UA77651C2 - Method for producing optically active amines and optically active amide - Google Patents

Method for producing optically active amines and optically active amide Download PDF

Info

Publication number
UA77651C2
UA77651C2 UA2002065187A UA2002065187A UA77651C2 UA 77651 C2 UA77651 C2 UA 77651C2 UA 2002065187 A UA2002065187 A UA 2002065187A UA 2002065187 A UA2002065187 A UA 2002065187A UA 77651 C2 UA77651 C2 UA 77651C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
differs
general formula
substituted
carbon atoms
unsubstituted
Prior art date
Application number
UA2002065187A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of UA77651C2 publication Critical patent/UA77651C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується способу одержання оптично активних амінів. Далі винахід стосується способу одержання 2 рацемічних амінів, розщеплення рацематів яких може бути здійснене оптично активними карбоновими кислотами або ферментами. Винахід стосується також і рацемічних і оптично активних амінів, а також оптично активних амідів.
Розщеплення рацематів амінів за допомогою реакції взаємодії зі складними ефірами, що каталізується ферментами, так само відомо, як і класичне хімічне розщеплення рацематів за допомогою утворення діастереомерних солей оптично активними карбоновими кислотами |(Магсп 4). Адмапсей Огдапіс Спетівігу,
Реасійопз, Меспапізтз апа Зігисіиге. 4 Ей. - допп УМПеу б 5опв, Іпс., 1992). Так, наприклад, (Кіадисні еї аї.
ЛП У. Атег. Спет. ЗБос. - 1989. - 111. - Р. 3094-3095) описують розщеплення рацематів амінів трифторетилбутиратом при каталізі субтилізином. Енантіоселективність цієї реакції, однак, сильно залежить від розчинника. Навіть при самому придатному з описаних розчинників (З-метил-З-пентанолі) досягається тільки т середня селективність.
В міжнародній заявці (МУО, 91/190021 описується спосіб хірального збагачення асиметричних первинних амінів, при якому аміни піддають реакції взаємодії з етилацетатом або етилбутиратом при каталізі субтилізином. Отримані при цьому надлишки енантіомерів є, однак, незадовільними, крім того потрібно тривалий час реакції від однієї до декількох тижнів. Енантіоселективне ацилювання 2-аміно-бутан-1-олу етиленацетатом при каталізі ліпазою підшлункової залози свині (РРІ) описують у |Сог еї аї. // У. Спет. бос. Спет. Соттип. - 1988. - Р. 957-958). При цьому складний ефір (етилацетат), що застосовується, використовується як розчинник. При застосуванні інших розчинників, відповідно, інших ферментів не одержують задовільних результатів.
Енантіоселективний синтез амідів з рацемічних первинних амінів за допомогою реакції взаємодії с 29 2-хлорпропіонату при каталізі субтилізином у гексані або Сапаїйда суїїпагасеа в З-метил-З-пентанолі описується ге) у ІВгіема еї а). // 9. Спет. ос. Спет. Соттип. - 1990. - Р. 1386-1387.
Каталізований ліпазою синтез оптично активних амідів з рацемічних, заміщених А-галогеном складних етилових ефірів пропіонової кислоти і первинних амінів описують у (Оцігоз еї аЇ. Теігапедгоп: Азуттейгу // 1993. - 4. - Р. 1105-1112). Енантіоселективність, що досягається при цій реакції взаємодії не є задовільною. -
Енантіоселективне ацилювання вторинних амінів, що каталізується ліпазою, описують у |(Авепвіо еї аї. // юю
Тейгапедгтоп Іецегв. - 1991. - 32. - Р. 4197-4198). Ця реакція відбувається, однак, тільки при аміні енантіоселективно і тільки з середнім успіхом. Інші аміни взагалі не виявляють енантіоселективності. ї-о
В патенті (05, 5057607| описується М-ацилювання З3-амідо-азет-діонових сполук за допомогою б-амідази ч- пеніциліну. С-амідаза пеніциліну має, однак, тільки дуже обмежений субстратний спектр, так що вона може застосовуватися тільки для одержання В-лактаму. -
В заявці (МО, 95/08636) описується спосіб розщеплення рацематів первинних і вторинних амінів за допомогою каталізованого ферментом ацилювання. Іншими джерелами, що описують спосіб каталізованого ферментом розщеплення рацематів амінів, є, наприклад, (МО, 96/23894; УМО, 97/20946; МО, 97/2871; МО, 97/46698; МО, « й 98/03465). ЗзЗ
У приведених публікаціях описані різні способи розщеплення рацематів амінів. Як продукт розщеплення с рацематів поряд з цільовим продуктом також утворюється 5095 небажаного енантіомера. Для промислового 1» застосування цих способів важливим є те, що ці небажані енантіомери можуть бути рацемізовані і можуть повертатися в процес розщеплення рацематів, або ж що цей спочатку небажаний енантіомер є також тим, що застосовується для хімічного синтезу продуктом і разом з цим цінним продуктом. При ферментативному -1 395 розщепленні рацематів один з енантіомерів є присутній в формі аміду. Якщо цей амід є цінним продуктом, то він повинний розщеплюватися зі збереженням стереоцентра. Подібний спосіб розщеплення оптично активних амідів - І зі збереженням стереоцентра описується в патенті (05, 59051671. б» Суттєвою проблемою для технічного розщеплення рацематів оптично активних, функціоналізованих амінів, таких, як аміноспирти, дотепер існує наявність рацемічного аміноспирту, що застосовується як вихідний продукт (9) 50 для розщеплення рацематів. Для забезпечення економічності способу потрібна розробка простого, надійного і що недорогого синтезу з одержанням рацемічного функціоналізованого аміну. Авторами |Мигайа еї аї. // 9. Спет.
Зос. ОУрп, Іпа. Спет. Зесі. - 1953. - 56. - Р. 628; // Спет. Арвіг. - 1955. - 49. - 75179) пропонується спосіб одержання 1-бензилокси-3-бутанону з З-бутен-2-ону з застосуванням З еквівалентів бензилспирту і 0,04 мол. 90
Ма-метаноляту. Недоліком при цьому методі є те, що надлишковий бензиловий спирт повинний відокремлюватися 59 на іншій стадії способу. Крім того, при здійсненні способу часто має місце зворотне розщеплення продукту в гФ) вихідні матеріалу, тобто немає необхідної для технічного застосування способу надійності. 7 Відомі до сьогоднішнього часу способи для розщеплення рацематів і одержання рацемічних, функціоналізованих амінів мають той недолік, що вони не мають необхідної для технічного використання простоти і надійності процесу і разом з цим можуть здійснюватися тільки при дуже спеціальних умовах. Крім того, вони 60 вимагають значних кількостей вихідних матеріалів для синтезу рацемічного вихідного продукту, так що заснований на них спосіб не є економічним.
Тому, задачею винаходу є розробка способу синтезу рацемічних амінів, таких, як аміноспиртів, а також заснованого на цьому способу розщеплення рацематів рацемічних, амінів, що забезпечує високу надійність процесу при високій енантіоселективності при розщепленні рацематів і який може застосовуватися в широкому бо діапазоні умов реакції і при цьому може здійснюватися з малими кількостями вихідного продукту і каталізатора,
так що витрати на загальний спосіб можуть бути знижені.
Ця задача вирішується способом одержання сполук загальної формули ! мив? (І) ву х т- оптично активний 70 який відрізняється тим, що він включає наступні стадії: а) взаємодію сполук загальної формули ЇЇ
Ії о «А 1 п)
Кк з сполуками формули ПІ 720 ТІ в - хн в присутності основи з одержанням сполук загальної формули ІМ сч
М (о, о. . 2 чі в А«А 1 а
Зх в «-
ІС) б) взаємодію реакційного розчину сполук загальної формули ІМ зі сполуками загальної формули У с й У
Ме й м. з одержанням сполук загальної формули МІ
МІ « ром З с М кун пт
І» тх Я й Й Й -І в) гідрування сполук загальної формули МІ з одержанням сполук загальної формули МІЇ -і МІ з (22) МНЕ . : (МІ) ся 70 ву АК - в присутності каталізатора гідрування, г) розщеплення рацематів сполук загальної формули МІЇ з одержанням сполук загальної формули | оптично активною карбоновою кислотою або складними ефірами загальної формули МІЇ!
Ф)
У іме) в' о о7 7 чани (МТ) 4
З
КО сС(сн,ра ск в в присутності ліпази або естерази, причому замісники в формулах І, ІІ, Ш, ІМ, М, МІ, МІ ї МІ мають наступне значення:
В! - заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, алкеніл з 2-10 атомами вуглецю, алкініл з 2-10 атомами вуглецю, арилалкіл-, арил-, гетарилалкіл- або гетарил;
В2 - заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, алкеніл з 53-10 атомами вуглецю, алкініл з 3-10 атомами вуглецю, арилалкіл-, арил-, гетарилалкіл- або гетарил;
ВЗ - водень, гідрокси-, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, алкеніл з 3-10 атомами вуглецю або алкініл з 3-10 атомами вуглецю; в'- заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю;
В - водень, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю; то 25 - водень, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю або заміщений або незаміщений феніл;
Х - кисень або азот, переважно кисень; п - дорівнює 0 або 1. 75 В означає в сполуках формул !, І, ІМ, МІ, МИ ї ЇХ заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-Ю атомами вуглецю, алкеніл з 2-10 атомами вуглецю, алкініл з 2-10 атомами вуглецю, арилалкіл-, арил-, гетарилалкіл- або гетарил-. Кращими залишками Б є заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю або арил.
Як алкільні залишки слід навести заміщені або незаміщені, розгалужені або нерозгалужені алкільні ланцюги
З 1-40 атомами вуглецю, як наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил, н-бутил, 1-метилпропіл-, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл, сч 1-етил-2-метилпропіл, н-гептил, н-октил, н-ноніл або н-децил. Кращими залишками є метил, етил або пропіл.
Як алкенільні залишки слід навести розгалужені або нерозгалужені алкенільні ланцюги з 2-10 атомами о); вуглецю, як наприклад, етеніл, пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 2-метилпропеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, д4-пентеніл, 1-метил-1-бутеніл, 2-метил-1-бутеніл, З-метил-1 -бутеніл, 1-метил-2-бутеніл, 2-метил-2-бутент, З-метил-2-бутеніл, 1-метил-3-бутеніл, 2-метил-З-бутеніл, п зо З-метил-3-бутеніл, 1,1-диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил-1-пропеніл, 1,2-диметил-2-пропеніл, 1-етил-1-пропеніл, 1-етил-2-пропеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл, д-гексеніл, Б-гексеніл, 1-метил-1-пентеніл, що) 2-метил-і-пентеніл, З-метил-1-пентеніл, 4-метил-1-пентеніл, 1-метил-2-пентеніл, 2-метил-2-пентеніл, Ге
З-метил-2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1-метил-3-пентеніл, 2-метил-З3-пентеніл, З-метил-З-пентеніл, 4-метил-З3-пентеніл, 1-метил-4-пентеніл, 2-метил-4-пентеніл, З-метил-4-пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, в. 1,1-диметил-2-бутеніл, 1,1-диметил-З-бутеніл, 1,2-диметил-1-бутеніл, 1,2-диметил-2-бутеніл, ча 1,2-диметил-З-бутеніл, 1,3-диметил-1-бутеніл, 1,3-диметил-2-бутеніл, 1,3-диметил-З-бутеніл, 2,2-диметил-3-бутеніл, 2,3-диметил-1-бутеніл, 2,3-диметил-2-бутеніл, 2,3-диметил-3-бутеніл, 3,3-диметил-1-бутеніл, 3,3-диметил-2-бутеніл, 1-етил-і-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-3-бутеніл, 2-етил-1-бутеніл, 2-етил-2-бутеніл, 2-етил-З-бутеніл, 1,1,2-триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2-пропеніл, « 1-етил-2-метил-1-пропеніл, 1-етил-2-метил-2-пропеніл, 1-гептеніл, 2-гептеніл, З-гептеніл, д-гептеніл, шв с Б-гептеніл, б-гептеніл, 1-октеніл, 2-октеніл, 3-октеніл, 4-октеніл, 5-октеніл, б-октеніл, 7-октеніл, ноненіл або декеніл.
Як алкінільні залишки слід навести розгалужені або нерозгалужені алкінільні ланцюги з 2-10 атомами )» вуглецю, як наприклад, етиніл, проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, н-бут-1-ин-1-іл, н-бут-1-ин-З-іл, н-бут-1-ил-4-іл, н-бут-2-ил-1-іл, н-пент-1-ил-1-іл, н-пент-1-ил-З-іл, н-пент-1-ил-4-іл, н-пент-1-ил-5-іл, н-пент-2-ин-1-іл, н-пент-2-ин-4-іл, н-пент-2-ил-5-іл, З-метил-бут-1-ин-3-іл, З-метил-бут-1-ин-4-іл, -І н-гекс-1-ин-1-іл, н-гекс-1-ин-3-іл, н-гекс-1-ин-4-іл, н-гекс-1-ин-5-іл, н-гекс-1-ин-6-іл, н-гекс-2-ин-1-іл, н-гекс-2-ин-4-іл, н-гекс-2-ин-5-іл, н-гекс-2-ин-6-іл, н-гекс-3-ин-1-іл, н-гекс-3-ин-2-іл, - З-метил-пент-1-ин-1-іл, З-метил-пент-1-ин-3-іл, З-метил-пент-1-ин-4-іл, З-метил-пент-1-ин-5-іл,
Ге» 4-метил-пент-1-ин-1-іл, 4-метил-пент-2-ин-4-іл або 4-метил-пент-2-ин-5-іл.
Переважно багатократні зв'язки алкенільних або алкінільних залишків не повинні бути присутніми в о А-положенні відносно карбонілвуглецю, тому що внаслідок цього має місце негативний вплив на селективність як реакції (стадія способу (а)) і, в разі необхідності, потрібно очищення реактора. Електрони, що зміщують, і/або об'ємні залишки, такі, як трет.-бутил, можуть позитивно впливати на селективність.
Як замісники вищенаведених залишків в! придатні, крім кетонів або альдегідів, у принципі всі замісники, наприклад, один або декілька таких замісників, як галоген, такий, як фтор, аміно, гідрокси, алкіл, циклоалкіл, арил, алкілокси, бензилокси, феніл або бензил. о Як арилалкільні залишки слід навести розгалужені або нерозгалужені феніл-(С.4-Св-алкіл)у- залишки або ко нафтил-(С.-Св-алкіл)-залишки, такі, як фенілметил, фенілетил, фенілпропіл, феніл-1-метилетил, фенілбутил, феніл-1-метилпропіл, феніл-2-метилпропіл, феніл-1,1-диметилетил, фенілпентил, феніл-1-метилбутил, бо феніл-2-метилбутил, феніл-З-метилбутил, феніл-2,2-диметилпропіл, феніл-1-етилпропіл, нафтилметил, нафтилетил, нафтилпропіл, нафтил-1-метилетил, нафтилбутил, нафтил-1-метилпропіл, нафтил-2-метилпропіл, нафтил-1,1-диметилетил, нафтилпентил, нафтил-1-метилбутил, нафтил-2-метилбутил, нафтил-3-метилбутил, нафтил-2,2-диметилпропіл, або нафтил-1-етилпропіл, а також їх ізомерні або стереомерні форми. Кращими залишками є нерозгалужені або розгалужені феніл- (С4-Св-алкіл)-залишки, такі, як фенілметил, фенілетил або 65 фенілпропіл.
Як арильні залишки слід навести, наприклад, феніл, метоксифеніл або нафтил, або ароматичні кільця або кільцеві системи, що мають від б до 18 атомів вуглецю в кільцевій системі, а також до 24 інших атомів вуглецю, що можуть утворювати інші неароматичні кільця або кільцеві системи, що мають від З до 8 атомів вуглецю в кільці, що в разі необхідності можуть бути заміщені одним або декількома такими залишками, як Галоген, наприклад, фтор, аміно, гідрокси, алкіл, алкілокси або іншими залишками. Кращий при цьому необов'язково заміщений феніл, метоксифеніл або нафтил.
Як гетарил(алкільні) залишки слід назвати, наприклад, такі гетарилалкільні залишки, що містять один або декілька атомів азоту, сірки і/або кисню в кільці або кільцевій системі і зв'язані з розгалуженим або нерозгалуженим С.-Сро-алкіленовим ланцюгом, таким, як метилен, етилен, н-пропілен, 1-метилетилен, н-бутилен, 70 1-метилпропілен, 2-метилпро-пілен, 1,1-диметилетилен, н-пентилен, 1-метилбутилен, 2-метилбутилєн,
З-метилбутилен, 2,2-диметилпропілен або 1-етилпропілен.
Як гетарильні залишки слід навести прості або конденсовані ароматичні кільцеві системи з одним або декількома гетероароматичними від 3- до 7--ленними кільцями, що можуть містити один або декілька гетероатомів, таких, як М, О або З і необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома залишками, /5 такими, як галоген, такий, як фтор, аміно, гідрокси, тіо, алкіл, алкілокси або інші ароматичні або інші насичені або ненасичені неароматичні кільця або кільцеві системи.
В? означає в сполуках формул І, Ш, ІМ, МІ, МІ і ЇХ заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10атомами вуглецю, алкеніл з 2-10 атомами вуглецю, алкініл з 2-10 атомами вуглецю, арилалкіл-, арил-, гетарилалкіл- або гетарил-. Кращими залишками для БК! є заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю або арилалкіл.
Як алкільні залишки слід навести заміщені або незаміщені, розгалужені або нерозгалужені С.4-С.о-алкільні ланцюги, як наприклад метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил, н-бутил, 1-метилпропіл-, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, Ге! 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, о 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, н-гептил, н-октил, н-ноніл або н-децил. Кращими залишками є метил, етил або пропіл.
Як алкенільні залишки слід навести розгалужені або нерозгалужені С.-С.іо-алкенільні ланцюги, як наприклад, 2-пропеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 2-метилпропеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 1-метил-2-бутеніл, ч 2-метил-2-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-метил-3-бутеніл, 2-метил-З-бутеніл, З-мехил-З-бутеніл, 1,1-диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил-2-пропеніл, 1-етил-2-пропеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл, 4-гексеніл, о
Б-гексеніл, 1-метил-2-пентеніл, 2-метил-2-пентеніл, З-метил-2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, (се) 1-метил-3-пентеніл, 2-метил-З3-пентеніл, З-метил-З-пентеніл, 4-метил-З3-пентеніл, 1-метил-4-пентеніл, 2-метил-4-пентеніл, З-метил-4-пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2-бутеніл, 1,1-диметил-3-бутеніл, - 1,2-диметил-2-бутеніл, 1,2-диметил-З-бутеніл, 1,3-диметил-2-бутеніл, 1,3-диметил-З-бутеніл, /їч- 2,2-диметил-3-бутеніл, 2,3-диметил-2-бутеніл, 2,3-диметил-3-бутеніл, 3,3З-диметил-2-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-З-бутеніл, 2-етил-2-бутеніл, 2-етил-З-бутеніл, 1,1,2-триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2-пропеніл, 1-етил-2-метил-2-про-пенил, 2-гептеніл, З-гептеніл, 4-гептеніл, 5-гептеніл, б-гептеніл, 2-октеніл, З-октеніл, « 4-октеніл, 5-октеніл, 6б-октеніл, 7-октеніл, ноненіл або декеніл. Кращими залишками є 2-пропеніл або 2-бутеніл.
Як алкінільні залишки слід назвати розгалужені або нерозгалужені С3-С-о-алкінільні ланцюги, як наприклад, - с проп-2-ін-1-іл, н-бут-1-ин-З-іл, н-бут-1-ин-4-іл, н-пент-1-ин-3-іл, н-пент-1-ин-4-іл, н-пент-1-ин-5-іл, н-пент-2-ин-1-іл, н-пент-2-ин-4-іл, н-пент-2-ин-5-іл, З-метил-бут-1-ин-3-іл, З-метил-бут-1-ин-4-іл, / » н-гекс-1-ин-3-іл, н-гекс-1-ин-4-іл, н-гекс-1-ин-5-іл, н-гекс-1-ин-6-іл, н-гекс-2-ин-1-іл, н-гекс-2-ин-4-іл, н-гекс-2-ин-5-іл, н-гекс-2-ин-6-іл, н-гекс-3-ин-1-іл, н-гекс-3-ин-2-іл, З-метил-пент-1-ин-3-іл,
З-метил-пент-1-ин-4-іл, З-метил-пент-1-ин-5-іл, 4-метил-пент-2-ин-4-іл або 4-метил-пент-2-ин-5-іл. Кращим -і залишком є проп-2-ін-1-іл. - Як замісники вищенаведених залишків для 2 принципово придатні всі можливі замісники, наприклад, один або декілька таких замісників, як галоген, наприклад, фтор, аміно, гідрокси, алкіл, циклоалкіл, арил, (о) алкілокси, бензилокси, феніл або бензил. с 20 Як арилалкільні залишки придатний феніл-(апкіл з 1-5 атомами вуглецю)- або нафтил-(алкіл з 1-5 атомами вуглецю)-залишки з розгалуженими або нерозгалуженими ланцюгами, наприклад, фенілметил, фенілетил, "6 фенілпропіл, феніл-1-метилетил, фенілбутил, феніл-1-метилпропіл, феніл-2-метилпропіл, феніл-1,1-диметилетил, фенілпентил, феніл-1-метилбутил, феніл-2-метилбутил, феніл-З-метилбутил, феніл-2,2-диметилпропіл, феніл-1-етилпропіл, нафтилметил, нафтилетил, нафтилпропіл, нафтил-1-метилетил, нафтилбутил, нафтил-1-метилпропіл, нафтил-2-метилпропіл, нафтил-1,1-диметилетил, нафтилпентил, нафтил-1-метилбутил, о нафтил-2-метилбутил, нафтил-3-метилбутил, нафтил-2,2-диметилпропіл, або нафтил-1-етилпропіл, а також їх ізомерні або стерео-ізомерні форми. Кращими залишками є фенілметил-, фенілетил- або нафтилметил. де Як арильні залишки слід назвати, наприклад, феніл, метоксифеніл або нафтил, або ароматичні кільця або кільцеві системи, що мають від б до 18 атомів вуглецю в кільцевій системі, а також до 24 інших атомів 60 вуглецю, що можуть утворювати інші неароматичні кільця або кільцеві системи, що мають від З до 8 атомів вуглецю в кільці, що необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома залишками, такими, як галоген, наприклад, фтор, аміно, гідрокси, алкіл, алкілокси або інші залишки. Кращі при цьому необов'язково заміщені феніл, метоксифеніл або нафтил.
Як гетарил(алкіл)-залишки придатні, наприклад, гетарилалкільні залишки, що містять один або декілька 65 атомів азоту, сірки і/або кисню в кільці або в кільцевій системі і зв'язані з одним або декількома розгалуженими або нерозгалуженими С.-Св-алкіленовими ланцюгами, наприклад, такими, як метилен, етилен,
н-пропілен, 1-метилетилен, н-бутилен, 1-метилпропілен, 2-метилпропілен, 1,1-диметилетилен, н-пентилен, 1-метилбутилен, 2-метилбутилен, З-метилбутилен, 2,2-диметилпропілен або 1-етилпропілен.
Як гетарильні залишки слід навести прості або конденсовані ароматичні кільцеві системи з одним або декількома гетероароматичними від 3- до 7--ленними кільцями, що можуть містити один або декілька гетероатомів, таких, як М, О або 5, і які необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома залишками, такими, як галоген, наприклад, фтор, аміно, гідрокси, тіо, алкіл, алкілокси або іншими ароматичними або іншими насиченими або ненасиченими неароматичними кільцями або кільцевими системами.
ВЗ означає в сполуках формул І, М, МІ, МИ ї ЇХ водень, гідрокси-, заміщений або незаміщений, 70 розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, алкеніл з 3-10 атомами вуглецю або алкініл з 3-10 атомами вуглецю. Кращими залишками є водень або гідроксил.
Як алкільні залишки слід навести заміщені або незаміщені, розгалужені або нерозгалужені С.4-С.о-алкільні ланцюги, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил, н-бутил, 1-метилпропіл-, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2,2-диметил пропіл, 1-етилпропіл, 75 н-гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, н-гептил, н-октил, н-ноніл або н-децил. Кращими залишками є метил, етил або пропіл.
Як алкенільні залишки слід навести розгалужені або нерозгалужені С3-Сіо-алкенільні ланцюги, наприклад, пропеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 2-метилпропеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 1-метил-2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-метил-3-бутеніл, 2-метил-З-бутеніл, З-метил-3-бутеніл, 1,1-диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил-2-пропеніл, 1-етил-2-пропеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл, 4-гексеніл,
Б-гексеніл, 1-метил-2-пентеніл, 2-метил-2-пентеніл, З-метил-2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1-метил-3-пентеніл, 2-метил-З3-пентеніл, З-метил-З-пентеніл, 4-метил-З3-пентеніл, 1-метил-4-пентеніл, Га 285 2-метил-4-пентеніл, З-метил-4-пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2-бутеніл, 1,1-диметил-З-бутеніл, 1,2-диметил-2-бутеніл, 1,2-диметил-З-бутеніл, 1,3-диметил-2-бутеніл, 1,3-диметил-З-бутеніл, о 2,2-диметил-3-бутеніл, 2,3-диметил-2-бутеніл, 2,3-диметил-3-бутеніл, 3,3З-диметил-2-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-З-бутеніл, 2-етил-2-бутеніл, 2-етил-3-буте-ніл, 1,1,2-триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2-пропеніл, 1-етил-2-метил-2-пропеніл, 2-гептеніл, З-гептеніл, 4-гептеніл, 5-гептеніл, б-гептеніл, 2-октеніл, З-октеніл, «-- 4-октеніл, 5-октеніл, б-октеніл, 7-октеніл, ноненіл або декеніл.
Як алкінільні залишки придатні розгалужені або нерозгалужені С3-Сіо-алкінільні ланцюги, як наприклад, о проп-2-ін-1-іл, н-бут-1-ин-З-іл, н-бут-1-ин-4-іл, н-бут-2-ин-1-іл, н-пент-1-ин-3-іл, н-пент-1-ин-4-іл, (Те) н-пент-1-ин-5-іл, н-пент-2-ин-1-іл, н-пент-2-ин-4-іл, н-пент-2-ин-5-іл, З-метил-бут-1-ин-3-іл,
З-метил-бут-1-ин-4-іл, н-гекс-1-ин-3-іл, н-гекс-1-ин-4-іл, н-гекс-1-ин-5-іл, н-гекс-1-ин-6-іл, - н-гекс-2-ин-1-іл, н-гекс-2-ин-4-іл, н-гекс-2-ин-5-іл, н-гекс-2-ин-6-іл, н-гекс-3-ин-1-іл, н-гекс-3-ин-2-іл, -
З-метил-пент-1-ин-3-іл, З-метил-пент-1-ин-4-іл, З-метил-пент-1-ин-5-іл, 4-метил-пент-2-ин-4-іл або 4-метил-пент-2-ин-5-іл.
Як замісники вищенаведених залишків 3 у принципі придатні всі замісники, наприклад, один або декілька « таких замісників, як сгалоген, наприклад, фтор, аміно, гідрокси, алкіл, циклоалкіл, арил, алкілокси, бензилокси, феніл або бензил. - с В означає в сполуках формул МІІ! заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з у» 1-10 атомами вуглецю.
Як алкільні залишки слід навести заміщені або незаміщені, розгалужені або нерозгалужені С.4-С.о-алкільні ланцюги, як наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил, н-бутил, 1-метилпропіл-, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метил бутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, -і н-гексил, 1,1-диметил пропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, -1 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл, (о) 1-етил-2-метилпропіл, н-гептил, н-октил, н-ноніл або н-децил. Перевага віддається при цьому таким залишкам, с 50 як метил, етил, 1-метилетил, пропіл, бутил або пентил.
Як замісники наведених залишків для В в принципі придатні всі замісники, наприклад, один або декілька -З таких замісників, як галоген, наприклад, фтор, хлор або бром, ціано, нітро, аміно, гідрокси, алкіл, циклоалкіл, арил, алкілокси, бензилокси, феніл або бензил. Кращими замісниками є при цьому галоген, наприклад, хлор або бром, ціано, бензилокси, алкіл з 1-4 атомами вуглецю або гідрокси.
В? означає в сполуках формул МІ або ІХ водень, заміщений або незаміщений, розгалужений або
ГФ) нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю. юю Як алкільні залишки слід навести заміщені або незаміщені, розгалужені або нерозгапужені С1-Со-алкільні ланцюги, наприклад, такі, як метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил, н-бутил, 1-метилпропіл-, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, бо н-гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, н-гептил, н-октил, н-ноніл або н-децил. Кращими залишками є водень, метил, етил або пропіл. бо Як замісники вищенаведених залишків для во придатні в принципі всі замісники, наприклад, один або декілька таких замісників, як галоген, наприклад, фтор, хлор або бром, ціано, нітро, аміно, гідрокси, алкіл, циклоалкіл, арил, алкілокси, бензилокси, феніл або бензил.
В5 означає в сполуках формул МІЇ! і ІХ водень, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений аплкіл з 1-10 атомами вуглецю або заміщений або незаміщений феніл.
Як алкільні залишки придатні при цьому заміщені або незаміщені, розгалужені або нерозгалужені
С.1-Сіо-алкільні ланцюги, наприклад такі, як метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил, н-бутил, 1-метилпропіл-, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 70 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, н-гептил, н-октил, н-ноніл або н-децил. Кращими залишками є метил, етил або пропіл.
Як замісники вищенаведених залишків для К б придатні в принципі всі замісники, наприклад, один або декілька таких замісників, як галоген, наприклад, фтор, хлор або бром, ціано, нітро, аміно, гідрокси, алкіл, 75 циклоалкіл, арил, алкілокси, бензилокси, феніл або бензил.
Далі винахід стосується способу одержання сполук загальної формули МІЇ
М з
Мне -
ВА АКА 1 (Ух х В який відрізняється тим, що він включає наступні стадії: см а) взаємодію сполук загальної формули ЇЇ о
ЇЇ о с п) - 54
І в) (Се) з сполуками формули ПІ у . ТІ зв т -хН й в присутності основи з одержанням сполук загальної формули ІМ «
М
! - с І" 2
І АЖ 1 (ІХ) 1» х :4 45 . мо с. . . - б) взаємодію реакційної суміші сполук формули ІМ зі сполукою загальної формули У -І " 2 У с 70 з одержанням сполук загальної формули МІ -М
МІ
Кк -
М
- 1 (Ф) Х в о) . 60 в) гідрування сполуки загальної формули МІ з одержанням сполук загальної формули МІ! в присутності каталізатора гідрування, причому замісники в формулах ІЇ, ІП, ІМ, М, МІ ї МІЇ мають значення, наведені в п. 1 формули винаходу.
Схема І показує спосіб за винаходом для кращої наочності як приклад здійснення. б5 я. в. -
І в. (і
І кед, | 4. Перування: в зв | в» пожцвни ван см , ко бля) «- пив бий Ф
КО нижяу ну ча
Стадії (а) до (г) відповідають способу одержання функціоналізованих оптично активних амінів, наприклад, ї- оптично активних аміноспиртів або оптично активних діамінів. Стадії способу (а) до (в) відповідають способу одержання функціоналізованих, рацемічних амінів, що після цього можуть піддаватися реакції розщеплення рацематів. На схемі І це розщеплення рацематів показане на прикладі ферментативного розщеплення рацематів. «
Воно може здійснюватися також і іншими способами розщеплення рацематів, як наприклад, класичним розщепленням рацематів діастереомерними солями або хроматографічними способами. Показані на схемі | - с замісники мають вищенаведене значення. Схема показує, крім того, оптимальну можливість нейтралізації у» отриманого на стадії (а) реакційного розчину перед взаємодією зі сполуками загальної формули МНновЗ (М). Якщо сполуки загальної формули К2-ХН (Ії) застосовують з великим надлишком у перерахуванні на реагент (ІІ), то нейтралізація реакційного розчину потрібна перед наступною реакцією взаємодії, тому що інакше при об'єднанні надлишкової сполуки В2-ХН може виникати небажане зворотне розщеплення продукту реакції. Це призводить до втрат виходу цільового продукту і вимагає очищення продукту. При застосуванні кращих для винаходу кількостей -І сполуки (І) від 0,5 до 2,5 еквівалентів, переважно від 0,5 до 2,0; особливо переважно від 0,7 до 1,5; і зокрема від 0,9 до 1,1 еквівалентів у перерахуванні на реагент (ІІ) не потрібно об'єднання і нейтралізації б реакційного розчину перед стадією 4! 20 (6). Вона, однак, може переважно здійснюватися в залежності від вихідного продукту, щоб підвищити ах надійність способу. Для нейтралізації можуть застосовуватися всі можливі мінеральні кислоти, такі, як НСІ, НьЗзО,) 7" або НзРО, або органічні кислоти, як наприклад, низькі аліфатичні карбонові кислоти, такі, як мурашина кислота. Переважно застосовують ортофосфорну кислоту.
Як основа для способу за винаходом на стадії (а) придатні в принципі всі основи, що можуть каталізувати 29 приєднання сполуки (ІІ), по Міхаелю, до сполуки (ІЇ), такі, як МаонН, КОН, третинні аміни або алкоголяти
ГФ) лужних і лужноземельних металів. Як кращі основи слід навести, наприклад, такі алкоголяти лужних і юю лужноземельних металів, як метанолят натрію, етанолят натрію, бутанолят натрію, трет.-бутанолят натрію, трет.-бутанолят калію або сильні основні аміни, такі, як діазабіциклоундецен. Основу як каталізатор застосовують в концентрації від 0,001 до 1Омол.95, переважно, від 0,01 до бмол.9о, особливо переважно від 0,3 60 до 0,5мол.оо у перерахуванні на сполуку (Ії), що застосовується.
Стадія (а) способу може проводитися в присутності інертного за умов реакції, апротонного розчинника.
Прикладами такого розчинника є вуглеводні, такі, як гексан, циклогексан, бензол або толуол або прості ефіри, наприклад, метилтрет.-бутиловий ефір, діетиловий спирт, дибутиловий ефір або тетрагідрофуран. Переважно реакцію проводять в відсутності розчинника. бо Реакцію (стадію (а) способу) проводять переважно при температурі від -30 до 502С, переважно від -5 до
Кращими сполуками загальної формули (М) є аміак, первинні і вторинні аліфатичні аміни і гідроксиламін.
Переважно стадія (б) способу за винаходом проводиться з гідроксиламіном, що застосовується як водяний розчин або як водяний розчин своєї солі, як наприклад, гідроксиламін гідрохлорид, гідроксиламін-сульфат. У разі необхідності як і інші сполуки формули (М) в присутності основи, такої, як натрієвий луг або ацетат натрію.
Переважно застосовують водяний розчин вільного гідроксиламіну. Реакцію можна здійснювати в інертному, протонному розчиннику, такому, як вода або спирт, такий, як метанол, етанол, пропанол, бутанол або ізо-бутанол. Переважно реакцію проводять в воді.
Реакцію (стадію (6)| проводять переважно при температурі від 0 до -1002С, переважно від 20 до 40260.
Гідрування за способом за винаходом |стадію (в) способу| можна проводити зі звичайними каталізаторами гідрування, наприклад, на базі Мі, Со, На, Рі, Ра, Ки або Ки. Звичайний каталізатор такий, що застосовується для гомогенного, являє собою, наприклад, каталізатор Вілкінсона. Гідрування може здійснюватися в гетерогенному або гомогенному каталізі З економічних міркувань і внаслідок гарної доступності як 75 каталізатора віддають перевагу каталізатору нікелю Ренея. Пдрування проводять переважно в інертному до умов реакції розчиннику. Подібні розчинники являють собою, наприклад, вуглеводні, такі, як гексан, циклогексан, бензол або толуол, прості ефіри, наприклад, метилтрет.-бутиловий ефір, діетиловий спирт, дибутиловий ефір або тетрагідрофуран. Або ж спирти, такі, як метанол, етанол, пропанол, бутанол або ізо-бутанол. Переважно застосовують як розчинник тетрагідрофуран або метанол.
Реакцію (стадію (в) способу) проводять переважно при температурі від О до «к1502С, переважно, від 50 до 1002С. Гідрування звичайне здійснюють при тиску в діапазоні від нормального тиску до 300х10?Па. Переважно реакцію проводять при тиску (50-150)Х10?Па.
Розщеплення рацематів може здійснюватися як описано вище ферментативним розщепленням рацематів або класичним хімічним розщепленням, також можна застосовувати і хроматографічні способи. Кращим є при цьому с розщеплення рацематів за допомогою ферментів або діадтереомерних солей, зокрема, перевага віддається Ге) ферментативному розщепленню рацематів.
Для відділення діастереомерними солями придатні в принципі всі оптично активні карбонові солі. Кращими оптично активними карбоновими солями є винна кислота, ди-бензоїлвинна кислота, мигдальна кислота, камфорна кислота, камфорсульфонова кислота, п-гідрокси-мигдальна кислота, п-СІ-мигдальна кислота, феноксипропіонова -- кислота, п-гідрокси-фенокси-пропіонова кислота або молочна кислота. Кращою для розщеплення рацематів є ю мигдальна кислота. Утворення солі може здійснюватися в інертному розчиннику, такому, як наприклад, вуглеводень, такий, як гексан, циклогексан, бензол або толуол; або в простому ефірі, такому, як о метилтрет.-бутиловий ефір, діетиловий спирт, дибутиловий ефір або тетрагідрофуран, або в спирті, наприклад р. такому, як метанол, етанол, пропанол, ізо-пропанол, бутанол або ізо-бутанол. Для перекристалізації 32 використовують доцільним чином спирт, наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізо-пропанол, бутанол або - ізо-бутанол. Переважно застосовують ізо-пропанол. Для поліпшення кристалізації розчин може охолоджуватися. В тому випадку, якщо сіль, що утворилася, випадає, нагріванням вона повертається в розчин і повільно при охолодженні знову викристалізовується. В тому випадку, якщо потрібно, кристалізацію можна проводити декілька /«Ф, разів.
Розщеплення рацематів функціоналізованих амінів може проводитися за допомогою ферментів, таких, як - с естераза або ліпаза. у» Як ліпази і естерази для способу за винаходом придатні в принципі всі естерази і ліпази, що одержуються з рослин, тварин або мікроорганізмів. Перевагу дає застосування мікробіологічних ліпаз, які можна виділяти, наприклад, з еукаріотних організмів, таких, як гриби або дріжджі або прокаріотних організмів, таких, як бактерії. Особливо добре придатні бактеріальні ліпази з Васійи5 або Рзепдотопаз, наприклад, Атапо Р або ш- ліпаза з Рзепдотопаз зрес. ОМ 8246 або ліпази з грибів, таких, як Азрегоійиз або з дріжджів, таких, як -І Сапаїда або Уегтом/а. іншими придатними ліпазами є ферменти, що поставляються фірмою Момо МогаїзК, зокрема ліпази ЗР 523, 5Р 524, 5Р 525, 5Р 526 і Момогут? 435, що одержуються з дріжджів, наприклад, з Сапаїда б апіагсіїса. Іншими прикладами можуть бути ліпази Спігалгуте!1,12,13,14,15,16,17 і 18, що поставляються с 50 фірмою Коспе Моіесціаг ВіоспетісаІз Коспе Оіадповіїс, ОтЬН, Репгбега. щк Ліпази можуть застосовуватися в нативній або імобілізованій формі. Імобілізовані ліпази можуть бути мікрокапсульовані, емульговані передполімеризатами і полімеризовані, зшиті біфункціональними речовинами (олігомерами, альдегідами і т.п.) або зв'язані з органічними або неорганічними матеріалами носіями, наприклад, такими, як целіт, леватит, цеоліт, полісахариди, поліаміди або полістирольні смоли. Особливо кращі 55. 8 сш ліпази Момогут" 435 і Спігагуте 12. гФ) Реакція з естеразами або ліпазами проводиться взагалі при атмосферному тиску. В разі необхідності, під
ГФ інертним газом, наприклад, азотом або аргоном. Вона може здійснюватися також і при підвищеному тиску.
Температура при взаємодії рацемічних амінів формули МІ з придатними для розщеплення рацематів во складними ефірами, що в альфаположенні до карбонілвугледю мають атом кисню, спеціально з складними ефірами загальної формули МІ б5
УП
8) о
А --., (УТ) ко (сн.)п Кк 70 звичайно складає від 0 до 902С, переважно, від 10 до 602С, особливо переважно, від 20 до 5020. Замісники кращих складних ефірів формули МІІЇ мають вищенаведене значення.
Взаємодію складного ефіру з рацемічним, функціоналізованим аміном, тобто з відповідним аміноспиртом або діаміном при ферментативному каталізі проводять звичайно при кімнатній температурі. Час реакції складає в залежності від вихідної речовини від 1 до 48год. Вторинні аміноспирти, відповідно, діаміни, як правило, 75 вимагають більш тривалого часу .реакції, ніж первинні аміни і діаміни. Менша реакційна здатність вторинних амінів може компенсуватися більш високою кількістю каталізатора в порівнянні з первинними амінами.
На моль рацемічного аміну застосовують переважно від 0,5 до 2,0моль, переважно від 0,5 до 1,О0моля складного ефіру. Необхідна кількість ферменту залежить від активності препаративної форми ферменту і від реакційної здатності аміну і може легко визначатися за допомогою попередніх досліджень. Як правило, застосовують від 0,1 до 1Омас.9о5, переважно, від 1 до 5мас.9о (мобілізованої препаративної форми ферменту (в перерахуванні на рацемічний амін). МомогутУ 435 має активність приблизно 7000-10000(РІ Шуг, де (РІ. І) - пропіллауратні одиниці (одиниці в перерахуванні на пропіллаурат як субстрат).
Кількість ферменту, що подається залежить від виду ферменту і від активності препаративної форми ферменту. Оптимальна для реакції кількість ферменту може легко визначатися простими попередніми се дослідженнями. о
Хід реакції можна легко прослідкувати звичайними методами, наприклад, хроматографією або рідинною хроматографією високого тиску. Якщо бажаний вихід, як правило 5095, досягнутий, реакцію закінчують переважно видаленням каталізатора, наприклад, відфільтровуванням ферменту. Реакцію можна зупиняти також і за допомогою добавки речовин, що руйнують фермент, таких, як кислоти або луги або за допомогою нагрівання. При ж безперервному режимі реакцію взаємодії можна регулювати через навантаження ферменту, тобто кількості аміну, ю що в одиницю часу прокачують через реактор ферменту. Спосіб може проводитися переважно безперервно, однак, він може проводитися періодично або напівбезперервно. (Се)
Розщеплення рацематів, каталізоване ферментом, може здійснюватися як у протонному або апротонному М розчиннику, так і без розчинника. Придатними розчинниками можуть бути, наприклад, вуглеводні, такі, як гексан, циклогексан або толуол, простий ефір, наприклад, діетиловий спирт, діоксан, метилтрет.-бутиловий її ефір, трет.--амілметиловий ефір або тетрагідрофуран, нітрили, такі, як ацетонітрил, бутиронітрил, спирти, такі, як трет.-бутанол, З-метил-3-пентанол, і галогеновані вуглеводні, наприклад, метиленхлорид.
Реакція проходить особливо добре тоді, коли розчинник і вихідні речовини є по можливості безводними. «
Перевагою для розщеплення рацематів є те, що розчинники і вихідні речовини амін і складний ефір осушені. Це може здійснюватися відомим фахівцю в даній області методом, наприклад, азеотропним сушінням або сушінням З с такими засобами, що осушують, як сульфат натрію, сульфат магнію, гідроокис калію, фосфорпентоксид, у» молекулярне сито, силікагель або окис алюмінію.
Наприкінці каталізованого ферментом розщеплення рацематів є в наявності суміш з ацильованого енантіомера аміну загальної формули ІХ -І їх -і о о
Ге) Ат п ХХ) 2 (9) 20 Ву х ж ОПТИЧНО активН. - неперетвореного енантіомера аміну, що вивільнився при ацилюванні з складного ефіру спирту і можливо застосованого в надлишку складного ефіру. Для поділу цієї суміші придатні особливо дистилятивні й 25 екстрактивні способи. Так наприклад, низькокиплячі аміни можуть безпосередньо відганятися з реакційної
ГФ) суміші. Амід може бути потім відділений від спирту і, в разі необхідності, від складного ефіру відгонкою або екстракцією і потім може гідрапізуватися звичайним чином, наприклад, кип'ятінням з натрієвим і калієвим лугом о з рацемізацією або ж без рацемізації (05, 5905167). Патент (05, 5905167| описує в стовпцях 2 до 5 і в прикладі 2 спосіб розщеплення амідів з одержанням стереоцентрів. Утворений при гідролізі другий енантіомер 60 аміну може відокремлюватися від наявної в формі солі карбонової кислоти дистиляцією або екстракцією. Це відбувається переважно екстракцією, причому як агент екстракції застосовується простий ефір, наприклад, діетиловий спирт, метил-трет-бутиловий ефір і дибутиловий ефір, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан або трихлоретилен або вуглеводні, наприклад, пентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол і ксилол. Кращою формою проведення виділення аміну є перегонка з водяною парою. Особливо придатна форма 62 виконання винаходу полягає в тому, що розщеплення проводять при такій високій температурі, що отриманий продукт реакції (амін) переганяється з водяною парою і відразу віддаляється з реакційної суміші, в той час як кислота, що при лужних умовах дисоційована, залишається в реакційній суміші. Таким чином можуть перероблятися аміни в способах за винаходом.
Отриманий вільний амін може застосовуватися як цінний продукт для подальшого синтезу або ж після рацемізації може повертатися в процес на стадію (г). Також і безпосередньо розщеплений при рацемізації амід може повертатися на цю стадію процесу. Таким чином, теоретично весь рацемат може переводитися в бажаний енантіомер. Така рацемізація може здійснюватися під такими ж умовами, при яких одержують аміни або кетони, ("відбудовне амінування"). Утворена при гідролізі кислота може регенуватися після підкислення розчину 7/о Гідролізу переважно екстракцією і відповідно до звичайних способів етерифіцикації і рекуперації.
Переважно способи за винаходом придатні для одержання рацемічних аміноспиртів загальної формули Іс,
Іс з
МНЕ
2 - ра 1 (Іс) о В а також до їх розщеплення рацематів за допомогою енантіоселективного ацилування, причому замісники мають вищенаведене значення.
Далі винахід стосується сполук формул І, МІ і ІХ: ! з КЕ) чив ( 2 руч 1 в-у ль й ж оптично активний сеІ щі о
МІ з
МНЕ - 2 МІ
І: АКА 1 (УТ) х В --
Зо ю їх в (Се) о ої
Ж А ї- 5 з (Сн.)п В ах й МА 2 ! ї- - ра 1 х «В Ж ж ОПТИЧНО акТИВН. в яких замісники мають вищенаведені значення. Кращі сполуки формул І, МІ! і ІХ являють собою наступні « сполуки: - » тн, ні не , Ас АЖ А
КВ, На о В; тео Хоор Хлору -і -І «АК в Ж я Хо оизтр Але Алео (о) 1 х Способи за винаходом не тільки придатні як способи одержання оптично активних первинних і вторинних функціоналізованих амінів, таких, як аміноспирти або діаміни, але і можуть бути компонентами складного хімічного або багатостадійного синтезу, наприклад, при одержанні лікарських діючих речовин або засобів захисту рослин. 59 Наступні приклади служать для пояснення винаходу. гФ) Приклади іме) 60 б5
Схема І: Спосіб одержання В- і 5-1-бензилокси-3-амінобутану (або рацу. ВОВА)
АК. се дк - 2 1. ЕФвч 2. БО, о
Су - іп вісм
МЕН ід БО док
Сл
Еапеу-мі
ООщЕх ни, ша тхас. ВОВА
Приклад 1. Стадії способу (а) і (б)
Синтез 1-бензилокси-3-бутаноноксиму (схема ПП) о); вла і
Й он 1. КОВа Су «ДО вв» - з. ння їп НО ю 648г (б,0моль) бензилового спирту змішують при 02С з 2,6г (24ммоль) трет.-бутаноляту калію і перемішують с протягом ЗОхв. Протягом ЗОхв. додають краплями 441г (б,3моль) свіжедистильованого метил-вінілкетону.
Охолодженням температуру утримують при 0-1020. Після закінчення подачі реакційну суміш перемішують ще - зв протягом 1,Огод. при 1020. Після цього додають краплями 2,8г (24ммоль) ортофосфорної кислоти (в якості 8590 ча водяного розчину). Суміш нагрівають до кімнатної температури (2320).
За даними спектроскопії "Н-ЯМР при реакції одержують 1-бензилокси-3-бутанон
ТН-ЯМР: 5-2,05 (в; ЗН), 2,60 (ї, 9У-7,0Н2; 2Н), 3,65 (І, 9-7,0Н2; 2Н), 4,45 (в, 2Н), 7,25 (т, 5Н). «
До сирого 1-бензилокси-3-бутанону додають краплями при сильному перемішуванні 471г 51,795 водяного розчину (7,37моль) гідроксиламіну таким чином, що температура реакції залишається приблизно при 352С. Після З с цього реакційну суміш перемішують ще 15год. На другий день відокремлюють верхню водяну фазу, нижню
І» органічну фазу завантажують в 500мл толуолу і нагрівають в водовіддільнику доти, поки більше не утвориться води. Розчинник і летучі компоненти відганяють при 0О,5мм (температура ванни: 1002С), як залишок залишається 1100г (95905) 1-бензилокси-3-бутаноноксиму в якості Е/27-суміші. -. суч. -1 Головний ізомер (приблизно 65905):
ТН-ЯМР: 5-1,90 (в; ЗН), 2,50 (6 9-7,0Н2; 2Н), 3,65 (Б, 9-7,0Н2; 2Н), 4,50 (в, 2Н), 7,30 (т, 5Н), 9,30 (в, шир., 1Н). і Ізомер малої кількості (близько 35965):
Ге») ТН-ЯМР: 5-1,95 (в; ЗН), 2,75 (6 9-7,0Н2; 2Н), 3,65 (Б, 9-7,0 Но; 2Н), 4,50 (з, 2Н), 7,30 (т, 5Н), 9,30(в, шир., 1Н).
Приклад 2. Гідрування з одержанням 1-бензилокси-3-амінобутану (рацемічного ВОВА) |стадія способу (с), 1 схема ІМ)
Су шен 0
ТЕ, вс рац. ВОВА о В автоклав подають 100г нікелю Ренея в З0Омл тетрагідрофурану і змішують з розчином 850г (4,4моль) 1-бензилокси-3-бутанооксиму в 2,5л тетрагідрофурану. В автоклаві встановлюють тиск водню в 100х109Па і при ді перемішуванні нагрівають до 802С. При цьому починається екзотермічна реакція, за допомогою наступного дозування водневого газу тиск утримують постійним. Після закінчення поглинання водню тиск підвищують до 60 150х109Па і перемішують ще протягом 4год. Після цього реакційну суміш охолоджують, мішалку виключають і декантують каталізатор. Злегка мутний реакційний розчин фільтрують над силікагелем і прозорим фільтратом звільняють від розчинника в ротаційному випарнику. Важколетучий залишок фракціонують в вакуумі масляного насоса і дистилюють. При 1,3мм (85-872С) продукт переходить в рацемічний К- і 5-1-бензилокси-3-амінобутан ве (ВОВА) у вигляді прозорої рідини.
Вихід складає 646г (83905)
ТН-ЯМР: 5-1,05 (а, 9У-7Н2; ЗН), 1,35 (85, шир; 2Н), 1,65 (тс; 2Н), 3,10 (тс; 1Н), 3,55 (тс; 2Н), 4,50 (в, 2Н), 7,30 (пт, 5Н).
Приклад 3. Розщеплення рацематів (стадія способу (г)
А. Енантіомерна аналітика К- і 5-1-бензилокси-3-амінобутану (ВОВА):
Дериватизація (схема М):
О,5г аміну розчиняють в 25мл діетилового спирту. Розчин охолоджують до 02 і за один раз додають 0,2мл бензоїлхлориду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім змішують з 1О0мл води. Водяну фазу відокремлюють і верхню органічну фазу промивають послідовно щораз за допомогою 70 ЗОмл 1095 соляної кислоти, водою і насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Реакційну суміш сушать над сульфатом натрію. Потім беруть мл розчину, розбавляють за допомогою 5мл н-гексану й аналізують рідинною хроматографією високого тиску.
Схема У: Дериватизація о Ге) ї кА х б1о--ь- х
Ам
Колона: СпігаІісе! ОО
Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіев, (.
Температура: Кімнатна
Детектор: Абсорбція при 214нм
Кількість, що впорскується: 20мкл
Розчинник: н-гексан/ізопропанол/(етанол (300:50:0,8 об./об./о6.) се
Плинність: 1,Змл/хв. (при приблизно 4Окг/см?) Ге) «їй ле маеутиюаннях Бут Зв. ьо
К й внвона ІС о) на (Те) сл Часутриманнях ву ж з в в. , с ї-
Приклад 4. Розщеплення рацематів за допомогою кристалізації дик, зве - - ж Р ч че
І сь « 50 фацовови в З
ЖЕ г Ж іш З
З т ся ее есся о | у -І зве . Р, с -: -І ; 7 маон
Ф Я ле зе як вай й «
Фо - З Б БОБА
До розчину з 12,8г (71,5ммоль) рацемічного К- і 5-1-бензилокси-3-амінобутану (ВОВА) в 7Омл ізопропанолу додають краплями розчин з 2,15г (35,бммоль) оцтової кислоти і 5,4г (35,бммоль) ЮО-мигдальної кислоти в 5О0мл ізопропанолу. Осад, що випав, нагріванням знову повертають в розчин і потім залишають на викристалізовування.
З проби відсмоктаної солі вивільняють зв'язаний амін за допомогою обробки натрієвим лугом. о Відповідно до аналізу ЖХВД 5-1-бензилокси-3-амінобутан (5-ВОВА) мав значення ізомерів у 50,5905. Після ко цього сіль, що випала, ще раз перекристапізовують з 100мл ізопропанолу. На закінчення амін вивільняють з солі, що утворилася, за допомогою обробки за допомогою 1О0мл 5095 натрієвого лугу, екстрагують за допомогою бо БОмл простого ефіру й екстракт концентрують. Одержують 2,2г (3495) 5-1-бензилокси-3-амінобутану (5-ВОВА).
Відповідно до аналізу ЖХВД чистота енантіомерів складає 9095 ізомерів.
Приклад 5. Розщеплення рацематів за допомогою каталізованого ферментом розщеплення рацематів б5
: ши ! ! дво ви а ка а ж ве 76 ру щ ши - Вевовк ї чн, веж 1500г (8,4Змоль) рацемічного К- і 5-1-бензилокси-3-амінобутану (рац. ВОВА) охолоджують до 02 і змішують з 523г (3,9бмоль) складного ізопропілового ефіру метоксиоцтової кислоти. До реакційної суміші додають 75г
Момогут 4352 і при перемішуванні при кімнатній температурі (7232) нагрівають. Через 15год. відфільтровують каталізатор і промивають за допомогою Тл толуолу. Фільтрат звільняють в вакуумі від летучих компонентів і Ге після цього реакційну суміш дистилюють в тонкошаровому випарнику (1,0х102Па, 1802С). Як дистилят у верхній о частині колони присутній 5-1-бензилокси-3-амінобутан при (95-982С), як важкокиплячий продукт в нижній частині колони присутній К-1-бензилокси-3-амінобутанамід.
Одержують 802,5г (53905) 5-1-бензилокси-3-амінобутану (5-ВОВА), що відповідно до аналізу ЖХВД має оптичну чистоту в 9095 ізомерів. -
У нижній частині колони присутні 9б4г (45,595) К-1-бензилокси-3-амінобутанамід (К-ВОВамід) (оптична (що чистота 9895 ізомерів). со
В-ВОВамід, "Н-ЯМР: 5-1,20 (а, 9-7Н2; ЗН), 1,65-1,95 (тс; 2Н), 3,15 (в; ЗН), 3,50-3,70 (тс; 2Н), 3,75 і 3,85 (АВ-система, Удв-10,5Н27; 2Н), 4,20 (те; 1Н), 4,50 (в, 2Н), 6,90 (5, шир.; 1Н), 7,10-7,40 (т; 5Н). -
Приклад 6. Розщеплення К-ВОВаміду їч- о ву, ха,
СУ гаьгя Мао Су « 50 к-ВоВамід В-ВОВА ш с ще и
Суміш з 918г (3,6бмоль) К-ВОВаміду і 900г триетаноламіну змішують при 1202С з 800г (1Омоль) 50905 і» натрієвого лугу і перемішують протягом Згод. при цій температурі. Після охолодження реакційну суміш розбавляють за допомогою 1,5л води і три рази екстрагують щораз за допомогою 1л діетилового спирту. Зібрані екстракти промивають послідовно 1л води і 100мл насиченого розчину хлористого натрію, сушать над сульфатом -і натрію і потім концентрують. Як залишок залишається 625г (9595) К-ВОВА у вигляді злегка жовтого масла. -1 Оптична чистота згідно ЖХВД складає 9795 ізомерів.
Ф

Claims (30)

Формула винаходу -ь (21)2002065187 (57)
1. Спосіб одержання оптично-активних амінів загальної формули МНЕз ;() о ре пра 1 т «в 60 «т - ОПТИЧНО ЗКТИВНИЙ де В! заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, арилалкіл, арил, гетарилалкіл або гетарил, 22 заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, арилалкіл, бо арил, гетарилалкіл або гетарил,
ВЗ водень, гідрокси-, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, Х- кисень або МН, який відрізняється тим, що включає наступні стадії: а) взаємодію сполук загальної формули ЇЇ (в) ; (1) ср в! де 70 В заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, арилалкіл, арил, гетарилалкіл або гетарил, зі сполуками формули В2-ХН, (ПІ) де 22 заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, арилалкіл, арил, гетарилалкіл або гетарил, в присутності основи з одержанням сполук загальної формули ІМ С ; (М) в ра х І еЕ" де В! заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, арилалкіл, арил, гетарилалкіл або с гетарил, ге) 22 заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, арилалкіл, арил, гетарилалкіл або гетарил, Х- кисень або МН, б) взаємодію реакційного розчину сполук загальної формули ІМ зі сполуками загальної формули -- то мньв, (М) І) де «я ВЗ водень, гідрокси-, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, з одержанням сполук загальної формули МІ ї- ШНМ - ЇЇ 2 пд Е де ч В! заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, арилалкіл, - с арил, гетарилалкіл або гетарил, у» 22 заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, арилалкіл, арил, гетарилалкіл або гетарил, ВЗ водень, гідрокси-, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, Х- кисень або МН, ш- в) гідрування сполук загальної формули МІ з одержанням сполук загальної формули МІЇ -1 МН ОО, (МІ) с 50 Е! З де 7 В заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, арилалкіл, арил, гетарилалкіл або гетарил, В2 заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, арилалкіл, арил, гетарилалкіл або гетарил, іФ, ВЗ водень, гідрокси-, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами ка вуглецю, Х- кисень або МН, в присутності каталізатора гідрування, во г) розщеплення рацематів сполук загальної формули МІЇ з одержанням сполук загальної формули | оптично активною карбоновою кислотою або естерами загальної формули МІЇЇ о а 6, (МІ) ва ах се ніч б5 де
В" заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, 2? водень, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю, 25 водень, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-10 атомами вуглецю або заміщений або незаміщений феніл, п- 0 або 1, в присутності ліпази або естерази.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що для розщеплення рацематів як оптично активну карбонову кислоту застосовують карбонову кислоту, вибрану з групи, що включає винну кислоту, дибензоїлвинну кислоту, 70 мигдальну кислоту, камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, п-гідрокси-мигдальну кислоту, п-СІ-мигдальну кислоту, феноксипропіонову кислоту, п-гідрокси-фенокси-пропіонову кислоту або молочну кислоту.
З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що при ферментативно-каталізованому розщепленні рацематів за допомогою естеру на стадії 1 (г) одержують суміш з оптично-активного, заміщеного гетероатомом, аміну загальної формули І, де радикали Х, В, 82 ї ВЗ мають вказані нижче значення, і оптично активного, заміщеного 72 гетероатомом, аміду загальної формули ЇХ " й -ві ; (х) ще ї ша я - ЮптИФ: ВКТИВНИЙ де В (С.-Св)-алкіл, с 29 В2 феніл-(С1-Сев)-алкіл, о ВЗ водень, ВЕ водень, 9 (С1-Св)-алкіл, «- зо Ха: кисень або МН, п-о, ІС о) яку відокремлюють і розділяють. Ге
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що амід розщеплюють і одержують вільний амін, що утворився при розщепленні. ї-
5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що отриманий амід рацемізують за умов розщеплення і повертають ї- на стадію (г) способу за п. 1.
6. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що отриманий амін рацемізують і повертають на стадію (г) способу зап. 1.
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадію (а) проводять в присутності інертного при умовах « реакції, апротонного розчинника. шв с
8. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що основу на стадії (а) застосовують в діапазоні 0,001-10 мол. 95 в перерахунку на кількість сполуки формули ІЇЇ, що застосовують. )»
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що на стадії (а) як основу застосовують алкоголяти лужного або лужноземельного металу або сильні основні аміни.
10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що отриманий на стадії (а) реакційний розчин нейтралізують -І перед взаємодією зі сполукою загальної формули (М).
11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуки формул ІМ, МІ або Мі! після стадій (а) до (в) - виділяють перед початком наступної стадії. Ге»)
12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як сполуку загальної формули МН ов застосовують гідроксиламін. і-й
13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що стадію (б) проводять в присутності інертного при умовах - М реакції, протонного розчинника.
14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на стадії (в) застосовують каталізатори гідрування на базі Мі, Со, РІ, Ра, Би або ЕН.
15. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що як каталізатор гідрування застосовують нікель Ренея.
16. Спосіб за п. 12 або 13, який відрізняється тим, що гідрування проводять в розчиннику. о
17. Спосіб за будь-яким з пп. 13 - 15, який відрізняється тим, що гідрування проводять при тиску від ко нормального до 300 бар.
18. Спосіб одержання сполук загальної формули МІЇ 60 МНАЗ о, (МІ) Ба АХ Кк й ЕЕ який відрізняється тим, що включає наступні стадії: 65 а) взаємодію сполук загальної формули ЇЇ о (І) сер щі в! зі сполуками формули ВХН (ЇЇ) в присутності основи з одержанням сполук загальної формули ІМ (6) ; (М)
в Ж. Кк : в" 70 б) взаємодію реакційного розчину сполук загальної формули ІМ зі сполукою загальної формули МНоВ (М) з одержанням сполук загальної формули МІ Р, (М) Й КІ рр Кк в в) гідрування сполуки загальної формули МІ з одержанням сполук загальної формули МІ! в присутності каталізатора гідрування, причому замісники в формулах ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ ї МІЇ мають наведені в п. 1 значення.
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що стадію (а) проводять в присутності інертного, за умов реакції, апротонного розчинника.
20. Спосіб за п.18, який відрізняється тим, що основу на стадії (а) застосовують в діапазоні 0,001-10 мол.9о в перерахуванні на кількість сполуки формули ІІІ, що застосовують.
21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що на стадії (а) як основу застосовують алкоголяти лужного або лужноземельного металу або сильні основні аміни.
22. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що отриманий на стадії (а) реакційний розчин нейтралізують М перед взаємодією зі сполукою загальної формули (М). о
23. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що сполуки формул ІМ, МІ або МІ! після стадій (а) до (в) виділяють перед початком наступної стадії.
24. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що як сполуку загальної формули МН застосовують гідроксиламін. -
25. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що стадію (б) проводять в присутності інертного, за умов ю реакції, протонного розчинника.
26. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що на стадії (в) застосовують каталізатори гідрування на базі ісе) Мі, Со, РІ, Ра, Би або ЕН. ї-
27. Спосіб за п. 25 який відрізняється тим, що як каталізатор гідрування застосовують нікель Ренея. Зо
28. Спосіб за п. 24 або 25, який відрізняється тим, що гідрування проводять в розчиннику. ї-
29. Спосіб за будь-яким з пп. 25 - 27, який відрізняється тим, що гідрування проводять при тиску від нормального до 300 бар.
30. Сполуки формули ІХ « - , 0 8 в но с Ж а ще? та я 1» , Щі З й т. зд |. ов Ж - ЮИТИНИ; ВКТИВНИЙ -| де -1 В (С.-Св)-алкіл, В2 феніл-(С.-Св)-алкіл, Ме з КК" водень, 1 ВЕ водень, ще 9 (С1-Св)-алкіл, Ха: кисень або МН,
п-б.
0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних іФ, мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ка науки України. 60 б5
UA2002065187A 1999-11-25 2000-11-13 Method for producing optically active amines and optically active amide UA77651C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19956786A DE19956786A1 (de) 1999-11-25 1999-11-25 Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
PCT/EP2000/011191 WO2001038292A2 (de) 1999-11-25 2000-11-13 Verfahren zur herstellung optisch aktiver amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77651C2 true UA77651C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=7930317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002065187A UA77651C2 (en) 1999-11-25 2000-11-13 Method for producing optically active amines and optically active amide

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7078226B1 (uk)
EP (1) EP1232279B1 (uk)
JP (1) JP4776846B2 (uk)
KR (1) KR100677798B1 (uk)
CN (1) CN1204262C (uk)
AT (1) ATE290099T1 (uk)
AU (1) AU2356101A (uk)
BR (1) BR0015805B1 (uk)
CA (1) CA2396661C (uk)
DE (2) DE19956786A1 (uk)
EE (1) EE05162B1 (uk)
IL (2) IL149048A0 (uk)
NO (1) NO328104B1 (uk)
RU (1) RU2293724C9 (uk)
UA (1) UA77651C2 (uk)
WO (1) WO2001038292A2 (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2843112B1 (fr) * 2002-07-30 2004-10-22 Clariant Procede de preparation d'amines primaires.
GB0306267D0 (en) * 2003-03-19 2003-04-23 Ineos Fluor Ltd Process
KR100739537B1 (ko) 2004-01-07 2007-07-13 주식회사 카이로라이트 카이랄 무기-유기 혼성 다공성 물질 및 이의 제조 방법
DE102005028492A1 (de) * 2005-06-20 2006-12-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminoalkylphenolen
DE102005063192A1 (de) * 2005-12-30 2007-07-05 Basf Ag Racematspaltung von 2,6-trans-Dimethyl-morpholin
US20100105724A1 (en) * 2006-12-07 2010-04-29 Helsinn Healthcare Sa Crystalline and amorphous forms of palonosetron hydrochloride
JP5662345B2 (ja) * 2009-01-16 2015-01-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ （ｒ）−及び（ｓ）−３−アミノ−１−ブタノールのエナンチオマー混合物の分離
WO2016133317A1 (ko) * 2015-02-17 2016-08-25 (주)아모레퍼시픽 Ｎ-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법
KR102565407B1 (ko) * 2016-01-04 2023-08-10 (주)아모레퍼시픽 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE247144C (uk)
GB292615A (uk) * 1927-06-23 1929-07-18 I.G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft
DE551436C (de) * 1930-08-22 1932-06-02 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Diaminen
DE723498C (de) 1939-01-19 1942-08-18 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Oxyaldehyden und Oxyketonen
US2424061A (en) * 1944-06-29 1947-07-15 Lilly Co Eli 9-amino-alkyl-amino-substituted acridine derivatives
GB609488A (en) * 1944-08-07 1948-10-01 Lilly Co Eli Production of propyldiamines and acridine compounds of propyldiamines
GB615715A (en) * 1945-02-22 1949-01-11 Sharples Chemicals Inc Improvements in or relating to amines and process of forming same
US2624753A (en) * 1948-06-30 1953-01-06 Monsanto Chemicals 5-n-butoxy-1-hexyl adipate and method for making the same
US2764615A (en) * 1952-05-01 1956-09-25 Purdue Research Foundation Alkoxyalkylamines and acid addition salts
GB739741A (en) * 1952-11-10 1955-11-02 Lilly Co Eli Improvements in or relating to substituted benzamidopropylamines and process of preparing the same
US3009915A (en) * 1958-10-01 1961-11-21 Sahyun 1, 4, 5, 6-tetrahydro-pirimidylmethylacetates and glycolates
BE795019A (fr) * 1972-02-07 1973-08-06 Ciba Geigy Composes anthraquinoniques, leur procede de preparation et leur utilisation
DE2509155A1 (de) * 1975-03-03 1976-09-09 Hoechst Ag 1,4-benzoxazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1083904B (it) * 1976-08-31 1985-05-25 Lilly Co Eli Composizione erbicida acquatica a base di fenossi alchilammine sostituite
US4207343A (en) * 1978-06-22 1980-06-10 Eli Lilly And Company 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines
DE2935062A1 (de) * 1978-09-06 1980-03-20 Degussa Substituierte aminoalkylguanidine, deren herstellung und arzneimittel
FR2496653A1 (fr) * 1980-12-22 1982-06-25 Delalande Sa Nouveaux derives aminoalcoyl heterocycliques, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
HU184392B (en) * 1981-03-04 1984-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new alkylene-diamine derivatives
EP0097202B1 (en) * 1982-06-23 1987-11-19 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Hydrazinopyridazine compound, process for production thereof, and use thereof as medicament
JPS61145166A (ja) * 1984-12-12 1986-07-02 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 新規な２，４‐ジアミノピリジン類
JPS61171458A (ja) * 1985-01-25 1986-08-02 Tokuyama Soda Co Ltd アミン化合物の製造方法
JPS61197558A (ja) * 1985-02-25 1986-09-01 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なキナルジン酸アミド誘導体およびその製造法
JPS6354342A (ja) * 1986-08-26 1988-03-08 Daicel Chem Ind Ltd （±）−α−エチルベンジルアミンの光学分割方法
CA1329937C (en) * 1987-04-09 1994-05-31 Dennis Charles Thompson 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
FI902321A0 (fi) * 1989-05-19 1990-05-09 Eisai Co Ltd Butensyraderivat.
JPH07119189B2 (ja) * 1989-09-28 1995-12-20 北陸製薬株式会社 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途
WO1991019002A1 (en) 1990-06-01 1991-12-12 Carlbiotech Ltd. A/S A process for chiral enrichment of asymmetric primary amines
US5057607A (en) 1990-06-08 1991-10-15 Eli Lilly And Company Enantiomerically selective biocatalyzed acylation
DE4232424A1 (de) * 1992-09-28 1994-03-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Aminen
DE4332738A1 (de) 1993-09-25 1995-03-30 Basf Ag Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte Acylierung
JP3312459B2 (ja) * 1993-12-28 2002-08-05 東レ株式会社 光学活性アミンの単離方法
DK0801683T3 (da) 1995-02-03 2002-06-17 Basf Ag Racematspaltning af primære og sekundære heteroatomsubstituerede aminer ved enzymkatalyseret acylering
DE19534208A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Basf Ag Spaltung von optisch aktiven Amiden
DE19535762A1 (de) * 1995-09-26 1997-03-27 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung
AU2838397A (en) 1995-12-06 1997-06-27 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of optically active amines
DE19603575A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen
US6166048A (en) * 1999-04-20 2000-12-26 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for inhibition of cytokine production and secretion
DE19621686A1 (de) 1996-05-30 1997-12-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen
DE19629692A1 (de) 1996-07-23 1998-01-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von racemischen Phenethylaminen
DE19727517A1 (de) * 1997-06-30 1999-01-07 Basf Ag Racematspaltung von Aminosäureestern durch Enzym-katalysierte Acylierung
CA2303832A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE19837745A1 (de) * 1998-08-20 2000-02-24 Basf Ag Enzymkatalysierte Racematspaltung von primären Aminen
JP2003500393A (ja) * 1999-05-24 2003-01-07 ターガセプト，インコーポレイテッド 薬学的組成物およびその使用
CN1487942A (zh) * 1999-06-30 2004-04-07 �Ϻ���ͨ��ѧ 作为抗病毒、抗真菌和/或抗肿瘤制剂的六氢吡咯并[1,2-c]嘧啶类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200268A (et) 2003-06-16
NO20022458L (no) 2002-05-24
CA2396661C (en) 2010-10-19
EE05162B1 (et) 2009-04-15
JP2003514888A (ja) 2003-04-22
DE50009670D1 (de) 2005-04-07
BR0015805A (pt) 2002-08-06
US7358396B2 (en) 2008-04-15
RU2002117053A (ru) 2004-01-20
WO2001038292A3 (de) 2002-02-28
CN1204262C (zh) 2005-06-01
US20060122429A1 (en) 2006-06-08
KR20020051937A (ko) 2002-06-29
KR100677798B1 (ko) 2007-02-05
RU2293724C2 (ru) 2007-02-20
EP1232279A2 (de) 2002-08-21
IL149048A0 (en) 2002-11-10
ATE290099T1 (de) 2005-03-15
DE19956786A1 (de) 2001-05-31
EP1232279B1 (de) 2005-03-02
AU2356101A (en) 2001-06-04
WO2001038292A2 (de) 2001-05-31
NO328104B1 (no) 2009-12-07
US7078226B1 (en) 2006-07-18
NO20022458D0 (no) 2002-05-24
BR0015805B1 (pt) 2013-04-30
IL149048A (en) 2007-03-08
CN1399687A (zh) 2003-02-26
JP4776846B2 (ja) 2011-09-21
RU2293724C9 (ru) 2008-06-27
CA2396661A1 (en) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7358396B2 (en) Preparation of optically active amines
Jackson et al. Preparation of enantiomerically pure protected 4-oxo. alpha.-amino acids and 3-aryl. alpha.-amino acids from serine
EP0441160B1 (en) Process for preparing levo and dextro fenfluramine
RU2162464C2 (ru) Способ разделения карбинолов
US6365398B1 (en) Process for preparation to stereoisomeric carboxylic acid esters
US20070105201A1 (en) Process for the enantiomeric resolution of 1-substituted 2-(aminomethyl)-pyrrolidines by amidation in the presence of lipases
HUP0302361A2 (hu) Eljárás enantiomerekben gazdag észterek és alkoholok előállítására
IL174219A (en) Process for the preparation of enantiopure intermediates using yeast cholesterase
US6713652B1 (en) Process for hydrolyzing optically active amides
Pandey et al. Enantioselective total synthesis of (2S, 3R, 4R)-d-xylo-phytosphingosine from substituted azetidin-2-one
KR100542843B1 (ko) 치환된 트리메틸시클로헥세닐 화합물의 생명공학적 산화방법
AU712164B2 (en) Cycloalkyl derivatives and the solid-phase synthesis of such derivatives
US6234811B1 (en) Method for producing esters of triazolopyrimidine derivatives free of enantiomers using vinylesters with lipase
US20230117284A1 (en) Process for the synthesis of s-beflubutamid from (r)-2-aminobutanoic acid
JP2001512468A (ja) エナンチオマー的に純粋なヘテロ芳香族アルコールの製造方法
US7465830B2 (en) Method of preparing pseudonorephedrine
KR100803548B1 (ko) 엘-카르니틴의 제조방법
KR100880816B1 (ko) (알)-3,4-에폭시부틸산 및 그의 염을 제조하는 방법
JPH10512890A (ja) ２−アリール−２−アルキル−ω−アルキルアミノ−アルカンニトリルのラセミ化合物分割法
JP2000044521A (ja) α―位に第三級炭化水素基を有するアミノ酢酸エステルの製造方法
JP2003125795A (ja) 光学活性２−アシルチオ−３−フェニルプロピオン酸類又は光学活性２−メルカプト−３−フェニルプロピオン酸類の製造法