JP3877772B2

JP3877772B2 - 光学活性アミドの開裂

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Publication number: JP3877772B2
Application number: JP51164497A
Authority: JP
Inventors: ディートリッヒクラウス; バルケンホールフリートハイム; ラートナーヴォルフガング
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1995-09-15
Filing date: 1996-09-09
Publication date: 2007-02-07
Anticipated expiration: 2016-09-09
Also published as: CN1196046A; EP0850214A1; DE19534208A1; CN1084326C; KR19990044679A; DK0850214T3; TW408097B; DE59604905D1; EP0850214B1; PT850214E; ES2145485T3; US5905167A; KR100424832B1; CA2229312A1; JPH11512411A; ATE191451T1; CA2229312C; WO1997010201A1

Description

本発明は、光学活性アミドを開裂する新規方法に関する。
分子のアミン部分にキラル中心を有する光学活性アミドの加水分解による開裂は、キラル中心が維持されたままであるように実施不可能であるか、または極めて費用のかかる条件下でのみ実施可能である。
DevantおよびBraun（Chem．Berichte、第119巻，2197〜2207ページ（1986））により、アセトアミドからのキラルアミンの除去がキラル中心を破壊せずにはできないことが記載されている（2194ページ）。さらにこの著者らは、アミドをアルカリまたは酸でカルボン酸および光学活性アミンに加水分解するための多数の試みが不成功のままであり、かつWhite（J．Am．Chem．Soc．、第77巻、6008ページ（1955））によれば、ただ四酸化二窒素との反応だけが所望の結果になることを見い出した。しかしながら、Ｎ_２Ｏ_４を用いるこの反応は、費用がかかり、ひいては工業的処理には不適当である。
国際特許出願公表第ＷＯ９５／０８６３６号明細書には、光学活性アミンのラセミ体を分割する酵素による方法が記載されており、この場合アミンは、エステルでエナンチオ選択的にアシル化されるので、アシル化されたアミン（アミド）および未反応アミンからなる混合物は分離され、かつ所望の場合には、光学活性アミンは、アシル化されたアミン（アミド）からアミド開裂により遊離される。しかしながら、アミド開裂が実施されることができる場合の処理のパラメータが記載されていない。
それゆえ、本発明の課題は、まさに国際特許出願公表第ＷＯ９５／０８６３６号明細書に記載されたアミンのラセミ体を分割する効果的な方法に関連して、費用がかからずかつ工業的に簡単に実施可能な、キラル中心を維持しながら光学活性アミドを加水分解する方法を提供することである。
この課題は、ポリオールまたはアミノアルコールおよびアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の存在で、アミドの加水分解を実施することを特徴とする、キラル中心を維持しながら光学活性アミドをカルボン酸および光学活性アミンに開裂する方法により達成されることが見い出された。
本発明による方法は、実際には、光学活性な第一アミンまたは第二アミンから製造可能な全てのアミドに適当である。アミン部分が光学活性なアリールアルキルアミンからなるアミドは特に適当である。
この方法は、第一アリールアルキルアミン、例えば次の構造を有するようなもの：

［式中、
Ｘは、全ての常用の芳香族置換基、殊にハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４−アルキルチオである］の場合に特に良好に進行する。
さらに本発明による方法は、アミン部分が一般式：

［式中、置換基は、次の意味を有する：
Ｒ^５、Ｒ^６は、互いに独立にＨ、分枝鎖状または非分枝鎖状Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、フェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、この場合フェニル基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４−アルキルチオにより置換されていてよい。さらにＲ^５、Ｒ^６は、酸素、硫黄または窒素により中断されていてもよいし、かつその立場では置換されていてよい炭素鎖により結合されて単環系、二環系または三環系を形成していてよく、Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキルであり、
ｎは、０または１である］で示されるアミノアルコールから構成されているアミドを開裂するのに適当である。
ＯＲ^７もしくはＮＨＲ^８により置換された炭素原子が、立体発生（stereogenic）中心である場合には、本発明による方法は、シン（syn）−異性体とアンチ（anti）−異性体の双方に関連するものである。
上記の一般的な構造のアミノアルコールの例として次のものが挙げられる：
２−アミノ−１−ブタノール；エフェドリン；プソイドエフェドリン；ノルエフェドリン；ノルプソイドエフェドリン；第三ロイシノール（leucinol）；フェニルグリシドール；１，２−ジフェニルアミノエタノール；シス−２−アミノシクロペンタノールおよびトランス−２−アミノシクロペンタノール；シス−１−アミノ−２−ヒドロキシインダンおよびトランス−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン；シス−２−アミノシクロヘキサノールおよびトランス−２−アミノシクロヘキサノール、スタチン、２−ヒドロキシ−３−アミノフェニルプロピオン酸。
好ましいアミノアルコールとして次のものを挙げることができる：シス−１−アミノヒドロキシインダンおよびトランス−１−アミノヒドロキシインダン。
さらに適当なポリオールは、グリセリン、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、２，４−ペンタンジオール、シス−シクロヘキサン−１，２−ジオールおよびトランス−シクロヘキサン−１，２−ジオール、シス−シクロヘキサン−１，４−ジオールおよびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジオール、２−メチル−２，３−ブタンジオール、３−メチル−２，４−ペンタンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、１−フェニル−１，２−エタンジオール、３−メトキシ−１，２−プロパンジオール、３−フェノキシ−１，２−プロパンジオール、３−ブテン−１，２−ジオール、シス−２−ブテン−１，４−ジオールおよびトランス−２−ブテン−１，４−ジオール、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンである。
また、その上、ポリオールとして、ポリアルキレングリコール、有利にジアルキレングリコールおよびそのエーテル、殊にジエチレングリコールおよびジグリメ（diglyme）が使用される。
本発明によるアミド開裂に適当なアミノアルコールは、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンである。
ポリオールまたはアミノアルコールは、水溶性であるかまたは水と均一に混合可能であるべきである。また、様々なポリオールまたはアミノアルコールの混合物が使用されてもよい。
好ましいポリオールは、エチレングリコールである。
ポリオールは、加水分解の際に全溶剤に対して、１０〜９０重量％、有利に３０〜８０重量％の量で使用される。
本発明による開裂において、別の必要な成分は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、殊に水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。この成分は、加水分解を触媒するが、しかしながら、また、生成する酸により中和されるので、この成分はアミドに対して通常の１〜１０当量の量で使用される。
水酸化物は、有利に、これらの水溶液の形で使用されることができる、というのも、本発明による開裂の際にいずれにせよある程度の含水量が必要とされるからである。含水量は、通常全溶剤に対して５〜９０重量％の量になる。本発明による開裂は、好ましくは１００℃を超える温度、特に好ましくは１５０℃を超える温度で実施される。
本発明の特に適当な１つの態様は、得られた反応生成物（アミン）が水蒸気と一緒に上方で留去され、かつこうして直ちに反応混合物から除去されるような程度に高い温度で開裂を実施し、他方アルカリ条件で解離して存在する酸が受器中に残留したままであることにある。
本発明による方法は、一部の工程（工程３）として、良好な成果を伴って国際特許出願公表第ＷＯ９５／０８６３６号明細書に記載された第一および第二アミンのラセミ体を分割する方法に関連して使用されることができる。この方法は、次の工程を包含する：
１．加水分解酵素で特殊に触媒反応下で、酸成分がカルボニル炭素に対してα、βまたはγ−位で炭素原子と結合したフッ素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子または硫黄原子を有するエステルとラセミアミンとを反応させ、
２．アミンの未反応の他のエナンチオマーからエナンチオ選択的にアシル化されたアミンを分離し、
３．引き続きアシル化されたアミンを加水分解する。
この方法のために適当なエステルは、エステルの酸成分中でカルボニル炭素原子に対してα、βまたはγ−位で存在する炭素原子と結合した電子に富んだヘテロ原子を有するものである。
ヘテロ原子は、フッ素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子または硫黄原子であることができる。ヘテロ原子として、酸素が好ましい。
ヘテロ原子は、場合によっては、別の基、例えばアルキル基と結合されていてよい。ヘテロ原子が例えば酸素である場合には、エーテル基が存在する。
また、エステルのアルコール成分は、場合によっては置換されていてよい分枝鎖状または非分枝鎖状Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルコールからなることができる。
特に適当なアルコール成分は、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−２−ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、２−メチルシクロヘキサノール、１−クロロ−２−プロパノール、１−ブロモ−２−プロパノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、シクロプロピルエタノール、１−フェニルエタノール、１−フェノキシ−２−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール、シス−２−メトキシシクロヘキサノールおよびトランス−２−メトキシシクロヘキサノール、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール、１−ブテン−３−オール、１−ブチン−３−オール、１−インダノール（indanol）、２−インダノール、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、５−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン、４−ヒドロキシピペリジン、（＋）−メントールおよび（−）−メントール、（＋）−イソメントールおよび（−）−イソメントール、カルフェノール（carfenol）、ラクトニトリル、アセトンシアンヒドリン、ベンズアルデヒドシアンヒドリン、パントラクトン、乳酸第三ブチルエステル、アセトンオキシム２−ヒドロキシプロピルエーテルである。
さらに適当なアルコール成分は、１，２−エタンジオール、グリセリン、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、２，４−ペンタンジオール、シス−シクロヘキサン−１，２−ジオールおよびトランス−シクロヘキサン−１，２−ジオール、シス−シクロヘキサン−１，４−ジオールおよびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジオール、２−メチル−２，３−ブタンジオール、３−メチル−２，４−ペンタンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、１−フェニル−１，２−エタンジオール、３−メトキシ−１，２−プロパンジオール、３−フェノキシ−１，２−プロパンジオール、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール、３−ブテン−１，２−ジオール、シス−２−ブテン−１，４−ジオールおよびトランス−２−ブテン−１，４−ジオール、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンである。
殊に適当なエステルは、次の構造式：

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキルまたはＨであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキルまたは場合によってはＮＨ_２、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシもしくはハロゲンにより置換されたフェニルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^４であり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキルまたは場合によってはＮＨ_２、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシもしくはハロゲンにより置換されたフェニルであり、
ｎは、０、１または２である］を有するものである。この中で、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ酢酸のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステル、例えばメトキシ酢酸が好ましい。特に好ましいのは、メトキシ酢酸のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、第三ブチルエステルである。
上記方法において、加水分解酵素として、多数の酵素を使用することができる。好ましくは、プロテアーゼおよび殊にリパーゼが使用される。リパーゼとして、特に、酵母または細菌から単離可能であるような微生物のリパーゼが好適である。特に好適なのは、プソイドモナス（Pseudomonas）、例えばアマノ（Amano）Ｐからのリパーゼまたはプソイドモナスspec．ＤＳＭ８２４６からのリパーゼである。さらに特に好適な加水分解酵素は、ノボノルディスク（Novo Nordisk）（エンザイム・ツールボックス）から商業的に入手可能な酵素、殊にリパーゼＳＰ５２３、ＳＰ５２４；ＳＰ５２５、ＳＰ５２６およびノボジム（Novozym）▲Ｒ▼４３５である。
さらに、商業的に入手可能なリパーゼの“キラジム（Chirazyme）Ｌ１〜Ｌ８”（ベーリンガー・マンハイム（Boehringer Mannheim））は、本発明による方法に使用するのに有利である。
使用される酵素は、天然の形または固定された形で使用してよい。
特に、固定された酵素ノボジム（Novozym）▲Ｒ▼４３５が好適である。
溶剤として、一般に有機溶剤が適当である。特に、反応は、エーテル中、例えばＭＴＢＥまたはＴＨＦ中で、または炭化水素中、例えばヘキサン、シクロヘキサン、トルエンまたはハロゲン化炭化水素中、例えば塩化メチレン中で良好に進行する。
しかしながら、また、反応は、溶剤の不在下で実施可能である。
反応は、溶剤および出発物質ができるだけ無水である場合に殊に良好に進行する。
酵素触媒反応下でのエステルとラセミアミンまたはアミノアルコールとの反応は、通常、室温で実施される。このための反応時間は、基質に応じて１〜４８時間である。第二アミン／アミノアルコールには、一般に第一アミン／アミノアルコールよりも長い反応時間が必要である。また、第二アミンのより低い反応性は、第一アミンと比べて高められた量の触媒により補償されることができる。
反応されるべき基質１モルあたり、エステル１〜６モルが有利に添加され、即ちラセミアミン１モルには、エステル０．５〜３モルが必要とされる。
酵素の添加すべき量は、加水分解酵素の性質および酵素調製物の活性に依存している。反応に最適な酵素量は、簡単な前実験により簡単に決定されることができる。一般に、アミンまたはアミノアルコール１ミリモルあたりリパーゼ１０００単位が添加される。
反応の進行は、常法、例えばガスクロマトグラフィーを用いて簡単に追跡することができる。ラセミ体の分割の場合には、反応は有利にラセミアミンもしくはアミノアルコールの５０％の変換率で終了する。このことは、一般に、反応室からの触媒の除去、例えば酵素の濾別により行われる。
ラセミ基質をエステルとエナンチオ選択的に反応させることにより、１つのエナンチオマーから相当するアシル化生成物（アミド）が生成され、他方別のエナンチオマーは不変のままである。次に、アミンとアミドからなる存在する混合物は、常法で簡単に分離させることができる。アミンとアミドからなる混合物の分離に好適なのは、例えば抽出法または蒸留法である。
引き続き光学活性アミドの開裂は、上記の方法により行われる。
次の例は、本発明を説明するのに役立つ。
例１
ラセミフェニルエチルアミンの酵素によるアシル化

ｄ、ｌ−フェニルエチルアミン（１）３００ｇとメトキシ酢酸イソプロピルエステル（２）３００ｇの混合物をメチル−第三ブチルエーテルで全容量１ｌに希釈する。この前駆体溶液をノボジム（Novozym）▲Ｒ▼４３５５０ｇで充填された貫流型反応器上に反応器の終端部で５０％の変換率が達成されるような速度でポンプ輸送する。
捕集された生成物溶液を水流ポンプによる減圧（圧力２０ｍｍ、温度３５℃）で易揮発性成分を除去する。残留物を薄膜蒸発器中で精製し、この場合留出液としてＳ−フェニルエチルアミン（−）−１と未反応のアシル化剤（２）の混合物が生じる。残留物として、融点：６３℃（ｅｅ：＞９９％）を有する純粋なＲ−アミド（＋）−３が残留する。
Ｓ−アミン（−）−１を未反応のアシル化剤の水流ポンプによる減圧での分留により除去することができる（２０ｍｍで沸点７３℃）。
この場合には、（−）−１を、９９％を超えるエナンチオマー純度で［α］_Ｄ＝−３９．５°（純粋）で生じる。
（−）−１および（＋）−３の収率は９０％を超える。
例２
アミド（３）の開裂

例１からのＲ−アミド（＋）−３１０００ｇをエチレングリコール１０００ｇ中に懸濁させ、１７０℃に加熱し、かつ５０％の苛性ソーダ水溶液４５６ｇを内部温度が１５０℃を超えたままであるようにして添加した。この際、遊離アミン（＋）ー１は水との混合物中に移行する（沸騰範囲１１０〜１４０℃）。ＮａＯＨの添加が終了した後、残留生成物（アミン）を飛沫同伴させるためにさらに水７５０ｍｌを熱い混合物に滴加し；引き続き、留出液中で相を分離し、さらに水相をそのつどトルエン３００ｍｌで２回抽出し、かつ合わせた有機相を真空中で蒸留した。
依然としてアミン約２％を含有する留出液の水相を、例えば連続法において、再びアミンを飛沫同伴させるのに使用することができる。メトキシ酢酸を、酸性化により残留物から回収することができる。
Ｒ−フェニルエチルアミン（２０ｍｍで沸点７３℃；ｅｅ＞９９％を有するエタノール中で［α］_Ｄ＝３０°、ｃ＝１．０）６００ｇ（理論値の９６％）が得られた。

Claims

キラル中心を維持しながら光学活性アミドをカルボン酸および光学活性アミンに開裂する方法において、アミドをポリオールまたはアミノアルコールおよびアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の存在で加水分解することを特徴とする、キラル中心を維持しながら光学活性アミドをカルボン酸および光学活性アミンに開裂する方法。
ポリオールまたはアミノアルコールを全溶剤に対して１０〜９０重量％の量で加水分解に使用する、請求項１記載の方法。
エチレングリコールをポリオールとして使用する、請求項１記載の方法。
ＮａＯＨまたはＫＯＨをアルカリ金属水酸化物として使用する、請求項１記載の方法。
加水分解を、１００℃を超える温度で実施する、請求項１記載の方法。
次の工程：
１．加水分解酵素を用いての特殊な触媒反応下での、酸成分がカルボニル炭素に対してα、βまたはγ−位で炭素原子と結合したフッ素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子または硫黄原子を有するエステルとラセミアミンとの反応、
２．アミンの未反応の他のエナンチオマーからのエナンチオ選択的にアシル化されたアミンの分離、
３．引き続く請求項１から５までのいずれか１項記載の方法によるアシル化されたアミンの加水分解を含む、第一および第二アミンのラセミ体を分割する方法の一部としての請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。