DE60004432T2

DE60004432T2 - Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäuren

Info

Publication number: DE60004432T2
Application number: DE60004432T
Authority: DE
Inventors: Florian Staebler
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-05-11
Filing date: 2000-05-05
Publication date: 2004-06-24
Anticipated expiration: 2020-05-06
Also published as: EP1052249A1; JP3382208B2; JP2000344728A; CN1274721A; ATE247084T1; DE60004432D1; CA2307994A1; JO2258B1; CN1156453C; ES2203370T3; KR100377695B1; DK1052249T3; EP1052249B1; KR20000077225A; US6452010B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Hydroxamsäure aus der korrespondierenden Carbonsäure.
Hydroxamsäuren von bestimmten Carbonsäuren wurden als Hemmstoffe für Matrixmetalloproteinasen (MMPs) anerkannt, die eine Familie von Proteasen (Enzymen) sind, die an der Zersetzung und Umgestaltung von Bindegewebe beteiligt sind. Übermäßige Zersetzung von extrazellulärer Matrix durch MMPs wird mit der Pathogenese von verschiedenen Erkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, multipler Sklerose, Knochenresorptionserkrankungen (wie Osteoporose), chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Restenose, mit Schlaganfall verbundener Hirnblutung, Zahnerkrankungen, abnormaler Blutgefäßbildung, Tumorinvasion und -metastase, Hornhautund Magengeschwürbildung, Geschwürbildung der Haut, Aneurysmaerkrankung und mit Komplikationen von Diabetes in Zusammenhang gebracht. MMP-Hemmung wird deshalb als gutes Ziel für einen therapeutischen Eingriff bei dieser Art von Erkrankungen anerkannt.
Gegenwärtige Syntheseverfahren zum Einbringen der Hydroxylamingruppe in Carbonsäuren und insbesondere solche MMP-Hemmstoffe setzen die Umsetzung mit einem Hydroxylammoniumsalz, das von einer anorganischen Säure wie HCl, H₂SO₄ oder HP₃O₄ usw. abgeleitet ist, wie Hydroxylammoniumchlorid, Hydroxylammoniumsulfat oder Hydroxylaminoniumphosphat ein (siehe z.B. EP 0 818 442 A2 oder WO 96/00214 für solche Hemmstoffe und Verfahren zu deren Herstellung, insbesondere in Bezug auf das Einbringen der Hydroxylamingruppe). Jedoch weisen diese Reagenzien in Hinblick auf Nebenreaktionen, insbesondere mit sterisch gehinderten oder empfindlichen Carbonsäuren, die die Ausbeute der erhaltenen Verbindung reduzieren, auch Nachteile auf.
Zur Bewältigung dieser Probleme wird die Umsetzung dann durch Einsetzen von Oderivatisierten Hydroxylaminreagenzien wie Benzylhydroxylammoniumchlorid, O-Tetrahydropyranylhydroxylamin oder O-Trimethylsilylhydroxylamin durchgeführt. Alle diese Reagenzien sind O-geschützte Reagenzien, die einzeln hergestellt werden müssen und eine anschließende Schutzgruppenabspaltung erfordern, um die freie Hydroxylamingruppe zu erhalten.
Demzufolge besteht nach wie vor ein Bedarf an der Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Hydroxamsäure im Allgemeinen und von Denjenigen, die als Enzymhemmstoffe geeignet sind, im Besonderen. Dieses Problem wurde durch die vorliegende Erfindung gelöst. Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Hydroxamsäure aus der korrespondierenden Carbonsäure bereit, dadurch gekennzeichnet, dass die Carboxylgruppe mit einem Hydroxylammoniumsalz einer Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird. Die korrespondierende Carbonsäure bedeutet die korrespondierende Carbonsäurevorstufe, die zu der Hydroxamsäure umgewandelt wird.
Es wurde unerwartet gefunden, dass die Hydroxylamingruppe auch unter Verwendung eines Hydroxylammoniumsalzes einer organischen Säure als Reagenz eingebracht werden kann. Diese Reagenzien können vorteilhaft als wirksame Reagenzien zur Herstellung der Hydroxamsäure aus der korrespondierenden Carbonsäure verwendet werden, insbesondere wenn die korrespondierende Carbonsäure sterisch gehindert oder für basische Bedingungen sehr empfindlich ist. Gewöhnlich ist die im Hydroxylammoniumsalzreagenz verwendete Carbonsäure von der damit umzusetzenden korrespondierenden Carbonsäure verschieden, insbesondere wenn die korrespondierende Carbonsäure verglichen mit im Reagenz nützlichen Säuren schwer erhältlich ist.
Die folgenden Definitionen werden in der Beschreibung verwendet. Unter „Halogenatom" ist nachstehend ein Chlor-, Brom- und Iodatom zu verstehen. „Alkylrest" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; wie z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isopropyl- und tert-Butylgruppe. „AlkoXyrest" bedeutet einen Alkyl-O-Rest, in welchem ein Wasserstoffatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt wurde. „Arylrest" bedeutet allein oder in Kombination einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Ringatomen, z.B. eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthylgruppe und dgl. „Cycloalkylrest" bedeutet allein oder in Kombination einen gesättigten monocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Im Hydroxylammoniumsalz der Carbonsäure ist das Anion von einer organischen Carbonsäure der allgemeinen Formel R-C(O)OH abgeleitet. R kann ein beliebiger organischer Rest wie ein H-Atom, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest und dgl. sein, wobei die Reste (außer das H-Atom) gegebenenfalls weiterhin durch ein Halogenatom, eine Nitro-, Carboxygruppe und dgl. substituiert sein können. Demzufolge können Dicarbonsäuren wie Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Phthalsäure ebenso verwendet werden. Monocarbonsäuren werden bevorzugt. Bevorzugte Carbonsäuresalze sind Hydroxylammoniumacetat, Hydroxylammoniumpropionat, Hydroxylammoniumbenzoat und dgl. Solche Salze weisen eine höhere Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln und deshalb eine bessere Reaktivität als die anorganischen Säuresalze auf. Außerdem ist das Carboxylat eine schwache Base, die auf Basis ihrer Reaktion mit den freien Protonen im Reaktionsgemisch eine bessere Reaktivität der nicht-protonierten Reagenzien bereitstellt und weniger Nebenreaktionen verursacht. Besonders bevorzugt wird Hydroxylammoniumacetat verwendet.
Die Hydroxylammoniumcarboxylate können durch Behandeln einer 50%igen Lösung von Hydroxylamin in Wasser mit der korrespondierenden Carbonsäure in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propanol bei Temperaturen von –10 bis 30°C hergestellt werden. Nach Abkühlen auf Temperaturen unter –10°C kann das Salz kristallisiert und anschließend gewaschen und getrocknet werden. In einer anderen Ausführungsform offenbart DE 3601216 A1 auch ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxylammoniumsalzen von Fettsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere des Acetats oder Propionats, durch Umsetzen von Hydroxylammoniumsulfat und Alkalifettsäuresalzen in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Herstellung von organischen Säuresalzen wurde auch in US-Patent Nr. 2,483,252 und in EP 0 108 294 A2 beschrieben, in welchen die Oxalat-, Acetat-, Benzoat- und Formiatsalze beschrieben sind.
Zum Einbringen der Hydroxylamingruppe in die Carbonsäure wird die Carboxylgruppe vorzugsweise aktiviert. Dies kann mit an sich bekannten Aktivierungsmitteln wie Carbodiimiden, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder einem Isocyanid, z.B. tert-Butylisocyanid oder vorzugsweise 2-Morpholinethylisocyanid in Gegenwart von stöchiometrischen Mengen an Aktivester-bildenden Alkoholen, wie z.B. N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol oder vorzugsweise N-Hydroxy-2-pyridon in einem Lösungsmittel wie einem Ether, z.B. tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. CH₂Cl₂, CCl₄, vorzugsweise Methylenchlorid, oder einem Nitril, z.B. CH₃CN, oder einem Ester, z.B. Methyl- oder Ethylacetat, vorzugsweise Ethylacetat, oder einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von 0 bis 80°C, vorzugsweise 10 bis 25°C bewirkt werden.
Die Umsetzung kann ohne die Zugabe einer Base zur Neutralisation der aus dem Hydroxylammoniumsalz gebildeten Säure durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Base zugesetzt. Eine solche organische Base kann ein Amin, vorzugsweise ein tertiäres Amin, z.B. Triethylamin oder N-Methylmorpholin sein.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs kann in üblicher Weise durch Extrahieren und Waschen der organischen Schicht mit Wasser und/oder wässrigen Puffern zur Eliminierung der Reagenzien durchgeführt werden. Eine weitere Reinigung kann durch Chromatografie und/oder Kristallisation durchgeführt werden, um die endgültige Hydroxycarbamoylverbindung zu erhalten. Die Verbindung kann in Form der freien Hydroxamsäure oder als Salz unter Verwendung einer geeigneten Base kristallisiert werden. In einer anderen Ausführungsform können durch bekannte Verfahren, wenn die Hydroxamsäure weiter mit einer basischen Einheit substituiert wird, Säureadditionssalze gebildet werden oder, wenn die Verbindung mit einer Säureeinheit substituiert wird, Baseadditionssalze gebildet werden.
In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2, 5-dioxo-1imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin (I)
hergestellt. Dieses Verfahren umfasst das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
mit einem Hydroxylammoniumsalz einer Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie vorstehend beschrieben. Dies bedeutet, dass die Verbindung der Formel (II) die bevorzugte „korrespondierende Carbonsäure" ist, auf die in den verschiedenen Ausführungsformen des wie vorstehend beschriebenen Verfahrens der vorliegenden Erfindung verwiesen wurde.
Verbindung (I) ist bekannt und z.B. in EP 684 240 A1 beschrieben. Die Verbindung weist wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und kann demzufolge zur Behandlung und Einordnung von Erkrankungen, wie z.B. degenerativen Gelenkserkrankungen verwendet werden. Die Verbindung kann wie in EP 0 684 240 A1 beschrieben oder wie in EP 0 816 341 A1 beschrieben hergestellt werden.
Verbindung (I) kann aus der Säure gemäß der Beschreibung der vorstehend angegebenen Reaktionsbedingungen hergestellt werden. In diesem Zusammenhang muss die im Hydroxylammoniumsalzreagenz verwendete Carbonsäure von der damit umzusetzenden Carbonsäurevorstufe verschieden sein. Das Hydroxylammoniumsalz von dieser sterisch gehinderten Carbonsäure würde bei Aktivierung mit sowohl dem aktiven Sauerstoff- als auch dem aktiven Stickstoffzentrum von Hydroxylamin unspezifisch reagieren. Besonders bevorzugt wird Hydroxylammoniumacetat verwendet, das unerwarteterweise die kleinste Menge an Dimeren von Verbindungen der Formel (Π) bereitstellt, die über die Hydroxylamingruppe verbrückt sind. Im Hinblick auf die anderen Reaktionsbedingungen wird die Umsetzung vorzugsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise CH₂Cl₂ _; oder einem Nitril, vorzugsweise CH₃CN, unter Verwendung von Hydroxylammoniumacetat durchgeführt. Der aktivierte Ester wird vorzugsweise mit N-Hydroxy-2-pyridon als Alkoholbestandteil hergestellt. 2-Morpholinethylisocyanid ist der bevorzugte Aktivator. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs wird durch Waschen der organischen Schicht mit Wasser oder einem wässrigen Puffer durchgeführt. Eine weitere Reinigung kann durch anschließende Chromatografie über Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann eine Kristallisation in einem organischen Lösungsmittel wie feuchtem tert-Butylmethylether oder in Wasser durchgeführt werden, um Verbindung (I) zu erhalten. Vorzugsweise wird eine organische Säure, insbesondere Essigsäure vor dem Einengen der endgültigen organischen Schicht, z.B. zur Kristallisation, zugesetzt, insbesondere, wenn eine Synthese der Verbindung (n im großen Maßstab durchgeführt wird.
In Verbindung mit der Herstellung der Verbindung der Formel (I) über Verbindung (II) kann Verbindung (II) wie in EP 0 684 240 A1 beschrieben oder wie in EP 0 816 341 A1 beschrieben hergestellt werden. Außerdem kann Verbindung (In hergestellt werden durch

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
mit (S)-4-Benzyl-2-oxazolidon, um (S)-3-(3-Cyclopentyl-1-oxopropyl)-4-(phenyl)-2-oxazolidinon (IV) zu erhalten,
b) Umsetzen des erhaltenen Produkts mit einer Verbindung der Formel (V)
wobei R¹ ein (C₁_₆)-Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten
c) Abspaltung von (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit Piperidin, um eine Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten
e) Umsetzen der so erhaltenen Verbindung der Formel (VIII) mit einem Halogenhydantoin der Formel (IX),
wobei R² ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist, in Gegenwan einer starken, Enolat-bildenden Base, um eine Verbindung der Formel (X) zu erhalten,
wobei R¹ ein (C₁_₆)-Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet, und
f) Erhalt einer Verbindung der Formel (II)
durch Abspalten des R^l-Rests.

Verbindung (II) wird dann weiter mit einem Hydroxylammoniumsalz wie vorstehend beschrieben umgesetzt, um Verbindung (I) zu erhalten.
Die Acylierung von (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (im Handel erhältlich oder gemäß M. Sudharshan, P. G. Hultin, Synlett, 171 (1997) herstellbar) mit Cyclopentylpropionylchlorid (III) (Barnett et al., J. Chemical Society 1065 (1935)) gemäß Schritt a) wird gemäß an sich bekannten Verfahren mit einer Base, z.B. NaH, LDA, LiN(TMS)₂, oder einer Alkyllithiumverbindung, vorzugsweise BuLi, in einem Lösungsmittel wie einem Ether, vorzugsweise THF bei einer Temperatur von –80 bis 22°C, vorzugsweise –45°C bewirkt. Zur Bildung der alkylierten Verbindungen (VI) in Schritt b) kann das zurückbleibende (S)-3-(3-Cyclopentyl-l-oxopropyl)-4-(phenylmethyl)-2-oxazolidinon in isoliener Form oder günstigerweise irr Lösung verwendet werden. Die Alkylierung wird mit einem Halogenessigsäureester, vorzugsweise tert-Butylbromacetat in Gegenwart einer Base, z.B. LiN(TMS)₂ oder vorzugsweise LDA in einem vorstehend erwähnten Lösungsmittel, vorzugsweise THF bei –80 bis 22°C, vorzugsweise –45°C bewirkt. Das gebildete Produkt (VI), kann aus dem Reaktionsmedium in hoher optischer Reinheit (de >99,9%) durch Kristallisation nach der Zugabe eines Alkans, vorzugsweise von Hexan, oder durch Chromatografie erhalten werden.
Die Halogenessigsäureester sind im Handel erhältlich oder gemäß an sich bekannten Verfahren durch die Veresterung von Halogenessigsäurederivaten erhältlich.
Die Abspaltung des chiralen Hilfsmittels von Verbindungen der Formel (VI) unter Erhalt der Säure (VII)) und von (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon gemäß Schritt c) kann gemäß an sich bekannten Verfahren mit Wasserstoffperoxid und LiOH in einem Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran bewirkt werden. In einer anderen Ausführungsform verläuft die Reaktion auch quantitativ, wenn Natriumhydroxid und Wasserstoffperoxid in einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, vorzugsweise Isopropanol bei einer Temperatur von –10 bis 22°C, vorzugsweise 0°C verwendet werden. Das dadurch erhaltene (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon kristallisien nahezu quantitativ aus der wässrigen Phase aus.
Die Amidbildung der Säure (VII) mit Piperidin in Schritt d) kann gemäß an sich bekannten Kupplungsverfahren, wie z.B. über das Säurechlorid, über ein gemischtes Anhydrid, über ein gemischtes Sulfonsäureanhydrid oder vorzugsweise über einen Aktivester bewirkt werden. So vorgehend, werden wasserentziehende Mittel wie Carbodiimide, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwan von stöchiometrischen oder katalytischen Mengen Aktivester-bildender Alkohole, wie z.B. N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol oder vorzugsweise N-Hydroxy-2-pyridon in einem Lösungsmittel wie einem Keton, z.B. Methylethylketon, oder einem Ether, z.B. ten-Butylmethylether, oder einem Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, oder einem halogenienen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einem Ester, vorzugsweise Isopropylacetat, bei einer Temperatur von 0 bis 80°C, vorzugsweise 22°C verwendet.
Die Alkylierung von Verbindungen der Formel VII mit dem Halogenmethylhydantoin (IX) in Schritt e) wird in Gegenwan einer starken Base in einem Lösungsmittel wie einem Ether, vorzugsweise THF bei einer Temperatur von –100 bis 22°C, vorzugsweise –60°C bewirkt. Mit starken Enolat-bildenden Kaliumbasen, wie z.B. KN(TMS)₂ oder C₁_₆-Alkoxykaliumbasen, wie z.B. Kalium-ten-butylat, KH oder KNH₂ wird die für die Herstellung von Verbindungen der Formel (X) erforderliche Antiselektivität erzielt. Das Gemisch aus Diastereomeren kann durch Chromatografie über Silicagel mit geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Hexan/Ethylacetat aufgetrennt werden.
Das für die Umsetzung mit einer Verbindung (VIII) verwendete Halogenhydantoin (IX) kann durch Halogenmethylierung von 1,5,5-Trimethylhydantoin erhalten werden. Folglich wird 1,5,5-Trimethylhydantoin günstigerweise mit einem Halogenwasserstoff in Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise bei etwa 80°C umgesetzt. Das Trimethylhydantoin kann gemäß an sich bekannten Verfahren (H. Heimgartner et al., Helv. Chim. Acta 75, 1251 (1992)) erhalten werden.
Die Hydrolyse einer Estergruppe in einer Verbindung der Formel (X), in welcher R¹ ein geradkettiger oder verzweigter (C₁_₆)-Alkylrest, der keine ten-Butylgruppe ist, oder ein ähnlicher sterisch gehindener Alkylrest bedeutet, zu der Verbindung (II) gemäß Abschnitt f) wird in Gegenwan eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids wie von Barium-, Calcium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, z.B. i-Propanol, oder Wasser mit einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether, z.B. ten-Butylmethylether oder vorzugsweise THF bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 30 bis 50°C bewirkt.
Die Abspaltung der tert-Butylgruppe oder eines ähnlichen sterisch gehinderten Alkylrests wie einer Isopropyl- oder sec-Butylgruppe, die nicht leicht für Basenspaltung empfänglich ist, in einer Verbindung der Formel (X) unter Erhalt der Verbindung (II) gemäß Abschnitt f) wird in Gegenwart einer Mineralsäure, wie z.B. von wässriger Phosphorsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, und einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise von Essigsäure, bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 22°C bewirkt. Die Abspaltung kann auch in einem Carbonsäureester oder einem Gemisch aus Carbonsäure und Carbonsäureester anstelle einer Carbonsäure durchgeführt werden. Geeignete Carbonsäureester sind Methyl-, Ethyl- oder Isopropylacetat, vorzugsweise Ethylacetat. Vorzugsweise wird die Abspaltung in Abschnitt f) mit einer Mineralsäure in einer Carbonsäure, vorzugsweise mit HBr/Essigsäure bewirkt. Weiterhin kann die Abspaltung mittels einer Säure in einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel bewirkt werden. Methylenchlorid oder Toluol ist ein geeignetes organisches Lösungsmittel.
Die Debenzylierung der Verbindung (X), in welcher R¹ gleich einer Benzylgruppe (Bz) ist, in Abschnitt e) unter Erhalt der Verbindung (II) wird in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators bewirkt. Geeignete Lösungsmittel sind C₁_₆-Alkohole, vorzugsweise Methanol oder Ethanol. Als Metallkatalysatoren können Platin oder Palladium verwendet werden, die günstigerweise an ein Trägermaterial wie Aluminiumoxid, Bariumsulfat oder Kohle gebunden sind. Palladium auf Kohle oder Bariumsulfat ist ein bevorzugter Katalysator. Temperatur und Druck sind nicht entscheidend und können in einem breiten Bereich variien werden. Vorzugsweise wird die Hydrierung bei Raumtemperatur und 1 bis 10 Bar durchgeführt.
Die Erfindung wird nun weiter mittels Beispielen beschrieben, die den Rahmen der Ansprüche nicht beschränken sollen.
Beispiele
In den Beispielen und der Beschreibung wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von in Beispiel 2 als Reagenz verwendetem Hydroxylammoniumacetatsalz
100 g Hydroxylaminlösung (50%ig in Wasser) wurden in einen Kolben mit einem Volumen von 500 ml mit einem Magnetrührer gegeben und in einem Eisbad gekühlt (0–5°C). 93 g Eisessig wurden langsam über eine Dauer von 30 Minuten unter Kühlen zugesetzt. Das Gemisch wurde auf –20°C abgekühlt und die Suspension filtriert. Die Kristalle wurden mit ten-Butylmethylether gewaschen und im Vakuum am Rotationsverdampfer bei 35°C getrocknet, wodurch 131 g (91%) weiße Kristalle von Hydroxylammoniumacetat, Schmp. 87°C, erhalten wurden.
Beispiel 1
30 g 1-[2(R)-[1(R)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolindinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]piperidin und 8,71 g N-Hydroxypyridon wurden in 120 ml CH₂Cl₂ in einem Rundkolben mit einem Volumen von 250 ml gelöst. Das Gemisch wurde bei RT mit 10,73 g Morpholinethylisocyanid behandelt. Nach 10–20 Minuten wurde das Gemisch klar, und es wurde weiter bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wurde langsam einer gerühnen Suspension von 9,94 g Hydroxylammoniumacetat und 7,2 g Triethylamin in 180 ml CH₂Cl₂ zugesetzt und das Gemisch zusätzliche 4 Std. gerühn. Das Reaktionsgemisch enthält etwa 97% Produkt und etwa 3% Ausgangsmaterial. Das Gemisch wurde mit 95 ml Wasser extrahien. Die wässrige Schicht wurde mit 60 ml CH₂Cl₂ extrahien, und die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 95 ml (insgesamt 190 ml) 5%iger NaHCO₃-Lösung und einmal mit 95 ml 2%iger H₂-SO₄-Lösung extrahiert. Die organische Schicht wurde bei 35–40°C eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 300 ml feuchtem tert-Butylmethylether behandelt und auf ein Volumen von 200 ml eingedampft und 10 Std. gerühn. Der Feststoff wurde abfiltrien, zweimal mit 20 ml ten-Butylmethylether gewaschen und unter reduzienem Druck bei RT getrocknet, wodurch 25,6 g (82% reines 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-[ 1(R)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin, MS (EI): 436, Schmp. 120°C Zers., erhalten wurden.
Vergleichsbeispiel

a) Gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, jedoch durch Umsetzen von 10 g 1-[2(R)-[1(R)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]piperidin mit 2,9 g N-Hydroxypyridon und 3,66 g Morpholinethylisocyanid und nachfolgender Umsetzung mit 2,47 g Hydroxylammoniumchlorid und 6 g Triethylamin wurden 50% des Dimers erhalten. Dieses Dimer wurde weiter zu dem Produkt und Ausgangsmaterial umgesetzt. Das endgültige Reaktionsgemisch enthielt 55% Produkt, 25% Ausgangsmaterial und 18% Dimer.
b) Durch Umsetzen von 1-[2(R)-[1(R)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]piperidin mit Hydroxylammoniumsulfat in einer wie in a) beschriebenen analogen Weise wurde dieselbe Reaktionsgemischzusammensetzung erhalten.
c) Durch Umsetzen von 1-[2(R)-[1(R)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]piperidin mit Hydroxylammoniumphosphat wurde dasselbe Reaktionsgemisch wie in a) erhalten.
d) Gemäß dem in a) beschriebenen Verfahren, jedoch durch Umsetzen von 2,5 g 1-[2(R)[ 1(R)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]piperidin mit 0,73 g N-Hydroxypyridon und 0,92 g Morpholinethylisocyanid und nachfolgender Umsetzung mit 0,94 g Hydroxylamin (50%ig in Wasser), gelöst in Methanol (2,25 ml) und Wasser (0,3 ml) wurde ein Reaktionsgemisch, enthaltend 80% Produkt und 16% des korrespondierenden Aminoesters (Reaktion am endständigen O-Atom von Hydroxylamin) erhalten.

Bezugsbeispiel 2
Das in Beispiel 2 verwendete Ausgangsmaterial wurde in folgender Weise hergestellt:
a) Eine Lösung von 53,1 g (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon in 420 ml Tetrahydrofuran wurde bei –45°C mit 197 ml 1,6 M Butyllithium in Hexan behandelt, eine Lösung von 49,18 g Cyclopentylpropionylchlorid in 105 ml Tetrahydrofuran anschließend zugesetzt und die Lösung bei –45°C 1 Std. gerührt. Das als Zwischenverbindung erhaltene (S)-3-(3-Cyclopentyl-l-oxopropyl)-4-(phenylmethyl)-2-oxazolidinon wurde mit 286 ml einer 1,1 M Lithiumdiisopropylamidlösung in Tetrahydrofuran bei –45°C behandelt, 1,5 Std. gerührt, und anschließend wurden 64,38 g ten-Butylbromacetat in 60 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 4 Std. bei –45°C wurden 600 ml halbgesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt, die THF-Phase wurde mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, eingeengt und durch Zugabe von Hexan kristallisien, wodurch 94,5 g (76%) reines (de >99,9%) ten-Butyl-(R)-4-[(S)-4-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl]-3-cyclopentylmethyl-4-oxobutanoat, Schmp. 113–119°C erhalten wurden. IR (KBr): 1768s, 1730s, und 1695s (C=O).
b) Eine Lösung, bestehend aus 36,7 g 35%igem Wasserstoffperoxid und 8,31 g Natriumhydroxid in 78 ml Wasser, wurde bei 0°C einer Suspension von 78,5 g des Oxazolidinons aus a) in 550 ml Isopropanol zugesetzt und das Gemisch bei 22°C 1 Std. gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, mit Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt und das ausgefällte (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon abfiltrien. Noch vorliegendes (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon wurde mit Methylenchlorid extrahien, wonach insgesamt 32,68 g (98%) reines (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, Schmp. 86,5–88°C, gewonnen wurden. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit Isopropylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft, wonach 47,79 g (99%) enantiomeren reiner (ee >99%) (R)-2-Cyclopentylmethylbernsteinsäure-4-tertbutylester als Öl erhalten wurden. IR (Film): 2700 m, br. (COOH), 1733s und 1710s (C=O).
c) Eine Suspension von 34,48 g der Säure aus b) und 5,98 g N-Hydroxy-2-pyridon in 170 ml Isopropylacetat wurde bei 0°C mit 12,03 g Piperidin und anschließend mit einer Lösung von 30,53 g Dicyclohexylcarbodiimid in 92 ml Isoproylacetat behandelt und bei 22°C 16 Std. gerührt. Die Suspension wurde mit 82 g 10%iger Essigsäure in Wasser behandelt und das Gemisch 4 Std. gerührt und filtriert. Die organische Phase wurde mit Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, filtrien und eingeengt, wonach 43,89 g (100%) aus dem Öl kristallisierendes, reines ten-Butyl-(R)-3-Cyclopentylmethyl-4-oxo-4-piperidin-1-ylbutanoat (ee >99%), Schmp. 38–40°C erhalten wurden. IR (FILM): 1729s und 1641s (C=O).
d) Eine Lösung von 10,7 g des Esters aus c) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei –60°C einer Lösung von 8,76 g Kaliumbistrimethylsilylamid in 80 ml Tetrahydrofuran zugetropft und das Gemisch bei –60°C 30 Min. gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 7,76 g 3-Brommethyl-1,5,5-trimethylhydantoin in 40 ml Tetrahydrofuran bei –60°C zugesetzt und das Gemisch bei –60°C 30 Min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit halbgesättigter Natriumchloridlösung und mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 15,11 g eines 9:1-Gemischs aus 1-[2(R)-[1(R)-(ten-Butoxycarbonyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]piperidin und 1-[2(R)-[1(S)-(ten-Butoxycarbonyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]piperidin erhalten wurde, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Gemisch kann durch Chromatografie über Silicagel mit Hexan/Ethylacetat (1:1) aufgetrennt werden.
e) Eine Lösung von 15,11 g des 9:1-Gemischs aus d) in 15 ml Essigsäure wurde bei 0°C mit 15 ml 33%igem Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt und dies bei 0°C 4 Std. gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 26 ml ten-Butylmethylether und 26 ml Hexan kristallisiert, wonach 6,90 g (70%) diastereomeren reines (de >98%) 1-[2(R)-[1(R)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]piperidin, Schmp. 111–114°C, erhalten wurden. IR (KBr): 1770m und 1715s (C=O).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Hydroxamsäure oder eines Salzes davon aus der korrespondierenden Carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass die Carboxylgruppe mit einem Hydroxylammoniumsalz einer Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroxylammoniumsalz Hydroxylammoniumacetat, Hydroxylammoniumpropionat oder Hydroxylammoniumbenzoat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroxylammoniumsalz Hydroxylammoniumacetat ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Base hinzugefügt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 4_; dadurch gekennzeichnet, dass die Base Triethylamin ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Lösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die korrespondierende Carbonsäure 1-[2(R)-[1(R)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]piperidin ist.
Verwendung des Hydroxylammoniumsalzes einer Carbonsäure bei der Herstellung der Hydroxamsäure oder eines Salzes davon aus der korrespondierenden Carbonsäure.