-
Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven
Aminen durch Spaltung der entsprechenden racemischen Amine.
-
Optisch
aktive Amine spielen bei der Herstellung von Wirkstoffen, beispielsweise
für Arzneimittel, eine
bedeutende Rolle. Oft sind nur die Vertreter, die sich von einem
bestimmten optischen Isomeren ableiten oder dieses Isomere enthalten,
als Wirkstoffe brauchbar, während
die von dem Antipoden abgeleiteten oder den Antipoden enthaltenden
Stoffe unwirksam oder gar schädlich
sind. Beispielsweise enthält der
bioaktive Wirkstoff des bekannten Tuberkulosemedikaments Ethambutol,
(+)-2,2'-(1,2-Ethandiyldiimino)bis[1-butanol],
den Baustein S-(+)-2-Amino-1-butanol.
-
Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren
zur Herstellung von optisch aktiven Aminen durch Spaltung der entsprechenden
racemischen Amine zur Verfügung
zu stellen, das von kostengünstigen
Ausgangsstoffen ausgeht und die optisch aktiven Amine in guten Ausbeuten
und hervorragender optischer Reinheit ergibt.
-
Diese
Aufgabe wird gelöst
durch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen,
die eine Aminogruppe am Chiralitätszentrum
und mindestens eine weitere Aminogruppe und/oder mindestens eine
Hydroxylgruppe enthalten, bei dem die den optisch aktiven Aminen
entsprechenden Racemate gespalten werden, indem man
- (1) das racemische Amin mit einem Lacton einer optisch aktiven
Zuckersäure
zu den entsprechenden Amiden umsetzt,
- (2) das entstehende Gemisch der diastereomeren Amide trennt
und
- (3) mindestens eines der diastereomeren Amide in Gegenwart starker
Basen hydrolysiert.
-
Die
racemischen Amine, von denen das Verfahren nach der Erfindung ausgeht,
entsprechen im Allgemeinen der Formel
in der C* das Kohlenstoffatom
des Chiralitätszentrums
bezeichnet,
R
1, R
2,
R
3 und R
4 jeweils
für Wasserstoff
oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen
Rest stehen,
mit der Maßgabe,
dass (1) R
2, R
3 und
R
4 verschieden sind und (2) die racemischen
Amine neben der Aminogruppe am Chiralitätszentrum mindestens eine weitere,
wahlweise ein- oder
zweifach durch einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen
oder araliphatischen Rest substituierte Aminogruppe und/oder mindestens
eine Hydroxylgruppe enthalten.
-
In
bevorzugten racemischen Aminen der Formel (I) stehen R1,
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff oder einen Alkyl-,
Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
mit
der Maßgabe,
dass (1) R2, R3 und
R4 wiederum verschieden sind und (2) die
racemischen Amine neben der Aminogruppe am Chiralitätszentrum
mindestens eine weitere, wahlweise ein- oder zweifach durch einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe
und/oder mindestens eine Hydroxylgruppe enthalten.
-
Geeignete
nach der Erfindung spaltbare racemische Amine sind u. a. 2-Amino-1-butanol, 1,2-Diaminopropan,
1,2-trans-Diaminocyclohexan, Phenylglycinol, Ephedrin und Norephedrin,
die cis- und trans-2-Aminocyclopentanole, die cis- und trans-2-Aminocyclohexanole,
1,2-Diphenylamino-ethanol
sowie die cis- und traps-1-Amino-2-indanole.
-
Es
ist ein wichtiges Merkmal des Verfahrens nach der Erfindung, dass
zur Herstellung des Gemisches der diastereomeren Amide in der Stufe
(1) das Lacton einer Zuckersäure
verwendet wird, wodurch die Trennung der diastereomeren Amide durch
Kristallisation erleichtert wird. Ein geeignetes, in kommerziellen
Mengen und kostengünstig
zugängliches Lacton
ist das D-Glucono-delta-lacton,
-
Die
Umsetzung des Lactons mit dem racemischen Amin wird in der PCT-Anmeldung
WO 92/06601 beschrieben,
die auf die Herstellung von Zuckerersatzstoffen (Süßstoffen)
gerichtet ist. Man führt
sie vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol,
Ethanol oder Isopropanol, durch, vorteilhafterweise bei Raumtemperatur
oder leicht erhöhter
Temperatur bis zu etwa 50°C,
wobei die Umsetzung vorteilhaft diskontinuierlich durchgeführt wird.
Nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion wird der Ansatz zur
Vervollständigung
der Umsetzung zweckmäßig auf
eine Temperatur von 60–100°C erhitzt.
Wenn man Methanol als Lösungsmittel
verwendet hat, erhitzt man den Ansatz zweckmäßig 2 bis 4 Stunden unter Rückfluss.
-
Methanol
ist ein besonders zweckmäßiges Lösungsmittel,
weil es in der Regel eine elegante Trennung des entstandenen Gemisches
der diastereomeren Amide durch Kristallisation in der Stufe (2) erlaubt.
Aus dem Reaktionsgemisch der Stufe (1) scheiden sich beim Abkühlen bzw.,
bei der Spaltung von Diaminen, schon in der Hitze Kristalle eines
der beiden diastereomeren Amide ab. Im Falle des 2-Amino-1-butanols
ist es das Amid des S-(+)-2-Amino-1-butanols,
das man durch Umkristallisieren, zweckmäßig wiederum aus Methanol,
weiter reinigen kann. Die Mutterlaugen können ohne weiteres verworfen
werden, da alle Komponenten gut biologisch abbaubar sind. Dies empfiehlt
sich, wenn Lacton und racemisches Amin wohlfeil sind, so dass eine
Aufarbeitung der Mutterlaugen nicht lohnt.
-
Alternativ
kann man den in der Mutterlauge enthaltenen Antipoden isolieren
oder man kann die in der Mutterlauge enthaltenen Amide hydrolysieren, die
Amine abtrennen, z. B. durch Destillation, und racemisieren, um
die racemischen Amine erneut als Ausgangsstoff für das Verfahren nach der Erfindung einsetzen
zu können.
-
Alternativ
kann man das Gemisch der diastereomeren Amide aus der Stufe (1)
durch Säulenchromatographie
trennen. Dabei gewinnt man beide diastereomeren Amide und kann,
falls erforderlich, das unerwünschte
Produkt, nach Hydrolyse und Racemisierung, wie beschrieben, in das
Verfahren zurückführen. Die
chromatographische Trennung empfiehlt sich besonders dann, wenn
keines der diastereomeren Amide zum Kristallisieren neigt.
-
Mindestens
eines der diastereomeren Amide – im
Falle der Trennung durch Kristallisation das kristallisierte Produkt – wird in
der Stufe (3) in Gegenwart von starken Basen hydrolysiert. Die Hydrolyse
von optisch aktiven Amiden wird im Grundsatz in dem
US-Patent Nr. 6,713,652 beschrieben.
Es ist aber ein besonderer Vorteil des Verfahrens nach der Erfindung,
dass die Hydrolyse auch ohne Zusatz eines Aminoalkohols oder Polyols,
wie im
US-Patent Nr. 6,713,652 gefordert,
unter Erhalt der Chiralität
zu Isomeren mit hoher optischer Reinheit führt. Man führt die Hydrolyse des diastereomeren
Amids vorteilhaft in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids und
insbesondere eines Alkalihydroxids in wässrigem Milieu bei einer Basenkonzentration
von 5 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf die wässrige Phase, bei einer Temperatur
von 50 bis 120°C
und mit einer 5- bis 10-fachen Äquivalenz
der Base, bezogen auf das Amid, durch. Aus dem Hydrolysegemisch
wird das optisch aktive Amin zweckmäßig mit einem Extraktionsmittel,
wie Methyl-tert.butylether, extrahiert, vorzugsweise kontinuierlich,
und aus dem Extrakt durch Destillation gewonnen.
-
Die
folgenden Beispiele werden gegeben, um die Erfindung weiter zu erläutern, und
sollen die Erfindung nicht auf irgendeine Weise begrenzen.
-
Beispiel 1
-
100
g D-Glucono-delta-lacton und 250 ml Methanol wurden in einem 1.000
ml Kolben vorgelegt und unter Rühren
mit einem Magnetrührer
zum Rückfluss
erhitzt. Das Lacton löste
sich zunächst
nicht vollständig.
50 g racemisches 2-Amino-1-butanol wurden in 75 ml Methanol gelöst. Diese
Lösung
wurde langsam zugetropft. Während
des Zutropfens erhielt man schon nach kurzer Zeit eine klare Reaktionslösung. Die
Reaktion war schwach exotherm; die Warmezufuhr und die Geschwindigkeit
des Zutropfens mussten daher aufeinander abgestimmt werden. Nach
beendeter Zugabe der Lösung
des 2-Amino-1-butanols wurde das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden
zum Rückfluss
erhitzt. Danach wurden der Rührer
und die Heizung ausgeschaltet.
-
Beim
Abkühlen
auf Raumtemperatur fielen über
Nacht weiße
Kristalle aus, die zweimal aus Methanol umkristallisiert wurden.
-
Die
Kristalle wurden in 110 ml 10-gewichtsprozentiger Kalilauge gelöst. Diese
Lösung
wurde 2 Stunden auf 80°C
erhitzt. Nach dem Erkalten der Lösung
wurde das S-(+)-2-Amino-1-butanol
mehrmals mit jeweils 40 ml Methyl-tert.butylether extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel
wurde verdampft und der Rückstand
im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhielt S-(+)-2-Amino-1-butanol
vom Sdp. 172–174°C mit einem
Enantiomerenüberschuss
von e. e.> 99% (GC
auf Permethyl-β-cyclodextrin-phase S-(+)-2-Amino-1-butanol
als Phosgenderivat). Die Drehwertmessung ergab (in Substanz) [α]D 20 = +10,0°.
-
Beispiel 2
-
In
entsprechender Weise wurde racemisches Phenylglycinol gespalten
und das S-(+)-Phenyl-glycinol
in hoher optischer Reinheit erhalten.
Smp. 75–76°C; [α]D 28 = +36,8° (c = 0,76;
1 N HCl).
-
Beispiel 3
-
93,6
g D-Glucono-delta-lacton und 1.000 ml Methanol wurden in einem 2.000
ml Kolben vorgelegt. Die Mischung wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer zum
Rückfluss
erhitzt. Das Lacton löste
sich zunächst
nicht vollständig.
30 g eines cis/trans-1,2-Diaminocyclohexan-Gemisches (47,1% cis/52,9% trans) wurden
in 40 ml Methanol gelöst. Diese
Lösung
wurde langsam zugetropft. Während des
Zutropfens erhielt man vorübergehend
eine klare Reaktionslösung.
Die Reaktion war schwach exotherm; die Wärmezufuhr und die Geschwindigkeit des
Zutropfens mussten daher aufeinander abgestimmt werden. Bereits
während
der Zugabe der Lösung
des 1,2-Diamino-cyclohexans fielen weiße Kristalle aus. Nach beendeter
Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Nach dem Ausschalten von Rührer und Heizung setzte sich
die Kristallbildung fort.
-
Die
Kristalle wurden abgetrennt und aus einem Methanol-Wasser-Gemisch
umkristallisiert. Die Kristalle wurden dann in 26 ml 50-gewichtsprozentiger
Kalilauge gelöst.
Diese Lösung
wurde 2 Stunden auf 70°C
erhitzt. Nach dem Erkalten der Lösung
wurde das 1,2- Diaminocyclohexan-Isomere
mit Chloroform 6,5 Stunden kontinuierlich extrahiert, die erhaltene
Lösung
mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der
Rückstand
im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhielt das S,S-(+)-trans-1,2-Diaminocyclohexan
vom Sdp. 188–192°C. In dem
Produkt war das R,R-(–)-Isomere als
Perfluorpropionsäurederivat
mittels GC auf L-ChirasilValphase nicht nachweisbar. Die Drehwertmessung
ergab:
[α]D 24 = +25,2° (c = 5,0;
1 N HCl).
-
Beispiel 4
-
Auf
dem Beispiel 3 entsprechende Weise wurde racemisches 1,2-Diaminopropan
optisch gespalten und R-(–)-1,2-Diaminopropan
in hoher optischer Reinheit erhalten. Die Drehwertmessung ergab:
[α]D 24 = –30,5° (c = 1,2;
Benzol).
