KR20020051937A - 광학 활성 아민의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 광학 활성 아민의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 광학 활성 카르복실산 또는 효소를 사용하여 라세미로 분할될 수 있는 라세미 아민의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 라세미 및 광학 활성 아민 및 학활성 아미드에 관한 것이다.

Description

광학 활성 아민의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE AMINES}
본 발명은 광학활성 아민의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 광학활성 카르복실산 또는 효소를 사용하여 분할될 수 있는 라세미 아민의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 라세미 및 광학활성 아민 및 광학활성 아미드에 관한 것이다.
광학 활성 카르복실산을 사용하여 부분입체이성질체염의 형성을 거치는 전통적 화학 라세미체 분할과 같은, 에스테르와의 효소 촉매 반응에 의한 아민의 라세미체 분할은 문헌 [Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Jerry March, Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1992, ISBN 0-471-60180-2]에 공지되어 있다. 그래서, 키타구치 (Kitaguchi) 등은 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 111 (1989), 3094-3095]에서 예를 들어, 서브틸리신 촉매작용하에 부티르산 트리플루오로에틸을 사용하는 아민의 라세미체 분할에 대해 기술한다. 그러나, 이 반응의 거울상선택성 (enantioselectivity)은 매우 용매 의존적이다. 기재된 용매 중 가장 적당한 것 (3-메틸-3-펜탄올)이 사용될 경우에도, 달성된 선택성은 단지 중간 정도이다.
WO 91/19002는 서브틸리신 촉매작용하에 아민이 아세트산 에틸 또는 부티르산 에틸과 반응하는 비대칭 1차 아민의 카이랄 인리치먼트 방법에 대해 기술한다. 그러나, 달성된 거울상이성질체 초과는 불만족스럽고; 또한, 1주 내지 수주의 긴 반응 시간이 요구된다.
고토르 (Gotor) 등은 문헌 [J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1988), 957-958]에서 돼지 췌장 리파아제 (PPL)의 촉매작용하에 아세트산 에틸에 의한 2-아미노-부탄-1-올의 거울상선택적인 아실화에 대해 기술한다. 여기서, 사용된 에스테르 (아세트산 에틸)는 또한 용매로서 작용한다. 다른 용매나 또는 다른 효소가 사용될 경우, 결과는 불만족스럽다.
브리바 (Brieva) 등은 문헌 [J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1990), 1386-1387]에서 헥산 내에서 서브틸리신 촉매작용하에 또는 3-메틸-3-펜탄올 내에서 칸디다 실린드라시아 리파아제의 촉매작용하에 2-클로로프로피오네이트와의 반응에 의한 라세미 1차 아민으로부터 아미드의 거울상선택적인 합성에 대해 기술한다.
퀴로스 (Quiros) 등은 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry 4 (1993), 1105-1112]에서 라세미 α-할로 치환된 프로피온산 에틸 및 1차 아민으로부터 광학 활성 아미드의 리파아제 촉매된 합성에 대해 기술한다. 그러나, 이 반응에서 달성된 거울상선택성은 불만족스럽다.
아젠시오 (Asensio) 등은 문헌 [Tetrahedron Letters 32 (1991), 4197-4198]에서 2차 아민의 리파아제 촉매된 거울상선택적 아실화에 대해 기술한다. 그러나, 이 반응은 단지 하나의 아민에 대해서만 거울상선택적이고, 그리고 단지 보통의 결과를 보인다. 다른 아민들은 전혀 거울상선택적이지 않다.
US 5,057,607은 페니실린 G 아미다제의 도움으로 3-아미도아제트디논 [sic] 화합물의 N-아실화에 대하여 기술한다. 그러나, 페니실린 G 아미다제는 매우 제한된 기질 범위를 가지고 있어서, 그것은 β-락탐의 제조에만 사용될 수 있다.
WO 95/08636은 효소 촉매된 아실화에 의한 1차 및 2차 아민의 라세미체 분할 방법에 대하여 기술한다. 아민의 효소 촉매된 라세미체 분할 방법을 기술하는 다른 공표에는, 예를 들어, WO 96/23894, WO 97/20946, WO 97/2871, WO 97/46698 및 WO 98/03465가 있다.
상기 언급된 공표에는 아민의 라세미체 분할에 대한 다양한 방법이 기술되어 있다. 가치있는 실제의 생성물 외에도, 각 라세미체 분할시에 50%의 원하지 않는 거울상이성질체가 형성된다. 이러한 방법들의 경제적 이용을 위해서는, 이런 원하지 않는 거울상이성질체가 라세미화되어, 라세미체 분할 공정내로 순환될 수 있거나, 처음에는 원하지 않는 거울상이성질체가 화학 합성에 필요한 화합물이 되고 따라서 가치있는 생성물이 되는 것이 중요하다. 효소적 라세미체 분할에서는, 거울상이성질체중의 하나는 아미드 형태로 얻어진다. 이런 아미드가 가치있는 생성물인 경우, 입체중심이 보유된 채로 분해되어야 한다. 입체중심이 보유된 광학 활성 아미드의 분해 방법은, 예를 들어 US 5,905,167에 기술되어 있다.
라세미체 분할에 대한 출발 물질로서 사용되는 라세미 아미노알코올의 공급은 아미노알코올과 같은 광학 활성 기능화된 아민의 산업적 라세미체 분할을 위하여 계속해서 필수적인 문제가 되어왔다. 경제적인 방법으로서, 라세미 기능화된아민에 대한 단순하고, 안전하고, 저렴한 합성 경로가 요구된다. 뮤라타 (Murata) 등은 문헌 [J. Chem. Soc. Jpn., Ind. Chem. Sect. 56 (1953): 628, Chem. Abstr. 49 (1955), 7517g]에서 3 당량의 벤질 알코올 및 0.04 몰%의 Na 메톡사이드를 사용하여 3-부텐-2-온으로부터 1-벤질옥시-3-부타논을 제조하는 방법을 기술한다. 이 방법은 과량의 벤질 알코올이 부가적 공정 단계에서 제거되어야 한다는 단점을 가지고 있다. 또한, 그 방법을 수행할 때, 생성물이 자주 출발 물질로 다시 분해되며, 즉 산업적 방법에서 요구되는 일관성 (consistency)이 결여된다.
라세미체 분할 및 라세미 기능화된 아민의 합성에 대한 선행기술은 산업적 이용에 요구되는 단순성 및 일관성이 결여되고, 따라서 매우 특이적인 조건하에서만 수행될 수 있다는 단점을 가진다. 또한, 이들은 라세미 유리체의 합성을 위해 상당량의 출발 물질을 필요로 하며, 이에 근거한 방법을 비경제적으로 만든다.
본 발명의 목적은 아미노 알코올과 같은 라세미 기능화된 아민의 합성 방법을 제공하고, 이에 근거한 라세미체 분할에서 높은 일관성 및 높은 거울상선택성을 보증하고, 상대적으로 소량의 출발 물질 및 촉매를 사용하여 넓은 범위의 반응 조건에서 사용될 수 있고, 따라서 전체 공정의 비용을 훨씬 낮추는 라세미 아민의 라세미체 분할 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적이 하기의 공정 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 의해 달성될 수 있음을 발견하였다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계
R2-XH
b) 화학식 IV의 화합물의 반응 용액을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계
NH2R3
c) 수소화반응 촉매의 존재하에 화학식 VI의 화합물의 수소화반응으로 하기 화학식 VII의 화합물을 얻는 단계
d) 리파아제 또는 에스테라제의 존재하에 하기 화학식 VIII의 광학 활성 카르복실산 또는 에스테르를 이용한 화학식 VII의 화합물의 라세미체를 분할하여 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
(상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII에서의 치환체 및 변수는 아래와 같이 정의된다:
R1은 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 아릴알킬, 아릴, 헤트아릴알킬 또는 헤트아릴이고,
R2는 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬, C3-C10-알케닐, C3-C10-알키닐, 아릴알킬, 아릴, 헤트아릴알킬 또는 헤트아릴이고,
R3는 수소, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬, C3-C10-알케닐 또는 C3-C10-알키닐이고,
R4는 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬이고,
R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬이고,
R6는 수소, 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
X는 산소 또는 질소, 바람직하게는 질소이고,
n은 0 또는 1임).
화학식 I, II, IV, VI, VII 및 IX의 화합물에서, R1은 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 아릴알킬, 아릴, 헤트아릴알킬 또는 헤트아릴이다. R1의 바람직한 라디칼은 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬 또는 아릴이다.
언급될 수 있는 알킬 라디칼은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실과 같은 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬 사슬이다. 바람직한 라디칼은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
언급될 수 있는 알케닐 라디칼은 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐, 노네닐 또는 데세닐과 같은 분지되거나 분지되지 않은 C2-C10-알케닐 사슬이다.
언급될 수 있는 알키닐 라디칼은 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-1-일, n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-부트-2-인-1-일, n-펜트-1-인-1-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸-부트-1-인-3-일, 3-메틸-부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-1-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-1-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-1-인-1-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일과 같은 분지되거나 분지되지 않은 C2-C10-알키닐 사슬이다.
유리하게는, 알케닐 또는 알키닐 라디칼의 다중 결합은 카르보닐탄소에 대해 알파 위치에 있어서는 안되는데, 이는 반응 [공정 단계 (a)]의 선택성에 역효과를 줄 수 있으며, 반응 생성물의 정제를 필요하게 할 수 있기 때문이다. 이러한 경우에, 선택성은 전자-공여 및(또는) tert-부틸과 같은 부피가 큰 라디칼에 의해 긍정적으로 영향을 받을 수 있다.
상기 언급한 R1라디칼의 적당한 치환체는, 원칙적으로, 케톤 또는 알데히드를 제외한 모든 가능한 치환체, 예를 들면 할로겐 (예를 들어, 불소), 아미노, 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 벤질과 같은 1 이상의 치환체이다.
언급될 수 있는 아릴알킬 라디칼은 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐-1-메틸에틸, 페닐부틸, 페닐-1-메틸프로필, 페닐-2-메틸프로필, 페닐-1,1-디메틸에틸, 페닐펜틸, 페닐-1-메틸부틸, 페닐-2-메틸부틸, 페닐-3-메틸부틸, 페닐-2,2-디메틸프로필, 페닐-1-에틸프로필, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸-1-메틸에틸, 나프틸부틸, 나프틸-1-메틸프로필, 나프틸-2-메틸프로필, 나프틸-1,1-디메틸에틸, 나프틸펜틸, 나프틸-1-메틸부틸, 나프틸-2-메틸부틸, 나프틸-3-메틸부틸, 나프틸-2,2-디메틸프로필 또는 나프틸-1-에틸프로필 및 이들의 이성질체 또는 입체이성질체 형태와 같은 분지되거나 직쇄의 페닐-(C1-C5-알킬) 또는 나프틸-(C1-C5-알킬) 라디칼이다. 바람직한 라디칼은 페닐메틸, 페닐에틸 또는 페닐프로필과 같은 분지되거나 직쇄의 페닐-(C1-C5-알킬) 라디칼이다.
언급될 수 있는 아릴 라디칼은 예를 들어, 페닐, 메톡시페닐 또는 나프틸, 또는 고리계에 6 내지 18개의 탄소 원자 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 다른 비방향족 고리 또는 고리계를 형성할 수 있는 24개 이하의 다른 탄소 원자를 가지는 방향족 고리 또는 고리계이고, 이것은 치환되지 않거나 할로겐 (예를 들어, 불소), 아미노, 히드록실, 알킬, 알콕시 또는 다른 라디칼과 같은 1 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있다. 치환되지 않거나 치환된 페닐, 메톡시페닐 또는 나프틸이 바람직하다.
언급될 수 있는 헤트아릴(알킬) 라디칼은, 예를 들어, 고리 또는 고리계에 1 이상의 질소, 황 및(또는) 산소 원자를 함유하고, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 1-메틸에틸렌, n-부틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, n-펜틸렌, 1-메틸부틸렌, 2-메틸부틸렌, 3-메틸부틸렌, 2,2-디메틸프로필렌 또는 1-에틸프로필렌과 같은 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5-알킬렌 사슬에 부착되는 헤트아릴알킬 라디칼이다.
언급될 수 있는 헤트아릴 라디칼은 N, O 및 S와 같은 1 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 할로겐 (예를 들어, 불소), 아미노, 히드록실, 티오, 알킬, 알콕시와 같은 1 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는, 1 이상의 헤테로방향족의 3 내지 7원 고리를 가지는 단순 또는 융합된 방향족 고리계 또는 다른 방향족 또는 다른 포화되거나 포화되지 않은 비방향족 고리 또는 고리계이다.
화학식 I, III, IV, VI, VII 및 IX의 화합물에서, R2는 치환되거나 치환되지않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 아릴알킬, 아릴, 헤트아릴알킬 또는 헤트아릴이다. R1의 바람직한 라디칼은 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬 또는 아릴알킬이다.
언급될 수 있는 알킬 라디칼은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필-, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실과 같은 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬 사슬이다. 바람직한 라디칼은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
언급될 수 있는 알케닐 라디칼은 예를 들어, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐, 노네닐 또는 데세닐과 같은 분지되거나 분지되지 않은 C3-C10-알케닐 사슬이다. 바람직한 라디칼은 2-프로페닐 또는 2-부테닐이다.
언급될 수 있는 알키닐 라디칼은 예를 들어, 프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸-부트-1-인-3-일, 3-메틸-부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일과 같은 분지되거나 분지되지 않은 C3-C10-알키닐 사슬이다. 바람직한 라디칼은 프로프-2-인-1-일이다.
상기 언급한 R2라디칼의 적당한 치환체는, 원칙적으로, 모든 가능한 치환체, 예를 들면 할로겐 (예를 들어, 불소), 아미노, 히드록실, 알킬, 시클로알킬,아릴, 알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 벤질과 같은 1 이상의 치환체이다.
언급될 수 있는 아릴알킬 라디칼은 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐-1-메틸에틸, 페닐부틸, 페닐-1-메틸프로필, 페닐-2-메틸프로필, 페닐-1,1-디메틸에틸, 페닐펜틸, 페닐-1-메틸부틸, 페닐-2-메틸부틸, 페닐-3-메틸부틸, 페닐-2,2-디메틸프로필, 페닐-1-에틸프로필, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸-1-메틸에틸, 나프틸부틸, 나프틸-1-메틸프로필, 나프틸-2-메틸프로필, 나프틸-1,1-디메틸에틸, 나프틸펜틸, 나프틸-1-메틸부틸, 나프틸-2-메틸부틸, 나프틸-3-메틸부틸, 나프틸-2,2-디메틸프로필 또는 나프틸-1-에틸프로필, 및 이들의 이성질체 또는 입체이성질체 형태와 같은 분지되거나 직쇄의 페닐-(C1-C5-알킬) 또는 나프틸-(C1-C5-알킬) 라디칼이다. 바람직한 라디칼은 페닐메틸, 페닐에틸 또는 나프틸메틸이다.
언급될 수 있는 아릴 라디칼은 예를 들어, 페닐, 메톡시페닐 또는 나프틸, 또는 고리계에 6 내지 18개의 탄소 원자 및 고리에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 다른 비방향족 고리 또는 고리계를 형성할 수 있는 24개 이하의 다른 탄소 원자를 가지는 방향족 고리 또는 고리계이고, 이것은 치환되지 않거나 할로겐 (예를 들어, 불소), 아미노, 히드록실, 알킬, 알콕시 또는 다른 라디칼과 같은 1 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있다. 치환되지 않거나 치환된 페닐, 메톡시페닐 또는 나프틸이 바람직하다.
언급될 수 있는 헤트아릴(알킬) 라디칼은, 예를 들어, 고리 또는 고리계에 1이상의 질소, 황 및(또는) 산소 원자를 함유하고, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 1-메틸에틸렌, n-부틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, n-펜틸렌, 1-메틸부틸렌, 2-메틸부틸렌, 3-메틸부틸렌, 2,2-디메틸프로필렌 또는 1-에틸프로필렌과 같은 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5-알킬렌 사슬에 부착되는 헤트아릴알킬 라디칼이다.
언급될 수 있는 헤트아릴 라디칼은 N, O 및 S와 같은 1 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 할로겐 (예를 들어, 불소), 아미노, 히드록실, 티오, 알킬, 알콕시와 같은 1 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는, 1 이상의 헤테로방향족의 3 내지 7원 고리를 가지는 단순 또는 융합된 방향족 고리계 또는 다른 방향족 또는 다른 포화되거나 포화되지 않은 비방향족 고리 또는 고리계이다.
화학식 I, V, VI, VII 및 IX의 화합물에서, R3는 수소, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬, C3-C10-알케닐 또는 C3-C10-알키닐이다. 바람직한 라디칼은 수소 또는 히드록실이다.
언급될 수 있는 알킬 라디칼은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실과 같은 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬 사슬이다. 바람직한 라디칼은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
언급될 수 있는 알케닐 라디칼은 예를 들어, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐, 노네닐 또는 데세닐과 같은 분지되거나 분지되지 않은 C3-C10-알케닐 사슬이다.
언급될 수 있는 알키닐 라디칼은 예를 들어, 프로프-2-인-1-일,n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-부트-2-인-1-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸-부트-1-인-3-일, 3-메틸-부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일과 같은 분지되거나 분지되지 않은 C3-C10-알키닐 사슬이다.
상기 언급한 R3라디칼의 적당한 치환체는, 원칙적으로, 모든 가능한 치환체, 예를 들면 할로겐 (예를 들어, 불소), 아미노, 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 벤질과 같은 1 이상의 치환체이다.
화학식 VIII의 화합물에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬이다.
언급될 수 있는 알킬 라디칼은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸,3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실과 같은 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬 사슬이다. 바람직한 라디칼은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸이다.
상기 언급한 R4라디칼의 적당한 치환체는, 원칙적으로, 모든 가능한 치환체, 예를 들면 할로겐 (예를 들어 불소, 염소 또는 브롬), 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 벤질과 같은 1 이상의 치환체이다. 바람직한 치환체는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 시아노, 벤질옥시, C1-C4-알킬 또는 히드록실이다.
화학식 VIII 및 IX의 화합물에서, R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬이다.
언급될 수 있는 알킬 라디칼은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실과 같은 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬 사슬이다. 바람직한 라디칼은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
상기 언급한 R5라디칼의 적당한 치환체는, 원칙적으로, 모든 가능한 치환체, 예를 들면 할로겐 (예를 들어 불소, 염소 또는 브롬), 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 벤질과 같은 1 이상의 치환체이다.
화학식 VIII 및 IX의 화합물에서, R6는 수소, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
언급될 수 있는 알킬 라디칼은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실과 같은 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬 사슬이다. 바람직한 라디칼은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
상기 언급한 R6라디칼의 적당한 치환체는, 원칙적으로, 모든 가능한 치환체, 예를 들면 할로겐 (예를 들어 불소, 염소 또는 브롬), 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 벤질과 같은 1 이상의 치환체이다.
본 발명은 또한 하기 공정 단계를 포함하는 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 VII>
a) 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계
<화학식 II>
<화학식 III>
R2-XH
<화학식 IV>
b) 화학식 IV의 화합물의 반응 용액을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계
<화학식 V>
NH2R3
<화학식 VI>
c) 수소화반응 촉매의 존재하에 화학식 VI의 화합물의 수소화반응으로 화학식 VII의 화합물을 얻는 단계
(상기 화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII에서의 치환체 및 변수는 제1항에서 정의된 바와 같음).
명백히, 반응식 I은 본 발명에 따른 방법을 예증적으로 나타낸다. 공정 단계 (a) 내지 (d)는 기능화된 광학 활성 아민, 예를 들어 광학 활성 아미노알코올 또는 광학 활성 디아민의 제조 방법에 대응한다. 공정 단계 (a) 내지 (c)는 이후 라세미체 분할될 수 있는 기능화된 라세미 아민의 제조 방법에 대응한다. 반응식 I에서, 이러한 라세미체 분할은 효소적 라세미체 분할의 예를 사용하여 보여진다. 그러나, 부분입체이성질체염을 거치거나 또는 크로마토그래피 방법을 거치는 전통적 화학 라세미체 분할과 같은 다른 라세미체 분할 방법을 사용하여 수행할 수도 있다. 반응식 I에서 사용된 변수 및 치환체는 상기에서 정의된 바와 같다. 반응식은 또한 구조식 또는 화학식 NH2R3(V)의 화합물과의 반응전에 (a) 단계에서 수득된 반응 용액 중화의 임의적 가능성을 보여준다. 반응 파트너 II에 대하여, 화학식 R2-XH (III)의 화합물이 과량으로 사용될 경우, 다음 반응 전에 반응 용액을 중화시키는 것이 필요한데, 그렇지 않으면 과량 화합물 R2-XH가 제거될 경우 반응 생성물이 출발 물질로 되는 바람직하지 않은 분해 현상이 발생하기 때문이다. 이러한 분해는 수율의 감소를 가져오고, 또한 생성물은 정제되어야 한다. 본 발명에 따라, 반응 파트너 II에 대하여, 0.5 내지 2.5 당량, 바람직하게는 0.5 내지 2.0, 특히 바람직하게는 0.7 내지 1.5, 매우 특히 바람직하게는 0.9 내지 1.1 당량의 유리한 양의 화학식 III의 화합물이 사용될 경우, 과량의 R2-XH의 양을 감소시키는 것은 불필요하고, 반응 단계 b전에 반응 용액을 중화시키는 것은 본 발명에 따른 방법에서는 유리하게도 필요하지 않다. 그러나, 출발 물질에 따라서, 본 방법의 일관성을 증가시키기 위하여 중화반응이 유리하게 수행될 수 있다. 중화반응에 적합한 산은 HCl, H2SO4또는 H3PO4와 같은 모든 통상적인 무기산 또는 저급 지방족 카르복실산과 같은 유기산 (예를 들어, 포름산)이다. 오르쏘인산을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 공정 단계 (a)에 대한 적당한 염기는 원칙적으로, NaOH, KOH, 3차 아민 또는 알칼리 금속 알콕사이드 또는 알칼리 토금속 알콕사이드와 같은, 화합물 II의 미카엘 (Michael) 시스템에 대한 화합물 III의 첨가를 촉매할 수 있는 모든 염기이다. 유리한 것으로 언급될 수 있는 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 부톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드 및 알칼리 토금속 알콕사이드 또는 디아자비시클로운데센 (diazabicycloundecene)과 같은 강 염기성 아민이다. 촉매로서 염기는, 사용된 화합물 III에 대하여, 0.001 내지 10 몰%, 바람직하게는 0.01 내지 5 몰%, 특히 바람직하게는 0.3 내지 0.5 몰%의 농도로 유리하게 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 공정 단계 (a)는 반응 조건하에서 불활성인 비양자성 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 적당한 용매의 예로는 헥산, 시클로헥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 또는 메틸 tert-부틸 에테르 (=MTBE), 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란 (=THF)과 같은 에테르가 있다. 반응은 용매가 없이 유리하게 수행된다.
반응 [공정 단계 (a)]은 -30 내지 +50℃, 바람직하게는 -5 내지 +10℃에서 유리하게 수행된다.
화학식 V의 유리한 화합물은, 암모니아 이외에, 1차 및 2차 지방족 아민 및 히드록실아민이다. 공정 단계 (b)는 수용액으로서 또는 히드록실아민 히드로클로라이드, 히드록실아민 술페이트와 같은 그 염의 수용액으로서 사용되는 히드록실아민을 사용하여 유리하게 수행되고, 적절하다면, 화학식 V의 다른 화합물에 대해서는, 수산화나트륨 수용액 또는 소듐 아세테이트와 같은 염기의 존재하에 수행된다. 유리 히드록실아민의 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 물 또는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올)과 같은 불활성양자성 용매내에서 유리하게 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 물 내에서 수행된다.
반응 [공정 단계 (b)]은 0 내지 +100℃, 바람직하게는 20 내지 40℃에서 유리하게 수행된다.
본 발명에 따른 방법에서 수소화반응 [공정 단계 (c)]은 통상의 수소화 촉매 (예를 들어, 니켈, 코발트, 수은, 백금, 팔라듐, 루테늄 또는 로듐을 기재로 함)를 사용하여 수행할 수 있다. 균일 촉매작용에 통상적으로 사용되는 촉매 중 하나는 예를 들어, 윌킨슨 촉매 (Wilkinson's catalyst)이다. 수소화반응은 불균일 또는 균일 촉매작용하에 수행될 수 있다. 경제적인 이유로 그리고 용이하게 얻을 수 있기 때문에, 바람직한 촉매는 라니 니켈 (Raney nickel)이다. 수소화반응은 반응 조건하에서 불활성인 용매내에서 유리하게 수행된다. 그러한 용매는, 예를 들어, 헥산, 시클로헥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, MTBE, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 또는 THF와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 이소-부탄올과 같은 알코올이다. 바람직한 용매는 THF 또는 메탄올이다.
<반응식 I>
광학 활성 아미노알코올의 제조 방법
반응 [공정 단계 (c)]은 0 내지 +150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 유리하게 수행된다. 수소화반응은 일반적으로 대기압 내지 300 bar의 압력 범위에서수행된다. 반응은 50 내지 150 bar의 압력에서 유리하게 수행된다.
상기한 바와 같이, 라세미체 분할은 크로마토그래피법의 사용을 포함하여, 효소적 또는 전통적 화학 라세미체 분할을 통하여 수행될 수 있다. 라세미체 분할은 바람직하게는 효소 또는 부분입체이성질체염의 도움으로, 특히 바람직하게는 효소를 사용하여 수행된다.
부분입체이성질체염을 거치는 분리에 대해서는, 모든 광학 활성 카르복실산이 원칙적으로 적당하다. 유리한 광학 활성 카르복실산은 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 캄포르산, 캄포르술폰산, p-히드록시만델산, p-Cl-만델산, 페녹시프로피온산, p-히드록시페녹시프로피온산 또는 락트산이다. 라세미체 분할에 대해서 만델산을 사용하는 것이 바람직하다. 염 형성은 탄화수소, 예를 들어 헥산, 시클로헥산, 벤젠 또는 톨루엔; 또는 에테르, 예를 들어 MTBE, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 또는 THF; 또는 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 부탄올 또는 이소-부탄올과 같은 불활성 용매내에서 수행될 수 있다. 재결정화를 위해서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 부탄올 또는 이소-부탄올과 같은 알코올을 사용하는 것이 유리하다. 이소프로판올을 사용하는 것이 바람직하다. 결정화를 개선시키기 위하여, 용액은 냉각될 수 있다. 형성된 염이 자발적으로 침전될 경우, 가열하여 다시 용해시키고, 냉각과 함께 천천히 재결정화 시킨다. 필요하다면, 결정화는 수 차례 수행될 수 있다.
기능화된 아민의 라세미체 분할은 또한 에스테라제 또는 리파아제와 같은 효소를 통하여 유리하게 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 적합한 에스테라제 및 리파아제는, 원칙적으로, 식물, 동물 또는 미생물로부터 얻을 수 있는 모든 리파아제 및 에스테라제이다. 예를 들어, 진균 또는 효모와 같은 진핵 생물로부터, 또는 세균과 같은 원핵 생물로부터 분리될 수 있는 미생물 리파아제를 사용하는 것이 유리하다. 바실러스 또는 슈도모나스 속에서 얻은 세균성 리파아제 (예를 들어, 아마노 피 (Amano P) 또는 슈도모나스 종 DSM 8246에서 얻은 리파아제), 또는 아스퍼질러스 같은 진균 또는 칸디다 또는 여로비아 (Yerrowia)와 같은 효모에서 얻은 리파아제가 특히 적당하다. 더욱 유리한 리파아제는, 예를 들어, 노보 노르디스크 (Novo Nordisk)사로부터 구매가능한 효소, 특히 리파아제 SP 523, SP 524, SP 525, SP 526 및 노보짐 (Novozym)(등록상표) 435이고, 이들은 칸디다 안타륵티카 (Candida antarctica)와 같은 효모로부터 얻을 수 있다. 다른 예로는 리파아제 키라자임 (Chirazyme) L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7 및 L8이 있고, 이들은 로케 몰레큘라 바이오케미칼스사 (Roche Diagnostic GmbH, Penzberg 소재)로부터 구매가능하다.
리파아제는 자연형 또는 고정형으로 사용될 수 있다. 고정화된 리파아제는 미세캡슐화되거나, 예비중합체로 유화되고, 그리고 중합되거나, 이작용기성 물질 (올리고머, 알데히드 등)로 가교결합될 수 있고, 예를 들어 셀라이트 (Celite), 레와티트 (Lewatit), 제올라이트, 다당류, 폴리아미드 또는 폴리스티렌 수지와 같은 무기 또는 유기 담체에 부착될 수 있다. 노보짐 (등록상표) 435 및 키라자임 L2 리파아제가 특히 바람직하다.
에스테라제 또는 리파아제와의 반응은 일반적으로 대기 압력하에서, 적절하다면, 질소 또는 아르곤 같은 불활성 기체하에서 수행된다. 그러나, 반응은 또한 고압하에서 수행될 수 있다.
라세미체 분할에 적합하고, 카르보닐 탄소에 대해 알파 위치에 산소 원자를 가지는 에스테르, 특히 하기 화학식 VIII의 에스테르와 화학식 VII의 라세미 아민과의 반응 온도는 일반적으로 0 내지 90℃이고, 바람직하게는 10 내지 60℃이고, 특히 바람직하게는 20 내지 50℃이다. 바람직한 에스테르 VIII의 치환체는 상기에서 정의된 바와 같다.
<화학식 VIII>
효소 촉매 하에서 라세미 기능화 아민 (즉, 상응하는 아미노알코올 또는 디아민)과 에스테르와의 반응은 일반적으로 실온에서 수행된다. 기질에 따라서, 반응 시간은 1 내지 48시간이 된다. 2차 아미노알코올 또는 디아민은 일반적으로 1차 아미노알코올 또는 디아민 보다 더 긴 반응 시간을 필요로 한다. 2차 아민의 낮은 반응성은 1차 아민과 대비하여 증가된 촉매량에 의해 보상받을 수 있다.
라세미 아민의 몰 당 0.5 내지 2.0몰, 바람직하게는 0.5 내지 1몰의 에스테르가 사용된다. 요구되는 효소량은 효소 제조의 활성도 및 아민의 반응성에 따라 결정되고, 예비 실험으로 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로, 고정된 효소 제조의 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량% (라세미 아민에 대하여)가 사용된다. 노보짐 (등록상표) 435는 약 7000 PL U/g 내지 10,000 PL U/g (PL = 라우르산 프로필 단위, 단위는 라우르산 프로필 기질을 기초로 함)의 활성도를 가진다.
첨가되어야 할 효소량은 효소의 유형 및 효소 제조의 활성도에 따라 결정된다. 반응을 위한 최적의 효소량은 간단한 예비 실험으로 쉽게 결정할 수 있다.
반응 과정은 기체 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 쉽게 제어할 수 있다. 일반적으로 50%의, 목적하는 전환이 달성되었을 경우, 바람직하게는 효소를 제거함으로써 (예를 들어 (지지) 효소를 여과함으로써), 반응은 중단된다. 반응은 또한, 예를 들어 산 또는 염기와 같은 효소 파괴 물질을 첨가하거나 가열함으로써 중단될 수 있다. 반응이 연속적으로 수행될 경우, 전환은 효소 부하, 즉 단위 시간 당 효소 반응기를 통하여 배출되는 아민의 양에 의해 제어될 수 있다. 공정은 바람직하게는 연속적으로 수행될 수 있지만, 또한 일괄 또는 반연속적으로 수행될 수 있다.
효소 촉매된 라세미체 분할은 양자성 또는 비양자성 용매내에서, 또는 용매의 첨가 없이도 수행될 수 있다. 적당한 용매는, 예를 들어 헥산, 시클로헥산 또는 톨루엔과 같은 탄화수소; 예를 들어 디에틸 에테르, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, tert-아밀 메틸 에테르 또는 THF와 같은 에테르; 아세토니트릴, 부티로니트릴과 같은 니트릴; tert-부탄올, 3-메틸-3-펜탄올과 같은 알코올; 및 예를 들어 염화메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소이다.
반응은 용매 및 출발 물질이 가능한 한 무수성일 경우에 특히 잘 진행된다. 라세미체 분할을 위하여, 용매 및 출발 물질 아민 및 에스테르는 건조되는 것이 유리하다. 원칙적으로, 이것은 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들어 공비 건조에 의해 또는 황산나트륨, 황산마그네슘, KOH, 오염화인, 분자 체, 실리카 겔 또는 알루미나와 같은 건조제를 사용하여 수행될 수 있다.
효소 촉매된 라세미체 분할이 종결된 후, 화학식 IX의 아실화된 아민 거울상이성질체, 반응하지 않은 아민 거울상이성질체, 아실화반응 동안 에스테르로부터 방출된 알코올 및 가능한 과량의 에스테르 혼합물이 존재한다.
특히, 증류 및 추출 방법이 상기 혼합물을 분리하는데 적당하다. 따라서, 저비등점 아민은 반응 혼합물로부터 직접 증류될 수 있다. 아미드는 알코올 및, 적절하다면, 에스테르로부터 증류로 또는 추출로 분리될 수 있고, 이후 통상적인 방법으로, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액과 비등시킴으로써 라세미화 되며 또는 라세미화 없이 가수분해될 수 있다 (US 5,905,167 참조). US 5,905,167은 실시예 2의 칼럼 2 내지 5에서, 입체 중심을 보유하는 아미드의 분해 방법을 기술한다. 가수분해에서 생성되는 제2 아민 거울상이성질체는 염으로서 존재하는 카르복실산으로부터 증류 또는 추출로 단리될 수 있다. 단리는 추출제로서, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 및 디부틸 에테르와 같은 에테르, 디클로로메탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소를 사용하는 추출에 의하여 바람직하게 수행된다. 아민 단리의 역시 바람직한 실시태양은 수증기 증류이다. 본 발명의 특히 적합한 실시태양은 결과로 생기는 반응 생성물 (아민)을 수증기와 함께 증류하기에 충분히 높은 온도에서 분해시키는 것을 포함하며, 따라서 생성물은 반응 혼합물로부터 즉시 제거되고, 반면에 알칼리성 조건하에서 해리되는 산은 플라스크내에 남게된다. 본 발명에 따른 방법에서 아민을 회수하는 것은, 원칙적으로 언급된 경로에 의해 가능하다.
결과로 생기는 유리 아민은 이후의 합성에 대한 가치있는 생성물로서 사용되거나 또는 라세미화 이후에 공정 단계 (d)의 단계에서 공정내로 유리하게 재순환 될 수 있다. 라세미화로 직접 분해된 아미드는 역시 상기 단계에서 공정내로 유리하게 재순환될 수 있다. 이러한 방법으로, 전체 라세미체를 원하는 거울상이성질체로 전환시키는 것이 이론적으로 가능하다. 상기 라세미화는 예를 들어, 알코올 또는 케톤으로부터 아민을 제조하는데에 사용되는 조건 ("환원적 아민화")과 동일한 조건하에서 수행될 수 있다. 가수분해 과정에서 생성된 산은, 가수분해 용액의 산성화 후에 회수될 수 있고, 바람직하게는 추출로 회수되고, 그리고 통상적인 방법으로 에스테르화되고 재순환될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 하기 화학식 Ic의 라세미 아미노알코올의 제조 및 거울상선택적인 아실화를 통하여 이들 라세미체를 분할하는데에 유리하게 적합하다.
(상기 식에서, 치환체는 상기에서 정의된 바와 같음)
본 발명은 또한 화학식 I, VII 및 IX의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 VII>
<화학식 IX>
(상기 화학식 I, VII 및 IX의 치환체 및 변수는 상기에서 정의된 바와 같음)
화학식 I, VII 및 IX의 바람직한 화합물은 하기 화합물이다:
본 발명에 따른 방법은 아미노알코올 또는 디아민과 같은 광학 활성 1차 및 2차 기능화 아민의 제조 방법으로서 적합할 뿐만 아니라, 또한 예를 들어 약품 또는 작물 보호제의 제조와 같이 복합적인 화학적 다단계 합성의 구성성분이 될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 기능을 한다.
<반응식 II>
R- 및 S-1-벤질옥시-3-아미노부탄 (라세미 BOBA)의 제조 방법
실시예 1:
공정 단계 (a) 및 (b): 1-벤질옥시-3-부타논옥심의 합성 (반응식 III)
<반응식 III>
0℃에서, 648g (6.0 mol)의 벤질 알코올을 2.6g (24 mol)의 포타슘 tert-부톡사이드와 혼합하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 30분에 걸쳐, 441g (6.3mol)의 새롭게 증류한 메틸 비닐 케톤을 적가하고, 냉각하여 온도를 0 내지 10℃로 유지되게 하였다. 첨가가 끝난 후에, 혼합물은 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후에, 2.8g (24 mmol)의 오르쏘인산 (85% 농도의 수용액으로)을 적가하였다. 혼합물을 실온 (= 23℃)이 되게 가온하였다.
1H-NMR에 의하면, 반응에서 1-벤질옥시-3-부타논이 생성되었다 (1H-NMR: δ= 2.05 (s; 3H), 2.60 (t, J= 7.0 Hz; 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz; 2H), 4.45 (s, 2H), 7.25 (m, 5H)).
격렬한 교반과 함께, 51.7% 농도의 히드록실아민 수용액 471g (7.37 mol)을 조 1-벤질옥시-3-부타논에 적가하고, 반응 온도를 약 35℃로 유지하였다. 이후 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 다음날, 상층의 수상을 분리 제거하고, 하층의 유기상을 500ml의 톨루엔에 녹이고, 물 분리기 상에서 더 이상의 물이 증류되지 않을 때가지 가열하였다. 용매 및 휘발성 성분을 0.5 mm에서 증류시켜 (조 온도: 100℃), 잔류물로 1100g (95%)의 1-벤질옥시-3-부타논옥심 (E/Z 혼합물)을 수득하였다.
주 이성질체 (약 65%):
1H-NMR: δ = 1.90 (s; 3H), 2.50 (t, J= 7.0 Hz; 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz; 2H), 4.50 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 9.30 (s, 브로드, 1H).
부 이성질체 (약 35%):
1H-NMR: δ = 1.95 (s; 3H), 2.75 (t, J= 7.0 Hz; 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz; 2H), 4.50 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 9.30 (s, 브로드, 1H).
실시예 2: 1-벤질옥시-3-아미노부탄 (라세미 BOBA)에 대한 수소화 [공정 단계 (c), 반응식 IV]
<반응식 IV>
오토클레이브내에서, 먼저 100g의 라니 니켈을 300ml의 THF내에 충전하고, 혼합물을 2.5 l의 THF내에서 850g (4.4 mol)의 1-벤질옥시-3-부타논옥심 용액과 혼합하였다. 오토클레이브는 100 bar의 수소로 가압되고, 교반시키며 80℃로 가열하였다. 발열 반응이 시작되고, 압력은 수소 기체의 계량적 첨가로 일정하게 유지되었다. 수소 흡수가 끝난 후에, 압력을 150 bar로 증가시키고, 4시간 동안 계속 교반하였다. 이후 오토클레이브를 냉각하고, 교반기는 스위치를 끄고, 약간 혼탁한 생성 용액을 촉매로부터 따라 내고, 규조토를 통하여 여과하였다. 투명한 여과액은 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 휘발성이 약한 잔유물은 이후 오일 펌프 진공하에서 분별 증류를 수행하였다. 1.3mm / 85-87℃에서, 생성물인 라세미 BOBA를 투명한 액체로 증류한다.
수율: 646g (83%)
1H-NMR: δ = 1.05 (d, J= 7 Hz; 3H), 1.35 (s, 브로드; 2H), 1.65 (mc; 2H), 3.10 (mc; 1H), 3.55 (mc; 2H), 4.50 (s, 2H), 7.30 (m, 5H).
실시예 3: 라세미체 분할 [공정 단계 (d)]
A. BOBA의 거울상이성질체 분석:
유도체화 반응 (반응식 V):
0.5g의 아민을 25ml의 디에틸 에테르에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.2ml의 염화벤조일을 한번에 모두 첨가하였다. 실온에서, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이후 10ml의 물과 혼합하였다. 수상은 분리 제거하고, 상층의 유기상은 10% 농도의 염산, 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액 각각 10 ml로 순차적으로 세척하였다. 이후, 용액 1ml을 5ml의 n-헥산으로 희석하여, HPLC 크로마토그래피로 분석하였다.
<반응식 V>
유도체화 반응
칼럼:카이랄셀 OD
다이셀 케미칼 인더스트리, 엘티디.
온도:실온
검출기: 214 nm에서의 흡광도
주입량: 20 μl
이동상: n-헥산 / 이소프로판올 / 에탄올
(300:50:0.8 v/v/v)
유속:1.3 ml / 분 (약 40 kg/㎠ 에서)
체류 시간:
실시예 4: 결정화에 의한 라세미체 분할
50ml의 이소프로판올 내의 2.15g (35.6 mmol)의 아세트산 및 5.4g (35.6 mmol)의 D-만델산 용액을 70ml의 이소프로판올 내의 12.8g (71.5 mmol)의 라세미 BOBA 용액에 적가하였다. 침전된 고체는 가열하여 다시 용해시키고, 이후 재결정화 되게 하였다.
흡입으로 여과되었던 염의 시료로부터, 결합된 아민은 수산화나트륨 수용액의 처리에 의해 유리되었다.
HPLC 분석에 따르면, S-BOBA는 50.5%의 ee값을 가졌다. 침전된 염은 100ml의 이소프로판올로부터 한번 더 재결정화 되었다. 아민은 50% 농도의 수산화나트륨 용액 10ml로 처리함으로써 결과로 생기는 염으로부터 유리되었고, 50ml의 에테르로 추출하고, 그리고 추출물을 농축하였다. 이것으로 2.2g (34%)의 S-BOBA를 수득하였다. HPLC 분석에 따르면, 거울상이성질체 순도는 90% ee이었다.
실시예 5: 효소 촉매 라세미체 분할에 의한 라세미체 분할
1500g (8.43 mol)의 라세미 BOBA를 0℃로 냉각하고, 523g (3.96 mol)의 이소프로필 메톡시아세테이트와 혼합하였다. 75g의 노보짐 435 (등록상표)를 첨가하고, 혼합물을 교반시키며 실온 (약 23℃)으로 가온하였다. 15시간 후에, 촉매를 여과하고, 1 l의 톨루엔으로 세척하였다. 여과액은 감압하에서 (20 mbar) 휘발성 성분을 제거하고, 이후 박막 증발기내에서 증류하였다 (1.0 mbar, 180℃). S-BOBA는 탑위 증류물로서 통과하고 (95 내지 98℃에서), R-BOB아미드는 헤비 보일러 (heavy boiler)로서 증류 앙금에 들어갔다.
HPLC 분석에 따라, 90% ee의 광학적 순도를 가지는 802.5g (53%)의 S-BOBA가 수득되었다.
964g (45.5%)의 R-BOB아미드 (광학적 순도: 98% ee)가 앙금으로서 수득되었다.
R-BOB아미드,1H-NMR: δ = 1.20 (d, J = 7 Hz; 3H), 1.65 - 1.95 (mc; 2H), 3.15 (s; 3H), 3.50 - 3.70 (mc; 2H), 3.75 및 3.85 (AB 시스템, JAB= 10.5 Hz; 2H), 4.20 (mc; 1H), 4.50 (s, 2H), 6.90 (s, 브로드; 1H), 7.10 - 7.40 (m, 5H).
실시예 6: R-BOB아미드의 분해
120℃에서, 918g (3.66 mol)의 R-BOB아미드 및 900g의 트리에탄올아민 혼합물을 800g (10 mol)의 50% 농도 수산화나트륨 용액과 혼합하고, 상기 온도에서 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에, 1.5 l의 물로 혼합물을 희석하고, 각각 1 l의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 1 l의 물 및 100 ml의 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조하고, 이후 농축하였다. 625g (95%)의 R-BOBA 잔류물이 약간 노란색의 오일로 남았다.
HPLC 분석에 따르면, 광학적 순도는 97% ee이었다.

Claims (21)

  1. 하기의 공정 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    a) 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    R2-XH
    <화학식 IV>
    b) 화학식 IV의 화합물의 반응 용액을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계
    <화학식 V>
    NH2R3
    <화학식 VI>
    c) 수소화반응 촉매의 존재하에 화학식 VI의 화합물의 수소화반응으로 하기 화학식 VII의 화합물을 얻는 단계
    <화학식 VII>
    d) 리파아제 또는 에스테라제의 존재하에 하기 화학식 VIII의 광학 활성 카르복실산 또는 에스테르를 이용한 화학식 VII의 화합물의 라세미체를 분할하여 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
    <화학식 VIII>
    (상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII에서의 치환체 및 변수는 아래와 같이 정의된다:
    R1은 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 아릴알킬, 아릴, 헤트아릴알킬 또는 헤트아릴이고,
    R2는 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬, C3-C10-알케닐, C3-C10-알키닐, 아릴알킬, 아릴, 헤트아릴알킬 또는 헤트아릴이고,
    R3는 수소, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬, C3-C10-알케닐 또는 C3-C10-알키닐이고,
    R4는 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬이고,
    R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬이고,
    R6는 수소, 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C10-알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
    X는 산소 또는 질소이고,
    n은 0 또는 1임).
  2. 하기 공정 단계를 포함하는 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 VII>
    a) 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    R2-XH
    <화학식 IV>
    b) 화학식 IV의 화합물의 반응 용액을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계
    <화학식 V>
    NH2R3
    <화학식 VI>
    c) 수소화반응 촉매의 존재하에 화학식 VI의 화합물의 수소화반응으로 화학식 VII의 화합물을 얻는 단계
    (상기 화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII에서의 치환체 및 변수는 제1항에서 정의된 바와 같음).
  3. 제1항에 있어서, 라세미체 분할에 사용된 광학 활성 카르복실산이 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 캄포르산, 캄포르술폰산, p-히드록시만델산, p-Cl-만델산, 페녹시프로피온산, p-히드록시페녹시프로피온산 및 락트산으로 구성된 군으로부터 선택된 카르복실산인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 에스테르를 사용한 효소 촉매된 라세미체 분할의 단계 1 (d)에서 얻어지는, 화학식 I의 광학적 활성이고 헤테로원자로 치환된 아민 및 하기 화학식 IX의 광학적 활성이고 헤테로원자로 치환된 아미드의 혼합물이 분리되는 방법
    <화학식 IX>
    (상기 화학식 IX의 치환체 및 변수는 제1항에서 정의된 바와 같음).
  5. 제4항에 있어서, 아미드가 분해되어 유리 아민을 얻는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 결과로 생기는 아미드가 분해 조건하에서 라세미화되어 제1항의 방법의 (d) 단계로 재순환되는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 결과로 생기는 아민이 라세미화되어 제1항의 방법의 (d) 단계로 재순환되는 방법.
  8. 제1항 또는 2항에 있어서, 공정 단계 (a)가 반응 조건에서 불활성인 비양자성 용매의 존재하에 수행되는 방법.
  9. 제1항 또는 2항에 있어서, 공정 단계 (a)의 염기가 화학식 III의 화합물의 사용량에 대하여 0.001 내지 10 몰%의 범위로 사용되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 공정 단계 (a)에서 사용된 염기가 알칼리 금속 알콕사이드 또는 알칼리 토금속 알콕사이드 또는 강염기성 아민인 방법.
  11. 제1항 또는 2항에 있어서, 공정 단계 (a)에서 얻어진 반응 용액이 화학식 V의 화합물과의 반응 전에 중화되는 방법.
  12. 제1항 또는 2항에 있어서, 화학식 IV, VI 및 VII의 화합물이 공정 단계 (a) 내지 (c) 이후 그리고 다음 단계가 시작되기 전에 단리되는 방법.
  13. 제1항 또는 2항에 있어서, 사용된 화학식 NH2R3의 화합물이 히드록실아민인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 공정 단계 (b)가 반응 조건에서 불활성인 양자성 용매의 존재하에 수행되는 방법.
  15. 제1항 또는 2항에 있어서, 공정 단계 (c)에서 사용된 수소화반응 촉매가 니켈, 코발트, 백금, 팔라듐, 루테늄 또는 로듐을 기재로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 사용된 수소화반응 촉매가 라니 니켈인 방법.
  17. 제13항 또는 14항에 있어서, 수소화반응이 용매내에서 수행되는 방법.
  18. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화반응이 대기압 내지 300 bar에서 수행되는 방법.
  19. 하기 화학식 I의 화합물
    <화학식 I>
    (상기 식에서, 치환체는 제1항에서 정의된 바와 같음).
  20. 하기 화학식 VII의 화합물
    <화학식 VII>
    (상기 식에서, 치환체 및 변수는 제1항에서 정의된 바와 같음).
  21. 하기 화학식 IX의 화합물
    <화학식 IX>
    (상기 식에서, 치환체 및 변수는 제1항에서 정의된 바와 같음).
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