JPH11512411A - 光学活性アミドの開裂 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ポリオールまたはアミノアルコールおよびアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の存在で、アミドの加水分解を実施することを特徴とする、キラル中心を維持しながら光学活性アミドをカルボン酸および光学活性アミンに開裂する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 光学活性アミドの開裂 本発明は、光学活性アミドを開裂する新規方法に関する。 分子のアミン部分にキラル中心を有する光学活性アミドの加水分解による開裂 は、キラル中心が維持されたままであるように実施不可能であるか、または極め て費用のかかる条件下でのみ実施可能である。 DevantおよびBraun(Chem．Berichte、第119巻，2197〜2207ページ(1986))によ り、アセトアミドからのキラルアミンの除去がキラル中心を破壊せずにはできな いことが記載されている（2194ページ）。さらにこの著者らは、アミドをアルカ リまたは酸でカルボン酸および光学活性アミンに加水分解するための多数の試み が不成功のままであり、かつWhite(J．Am．Chem．Soc.、第77巻、6008ページ(19 55))によれば、ただ四酸化二窒素との反応だけが所望の結果になることを見い出 した。しかしながら、Ｎ₂Ｏ₄を用いるこの反応は、費用がかかり、ひいては工業 的処理には不適当である。 国際特許出願公表第ＷＯ９５／０８６３６号明細書には、光学活性アミンのラ セミ体を分割する酵素による方法が記載されており、この場合アミンは、エステ ルでエナンチオ選択的にアシル化されるので、アシル化されたアミン（アミド） および未反応アミンからなる混合物は分離され、かつ所望の場合には、光学活性 アミンは、アシル化されたアミン（アミド）からアミド開裂により遊離される。 しかしながら、アミド開裂が実施されることができる場合の処理のパラメータが 記載されていない。 それゆえ、本発明の課題は、まさに国際特許出願公表第ＷＯ９５／０８６３６ 号明細書に記載されたアミンのラセミ体を分割する効果的な方法に関連して、費 用がかからずかつ工業的に簡単に実施可能な、キラル中心を維持しながら光学活 性アミドを加水分解する方法を提供することである。 この課題は、ポリオールまたはアミノアルコールおよびアルカリ金属水酸化物 またはアルカリ土類金属水酸化物の存在で、アミドの加水分解を実施することを 特徴とする、キラル中心を維持しながら光学活性アミドをカルボン酸および光学 活性アミンに開裂する方法により達成されることが見い出された。 本発明による方法は、実際には、光学活性な第一アミンまたは第二アミンから 製造可能な全てのアミドに適当である。アミン部分が光学活性なアリールアルキ ルアミンからなるアミドは特に適当である。 この方法は、第一アリールアルキルアミン、例えば次の構造を有するようなも の： ［式中、 Ｘは、全ての常用の芳香族置換基、殊にハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₄−アルキルチオである］の場合 に特に良好に進行する。 さらに本発明による方法は、アミン部分が一般式： ［式中、置換基は、次の意味を有する： Ｒ⁵、Ｒ⁶は、互いに独立にＨ、分枝鎖状または非分枝鎖状Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、フェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル であり、この場合フェニル基は、ハロゲン、 ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₄− アルキルチオにより置換されていてよい。さらにＲ⁵、Ｒ⁶は、酸素、硫黄または 窒素により中断されていてもよいし、かつその立場では置換されていてよい炭素 鎖により結合されて単環系、二環系または三環系を形成していてよく、 Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキルであり、 ｎは、０または１である］で示されるアミノアルコールから構成されているアミ ドを開裂するのに適当である。 ＯＲ⁷もしくはＮＨＲ⁸により置換された炭素原子が、立体発生(stereogenic) 中心である場合には、本発明による方法は、シン(syn)−異性体とアンチ(anti) −異性体の双方に関連するものである。 上記の一般的な構造のアミノアルコールの例として次のものが挙げられる： ２−アミノ−１−ブタノール；エフェドリン；プソイドエフェドリン；ノルエフ ェドリン；ノルプソイドエフェドリン；第三ロイシノール(leucinol)；フェニル グリシドール；１，２−ジフェニルアミノエタノール；シス−２−アミノシクロ ペンタノールおよびトランス−２−アミノシクロペンタノール；シス−１−アミ ノ−２−ヒドロキシインダンおよびトランス−１−ア ミノ−２−ヒドロキシインダン；シス−２−アミノシクロヘキサノールおよびト ランス−２−アミノシクロヘキサノール、スタチン、２−ヒドロキシ−３−アミ ノフェニルプロピオン酸。 好ましいアミノアルコールとして次のものを挙げることができる：シス−１− アミノヒドロキシインダンおよびトランス−１−アミノヒドロキシインダン。 さらに適当なポリオールは、グリセリン、１，２−プロパンジオール、１，３ −プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、２， ４−ペンタンジオール、シス−シクロヘキサン−１，２−ジオールおよびトラン ス−シクロヘキサン−１，２−ジオール、シス−シクロヘキサン−１，４−ジオ ールおよびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジオール、２−メチル−２，３ −ブタンジオール、３−メチル−２，４−ペンタンジオール、２，２−ジメチル −１，３−プロパンジオール、１−フェニル−１，２−エタンジオール、３−メ トキシ−１，２−プロパンジオール、３−フェノキシ−１，２−プロパンジオー ル、３−ブテン−１，２−ジオール、シス−２−ブテン−１，４−ジオールおよ びトランス−２−ブテン−１，４−ジオール、トリエタノールアミン、トリイソ プロパノールアミンである。 また、その上、ポリオールとして、ポリアルキレングリコール、有利にジアル キレングリコールおよびそ のエーテル、殊にジエチレングリコールおよびジグリメ(diglyme)が使用される 。 本発明によるアミド開裂に適当なアミノアルコールは、エタノールアミン、ジ エタノールアミンおよびトリエタノールアミンである。 ポリオールまたはアミノアルコールは、水溶性であるかまたは水と均一に混合 可能であるべきである。また、様々なポリオールまたはアミノアルコールの混合 物が使用されてもよい。 好ましいポリオールは、エチレングリコールである。 ポリオールは、加水分解の際に全溶剤に対して、１０〜９０重量％、有利に３ ０〜８０重量％の量で使用される。 本発明による開裂において、別の必要な成分は、アルカリ金属水酸化物または アルカリ土類金属水酸化物、殊に水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである 。この成分は、加水分解を触媒するが、しかしながら、また、生成する酸により 中和されるので、この成分はアミドに対して通常の１〜１０当量の量で使用され る。 水酸化物は、有利に、これらの水溶液の形で使用されることができる、という のも、本発明による開裂の際にいずれにせよある程度の含水量が必要とされるか らである。含水量は、通常全溶剤に対して５〜９０重 量％の量になる。本発明による開裂は、好ましくは１００℃を超える温度、特に 好ましくは１５０℃を超える温度で実施される。 本発明の特に適当な１つの態様は、得られた反応生成物（アミン）が水蒸気と 一緒に上方で留去され、かつこうして直ちに反応混合物から除去されるような程 度に高い温度で開裂を実施し、他方アルカリ条件で解離して存在する酸が受器中 に残留したままであることにある。 本発明による方法は、一部の工程（工程３）として、良好な成果を伴って国際 特許出願公表第ＷＯ９５／０８６３６号明細書に記載された第一および第二アミ ンのラセミ体を分割する方法に関連して使用されることができる。この方法は、 次の工程を包含する： １．加水分解酵素で特殊に触媒反応下で、酸成分がカルボニル炭素に対してα 、βまたはγ−位で炭素原子と結合したフッ素原子、窒素原子、酸素原子、リン 原子または硫黄原子を有するエステルとラセミアミンとを反応させ、 ２．アミンの未反応の他のエナンチオマーからエナンチオ選択的にアシル化さ れたアミンを分離し、 ３．引き続きアシル化されたアミンを加水分解する。 この方法のために適当なエステルは、エステルの酸成分中でカルボニル炭素原 子に対してα、βまたはγ −位で存在する炭素原子と結合した電子に富んだヘテロ原子を有するものである 。 ヘテロ原子は、フッ素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子または硫黄原子で あることができる。ヘテロ原子として、酸素が好ましい。 ヘテロ原子は、場合によっては、別の基、例えばアルキル基と結合されていて よい。ヘテロ原子が例えば酸素である場合には、エーテル基が存在する。 また、エステルのアルコール成分は、場合によっては置換されていてよい分枝 鎖状または非分枝鎖状Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコールからなることができる。 特に適当なアルコール成分は、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペン タノール、３−ペンタノール、３−メチル−２−ブタノール、シクロペンタノー ル、シクロヘキサノール、２−メチルシクロヘキサノール、１−クロロ−２−プ ロパノール、１−ブロモ−２−プロパノール、４−メチル−２−ペンタノール、 ２，４−ジメチル−３−ペンタノール、シクロプロピルエタノール、１−フェニ ルエタノール、１−フェノキシ−２−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパ ノール、シス−２−メトキシシクロヘキサノールおよびトランス−２−メトキシ シクロヘキサノール、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール、１−ブテン−３ −オール、１−ブチン−３−オール、１−インダノール(indanol)、２−インダ ノール、３−ヒドロキシテ トラヒドロフラン、５−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン、４−ヒ ドロキシピペリジン、（＋）−メントールおよび（−）−メントール、（＋）− イソメントールおよび（−）−イソメントール、カルフェノール(carfenol)、ラ クトニトリル、アセトンシアンヒドリン、ベンズアルデヒドシアンヒドリン、パ ントラクトン、乳酸第三ブチルエステル、アセトンオキシム２−ヒドロキシプロ ピルエーテルである。 さらに適当なアルコール成分は、１，２−エタンジオール、グリセリン、１， ２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、 ２，３−ブタンジオール、２，４−ペンタンジオール、シス−シクロヘキサン− １，２−ジオールおよびトランス−シクロヘキサン−１，２−ジオール、シス− シクロヘキサン−１，４−ジオールおよびトランス−シクロヘキサン−１，４− ジオール、２−メチル−２，３−ブタンジオール、３−メチル−２，４−ペンタ ンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、１−フェニル−１ ，２−エタンジオール、３−メトキシ−１，２−プロパンジオール、３−フェノ キシ−１，２−プロパンジオール、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、３ −ブロモ−１，２−プロパンジオール、３−ブテン−１，２−ジオール、シス− ２−ブテン−１，４−ジオールおよびトランス−２−ブテン−１，４−ジオール 、トリエタノールアミン、 トリイソプロパノールアミンである。 殊に適当なエステルは、次の構造式： ［式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキルであり、 Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキルまたはＨであり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキルまたは場合によってはＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシもしくはハロゲンにより置換されたフェニルであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁴であり、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキルまたは場合によってはＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシもしくはハロゲンにより置換されたフェニルであり、 ｎは、０、１または２である］を有するものである。この中で、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ酢酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル、例えばメトキシ酢酸が好ましい。特 に好ましいのは、メトキシ酢酸のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピ ルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル 、第三ブチルエステルである。 上記方法において、加水分解酵素として、多数の酵素を使用することができる 。好ましくは、プロテアー ゼおよび殊にリパーゼが使用される。リパーゼとして、特に、酵母または細菌か ら単離可能であるような微生物のリパーゼが好適である。特に好適なのは、プソ イドモナス(Pseudomonas)、例えばアマノ（Amano）Ｐからのリパーゼまたはプソ イドモナスspec．ＤＳＭ ８２４６からのリパーゼである。さらに特に好適な加 水分解酵素は、ノボノルディスク(Novo Nordisk)（エンザイム・ツールボックス ）から商業的に入手可能な酵素、殊にリパーゼＳＰ ５２３、ＳＰ５２４；ＳＰ ５である。 さらに、商業的に入手可能なリパーゼの“キラジム(Chirazyme)Ｌ１〜Ｌ８” （ベーリンガー・マンハイム(Boehringer Mannheim)）は、本発明による方法に 使用するのに有利である。 使用される酵素は、天然の形または固定された形で使用してよい。 が好適である。 溶剤として、一般に有機溶剤が適当である。特に、反応は、エーテル中、例え ばＭＴＢＥまたはＴＨＦ中で、または炭化水素中、例えばヘキサン、シクロヘキ サン、トルエンまたはハロゲン化炭化水素中、例えば塩化メチレン中で良好に進 行する。 しかしながら、また、反応は、溶剤の不在下で実施 可能である。 反応は、溶剤および出発物質ができるだけ無水である場合に殊に良好に進行す る。 酵素触媒反応下でのエステルとラセミアミンまたはアミノアルコールとの反応 は、通常、室温で実施される。このための反応時間は、基質に応じて１〜４８時 間である。第二アミン／アミノアルコールには、一般に第一アミン／アミノアル コールよりも長い反応時間が必要である。また、第二アミンのより低い反応性は 、第一アミンと比べて高められた量の触媒により補償されることができる。 反応されるべき基質１モルあたり、エステル１〜６モルが有利に添加され、即 ちラセミアミン１モルには、エステル０．５〜３モルが必要とされる。 酵素の添加すべき量は、加水分解酵素の性質および酵素調製物の活性に依存し ている。反応に最適な酵素量は、簡単な前実験により簡単に決定されることがで きる。一般に、アミンまたはアミノアルコール１ミリモルあたりリパーゼ１００ ０単位が添加される。 反応の進行は、常法、例えばガスクロマトグラフィーを用いて簡単に追跡する ことができる。ラセミ体の分割の場合には、反応は有利にラセミアミンもしくは アミノアルコールの５０％の変換率で終了する。このことは、一般に、反応室か らの触媒の除去、例えば酵素の濾別により行われる。 ラセミ基質をエステルとエナンチオ選択的に反応させることにより、１つのエ ナンチオマーから相当するアシル化生成物（アミド）が生成され、他方別のエナ ンチオマーは不変のままである。次に、アミンとアミドからなる存在する混合物 は、常法で簡単に分離させることができる。アミンとアミドからなる混合物の分 離に好適なのは、例えば抽出法または蒸留法である。 引き続き光学活性アミドの開裂は、上記の方法により行われる。 次の例は、本発明を説明するのに役立つ。 例１ ラセミフェニルエチルアミンの酵素によるアシル化 ｄ，ｌ−フェニルエチルアミン（１）３００ｇとメトキシ酢酸イソプロピルエ ステル（２）３００ｇの混合物をメチル−第三ブチルエーテルで全容量１ ｌに ３５ ５０ｇで充填された貫流型反応器上に反応器の終端部で５０％の変換率が 達成されるような速度でポンプ輸送する。 捕集された生成物溶液を水流ポンプによる減圧（圧力２０ｍｍ、温度３５℃） で易揮発性成分を除去する。残留物を薄膜蒸発器中で精製し、この場合留出液と してＳ−フェニルエチルアミン（−）−１と未反応のアシル化剤（２）の混合物 が生じる。残留物として、融点：６３℃（ｅｅ：＞９９％）を有する純粋なＲ− アミド（＋）−３が残留する。 Ｓ−アミン（−）−１を未反応のアシル化剤の水流ポンプによる減圧での分留 により除去することができる（２０ｍｍで沸点７３℃）。 この場合には、（−）−１を、９９％を超えるエナンチオマー純度で［α］_D ＝−３９．５°（純粋）で生じる。 （−）−１および（＋）−３の収率は９０％を超える。 例２ アミド（３）の開裂 例１からのＲ−アミド（＋）−３ １０００ｇをエチレングリコール１０００ ｇ中に懸濁させ、１７０℃に加熱し、かつ５０％の苛性ソーダ水溶液４５６ｇを 内部温度が１５０℃を超えたままであるようにして添加した。この際、遊離アミ ン（＋）−１は水との混合物中に移行する（沸騰範囲１１０〜１４０℃）。Ｎａ ＯＨの添加が終了した後、残留生成物（アミン）を飛沫同伴させるためにさらに 水７５０ｍｌを熱い混合物に滴加し；引き続き、留出液中で相を分離し、さらに 水相をそのつどトルエン３００ｍｌで２回抽出し、かつ合わせた有機相を真空中 で蒸留した。 依然としてアミン約２％を含有する留出液の水相を、例えば連続法において、 再びアミンを飛沫同伴させるのに使用することができる。メトキシ酢酸を、酸性 化により残留物から回収することができる。 Ｒ−フェニルエチルアミン（２０ｍｍで沸点７３℃；ｅｅ＞９９％を有するエ タノール中で［α］_D＝３０°、ｃ＝１．０）６００ｇ（理論値の９６％）が得 られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 61/00 ３００ 61/00 ３００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．キラル中心を維持しながら光学活性アミドをカルボン酸および光学活性アミ ンに開裂する方法において、アミドをポリオールまたはアミノアルコールおよび アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の存在で加水分解するこ とを特徴とする、キラル中心を維持しながら光学活性アミドをカルボン酸および 光学活性アミンに開裂する方法。 ２．ポリオールまたはアミノアルコールを全溶剤に対して１０〜９０重量％の量 で加水分解に使用する、請求項１記載の方法。 ３．エチレングリコールをポリオールとして使用する、請求項１記載の方法。 ４．ＮａＯＨまたはＫＯＨをアルカリ金属水酸化物として使用する、請求項１記 載の方法。 ５．加水分解を、１００℃を超える温度で実施する、請求項１記載の方法。 ６．次の工程： １．加水分解酵素を用いての特殊な触媒反応下での、酸成分がカルボニル炭 素に対してα、βまたはγ−位で炭素原子と結合したフッ素原子、窒素原子、酸 素原子、リン原子または硫黄原子を有するエステルとラセミアミンとの反応、 ２．アミンの未反応の他のエナンチオマーからの エナンチオ選択的にアシル化されたアミンの分離、 ３．引き続く請求項１から５までのいずれか１項記載の方法によるアシル化 されたアミンの加水分解を含む、第一および第二アミンのラセミ体を分割する方 法の一部としての請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。