度为ee值为99.926％，其中未水解的手性杂质A含量为0.037％，杂质B、杂质C的含量均为0。(详见附图3)
2)手性中间体4的游离及水解
向5L反应瓶中依次投入150g中间体4化合物(D-对氯扁桃酸盐)、807g乙酸乙酯、896g纯化水，随后用三乙胺调节体系的pH至9～10，分层，水相再用403g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用135g无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到手性中间体油状物。然后向2L反应瓶中加入浓缩后的油状物、239g无水乙醇、150g纯化水、30％的浓硫酸300g，升温至回流搅拌反应约8h，反应完毕后，减压浓缩除去乙醇，并用饱和氢氧化钠溶液调节体系的pH＝9～10，过滤反应液中的固体，并于45～55℃减压烘料6h左右，得到62.0g手性美洛加巴林游离碱，即中间体5。
3)目标化合物的制备
向2L反应瓶中加入55g中间体5(美洛加巴林)，46.5g苯磺酸，550g乙酸乙酯，搅拌反应约6h，过滤析出的晶体，减压干燥得到89.8g目标化合物苯磺酸美洛加巴林，收率为93.0％，ee值为100％，手性杂质A、杂质B、杂质C的含量均为0(详见图4)。
对比实施例采用专利CN102356061的方法运用D-扁桃酸拆分
1)手性中间体盐的制备
向500mL反应瓶中投入20g中间体3化合物、118.5g乙腈、5.73g D-扁桃酸，升温至65～70℃搅拌反应约1h，随后降温至5℃以下搅拌析晶约6h，过滤，滤饼用58g乙腈冲洗，抽干，于40～55℃减压烘料约6h，烘干后得到9.2g手性中间体盐，即中间体4化合物(D-扁桃酸盐)，收率为29.0％，光学纯度为ee值为93.848％，其中未水解的手性杂质A的含量为3.076％，杂质B及杂质C的含量均为0(详见图5)。
2)手性中间体盐的游离及水解
向500mL反应瓶中依次投入9g中间体4(D-扁桃酸盐)、48.6g乙酸乙酯、54g纯化水，随后用三乙胺调节体系的pH至9～10，分层，水相再用24.3g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用8.1g无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到手性中间体油状物。然后向200mL反应瓶中加入浓缩后的油状物、14g无水乙醇、9g纯化水、18g浓盐酸，升温至回流搅拌反应约8h，反应完毕后，减压浓缩除去乙醇，并用饱和氢氧化钠溶液调节体系的pH＝9～10，过滤反应液中的固体，并于45～55℃减压烘料6h左右，得到4.2g(手性)美洛加巴林游离碱，即中间体5。
3)目标化合物的制备
向100mL反应瓶中加入4g(手性)美洛加巴林游离碱，3.4g苯磺酸，40g乙酸乙酯，搅拌反应约6h，过滤析出的晶体，减压干燥得到6.6g目标化合物苯磺酸美洛加巴林，收率为94％，ee值为94.414％，手性杂质A的含量为2.793％，杂质B及杂质C的含量均为0(详见图6)。
Claims (10)
1.一种制备高光学纯度苯磺酸美洛加巴林的方法，包括：
1)将中间体3化合物和手性拆分剂D-对氯扁桃酸在有机溶剂中反应，获得中间体4化合物；
其中R表示氢原子或羧基保护基；
2)将步骤1)的中间体4化合物碱化游离，然后水解，得到中间体5美洛加巴林；
3)将步骤2)所得的美洛加巴林与苯磺酸成盐反应，得到高光学纯度的苯磺酸美洛加巴林。
2.如权利要求1所述的方法，步骤1)中所述有机溶剂为乙腈或乙酸乙酯。
3.如权利要求1所述的方法，步骤1)的中间体3化合物与D-对氯扁桃酸的摩尔比为1：0.4～1：0.7，优选为1：0.4～1：0.5。
4.如权利要求1所述的方法，步骤1)的中间体3化合物和中间体4化合物中，R为叔丁基。
5.如权利要求1所述的方法，步骤1)中所述反应，其反应温度为65℃～70℃。
6.如权利要求1所述的方法，步骤2)中所述水解，是在酸存在下进行水解，所述酸为有机酸或无机酸。
7.如权利要求6所述的方法，所述酸为盐酸或硫酸。
8.如权利要求1所述的方法，步骤2)中所述碱化游离，所述碱为胺类有机碱。
9.如权利要求8所述的方法，所述胺类有机碱为三乙胺。
10.一种中间体4化合物，
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