CH639945A5

CH639945A5 - Verfahren zur trennung von racemischen alpha-aminonitrilen.

Info

Publication number: CH639945A5
Application number: CH365478A
Authority: CH
Inventors: Marijan Hohnjec; Miha Japelj
Original assignee: Krka Farma
Priority date: 1977-04-08
Filing date: 1978-04-05
Publication date: 1983-12-15
Also published as: JPS53149946A; CA1098541A; DE2813712A1; YU93877A; NL7803718A; DK155078A; GB1573083A; US4183865A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung von racemischen a-Aminonitrilen der allgemeinen Formel r,

'-b-

cn ch0-c-rx ^ 5

neu

(i)

worin

Rj ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,

R2 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, in optisch aktive Enantiomere.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die racemischen a-Aminonitrile mit (—)-Dibenzoyhveinsäure in polaren Lösungsmitteln behandelt. um ein racemisches Gemisch aus diastereoisomeren D- und L-Salzen der (—)-Dibenzoylweinsäure zu erhalten, welches mit 85 bis 100 Vol.-%igem wässrigem Dioxan mazeriert wird, um das L- und D-Aminonitril-(—)-dibenzoyl--bitartrat zu gewinnen, wonach man die L-Form neutralisiert, das anfallende Produkt mit chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen extrahiert und in ein Hydrochlorid bzw. ein Acylderivat überführt.

Die Trennung von racemischen a-Aminonitrilen in entsprechende optisch aktive Enantiomere ist die bedeutendste und wirtschaftlich rationellste Phase bei Synthesen von optisch aktiven a-Aminosäuren, insbesondere bei der Synthese von p-Hydroxy-phenyl-glycin, 3,4-Dihydroxy-phenyl-glycin, 3,4-Dihydroxy-phenyl-alanin (DOPA) und a-Methyl-3,4-di-hydroxyphenyl-alanin (Methyl-DOPA), welche wichtige Zwischenverbindungen in der chemisch-pharmazeutischen In-5 dustrie sind [Synthese von Methyl-DOPA: G. Stein, H. A. Bronner und K. Pfister, J. Am. Chem. Soc. 77, 700 (1955); antihypertonische Wirksamkeit von Methyl-DOPA: A. Sjoerdsma und S. Udenfriend, Biochem. Pharmacol. 8, 164 (1961)].

io Bei der Gewinnung von optisch aktiven a-Aminosäuren weist das Verfahren der Vortrennung der entsprechenden racemischen a-Aminonitrilen und einer weiteren chemischen Umsetzung der isolierten diastereoisomeren Salze in entsprechende, optisch aktive a-Aminosäuren einen bedeuten-15 den wirtschaftlichen und technologischen Vorteil im Vergleich mit Verfahren auf, bei welchen die Trennung von racemischen a-Aminosäuren in die entsprechenden optisch aktiven a-Aminosäuren ausgeführt wird, insbesondere darum, weil man rationeller das zweite (nicht aktive) Diastereo-20 isomere des jeweiligen a-Aminonitrils nützlich verwenden und es durch Racemisierung in alkalischen Medien erneut in das entsprechende D,L-Aminonitril überführen kann.

Eine Racemisierung des unerwünschten optisch aktiven Enantiomeren der entsprechenden a-Aminosäure ist über-25 haupt nicht ausführbar, demgemäss führt ein derartiges Verfahren zu wesentlich verminderten Ausbeuten bei der gesamten Synthese und ist einem Verfahren, welches auf der Vortrennung von racemischen Aminonitrilen basiert, technologisch unterlegen.

30 Es wurde nun gefunden, dass man nach dem erfindungs-gemässen Verfahren die racemischen a-Aminonitrile auf technologisch vorteilhafte Weise in entsprechende optisch aktive Enantiomere wie folgt auftrennt:

Man behandelt a-Aminonitrile mit (—)-Dibenzoylwein-35 säure in polaren Lösungsmitteln, wie Alkanolen oder Keto-nen, um ein racemisches Gemisch aus diastereoisomeren D-und L-Salzen der (—)-Dibenzoylweinsäure zu erhalten, welches mit 85 bis 100 Vol.-%igem wässerigem Dioxan mazeriert wird, um das L- und D-AminonitriI-(—)-dibenzoyl-40 -bitartrat zu gewinnen, wonach man die L-Form neutralisiert, das anfallende Produkt mit einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff extrahiert und anschliessend in eine «stabile» Form, nämlich ein Hydrochlorid bzw. ein Acylderivat, überführt.

45 Unter einer «stabilen» Form versteht man hier eine Verbindung, welche sich bei langdauerndem Stehenlassen, unter allen Lagerbedingungen usw. stabil verhält.

Das im erfindungsgemässen Verfahren erhaltene D-Ami-nonitril-(—)-dibenzoyl-bitartrat kann zur Herstellung des 50 racemischen D.L-a-Aminonitrils der Formel I verwendet werden, wenn man das genannte Salz mit Ammoniak racemisiert. Das erhaltene Racemat kann dann wieder als Ausgangsprodukt im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden.

55 Die Trennung von racemischen D,L-Aminonitrilen mit dem optisch aktiven Reagens, nämlich der (—)-Dibenzoyl-weinsäure, wird vorzugsweise in Methanol, Äthanol, Iso-propanol oder Aceton ausgeführt. Überhaupt stellt die Trennung von racemischen D,L-Aminonitrilen in organischen 60 Lösungsmitteln im erfindungsgemässen Verfahren einen technologischen Vorteil gegenüber der Auftrennung von L,D-Aminonitrilen mittels anderer optisch aktiven Reagenzien in wässerigen Medien dar, insbesondere, weil man die erwähnten organischen Lösungsmittel auf einfache Weise 65 regenerieren kann. Ausserdem kann die (—)-Dibenzoyl--weinsäure in sehr einfacher Weise und in 90%iger Ausbeute regeneriert werden. Bei der Reaktion der racemischen D,L-Aminonitrile der allgemeinen Formel I mit (—)-Di-

3

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benzoylweinsäure wird zuerst das racemische Gemisch der jeweiligen diastereoisomeren D- und L-Salze mit (—)-Di-benzoylweinsäure ausgefällt. Die Reaktion wird in polaren organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Methanol, und insbesondere bei Raumtemperatur ausgeführt.

Die Mazerierung der ausgefällten racemischen Salze mittels 85 bis 100, vorzugsweise 99 Vol.-%igen wässerigen Dioxans resultiert im Auflösen des entsprechenden diastereoisomeren D-Aminonitrilsalzes der (—)-Dibenzoylwein-säure, während das L-Aminonitrilsalz der (—)-Dibenzoyl-weinsäure in Kristallform verbleibt. Die Neutralisierung des L-Aminonitril-(—)-Dibenzoylbitartrats, vorzugsweise mit Ammoniak, die nachfolgende Extraktion, z.B. mit Chloroform, und schliesslich die Ausfällung mittels Salzsäure ergeben die entsprechenden L-(+)-Aminonitril-Hydrochlorid--Monohydrate der allgemeinen Formel r

r10.

o cn ch2-G-R5.H2O

'nh2.hci

(II)

worin R15 R2 und R3 die bei Formel I definierten Bedeutungen aufweisen.

Das L-Aminonitril kann auch in der Form der stabileren L-Acylaminonitrile der allgemeinen Formel r10

cn ch2-c-r5

nhcor»

(in)

worin Rt, R2 und R3 die bei Formel I definierten Bedeutungen aufweisen, während R4 vorzugsweise für C^-Alkyl steht, isoliert werden.

Die L-Acyl-aminonitrile können durch Reaktionen von entsprechenden L-Aminonitrilen mit Säureanhydriden, vorzugsweise mit Acetanhydrid, in chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise in Chloroform, erhalten werden. Die (—)-Dibenzoylweinsäure kann durch die An-säuerung der wässrigen Lösung von Ammonium-dibenzoyl--tartrat regeneriert werden.

Das in Dioxanlösung anfallende D-Aminonitrilsalz wird gewöhnlich mit Ammoniak racemisiert und das D.L-Aminonitril kann isoliert werden, während aus der Mutterlauge die zweite Portion der (—)-Dibenzoylweinsäure regeneriert wird. Das D,L-Aminonitril kann in das Verfahren zurückgeführt werden.

Durch die Hydrolyse des jeweiligen L-Aminonitril-Hy-drochlorid-Monohydrats bzw. des L-Acetyl-aminonitrils kann die L-Form der Aminosäuren erhalten werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren soll durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt werden.

Beispiel 1

17,6 g (0,08 Mol) D,L-a-Amino-(3,4-dimethoxy-benzyl)--propionitril (D,L-Aminonitril) werden in 90 ml Äthanol gelöst und bei einer Temperatur von 20° bis 25°C mit 30 g

(0,083 Mol) (—)-Dibenzoylweinsäure, gelöst in 40 ml Äthanol, versetzt. Die Reaktionslösung wird gerührt, auf 0° bis 5°C abgekühlt und anschliessend 2 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Der anfallende Niederschlag wird fil-5 triert, zweimal mit je 10 ml kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 41,6 g (90% der Theorie) eines Gemisches der Diastereoisomersalze, Schmp. 170° bis 176°C, [a]D25 = —76,25° (c = 2, Methanol), erhalten. Das gewonnene Salz wird in 198 ml Dioxan und 2 ml Wasser sus-lo pendiert und 48 Stunden bei 22°C kräftig weitergerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und anschliessend getrocknet. Es werden 19 g (41% der Theorie) L-Aminonitril-dibenzoyl--bitartrat, [a]D20 = —89,7° (c = 2, in Methanol), erhalten. Der derart erhaltene Niederschlag wird in 200 ml Wasser 15 suspendiert, auf 0° bis 3°C abgekühlt, mit 30 ml Chloroform versetzt und der pH-Wert wird mit 6 N Ammoniak auf 6,9 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht zweimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die wässerige Schicht wird allmählich mit 4 N HCl bis zu einem 20 pH-Wert von 3,5 versetzt, das abgeschiedene (—)-Dibenzoyl-weinsäure . Monohydrat wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird die reine (—)-Dibenzoylwein-säure (13,8 g, 44% der Theorie), Schmp. 89° bis 90°C, [a]D25 = — 117,5°C (c = 4, in Äthanol), erhalten. Die ver-25 einigten Chloroformextrakte werden in 30 ml gekühlte 6 N Salzsäure (0° bis 5°C) getropft. Die Reaktionssuspension wird bei dieser Temperatur 2 Stunden weitergerührt und filtriert. Der Niederschlag wird mit 10 1 kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 8,6 g (39% der Theo-30 rie) L-(+)-Aminonitril. Hydrochlorid . Monohydrat, [a]D20 = +9,8° (c = 2, in Methanol), erhalten.

Das D-Aminonitril-dibenzoyl-bitartrat in Dioxanlösung wird unter vermindertem Druck (50 mm Hg) bis zu einem dickflüssigen Öl eingeengt, der Rückstand wird mit 20 ml 35 12 N Ammoniaklösung versetzt und 30 Minuten bei 50°C erwärmt. Die Suspension wird auf 0°C abgekühlt, bei dieser Temperatur noch 2 Stunden weitergerührt, der Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen Es werden 7,92 g (45 % der Theorie) D,L-Aminonitril, 4o Schmp. 83° bis 85°C, erhalten. Die Mutterlauge wird teilweise unter vermindertem Druck (50 mm Hg) eingeengt und mittels 4 N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3,5 angesäuert. Das abgeschedene (—)-Dibenzoylweinsäure . Monohydrat wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es 45 werden 14,5 g (46% der Theorie) (—)-Dibenzoylweinsäure mit einem Schmp. von 88° bis 90°C, [a]D25 = —116,0° (c = 4, Äthanol), erhalten. Es werden insgesamt 28,3 g (90% der Theorie) (—)-Dibenzoylweinsäure regeneriert.

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Beispiel 2

41,6 g eines Gemisches aus Diastereoisomersalzen, erhalten gemäss dem Verfahren des Beispiels 1, werden mazeriert und die L-Form wird mit Chloroform wie im Beispiel 1 55 extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und das Chloroform wird abdestilliert. Die Reaktionslösung wird 5 Minuten auf 100°C erwärmt und im Laufe von 30 Minuten auf 10°C abgekühlt. Es wird mit 10 ml Isopropanl versetzt, die Kristalle des L-Acetyl-amino-60 nitrils werden abfiltriert und mit 10 ml Isopropanol gewaschen. Es werden 7.8 g (37 % der Theorie) L-Acetyl-amino-nitril, Schmp. 137° bis 141°C, [a]D20 = -29,5° (c = 2, in Methanol), erhalten.

v

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polare Lösungsmittel Alkanole oder Ke-tone verwendet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Trennung von racemischen a-Amino-nitrilen der allgemeinen Formel r,

c. \

cïï

r.

i° -\0/~

ch0-c-r,

> r NH2

(i)

worin

Rj und R3 jeweils Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und

R2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist, in optisch aktive Enantiomere,

dadurch gekennzeichnet, dass man die racemischen a-Amino-nitrile mit (—)-Dibenzoylweinsäure in polaren Lösungsmitteln behandelt, um ein racemisches Gemisch aus diastereo-isomeren D- und L-Salzen der (—)-Dibenzoylweinsäure zu erhalten, welches mit 85 bis 100 Vol.-%igem wässrigem Dioxan mazeriert wird, um das L- und D-Aminonitril-(—)--dibenzoyl-bitartrat zu gewinnen, wonach man die L-Form neutralisiert, das anfallende Produkt mit chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen extrahiert und in ein Hydro-chlorid bzw. ein Acylderivat überführt.
3. Verwendung des nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen D-Aminonitril-(—)-dibenzoyl-bitartrats zur Herstellung des racemischen D,L-a-Aminonitril der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man das D-Amino-nitril-(—)-dibenzoyl-bitartrat mit Ammoniak racemisiert.