DE2813712A1

DE2813712A1 - Verfahren zur trennung von racemischen alpha-aminonitrilen

Info

Publication number: DE2813712A1
Application number: DE19782813712
Authority: DE
Inventors: Marijan Dr Ing Hohnjec; Miha Dr Ing Japelj
Original assignee: KRKA Farmacevtika Kemija Kozmetika Zdravilisca
Current assignee: KRKA dd
Priority date: 1977-04-08
Filing date: 1978-03-30
Publication date: 1978-10-12
Also published as: CH639945A5; JPS53149946A; DK155078A; NL7803718A; CA1098541A; GB1573083A; YU93877A; US4183865A

Description

VEEFAHEEN ZUS TRENNUNG VON RACEMISCHEN a-AMINONITBILEN

Die vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Trennung von racemischen a-Aminonitrilen der allgemeinen Formel

GN
CH₂-C-R,

(I)

R₁* ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, Eo ^e^ Vaeserstoffatoia oder öine Methoacygruppe und S, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe

bedeuten, auf optisch aktive Enantiomere.

Die Trennung von racemischen a-Aainonitrilen auf entsprechende optisch aktive Enantioaere ist die Bedeutendste und wirtschaftlich rationellste Phase bei Synthesen von optisch aktiven a-AminosSuren, insbesondere bei der Synthese von p-Hydroxy-phenyl-glycin, 3,4-Dihydrosy-phenyl-glycin, 3,4-Dihydroxy-phenyl-alanin (DOPA) und a-Methyl-3,^dihydroxyphenyl-alanin (Methyl-DOPA), welche wichtige Zwischenverbindungen in der chemisch-phprmazeutischen Industrie sind (Synthese von Methyl-DOPA: G. Stain, H.A. Bronner und K. Pfistar, J.Aa.Chea.Soc. 2Z» ?°° C^955)i antihypertonische Wirksaialceit von Methyl-DOPA: A. Sjjoerdsaa und S. Udenfriend, Biochem. Pharmacol. 8., 164 (1961)).

Bei der Gewinnung von optisch aktiven a-Aminoaäuren weist das Verfahren der Vortrennung der entsprechenden racemischen a-Aminonitrilen und einer weiteren chemischen Umsetzung der isolierten diastereoisomeren Salze in entsprechende, optisch

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aktive α-Aminosäuren einen bedeutenden wirtschaftlichen und technologischen Vorteil im Vergleich mit Verfahren auf, "bei welchen die Trennung von racemischen a-Aainosäuren in die entsprechenden optisch aktiven a-Aminosäuren ausgeführt wird, insbesondere darum, weil man rationeller das aweite (nicht aktive) Diastereoisomere des jeweiligen oc-Aminonitrila nützlich verwenden und es durch Racemisierung in alkalischen Medien erneut in das entsprechende D,L-Aminonitril überführen kann· Eine Racemisierung des unerwünschten optisch aktiven Enantiotneren der entsprechenden α-Aminosäure ist überhaupt nicht ausführbar, demgemäss führt ein derartiges Verfahren zu wesentlich verminderte» Ausbeuten bei der gesamten Synthese und ist einem Verfahren, welches auf der Vortrennung von racemischen Aminonitrilen basiert, technologisch unterlegen.

Es wurde nun gefunden, dass man nach dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren die raceraischen a-Aminonitrile auf technologisch vorteilhafte Weise in entsprechende optisch aktive Enantiomere wie folgt auftrennen kann:

Man behandelt a-Aminonitrile mit (-)-Dibenzoylweinsäure in geeigneten polaren Lösungsmitteln, wie Alkanolen oder Ketonen, um ein racemisches Gemisch aus diastereoisomeren D- und L-Salzen der (-)-Dibenzoylweinsäure zu erhalten, welches mit 85 bis 100 Vol.%igem wässerigem Dioxan mazeriert wird, um das L- und D-Aminonitril-(-)-dibenzoyl-bitartrat zu gewinnen, wonach man die L-F.orm neutralisiert, das anfallende Produkt mit einem geeigneten chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff extrahiert und anschliessend in eine stabile Form, wie ein Hydrochlorid bzw. ein Acylderivat, überführt.

Das D-Aminontril-(-)-dibenzoyl-bitartrat wird mit Ammoniak racemisiert und rückgeführt.

Die Trennung von racemischen D,L-Aminonitrilen mit dem optisch aktiven Reagens, der (-)-Dibenzoylweinsäure, wird z.B. in Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Aceton ausgeführt. Überhaupt stellt die Trennung von racemischen D,L-Aminonitrilen

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if-

in organischen Lösungsmitteln gemäss der vorliegenden Erfindung einen technologischen Vorteil gegenüber der Auftrennung von L,D-Aminonitrilen mittels anderer optisch aktiven Reagenzien in wässerigen Medien dar,insbesondere weil man die erwähnten organischen Lösungsmittel auf einfache Weise regenerieren kann.Ausserdem kann die (-)-Dibenzoyl-weinsäure in sehr einfacher Weise und in 90 %iger Ausbeute regeneriert werden. Bei der Reaktion der racemischen D,L-Aminonitrile der allgemeinen Formel I mittels (-)-Dibenzoylweinsäure wird zuerst das racemische Gemisch der jeweiligen diastereoisomeren D- und L-Salze mit (-)-Dibenzoylweinsäure ausgefällt. Die Reaktion wird in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Methanol, und bei Raumtemperatur ausgeführt.

Die Maserierung der ausgefällten racemischen Salze mittels 85 "bis 100, vorzugsweise 99 Völligen wässerigen Dioxans resultiert im Auflösen des entsprechenden diastereoisomeren D-Aminonitrilsalzes der (-)-Dibenzoylweinsäure, während das L-Aminonitrilsalz der (-)-Dibenzoylweinsäure in Kristallform verbleibt. Die Neutralisierung des L-Aninonitril-(-)-Dibenzoylbitartrats mit Ammoniak, die nachfolgende Extraktion mit Chloroform und schlies3lich die Ausfällung mittels Salzsäure ergeben die entsprechenden L-(+)-Aminonitril.Hydrochlorid. Monohydrate der allgemeinen Formel

.HCl (II)

worin R-, R₅ und R die bei Formel I definierten Bedeutungen aufweisen.

Das L-Aminonitril kann auch in der Form der stabileren L-Acyl aminonitrile der allgemeinen Formel

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-X-

worin R^, Ro und R, die "bei Formel I definierten Bedeutungen aufweisen, v/ährend R^ für ein C^^-Alkyl steht, isoliert werden.

Die L-Acyl-aminonitrile werden durch Reaktionen von entsprechenden L-Aminonitrilen mit Säureanhydriden, vorzugsweise mit Acetanhydrid, in chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise in Chloroform, gewonnen. Die (-)-Dibenzoylweinsäure wird durch die Ansäuerung der wässerigen Lösung von Ammoniua-dibenzoyl-tartrat regeneriert.

Das in Dioxanlösung anfallende D-Arainonitrilsalz wird mit Ammoniak racetnisiert und das D,L-Aminonitril wird isoliert, während aus dor Mutterlauge die zv/eite Portion der (-)-Dibenzoylweinsäure regeneriert wird. Das D,L-Aminonitril wird rückgeführt.

Durch die Hydrolyse des jeweiligen L-Aminonitril.Hydrochlorid. Monohydrats bzw. des L-Acetyl-aminonitrils ist die L-Form der Aminosäuren zugänglich.

Das erfindungsgemässe Verfahren soll durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt werden.

Beispiel 1

17,6 g (0,08 Mol) D,L-a-Amino-(3,^zt-diaethoxy-benzyl)-propionitril (D,L-Aminonitril) werden in 90 ml Äthanol gelöst und bei einer Temperatur von 20° bis 25°C mit 30 g (0,083 Mol) (-)-Dibenzoylweinsäure, gelöst in 40 ml Äthanol, versetzt« Die Reaktionslösung wird gerührt, auf 0° bis 5°C abgekühlt und anschliessend 2 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Der anfallende Niederschlag wird filtriert, zweimal mit je 10 ml kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden

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4-1,6 g (90 % der Theorie) eines Gemisches der Diastereoisomersalze, Schmp. 1?0° bis 176⁰C, /a/^⁵= -76,25° (c-2, Methanol), erhalten. Das gewonnene Salz wird in 198 ml Dioxan und 2 ml Wasser suspendiert und 48 Stunden bei 22 C kräftig weitergerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und anschliessend getrocknet. Es werden 19 g (4-1 % der Theorie) L-Aminonitrildibenzoyl-bitartrat, /a/^⁰= -89,7° (c=2, in Methanol), erhalten. Der derart erhaltene Niederschlag wird in 200 ml Wasser suspendiert, auf 0° bis 3°C abgekühlt, mit 30 nl Chloroform versetzt und der pH-Wert wird mit 6 IT Ammoniak auf 6,9 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht zweimal mit je 5 ^l Chloroform extrahiert. Die wässerige Schicht wird allmählich mit 4 N HCl bis zu einem pH-Wert von 3,5 versetzt, das abgeschiedene (-)-Dibenzoy!weinsäure.Konohydrat wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird die reine (-)-Dibensoylweinsäure (13,8 g, 44 % der Theorie), Schmp. 89° bis 90⁰C, /cc/²,⁵= -117,5°C (c=4, in Äthanol), erhalten. Die vereinigten Chloroformextrakte werden in 30 ml gekühlte 6 Ii Salzsäure (0° bis 5⁰C) getropft. Die Reaktionssuspension wird bei dieser Temperatur 2 Stunden weitergerührt und filtriert. Der Niederschlag wird mit 10 1 kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 8,6 g (39 % der Theorie) L-(4-)-Aminonitril.Hydrochlorid.Honohydrat_T /oc/p⁰= +9,8° (c=2, in Methanol), erhalten. Das D-Aminonitril-däbensoyl-bitartrat in Dioxanlösung wird unter vermindertem Druck (50 mm Hg) bis zu einem dickflüssigen 01 eingeengt, der Rückstand wird mit 20 ml 12 N Ammoniaklösung versetzt und 30 Minuten bei 50° C erwärmt. Die Suspension wird auf 0 C abgekühlt, bei dieser Temperatur noch 2 Stunden v/eitergerührt, der Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Es werden 7,92 g (45 % der Theorie) D,L-Aminonitril, Schmp. 83° bis 85°C, erhalten. Die Mutterlauge wird teilweise unter vermindertem Druck (50 mm Hg) eingeengt und mittels 4 N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3,5 angesäuert. Das abgeschiedene (-)-Dibenzoylweinsäure.Monohydrat wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden

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14-»5 g (4-6 % der Theorie) (-)-Dibenzoylweinsäure mit einem Schmp. von 88° bis 90⁰C, /α/ψ= -116,0° (c»4, Äthanol), erhalten. Es werden insgesamt 28,3 g (90 % der Theorie) (-)-Dibenzoylweinsäure regeneriert.

Beispiel 2

41,6 g eines Gemisches aus Diastereoisomersalzen, erhalten gemäss dem Verfahren des Beispiels 1, werden mazeriert und die L-Form wird mit Chloroform wie im Beispiel 1 extrahiert. Die Chloroiormlösung wird mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und das Chloroform wird abdestilliert. Die Reaktionslösung wird 5 Minuten auf 100⁰C erwärmt und im Laufe von 30 Minuten auf 10°C abgekühlt. Es wird mit 10 ml Isopropanol versetzt, die Kristalle des L-Acetyl-aminonitrils werden abfiltriert und mit 10 ml Isopropanol gewaschen. Es werden 7*8 g (37 % der Theorie) L-Acetyl-aminonitril, Schmp. 137° bis 14-1⁰C, ⁰= -29,5° (c=2, in Methanol), erhalten.

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Claims

1. Verfahren zur Trennung von racemischen a-Aminonitrilen der allgemeinen Formel

(I)

worin

R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Ro ein Wasserstoffatom öder eine Methoxygruppe, und R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, auf optisch aktive Enantiomere, dadurch gekennz e ichnet, dass man sie mit (-)-Dibenzoylweinsäure in geeigneten polaren Lösungsmitteln, wie Alkanolen oder Aceton, behandelt, um ein racemisches Gemisch aus diastereoisomeren p- und L-Salzen der (-)-Dibenzoy!weinsäure zu erhalten, welches mit 85 bis 100 Vol. %igem wässerigem Dioxan mazeriert wird, um das L- und D-Aminonitril-(-)-dibenzoyl-bitartrat zu gewinnen, wonach man die L-Form neutralisiert, das anfallende Produkt mit geeigneten chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen extrahiert und in eine stabile Form, wie ein ^sydrochlorid bzw. ein Acylderivat, überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das D-Aminonitril-(-)-dibenzoyl-bitartrat mit Ammoniak racemisiert und rückführt.

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ORIGINAL INSPECTS)