CN1399687A - 制备旋光活性胺类的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备旋光活性胺类的方法。本发明还涉及一种制备能够使用旋光活性羧酸类或酶来外消旋拆分的外消旋胺类的方法。本发明进一步涉及外消旋和旋光活性胺类以及旋光活性酰胺。

Description

制备旋光活性胺类的方法
本发明涉及制备旋光活性胺类的方法。此外，本发明涉及制备外消旋胺类的方法，其能够通过使用旋光活性羧酸类或酶来拆分。再有，本发明涉及外消旋和旋光活性的胺类以及旋光活性酰胺。
胺类利用与酯的酶催反应的外消旋体拆分，象使用旋光活性羧酸类经由非对映盐类的形成过程的传统化学外消旋体拆分(高等有机化学，反应，机理和结构(Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms andStructure)，Jerry March，第四版，John Wiley & Sons，Inc.，1992，ISBN0-471-60180-2)一样是已知的。因此，Kitaguchi等人(美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)111(1989)，3094-3095)，例如，描述了在枯草杆菌蛋白酶催化作用下胺类使用丁酸三氟乙基酯的外消旋体拆分方法。然而，这一反应的对映选择性高度依赖于溶剂。即使当使用最合适的所述溶剂(3-甲基-3-戊醇)时，所达到的选择性仅仅是中等的。
WO 91/19002描述了不对称伯胺的手性富集，其中胺类与乙酸乙酯或丁酸乙酯在枯草杆菌蛋白酶催化下进行反应。然而，所达到的对映异构体过量并不令人满意；而且，需要一至数周的长反应时间。
Gotor等人(化学会志-化学通报(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)(1988)，957-958)描述了在猪胰腺脂肪酶(PPL)催化下2-氨基-丁-1-醇与乙酸乙酯的对映选择性酰化。在这里，所使用的酯(乙酸乙酯)也可用作溶剂。如果使用其它溶剂或其它酶，则结果并不令人满意。
Brieva等人(化学会志-化学通报(1990)，1386-1387)描述了通过在己烷中在枯草杆菌蛋白酶催化下或在3-甲基-3-戊醇中在Candida cylindracea脂肪酶催化下与2-氯丙酸酯反应，从外消旋伯胺来对映选择性合成酰胺的方法。
Quiros等人(四面体：不对称性(Tetrahedron：Asymmetry)4(1993)，1105-1112)描述了从外消旋的丙酸α-卤素取代乙基酯和伯胺到旋光活性酰胺的脂肪酶催化合成反应。然而，在这一反应中所达到的对映选择性并不令人满意。
Asensio等人(四面体快报(Tetrahedron Letters)32(1991)，4197-4198)描述了仲胺的脂肪酶催化的对映选择性酰化。然而，这一反应仅仅对于一种胺是对映选择性的，而且甚至有仅仅中等的结果。其它胺类根本不是对映选择性的。
US 5,057,607描述了借助于青霉素G酰胺酶的3-酰胺基-2-吖丁啶酮化合物的N-酰化。然而，青霉素G酰胺酶具有非常有限的底物范围，因此它只能用于制备β-内酰胺。
WO 95/08636描述了通过酶催化的酰化反应对伯和仲胺的外消旋体拆分的方法。描述胺类的酶催化外消旋体拆分的方法的其它出版物是例如WO 96/23894，WO 97/20946，WO 97/2871，WO 97/46698和WO 98/03465。
以上所述的出版物描述了胺类的外消旋体拆分的各种方法。除了有价值的实际产物外，在每一次外消旋体拆分中形成了50％的不需要的对映体。对于这些方法的经济性利用，重要的是这一不需要的对映体能够进行外消旋化和再循环到外消旋体拆分方法中，或该最初不需要的对映体同样是化学合成所需要的化合物和因此是有价值的产物。在酶催外消旋体拆分中，以酰胺形式获得对映体中的一种。如果这一酰胺是有价值的产物，则它需要裂开，保留立构中心。裂开旋光活性酰胺而同时保留立构中心的这类方法例如描述在US 5,905,167中。
用作外消旋体拆分的起始原料的外消旋氨基醇的提供一直是旋光活性官能化胺类如氨基醇的工业外消旋体拆分的主要问题。对于经济的方法，需要简单、安全和便宜的获得外消旋官能化胺的合成路线。Murata等人(日本化学会志，工业化学部分(J.Chem.Soc.Jpn.，Ind.Chem.Sect.)56(1953)：628，化学文摘(Chem.Abstr.)49(1955)，7517g)描述了使用3当量的苄醇和0.04mol％的甲醇钠从3-丁烯-2-酮制备1-苄氧基-3-丁酮的方法。这一方法的缺点是需要在附加的工艺步骤中除去多余的苄醇。此外，当进行该方法时，产物常常再次裂开成起始原料，即工业生产方法所要求的一致性无法保持。
关于外消旋体拆分和外消旋官能化胺类的合成的现有技术方法具有以下缺点：这些方法缺乏为工业应用所要求的简单性和一致性，因此，它们仅仅能够在非常特定的条件下进行。此外，它们需要大量的起始原料来合成外消旋离析物，使得依托于此的方法变得不经济。
本发明的目的是提供合成外消旋官能化胺类如氨基醇的方法，和基于它的用于外消旋胺类的外消旋体拆分的方法，后一方法能够在外消旋体拆分中确保高度一致性和高的对映选择性并能够在宽范围的反应条件下使用，使用较低量的起始原料和催化剂，因此甚至进一步降低了整个方法的成本。
我们已经发现，这一目的可通过制备通式I的化合物的方法来实现：
Figure A0081613700081
它包括以下工艺步骤：a)通式II的化合物
Figure A0081613700082
与通式R2-XH(III)的化合物在碱存在下的反应，得到通式IV的化合物
b)通式IV的化合物的反应溶液与通式NH2R3(V)的化合物的反应，得到通式VI的化合物
Figure A0081613700084
c)通式VI的化合物在氢化催化剂存在下的氢化反应，得到通式VII的化合物
d)通式VII的化合物的外消旋体在脂肪酶或酯酶存在下使用通式VIII的旋光活性羧酸或酯类的拆分
Figure A0081613700091
得到通式I的化合物，其中在通式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII中的取代基和变量如下所定义：
R1是取代的或未被取代的，支化的或未支化的C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基烷基，芳基，杂芳基烷基或杂芳基，
R2是取代的或未被取代的，支化的或未支化的C1-C10-烷基，C3-C10-链烯基，C3-C10-炔基，芳基烷基，芳基，杂芳基烷基或杂芳基，
R3是氢，羟基，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，C3-C10-链烯基或C3-C10-炔基，
R4是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，
R5是氢，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，
R6是氢，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基或取代的或未被取代的苯基，
X＝氧或氮，优选氮
n＝0或1。
在通式I、II、IV、VI、VII和IX的化合物中，R1是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基烷基，芳基，杂芳基烷基或杂芳基。R1的优选基团是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基或芳基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基链，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。优选的基团是甲基，乙基或丙基。
可提及的链烯基是支化或未支化的C2-C10-链烯基链，例如，乙烯基，丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-1-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-1-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-1-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，3，3-二甲基-1-丁烯基，3，3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基，1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，4-辛烯基，5-辛烯基，6-辛烯基，7-辛烯基，壬烯基或癸烯基。
可提及的炔基是支化或未支化的C2-C10-炔基链，例如，乙炔基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，正丁-1-炔-1-基，正丁-1-炔-3-基，正丁-1-炔-4-基，正丁-2-炔-1-基，正戊-1-炔-1-基，正戊-1-炔-3-基，正戊-1-炔-4-基，正戊-1-炔-5-基，正戊-2-炔-1-基，正戊-2-炔-4-基，正戊-2-炔-5-基，3-甲基-丁-1-炔-3-基，3-甲基-丁-1-炔-4-基，正己-1-炔-1-基，正己-1-炔-3-基，正己-1-炔-4-基，正己-1-炔-5-基，正己-1-炔-6-基，正己-2-炔-1-基，正己-2-炔-4-基，正己-2-炔-5-基，正己-2-炔-6-基，正己-3-炔-1-基，正己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-1-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-1-炔-1-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基。
有利的是链烯基或炔基的重键不应处在羰基碳的α位，因为这对反应[工艺步骤(a)]的选择性有不利影响并需要反应产物的提纯。在这一情况下，选择性受到给电子和/或庞大的基团如叔丁基的正面影响。
R1的以上所提及的基团的合适取代基原则上是全部可行的取代基，但酮或醛除外，例如一个或多个取代基如卤素(例如氟)，氨基，羟基，烷基，环烷基，芳基，烷氧基，苄氧基，苯基或苄基。
可提及的芳基烷基是支化或直链苯基(C1-C5-烷基)或萘基-(C1-C5-烷基)，如苯基甲基，苯基乙基，苯基丙基，苯基-1-甲基乙基，苯基丁基，苯基-1-甲基丙基，苯基-2-甲基丙基，苯基-1，1-二甲基乙基，苯基戊基，苯基-1-甲基丁基，苯基-2-甲基丁基，苯基-3-甲基丁基，苯基-2，2-二甲基丙基，苯基-1-乙基丙基，萘基甲基，萘基乙基，萘基丙基，萘基-1-甲基乙基，萘基丁基，萘基-1-甲基丙基，萘基-2-甲基丙基，萘基-1，1-二甲基乙基，萘基戊基，萘基-1-甲基丁基，萘基-2-甲基丁基，萘基-3-甲基丁基，萘基-2，2-二甲基丙基，或者萘基-1-乙基丙基，以及它们的异构体或立体异构体形式。优选的基团是支链或直链苯基(C1-C5-烷基)，如苯基甲基，苯基乙基或苯基丙基。
可提及的芳基例如是苯基，甲氧基苯基或萘基，或在环体系中具有6-18个碳原子和具有至多24个其它碳原子的芳族环或环体系，这些其它碳原子可以形成具有3-8个碳原子的其它非芳族环或环体系，其是未被取代的或被一个或多个基团如卤素(例如氟)，氨基，羟基，烷基，烷氧基或其它基团取代。优选的是未被取代的或取代的苯基，甲氧基苯基或萘基。
可提及的杂芳基(烷基)是例如在环或环体系中含有一个或多个氮、硫和/或氧原子并连接于支化或未支化C1-C5-亚烷基的杂芳基烷基，该亚烷基例如有亚甲基，亚乙基，正亚丙基，1-甲基亚乙基，正亚丁基，1-甲基亚丙基，2-甲基亚丙基，1，1-二甲基亚乙基，正亚戊基，1-甲基亚丁基，2-甲基亚丁基，3-甲基亚丁基，2，2-二甲基亚丙基或1-乙基亚丙基。
可提及的杂芳基是具有一个或多个杂芳族3-至7-员环的简单或稠合芳族环体系，该环可含有一个或多个杂原子如N、O和S并且是未被取代的或被一个或多个基团如卤素(例如氟)，氨基，羟基，硫基，烷基，烷氧基或其它芳族或其它饱和或不饱和非芳族环或环体系所取代。
在通式I、III、IV、VI、VII和IX的化合物中，R2是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基，芳基烷基，芳基，杂芳基烷基或杂芳基。R1的优选基团是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基或芳基烷基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基链，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。优选的基团是甲基，乙基或丙基。
可提及的链烯基是支化或未支化的C3-C10-链烯基链，例如，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，3，3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，4-辛烯基，5-辛烯基，6-辛烯基，7-辛烯基，壬烯基或癸烯基。优选的基团是2-丙烯基或2-丁烯基。
可提及的炔基是支化或未支化的C3-C10-炔基链，例如，丙-2-炔-1-基，正丁-1-炔-3-基，正丁-1-炔-4-基，正戊-1-炔-3-基，正戊-1-炔-4-基，正戊-1-炔-5-基，正戊-2-炔-1-基，正戊-2-炔-4-基，正戊-2-炔-5-基，3-甲基-丁-1-炔-3-基，3-甲基-丁-1-炔-4-基，正己-1-炔-3-基，正己-1-炔-4-基，正己-1-炔-5-基，正己-1-炔-6-基，正己-2-炔-1-基，正己-2-炔-4-基，正己-2-炔-5-基，正己-2-炔-6-基，正己-3-炔-1-基，正己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基。优选的基团是丙-2-炔-1-基。
R2的上述基团的合适取代基原则上是全部可行取代基，例如一个或多个取代基如卤素(例如氟)，氨基，羟基，烷基，环烷基，芳基，烷氧基，苄氧基，苯基或苄基。
可提及的芳基烷基是支化或直链苯基(C1-C5-烷基)或萘基-(C1-C5-烷基)，如苯基甲基，苯基乙基，苯基丙基，苯基-1-甲基乙基，苯基丁基，苯基-1-甲基丙基，苯基-2-甲基丙基，苯基-1，1-二甲基乙基，苯基戊基，苯基-1-甲基丁基，苯基-2-甲基丁基，苯基-3-甲基丁基，苯基-2，2-二甲基丙基，苯基-1-乙基丙基，萘基甲基，萘基乙基，萘基丙基，萘基-1-甲基乙基，萘基丁基，萘基-1-甲基丙基，萘基-2-甲基丙基，萘基-1，1-二甲基乙基，萘基戊基，萘基-1-甲基丁基，萘基-2-甲基丁基，萘基-3-甲基丁基，萘基-2，2-二甲基丙基，或者萘基-1-乙基丙基，以及它们的异构体或立体异构体形式。优选的基团是苯基甲基，苯基乙基或萘基甲基。
可提及的芳基例如是苯基，甲氧基苯基或萘基，或在环体系中具有6-18个碳原子和具有至多24个其它碳原子的芳族环或环体系，这些其它碳原子可以形成在环中具有3-8个碳原子的其它非芳族环或环体系，其是未被取代的或被一个或多个基团如卤素(例如氟)，氨基，羟基，烷基，烷氧基或其它基团取代。优选的是未被取代的或取代的苯基，甲氧基苯基或萘基。
可提及的杂芳基(烷基)是例如在环或环体系中含有一个或多个氮、硫和/或氧原子并连接于支化或未支化C1-C5-亚烷基的杂芳基烷基，该亚烷基例如有亚甲基，亚乙基，正亚丙基，1-甲基亚乙基，正亚丁基，1-甲基亚丙基，2-甲基亚丙基，1，1-二甲基亚乙基，正亚戊基，1-甲基亚丁基，2-甲基亚丁基，3-甲基亚丁基，2，2-二甲基亚丙基或1-乙基亚丙基。
可提及的杂芳基是具有一个或多个杂芳族3-至7-员环的简单或稠合芳族环体系，该环可含有一个或多个杂原子如N、O和S并且是未被取代的或被一个或多个基团如卤素(例如氟)，氨基，羟基，硫基，烷基，烷氧基或其它芳族或其它饱和或不饱和非芳族环或环体系所取代。
在通式I、V、VI、VII和IX的化合物中，R3是氢，羟基，取代或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，C3-C10-链烯基或C3-C10-炔基。优选的基团是氢或羟基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基链，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。优选的基团是甲基，乙基或丙基。
可提及的链烯基是支化和未支化的C3-C10-链烯基链，例如，丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，3，3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，4-辛烯基，5-辛烯基，6-辛烯基，7-辛烯基，壬烯基或癸烯基。
可提及的炔基是支化或未支化的C3-C10-炔基链，例如，丙-2-炔-1-基，正丁-1-炔-3-基，正丁-1-炔-4-基，正丁-2-炔-1-基，正戊-1-炔-3-基，正戊-1-炔-4-基，正戊-1-炔-5-基，正戊-2-炔-1-基，正戊-2-炔-4-基，正戊-2-炔-5-基，3-甲基-丁-1-炔-3-基，3-甲基-丁-1-炔-4-基，正己-1-炔-3-基，正己-1-炔-4-基，正己-1-炔-5-基，正己-1-炔-6-基，正己-2-炔-1-基，正己-2-炔-4-基，正己-2-炔-5-基，正己-2-炔-6-基，正己-3-炔-1-基，正己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基。
R3的上述基团的合适取代基原则上是全部可行取代基，例如一个或多个取代基如卤素(例如氟)，氨基，羟基，烷基，环烷基，芳基，烷氧基，苄氧基，苯基或苄基。
在通式VIII的化合物中，R4是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基链，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。优选的基团是甲基，乙基，1-甲基乙基，丙基，丁基或戊基。
R4的上述基团的合适取代基原则上是全部可行的取代基，例如一个或多个取代基如卤素(例如氟，氯或溴)，氰基，硝基，氨基，羟基，烷基，环烷基，芳基，烷氧基，苄氧基，苯基或苄基。优选的取代基是卤素，如氯或溴，氰基，苄氧基，C1-C4-烷基或羟基。
在通式VIII和IX的化合物中，R5是氢，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基链，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。优选的基团是氢，甲基，乙基或丙基。
R5的上述基团的合适取代基原则上是全部可行的取代基，例如一个或多个取代基如卤素(例如氟，氯或溴)，氰基，硝基，氨基，羟基，烷基，环烷基，芳基，烷氧基，苄氧基，苯基或苄基。
在通式VIII和IX的化合物中，R6是氢，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基或取代的或未被取代的苯基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基链，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。优选的基团是甲基，乙基或丙基。
R6的上述基团的合适取代基原则上是全部可行的取代基，例如一个或多个取代基如卤素(例如氟，氯或溴)，氰基，硝基，氨基，羟基，烷基，环烷基，芳基，烷氧基，苄氧基，苯基或苄基。
本发明此外涉及一种制备通式VII的化合物的方法
Figure A0081613700171
它包括以下工艺步骤：a)通式II的化合物与通式R2-XH(III)的化合物在碱存在下的反应，得到通式IV的化合物
b)通式IV的化合物的反应溶液与通式NH2R3(V)的化合物的反应，得到通式VI的化合物
c)通式VI的化合物在氢化催化剂存在下的氢化，得到通式VII的化合物，其中在通式II、III、IV、V、VI和VII中的取代基和变量如权利要求1中所定义。
为清楚起见，方案I以举例方式示出了根据本发明的方法。工艺步骤(a)到(d)对应于制备官能化旋光活性胺类例如旋光活性氨基醇或旋光活性二胺类的方法。工艺步骤(a)到(c)对应于制备官能化外消旋胺类的方法，其随后进行外消旋体拆分。在方案I中，使用酶催外消旋体拆分的例子来揭示这一外消旋体拆分。然而，也能够使用外消旋体拆分的其它方法，如经由非对映盐类或经过色谱方法的传统化学外消旋体拆分。在方案I中使用的变量和取代基如以上所定义。该方案进一步示出了在与结构式或通式NH2R3(V)的化合物反应之前中和在步骤(a)中获得的反应溶液的任选可能性。如果大大过量(基于反应对象(II))使用通式R2-XH(III)的化合物，则有必要在进一步反应之前中和反应溶液，因为否则在除去多余化合物R2-XH时另外会出现反应产物不希望地裂开成起始原料。这一裂开导致产率的损失，和产物需要提纯。如果使用0.5-2.5当量，优选0.5-2.0；特别优选0.7-1.5；非常特别优选0.9-1.1当量(基于反应对象(II))的这些有利量(根据本发明)的通式(III)化合物，则没有必要减少多余R2-XH的量，且在根据本发明的方法中，在反应步骤b之前反应溶液的中和有利的是不必要的。然而，取决于起始原料，有利的是进行中和以提高该方法的一致性。适合于中和用的酸是全部常用的矿物酸，如HCl、H2SO4或H3PO4，或有机酸，如低级脂族羧酸，例如甲酸。优选的是使用正磷酸。
用于本发明方法的工艺步骤(a)的合适碱原则上是能催化该化合物(III)加成到化合物(II)的Michael体系上的全部碱，如NaOH、KOH、叔胺或碱金属醇盐或碱土金属醇盐。被提及为有利的碱是碱金属醇盐和碱土金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，丁醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，或强碱性胺类，如二氮杂双环十一碳烯。作为催化剂，碱有利地以基于所用化合物(III)为0.001-10mol％，优选0.01-5mol％，特别优选0.3-0.5mol％的浓度使用。
根据本发明方法的工艺步骤(a)能够在在反应条件下呈惰性的非质子传递溶剂存在下进行。适当溶剂的例子是烃，如己烷，环己烷，苯或甲苯，或醚，如甲基叔丁基醚(＝MTBE)，二乙基醚，二丁基醚或四氢呋喃(＝THF)。该反应有利地在没有溶剂存在的情况下进行。
反应[工艺步骤(a)]有利地在-30到+50℃，优选-5到+10℃的温度下进行。
通式(V)的有利化合物是，除了氨以外，伯和仲脂族胺类和羟胺。工艺步骤(b)有利地在碱如氢氧化钠水溶液或乙酸钠存在下通过使用羟胺来进行，如果合适的话，羟胺以水溶液，或以其盐(例如盐酸羟胺，羟胺硫酸盐)的水溶液来使用，与通式(V)的其它化合物一样。优选的是使用游离羟胺的水溶液。该反应有利地在惰性质子溶剂如水或醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或异丁醇中进行。反应优选在水中进行。
反应[工艺步骤(b)]有利地在0-+100℃，优选20-40℃下进行。
在本发明方法中的氢化[工艺步骤(c)]能够通过使用基于例如Ni、Co、Hg、Pt、Pd、Ru或Rh的所有常规加氢催化剂来进行。通常用于均相催化的催化剂中的一种例如是Wilkinsons催化剂。氢化能够在非均相或均相催化条件下进行。由于经济方面的原因和因为容易商购，优选的催化剂是阮内镍。氢化有利地在在反应条件下呈惰性的溶剂中进行。此类溶剂是例如烃，如己烷，环己烷，苯或甲苯，醚，如MTBE，二乙醚，二丁醚或THF，或醇类，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或异丁醇。优选的溶剂是THF或甲醇。
方案I：制备旋光活性氨基醇的方法
Figure A0081613700191
反应[工艺步骤(c)]有利地在0℃到+150℃，优选50℃到100℃下进行。氢化通常在大气压力到300巴的压力范围内进行。该反应优选在50-150巴的压力下进行。
如上所述，外消旋体拆分能够经由酶催或传统的化学外消旋体拆分法来进行，包括色谱法的使用。外消旋体拆分优选借助于酶或非对映盐类，特别优选用酶来进行。
为了经由非对映盐类来分离，全部的旋光活性羧酸类原则上是合适的。有利的旋光活性羧酸类是酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，樟脑酸，樟脑磺酸，对-羟基扁桃酸，对-氯-扁桃酸，苯氧基丙酸，对-羟基苯氧基丙酸或乳酸。优选的是将扁桃酸用于外消旋体拆分。盐形成能够在惰性溶剂，如烃，例如己烷，环己烷，苯或甲苯；或醚，例如MTBE，二乙醚，二丁醚或THF；或醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇或异丁醇中进行。为了再结晶，有利的是使用醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇或异丁醇。优选的是使用异丙醇。为了改进结晶，可冷却该溶液。如果所形成的盐自发沉淀，则通过加热重新溶解和在冷却下缓慢地重结晶。如果需要的话，结晶能够分几次进行。
官能化胺类的外消旋体拆分也能够有利地经由酶如酯酶或脂肪酶来进行。
适合于本发明方法的酯酶和脂肪酶原则上是可从植物、动物或微生物中获取的全部脂肪酶和酯酶。有利的是使用例如能够从真核生物如真菌或酵母，或原核生物如细菌中分离出的微生物脂肪酶。来自芽孢杆菌属(Bacillus)或假单胞菌属(Pseudomonas)，例如Amano P的细菌脂肪酶或来自假单胞细菌属种DSM 8246的脂肪酶或来自真菌如曲霉属或来自酵母如假丝酵母属(Candida)或Yerrowia的脂肪酶是特别合适的。其它有利的脂肪酶是例如可从Novo Nordisk商购的酶类，尤其脂肪酶SP 523，SP 524，SP 525，SP 526和Novozym435，它们从酵母如Candida antarctica获得。其它例子是从Roche Molecular Biochemicals(Roche Diagnostic GmbH，Penzberg)商购的脂肪酶Chirazyme L1，L2，L3，L4，L5，L6，L7和L8。
脂肪酶能够以天然形式或固定化形式使用。固定化脂肪酶能够是用微囊包封的，用预聚物乳化的和聚合的，用双官能物质(低聚物，醛类等)交联的或附着于无机或有机载体如硅藻土，离子交换树脂，沸石类，多糖，聚酰胺或聚苯乙烯树脂上。特别优选的是脂肪酶Novozym435和Chirazyme L2。
与酯酶或脂肪酶的反应通常是在大气压力下，如果适当的话在惰性气体如氮或氩气中进行的。然而，它还可以在升高的压力下进行。
通式VII的外消旋胺类与适合于外消旋体拆分的酯类(它在羰基碳的α位携带氧原子)，具体地说通式VIII的酯类
Figure A0081613700211
反应的温度通常是0到90℃，优选10到60℃，特别优选20到50℃。优选的酯类VIII的取代基如以上所定义。
酯与外消旋官能化胺即对应的氨基醇或二胺在酶催化下的反应通常是在室温下进行的。取决于底物，反应时间是1-48小时。仲氨基醇或二胺类通常需要比伯氨基醇或二胺类更长的反应时间。仲胺的较低反应活性也能够通过增加量(与伯胺的情况相比)的催化剂来补偿。
对于每摩尔外消旋胺使用0.5到2.0摩尔，优选0.5到1摩尔的酯。所需酶量取决于酶制剂的活性和胺的反应活性并能够容易地通过初步试验测定。通常，使用0.1-10wt％，优选1-5wt％的固定化酶制剂(基于外消旋胺)。Novozym435具有大约7000 PL U/g-10,000 PL U/g的活性(PL＝月桂酸丙基酯单位，该单位基于底物月桂酸丙基酯)。
酶的添加量取决于酶的类型和酶制剂的活性。反应用的酶的最佳量能够容易地通过简单的初步试验来确定。
反应的过程能够容易通过普通方法如气相色谱法或高压液相色谱法来监测。如果达到所需的转化率(通常50％)，该反应可以终止，优选通过除去催化剂，例如通过滤出(担载的)酶。该反应也能够例如通过添加酶破坏物质如酸或碱，或通过加热来终止。如果连续进行反应，则由酶载量，即每单位时间被泵抽通过酶反应器的胺量，来控制转化率。该方法优选连续进行，但也可以间歇或半连续进行。
酶催化的外消旋体拆分能够在质子或非质子传递溶剂中或无需添加溶剂来进行。合适的溶剂是例如烃如己烷，环己烷或甲苯，醚，例如，二乙醚，二噁烷，甲基叔丁基醚，叔戊基甲醚或THF，腈类，如乙腈，丁腈，醇类，如叔丁醇，3-甲基-3-戊醇，和卤代烃，例如，二氯甲烷。
当溶剂和起始原料尽可能是无水时，该反应进行得尤为充分。对于外消旋体拆分，溶剂和起始原料胺和酯有利地加以干燥。原则上这能够以所属技术领域的专业人员已知的任何方式进行，例如通过共沸干燥或通过使用干燥剂，如硫酸钠，硫酸镁，KOH，五氧化二磷，分子筛，硅胶或矾土。
在酶催化的外消旋体拆分结束之后，存在通式IX的酰化胺对映体未反应的胺对映体，在酰化过程中从酯中释放出的醇和可能多余的酯的混合物。适合于分离这一混合物的方法尤其是蒸馏和萃取方法。因此，低沸点的胺类能够直接从反应混合物蒸馏出来。酰胺随后能够从醇和若合适的话酯中蒸馏或萃取分离，然后按常规方式进行水解，例如通过与氢氧化钠或氢氧化钾水溶液一起煮沸，外消旋化或不外消旋化(参见US 5,905,167)。在第2-5栏中和在实施例2中，US5,905,167描述以保留立构中心的方式裂开酰胺的方法。在水解中形成的第二种胺对映体能够从以盐形式存在的羧酸中蒸馏或萃取分离。分离优选通过使用醚，如二乙醚，甲基叔丁基醚和二丁醚，卤代烃，如二氯甲烷或三氯乙烯，或烃类如戊烷，己烷，环己烷，苯，甲苯和二甲苯作为萃取剂，由萃取法进行。胺的分离的同样优选的实施方案是蒸汽蒸馏。本发明的特别合适的实施方案包括在足够高以便用蒸汽蒸馏出所形成的反应产物(胺)的温度下进行裂开，这样它能够立即从反应混合物中除去，而在碱性条件下离解的酸保留在烧瓶中。通过所述的途径，原则上有可能在根据本发明的方法中后处理胺类。
所形成的游离胺能够用作有价值的其它产物以供进一步合成用或有利地在外消旋化之后再循环到在工艺步骤(d)的阶段中的方法中。直接用外消旋化裂开的酰胺同样可有利地被再循环到这一阶段中的方法中。以这种方式，理论上有可能将整个外消旋体转化成所需的对映体。该外消旋化能够例如在用于从醇类或酮类制备胺类(“还原胺化”)的相同条件下进行。在水解过程中形成的酸能够在水解溶液的酸化之后被回收，优选通过萃取方法，以及通过普通方法来酯化，然后再循环利用。
根据本发明的方法有利地适合于制备通式Ic的外消旋氨基醇和经由对映选择性酰化来拆分它们的外消旋体其中取代基如以上所定义。
本发明此外涉及通式I，VII和IX的化合物：其中在通式I、VII和IX中的取代基和变量如以上所定义。通式I、VII和IX的优选化合物是下列化合物：
Figure A0081613700233
根据本发明的方法不仅适合作为生产旋光活性伯和仲官能化胺类如氨基醇或二胺类的制备方法，而且它们还能够是例如在制备药物或作物保护剂中的复杂化学多步骤合成方法的一个组成部分。
下面的实施例用于说明本发明。
实施例
方案II：制备R-和S-1-苄氧基-3-氨基丁烷(＝rac.BOBA)的方法
Figure A0081613700242
实施例1：工艺步骤(a)和(b)：
在0℃下将648g(6.0mol)的苄醇与2.6g(24mmol)的叔丁醇钾掺合，混合物被搅拌30分钟。经过30分钟的时间，滴加441g(6.3mol)新蒸馏过的甲基乙烯基酮，温度通过冷却保持在0-10℃。在加料结束之后，混合物在10℃下搅拌另外一个小时。然后滴加2.8g(24mmol)的正磷酸(作为85％强度水溶液)。混合物升至室温(＝23℃)。
根据1H-NMR，在该反应中形成了1-苄氧基-3-丁酮(1H-NMR：δ＝2.05(s；3H)，2.60(t，J＝7.0Hz；2H)，3.65(t，J＝7.0Hz；2H)，4.45(s，2H)，7.25(m，5H)。
在强烈搅拌下，将471g的51.7％强度的羟胺水溶液(7.37mol)滴加到粗1-苄氧基-3-丁酮中，以使反应温度保持在约35℃。混合物然后被搅拌另外15小时。第二天，分离出上层的水相，下层的有机相被溶于500ml甲苯中并在分水器上加热，一直到不再有水蒸馏出来为止。在0.5mm下蒸馏出溶剂和挥发性组分(浴温：100℃)，得到作为残留物的1100g(95％)的1-苄氧基-3-丁酮肟，为E/Z混合物。
主要异构体(大约65％)：
1H-NMR：δ＝1.90(s；3H)，2.50(t，J＝7.0Hz；2H)，3.65(t，J＝7.0Hz；2H)，4.50(s，2H)，7.30(m，5H)，9.30(s，宽，1H)。
次要异构体(大约35％)：
1H-NMR：δ＝1.95(s；3H)，2.75(t，J＝7.0Hz；2H)，3.65(t，J＝7.0Hz；2H)，4.50(s，2H)，7.30(m，5H)，9.30(s，宽，1H)。
实施例2：氢化成1-苄氧基-3-氨基丁烷(＝rac.BOBA)[工艺步骤(c)，方案IV]
Figure A0081613700261
在高压釜中，最初将100g的阮内镍加入到300ml的THF中，所形成的混合物与850g(4.4mol)的1-苄氧基-3-丁酮肟在2.5L THF中的溶液掺混。高压釜用100巴氢气增压和在搅拌下加热至80℃。放热反应开始进行，利用氢气的计量加入来保持压力的恒定。在氢气吸收结束之后，压力提高至150巴并继续搅拌4小时。高压釜然后被冷却，搅拌器被关掉和微显混浊的产品溶液被滗析出来而与催化剂分离，并通过硅藻土来过滤。使用旋转蒸发器使清澈滤液脱除溶剂。低挥发性残留物随后在油泵真空下进行分馏。在1.3mm/85-87℃下，产物rac-BOBA作为澄清液被蒸馏出来。
产量：646g(83％)
1H-NMR：δ＝1.05(d，J＝7Hz；3H)，1.35(s，宽；2H)，1.65(mc；2H)，3.10(mc；1H)，3.55(mc；2H)，4.50(s，2H)，7.30(m，5H)。
实施例3：外消旋体拆分[工艺步骤(d)]
A.BOBA的对映体分析：
B.衍生化(方案V)：
将0.5g的胺溶于25ml的二乙醚中。溶液被冷却到0℃和一次全部添加0.2ml的苯甲酰氯。在室温下，混合物被搅拌30分钟，然后与10ml的水混合。分离出水相，上层的有机相依次用10％强度盐酸，水和饱和碳酸氢钠溶液各10ml洗涤。反应溶液在硫酸钠上干燥。1ml的溶液然后用5ml的正己烷稀释，通过HPLC色谱法进行分析。
方案V：衍生化色谱柱：Chiralcel OD
    Daicel Chemical Industries，Ltd.温度：室温检测仪：在214纳米处吸收注射量：20μl移动相：正己烷/异丙醇/乙醇
    (300∶50∶0.8 v/v/v)流速：1.3ml/min(在大约40kg/cm2)保留时间：
Figure A0081613700271
保留时间：8.7分钟保留时间：8.0分钟实施例4：利用结晶法的外消旋体拆分
Figure A0081613700273
将2.15g(35.6mmol)的乙酸和5.4g(35.6mmol)的D-扁桃酸在50ml的异丙醇中的溶液滴加到12.8g(71.5mmol)的rac-BOBA在70ml的异丙醇中的溶液中。沉淀的固体物通过加热再溶解，然后静置以进行再结晶。
通过用氢氧化钠水溶液处理，从抽滤得到的盐的样品中提取所结合的胺。
根据HPLC分析，S-BOBA具有50.5％的ee值。沉淀的盐然后再一次从100ml的异丙醇中重结晶。通过用10ml的50％强度氢氧化钠溶液处理和用50ml的醚萃取并浓缩萃取物来从所形成的盐中提取胺。这得到2.2g(34％)的S-BOBA。
根据HPLC分析，对映体纯度是90％ee。
实施例5：利用酶催化的外消旋体拆分法的外消旋体拆分
将1500g(8.43mol)的rac-BOBA冷却到0℃和与523g(3.96mol)的甲氧基乙酸异丙基酯混合。添加75g的Novozym 435，混合物在搅拌下升至室温(大约23℃)。在15小时后，过滤出催化剂并用1l的甲苯洗涤。在减压(20毫巴)下脱除滤液的挥发性组分，然后在薄膜式蒸发器中蒸馏(1.0毫巴，180℃)。S-BOBA作为头馏份在(95-98℃)通过，R-BOB酰胺作为重质沸腾物进入塔底馏出物。
获得了802.5g(53％)的S-BOBA，根据HPLC分析，它具有90％ ee的光学纯度。
作为塔底馏出物获得964g(45.5％)的R-BOB酰胺(光学纯度：98％ee)。
R-BOB酰胺，1H-NMR：δ＝1.20(d，J＝7Hz；3H)，1.65-1.95(mc；2H)，3.15(s；3HD，3.50-3.70(mc；2H)，3.75和3.85(AB体系，JAB＝10.5Hz；2H)，4.20(mc；1H)，4.50(s，2H)，6.90(s，宽；1H)，7.10-7.40(m，5H)。
实施例6：R-BOB酰胺的裂开
在120℃，918g(3.66mol)的R-BOB酰胺和900g的三乙醇胺与800g(10mol)的50％强度氢氧化钠溶液掺混，混合物在这一温度下搅拌3小时。在冷却后，混合物用1.5l水稀释并在每一种情况下用1l乙醚萃取三次。合并的萃取物依次用1l水和100ml的饱和NaCl溶液洗涤，在Na2SO4上干燥和然后浓缩。以稍显黄色的油形式得到625g(95％)R-BOBA的残留物。
根据HPLC，光学纯度是97％ee。

Claims (21)

1.一种制备通式I的化合物的方法它包括以下工艺步骤：a)通式II的化合物
Figure A0081613700022
与通式R2-XH(III)的化合物在碱存在下的反应，得到通式IV的化合物
Figure A0081613700023
b)通式IV的化合物的反应溶液与通式NH2R3(V)的化合物的反应，得到通式VI的化合物
c)通式VI的化合物在氢化催化剂存在下的氢化反应，得到通式VII的化合物
d)通式VII的化合物的外消旋体在脂肪酶或酯酶存在下使用通式VIII的旋光活性羧酸或酯类的拆分
Figure A0081613700026
得到通式I的化合物，其中在通式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII中的取代基和变量如下所定义：
R1是取代的或未被取代的，支化的或未支化的C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基，C2-C10-炔基，芳基烷基，芳基，杂芳基烷基或杂芳基，
R2是取代的或未被取代的，支化的或未支化的C1-C10-烷基，C3-C10-链烯基，C3-C10-炔基，芳基烷基，芳基，杂芳基烷基或杂芳基，
R3是氢，羟基，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，C3-C10-链烯基或C3-C10-炔基，
R4是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，
R5是氢，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，
R6是氢，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基或取代的或未被取代的苯基，
X＝氧或氮，
n＝0或1。
2.一种制备通式VII的化合物的方法它包括以下工艺步骤：a)通式II的化合物
Figure A0081613700032
与通式R2-XH(III)的化合物在碱存在下的反应，得到通式IV的化合物
b)通式IV的化合物的反应溶液与通式NH2R3(V)的化合物的反应，得到通式VI的化合物
c)通式VI的化合物在氢化催化剂存在下的氢化，得到通式VII的化合物，其中在通式II、III、IV、V、VI和VII中的取代基和变量如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的方法，其中用于外消旋体的拆分的旋光活性羧酸是选自酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，樟脑酸，樟脑磺酸，对-羟基扁桃酸，对-Cl-扁桃酸，苯氧基丙酸，对-羟基苯氧基丙酸和乳酸中的羧酸。
4.根据权利要求1的方法，其中分离出在使用酯的酶催化外消旋体拆分中的步骤1(d)中获得的通式I的旋光活性杂原子取代的胺类和通式IX的旋光活性杂原子取代的酰胺的混合物，其中在通式IX中的取代基和变量如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求4所要求的方法，其中酰胺被裂开，得到游离的胺。
6.根据权利要求4的方法，其中所获得的酰胺在裂开条件下被外消旋化并再循环至根据权利要求1所要求的方法的步骤(d)中。
7.根据权利要求5的方法，其中所获得的胺被外消旋化并再循环至根据权利要求1所要求的方法的步骤(d)中。
8.根据权利要求1或2的方法，其中工艺步骤(a)是在在反应条件下呈惰性的非质子传递溶剂存在下进行的。
9.根据权利要求1或2的方法，其中在工艺步骤(a)中的碱以0.001-10mol％范围内的量使用，基于通式III的化合物的用量。
10.根据权利要求9的方法，其中在工艺步骤(a)中使用的碱是碱金属醇盐或碱土金属醇盐或强碱性胺。
11.根据权利要求1或2的方法，其中在工艺步骤(a)中获得的反应溶液在与通式(V)化合物反应之前被中和。
12.根据权利要求1或2的方法，其中在工艺步骤(a)-(c)之后，在开始下一工艺步骤之前，分离出通式IV、VI和VII的化合物。
13.根据权利要求1或2的方法，其中所使用的式NH2R3的化合物是羟胺。
14.根据权利要求12的方法，其中工艺步骤(b)是在在反应条件下呈惰性的质子溶剂存在下进行的。
15.根据权利要求1或2的方法，其中在工艺步骤(c)中使用的加氢催化剂基于Ni、Co、Pt、Pd、Ru或Rh。
16.根据权利要求14的方法，其中所使用的氢化催化剂是阮内镍。
17.根据权利要求13或14的方法，其中氢化是在溶剂中进行的。
18.根据权利要求14-16中任何一项的方法，其中氢化是在大气压力到300巴下进行的。
19.通式I的化合物
Figure A0081613700051
其中取代基如在权利要求1中所定义。
20.通式VII的化合物其中取代基和变量如在权利要求1中所定义。
21.通式IX的化合物其中取代基和变量如在权利要求1中所定义。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108473418A (zh) * 2016-01-04 2018-08-31 株式会社爱茉莉太平洋 使用极性非质子溶剂的n-[4-(1-氨基乙基)苯基]磺酰胺衍生物的手性拆分方法
CN117945937A (zh) * 2024-01-26 2024-04-30 重庆华森制药股份有限公司 一种制备高光学纯度苯磺酸美洛加巴林的方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2843112B1 (fr) * 2002-07-30 2004-10-22 Clariant Procede de preparation d'amines primaires.
GB0306267D0 (en) * 2003-03-19 2003-04-23 Ineos Fluor Ltd Process
KR100739537B1 (ko) 2004-01-07 2007-07-13 주식회사 카이로라이트 카이랄 무기-유기 혼성 다공성 물질 및 이의 제조 방법
DE102005028492A1 (de) * 2005-06-20 2006-12-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminoalkylphenolen
DE102005063192A1 (de) * 2005-12-30 2007-07-05 Basf Ag Racematspaltung von 2,6-trans-Dimethyl-morpholin
US20100105724A1 (en) * 2006-12-07 2010-04-29 Helsinn Healthcare Sa Crystalline and amorphous forms of palonosetron hydrochloride
JP5662345B2 (ja) * 2009-01-16 2015-01-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ （ｒ）−及び（ｓ）−３−アミノ−１−ブタノールのエナンチオマー混合物の分離
WO2016133317A1 (ko) * 2015-02-17 2016-08-25 (주)아모레퍼시픽 Ｎ-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE247144C (zh)
GB292615A (zh) * 1927-06-23 1929-07-18 I.G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft
DE551436C (de) * 1930-08-22 1932-06-02 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Diaminen
DE723498C (de) 1939-01-19 1942-08-18 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Oxyaldehyden und Oxyketonen
US2424061A (en) * 1944-06-29 1947-07-15 Lilly Co Eli 9-amino-alkyl-amino-substituted acridine derivatives
GB609488A (en) * 1944-08-07 1948-10-01 Lilly Co Eli Production of propyldiamines and acridine compounds of propyldiamines
GB615715A (en) * 1945-02-22 1949-01-11 Sharples Chemicals Inc Improvements in or relating to amines and process of forming same
US2624753A (en) * 1948-06-30 1953-01-06 Monsanto Chemicals 5-n-butoxy-1-hexyl adipate and method for making the same
US2764615A (en) * 1952-05-01 1956-09-25 Purdue Research Foundation Alkoxyalkylamines and acid addition salts
GB739741A (en) * 1952-11-10 1955-11-02 Lilly Co Eli Improvements in or relating to substituted benzamidopropylamines and process of preparing the same
US3009915A (en) * 1958-10-01 1961-11-21 Sahyun 1, 4, 5, 6-tetrahydro-pirimidylmethylacetates and glycolates
BE795019A (fr) * 1972-02-07 1973-08-06 Ciba Geigy Composes anthraquinoniques, leur procede de preparation et leur utilisation
DE2509155A1 (de) * 1975-03-03 1976-09-09 Hoechst Ag 1,4-benzoxazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1083904B (it) * 1976-08-31 1985-05-25 Lilly Co Eli Composizione erbicida acquatica a base di fenossi alchilammine sostituite
US4207343A (en) * 1978-06-22 1980-06-10 Eli Lilly And Company 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines
DE2935062A1 (de) * 1978-09-06 1980-03-20 Degussa Substituierte aminoalkylguanidine, deren herstellung und arzneimittel
FR2496653A1 (fr) * 1980-12-22 1982-06-25 Delalande Sa Nouveaux derives aminoalcoyl heterocycliques, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
HU184392B (en) * 1981-03-04 1984-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new alkylene-diamine derivatives
EP0097202B1 (en) * 1982-06-23 1987-11-19 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Hydrazinopyridazine compound, process for production thereof, and use thereof as medicament
JPS61145166A (ja) * 1984-12-12 1986-07-02 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 新規な２，４‐ジアミノピリジン類
JPS61171458A (ja) * 1985-01-25 1986-08-02 Tokuyama Soda Co Ltd アミン化合物の製造方法
JPS61197558A (ja) * 1985-02-25 1986-09-01 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なキナルジン酸アミド誘導体およびその製造法
JPS6354342A (ja) * 1986-08-26 1988-03-08 Daicel Chem Ind Ltd （±）−α−エチルベンジルアミンの光学分割方法
CA1329937C (en) * 1987-04-09 1994-05-31 Dennis Charles Thompson 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
FI902321A0 (fi) * 1989-05-19 1990-05-09 Eisai Co Ltd Butensyraderivat.
JPH07119189B2 (ja) * 1989-09-28 1995-12-20 北陸製薬株式会社 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途
WO1991019002A1 (en) 1990-06-01 1991-12-12 Carlbiotech Ltd. A/S A process for chiral enrichment of asymmetric primary amines
US5057607A (en) 1990-06-08 1991-10-15 Eli Lilly And Company Enantiomerically selective biocatalyzed acylation
DE4232424A1 (de) * 1992-09-28 1994-03-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Aminen
DE4332738A1 (de) 1993-09-25 1995-03-30 Basf Ag Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte Acylierung
JP3312459B2 (ja) * 1993-12-28 2002-08-05 東レ株式会社 光学活性アミンの単離方法
DK0801683T3 (da) 1995-02-03 2002-06-17 Basf Ag Racematspaltning af primære og sekundære heteroatomsubstituerede aminer ved enzymkatalyseret acylering
DE19534208A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Basf Ag Spaltung von optisch aktiven Amiden
DE19535762A1 (de) * 1995-09-26 1997-03-27 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung
AU2838397A (en) 1995-12-06 1997-06-27 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of optically active amines
DE19603575A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen
US6166048A (en) * 1999-04-20 2000-12-26 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for inhibition of cytokine production and secretion
DE19621686A1 (de) 1996-05-30 1997-12-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen
DE19629692A1 (de) 1996-07-23 1998-01-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von racemischen Phenethylaminen
DE19727517A1 (de) * 1997-06-30 1999-01-07 Basf Ag Racematspaltung von Aminosäureestern durch Enzym-katalysierte Acylierung
CA2303832A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE19837745A1 (de) * 1998-08-20 2000-02-24 Basf Ag Enzymkatalysierte Racematspaltung von primären Aminen
JP2003500393A (ja) * 1999-05-24 2003-01-07 ターガセプト，インコーポレイテッド 薬学的組成物およびその使用
CN1487942A (zh) * 1999-06-30 2004-04-07 �Ϻ���ͨ��ѧ 作为抗病毒、抗真菌和/或抗肿瘤制剂的六氢吡咯并[1,2-c]嘧啶类化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108473418A (zh) * 2016-01-04 2018-08-31 株式会社爱茉莉太平洋 使用极性非质子溶剂的n-[4-(1-氨基乙基)苯基]磺酰胺衍生物的手性拆分方法
CN117945937A (zh) * 2024-01-26 2024-04-30 重庆华森制药股份有限公司 一种制备高光学纯度苯磺酸美洛加巴林的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200268A (et) 2003-06-16
NO20022458L (no) 2002-05-24
CA2396661C (en) 2010-10-19
EE05162B1 (et) 2009-04-15
JP2003514888A (ja) 2003-04-22
UA77651C2 (en) 2007-01-15
DE50009670D1 (de) 2005-04-07
BR0015805A (pt) 2002-08-06
US7358396B2 (en) 2008-04-15
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