JP4578688B2 - 光学活性アミドの加水分解方法 - Google Patents
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Description
本発明は、光学活性アミドを開裂させるための新規な方法にする。
【0002】
分子のアミン部分にキラル中心を有する光学活性アミドの加水分解的開裂は、極めて入念な条件下でのみ行うことができるか、または全然行うことができない。
【0003】
Devant および Braun (Chem. Berichte 119, 2197-2207 (1986)) は、アセトアミドからのキラルアミンの除去を記載しているが、キラル中心を破壊せずには不可能であるとしている(第2194頁)。加えて著者らは、アミドをアルカリ性または酸性条件下で加水分解してカルボン酸および光学活性アミンを生成させる多くの試みが成功しなかったこと、および White の方法 (J. Am. Chem. Soc. 77, 6008 (1955)) による四酸化二窒素との反応だけが所望の結果を与えることを認めている。しかしながら N2O4 とのこの反応は複雑なので、工業的方法には不適当である。
【0004】
WO 95/08636 には、アミンをエステルでエナンチオ選択的にアシル化し、次いで混合物中のアシル化アミン(アミド)および未反応アミンを分離し、必要に応じアシル化アミン(アミド)からアミド開裂により光学活性アミンを遊離させることによる、光学活性アミンのラセミ体の分割方法が記載されている。
【0005】
WO 97/10201 には、キラル中心を保持して光学活性アミドを開裂させる方法が記載されている。この場合、アミドをポリオールまたはアミノアルコールの存在下にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物で加水分解する。ポリオールまたはアミノアルコールの使用量は、混合物の全重量の 10〜90、好ましくは 30〜80%である。
【0006】
本発明の目的は、WO 97/10201 に記載の方法を空時収率(space-time yields)に関してさらに最適化すること、およびその方法のコストを低減することである。
【0007】
本発明者らは、光学活性アミドの加水分解を、使用される該アミドに対して5〜30重量%のポリオールまたはアミノアルコールの存在下に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて行う、光学活性アミドをカルボン酸およびキラル中心が保持された光学活性アミンに加水分解する方法により、上記目的が達成されることを見出した。
【0008】
本発明に係る方法は、光学活性一級または二級アミンから製造できる実際上全てのアミドに適している。この方法は、そのアミン部分が光学活性アリールアルキルアミンからなるアミドに特に適している。
【0009】
この方法は一級アリールアルキルアミン、例えば下記の構造を有するもの:
【化1】
(式中、Xは任意の従来の芳香族置換基、特にハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシおよび C1-C4-アルキルチオである)で特によく進行する。
【0010】
本発明に係る方法は、そのアミン部分が式(I)のアミノアルコール
【化2】
からなるアミドの開裂にも適しており、式中の置換基は下記の意味を有する:
R5、R6 = 互いに独立して、H、分岐状または非分岐状の C1-C10-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、フェニル、フェニル-C1-C4-アルキル(これらのフェニル基はハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシおよび C1-C4-アルキルチオで置換されていてもよい)。R5 および R6 は炭素鎖で結合されていてもよく、この炭素鎖は間に酸素、硫黄または窒素有していてもよく、そして置換されてモノ-、ビ- またはトリシクロ系を形成してもよい
R7 = H、C1-C10-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル
R8 = H、C1-C10-アルキル
n = 0、1または2、好ましくは0または1。
【0011】
OR7 または NHR8 で置換された炭素原子が立体中心である場合、本発明に係る方法はシン異性体およびアンチ異性体の両方に関する。
【0012】
上記構造(I)のアミノアルコールの例としては、以下のものを挙げることができる:
2-アミノ-1-ブタノール;エフェドリン;プソイドエフェドリン;ノルエフェドリン;ノルプソイドエフェドリン; tert-ロイシノール;フェニルグリシノール; 1,2-ジフェニルアミノエタノール; cis- および trans-2-アミノシクロペンタノール; cis- および trans-1-アミノ-2-ヒドロキシインダン; cis- および trans-2-アミノシクロヘキサノール;スタチン; 2-ヒドロキシ-3-アミノフェニルプロピオン酸。
【0013】
挙げることのできる好ましいアミノアルコールは: cis- および trans-1-アミノ-2-ヒドロキシインダンである。
【0014】
本発明に係る方法に使用できるポリオールは、グリコール、例えばエチレングリコールおよびそのモノエーテル、例えばモノメチルグリコールである。
【0015】
他の好ましいポリオールは、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、1,2-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、2,4-ペンタンジオール、cis- および trans-シクロヘキサン-1,2-ジオール、cis- および trans-シクロヘキサン-1,4-ジオール、2-メチル-2,3-ブタンジオール、3-メチル-2,4-ペンタンジオール、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、1-フェニル-1,2-エタンジオール、3-メトキシ-1,2-プロパンジオール、3-フェノキシ-1,2-プロパンジオール、3-ブテン-1,2-ジオール、cis- および trans-2-ブテン-1,4-ジオール、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンである。
【0016】
ポリアルキレングリコール、好ましくはジアルキレングリコールおよびそのエーテル、特にジエチレングリコールおよびジグライムをポリオールとして用いることも可能である。
【0017】
好ましいポリオールは、エチレングリコールおよびジエチレングリコールである。
【0018】
本発明に係るアミド開裂に適するアミノアルコールは、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンである。トリエタノールアミンは特に好ましいアミノアルコールである。
【0019】
ポリオールおよびアミノアルコールは、水に可溶であるべきであるか、または水と混和性であるべきである。ポリオール又はアミノアルコールの混合物を用いることも可能である。
【0020】
ポリオールは、用いられるアミドの重量の5〜30%、好ましくは5〜20%、特に好ましくは8〜15%の量で使用される。
【0021】
本発明に係るアミド開裂に必要な他の成分は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。これは加水分解を触媒するが、生成する酸で中和もされるので、アミドに対して通常1〜10当量の量で使用される。
【0022】
いずれにせよ本発明に係る開裂はある量の水を必要とするので、水酸化物をその水溶液の形態で有利に使用することができる。水の量は、溶媒の全重量の通常5〜90%である。本発明に係る開裂は、好ましくは 100℃以上の温度、特に好ましくは 100〜180℃で行われる。
【0023】
本発明に係るアミドの加水分解は、回分式(batchwise)または連続式(continuously)のいずれでも行うことができる。
【0024】
連続式の手順においては、例えばループ反応器(loop reactor)またはそうでなければ直列の撹拌式容器を採用することができる。
【0025】
反応の経過は、従来法例えばガスクロマトグラフィーで容易に追跡できる。
【0026】
加水分解を行った後、生成したアミンを塩の形態にあるカルボン酸から分離して単離する。これは好ましくは抽出により行われ、抽出溶媒としてはエーテル、例えばジエチルエーテル、メチル tert-ブチルエーテルおよびジブチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン若しくはトリクロロエチレン、または炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンが用いられる。
【0027】
同様に好ましいアミン単離の実施形態は、水蒸気蒸留である。
【0028】
本発明の特に好ましい実施形態は、反応から生じる生成物(アミン)が水蒸気で蒸留され、その後反応混合物から直ちに除去される一方で、アルカリ性条件下で解離した形態にある酸がもとの所に残るような高い温度で開裂を行うことからなる。
【0029】
本発明に係る方法は、一級および二級アミンのラセミ体を分割するための WO 95/08636 に記載された方法に、1工程(工程3)として、非常にうまく採用することができる。この方法は下記の工程を含んでいる:
1. ラセミ体アミンとエステル(その酸成分はカルボニル炭素原子に対してアルファ位、ベータ位またはガンマ位の炭素原子に結合したフッ素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子または硫黄原子を有する)とを、加水分解酵素による特異的触媒作用で反応させる工程、
2. エナンチオ選択的にアシル化されたアミンを、未反応アミンの他のエナンチオマーから分離する工程、
3. 続いて、アシル化されたアミンを加水分解する工程。
【0030】
この方法に適するエステルは、電子豊富(electron-rich)なヘテロ原子がエステルの酸成分のカルボニル炭素原子に対してアルファ位、ベータ位またはガンマ位の炭素原子に結合しているものである。
【0031】
ヘテロ原子はフッ素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子または硫黄原子であってよい。酸素原子がヘテロ原子として好ましい。
【0032】
ヘテロ原子は場合により他の基、例えばアルキル基に結合していてもよい。ヘテロ原子が例えば酸素であるならば、エーテル基となる。
【0033】
エステルのアルコール成分は、分岐状または非分岐状の C1-C10-アルコールからなっていてよく、それらもまた場合により置換されていてもよい。
【0034】
特に好ましいアルコール成分は、2-プロパノール、2-ブタノール、2-ペンタノール、3-ペンタノール、3-メチル-2-ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、2-メチルシクロヘキサノール、1-クロロ-2-プロパノール、1-ブロモ-2-プロパノール、4-メチル-2-ペンタノール、2,4-ジメチル-3-ペンタノール、シクロプロピルエタノール、1-フェニルエタノール、1-フェノキシ-2-プロパノール、1-メトキシ-2-プロパノール、cis- および trans-2-メトキシシクロヘキサノール、1-ジメチルアミノ-2-プロパノール、1-ブテン-3-オール、1-ブチン-3-オール、1-インダノール(indanol)、2-インダノール、3-ヒドロキシテトラヒドロフラン、5-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン、4-ヒドロキシピペリジン、(+)および(-)-メントール、(+)および(-)-イソメントール、カルベオール、ラクトニトリル、アセトンシアノヒドリン、ベンズアルデヒドシアノヒドリン、パント(panto)ラクトン、酪酸 t-ブチル、アセトン 2-ヒドロキシプロピルオキシムである。
【0035】
他の好適なアルコール成分は、1,2-エタンジオール、グリセロール、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、1,2-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、2,4-ペンタンジオール、cis- および trans-シクロヘキサン-1,2-ジオール、cis- および trans-シクロヘキサン-1,4-ジオール、2-メチル-2,3-ブタンジオール、3-メチル-2,4-ペンタンジオール、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、1-フェニル-1,2-エタンジオール、3-メトキシ-1,2-プロパンジオール、3-フェノキシ-1,2-プロパンジオール、3-クロロ-1,2-プロパンジオール、3-ブロモ-1,2-プロパンジオール、3-ブテン-1,2-ジオール、cis- および trans-2-ブテン-1,4-ジオール、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンである。
【0036】
特に適するエステルは下記の構造:
【化3】
を有するものであり、式中、
R1 = C1-C10-アルキル、
R2 = C1-C10-アルキル、H、
R3 = H、C1-C10-アルキル、場合により NH2、OH、C1-C4-アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェニル、
X = O、S、NR4、
R4 = H、C1-C10-アルキル、場合により NH2、OH、C1-C4-アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェニル、
n = 0、1または2である。
【0037】
これらのうち、C1-C4-アルコキシ酢酸、例えばメトキシ酢酸のC1-C4-アルキルエステルが好ましい。メトキシ酢酸のメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルおよび tert-ブチルエステルが実に特に好ましい。
【0038】
この方法には、加水分解酵素として多数の酵素を使用できる。プロテアーゼ、特にリパーゼを用いることが好ましい。特に適するリパーゼは、例えば酵母または細菌から単離可能な微生物リパーゼである。特に適するリパーゼは、シュードモナス属からのもの、例えば Amano P、またはシュードモナス・スピーシーズ DSM 8246 からのリパーゼである。他の特に適する加水分解酵素は、Novo Nordisk (Enzyme Toolbox) から市販されている酵素、特にリパーゼ SP 523、SP 524; SP525、SP 526 および Novozym (登録商標) 435 である。
【0039】
市販されているリパーゼ "Chirazymes L1 to L8" (Boehringer Mannheim) を本発明に係る方法に使用することも可能であり、かつ有利である。
【0040】
用いられる酵素は天然形態または固定化形態で採用できる。
【0041】
固定化酵素 Novozym (登録商標) 435 が特に適している。
【0042】
好適な溶媒は一般的に有機溶媒である。反応は、エーテル例えば MTBE または THF 中、炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン中、またはハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン中で特によく進行する。
【0043】
しかしながら、反応を溶媒の不在下において行うこともできる。
【0044】
溶媒および出発材料が可能ならば無水の形態である場合に、反応は特によく進行する。
【0045】
エステルとラセミ体のアミンまたはアミノアルコールとの酵素触媒反応は、通常は室温で行われる。この反応のための時間は、基質および酵素量に応じて、1〜48時間である。二級アミン/アミノアルコールは一級アミン/アミノアルコールよりも長い反応時間を必要とする。二級アミンの低い反応性は、触媒量を一級アミンと比較して増加させることで補うこともできる。
【0046】
反応させるべき基質1モル当たり1〜6モルのエステルを添加することが好ましく、すなわちラセミ体アミン1モルのために 0.5〜3モルのエステルが必要である。
【0047】
添加すべき酵素量は加水分解酵素の性質および酵素調製物の活性に依存する。反応のための最適酵素量は、簡単な予備試験で容易に決定できる。原則として、アミンまたはアミノアルコール1モル当たり 1000 単位のリパーゼを添加する。
【0048】
反応の進行は、従来法、例えばガスクロマトグラフィーで容易に追跡できる。ラセミ分割の場合、ラセミ体のアミンまたはアミノアルコールの 50%の転化率で反応を終了させることが賢明である。これは通常、触媒を反応器から除去することにより、例えば酵素を濾別することにより行われる。エナンチオ選択的アミド化を連続的に行う場合、酵素を流通式反応器中に保留しておくことができる。
【0049】
ラセミ体基質とエステルとのエナンチオ選択的反応は、一方のエナンチオマーから相当するアシル化生成物(アミド)を生じさせるが、他方のエナンチオマーは未変化のままである。その時に混合物中に存在するアミンおよびアミドは従来法で容易に分離できる。例えば、抽出法または蒸留法が混合物中のアミンおよびアミドを分離するのに極めて適している。
【0050】
後続の光学活性アミドの開裂は上記の方法で行われる。
【0051】
以下の実施例により本発明を説明する。
【0052】
実施例1
N-[1-(4- クロロフェニル ) エチル ] メトキシアセトアミドの加水分解
【化4】
66 g のアミド(0.29 mol) を 85℃で 7.3 g のトリエタノールアミン(アミドに対して 11重量%) と混合し、120℃に加熱した。29.0 g (0.325 mol) の 50%濃度の水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物を 115〜120℃で2時間撹拌し、次いで水蒸気を通過させた。蒸留物が透明になったとき、集めた凝縮物を室温に冷却し、下側の有機層を分離した。この粗生成物を真空蒸留した。110 mbar における沸点が 141〜144℃であるR-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン 41.5 g (92%) が得られた。光学純度は 95% ee(GC による)であった。
【0053】
実施例2
N-[1-(4- メチルフェニル ) エチル ] メトキシアセトアミドの加水分解
【化5】
500 g (2.4 mol) の R-N-[1-(4-メチルフェニル)エチル]メトキシアセトアミドおよび 50 g のトリエタノールアミン(アミドに対して 10重量%)を 115℃に加熱し、290 g (3.6 mol) の 50%濃度の水酸化ナトリウム溶液を加えた。得られた懸濁液を 115-120℃で4時間撹拌した。250 ml の水を加え、この混合物を 95℃に放冷却し、500 ml のトルエンを加えた後、撹拌しながら室温に冷却した。相を分離し、上側の有機層を真空蒸留した。最初に水とトルエンとの共沸混合物、次いでトルエン、最後に生成物である R-1-(4-メチルフェニル)エチルアミンが留出した。24 mbar における沸点が 98℃であるアミン 287 g (88%) が得られた。光学純度は 99.5% ee(GC による)であった。
【0054】
実施例3
N-(1- フェニルプロピル ) メトキシアセトアミドの加水分解
【化6】
207 g (1 mol) の R-N-(1-フェニルプロピル)メトキシアセトアミドおよび 50 g のジエチレングリコール(アミドに対して 24重量%)を 120-130℃に加熱し、104 g (1.3 mol) の 50%濃度の NaOH を加えた。この混合物を 120〜130℃で5時間撹拌し、90 ml の水および 200 ml のトルエンを加えた。この混合物を撹拌しながら室温に放冷し、次いで層を分離した。上側の有機層を真空蒸留した。最初に水とトルエンとの共沸混合物、次いでトルエン、最後に生成物が留出した。111 mbar における沸点が 126℃であるアミン 125 g (93%) が得られた。光学純度は 99.6% ee (GC) であった。
Claims (4)
- 光学活性アミドの加水分解を、100〜180℃の温度で、使用される該アミドに対して8〜15重量%のポリオールの存在下または使用される該アミドに対して5〜30重量%のアミノアルコールの存在下に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて行う、光学活性アミドをカルボン酸およびキラル中心が保持された光学活性アミンに加水分解する方法。
- ポリオールとしてエチレングリコールもしくはジエチレングリコールを用いるか、またはアミノアルコールとしてトリエタノールアミンを用いる、請求項1に記載の方法。
- ポリオールとしてジエチレングリコールを用いる、請求項1に記載の方法。
- 加水分解を連続式または回分式で行う、請求項1に記載の方法。
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