KR20000077225A

KR20000077225A - 히드록삼산의 제조방법

Info

Publication number: KR20000077225A
Application number: KR1020000025129A
Authority: KR
Inventors: 스태블러플로리안
Original assignee: 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르; 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 1999-05-11
Filing date: 2000-05-10
Publication date: 2000-12-26
Also published as: EP1052249A1; JP3382208B2; JP2000344728A; CN1274721A; ATE247084T1; DE60004432D1; CA2307994A1; JO2258B1; CN1156453C; ES2203370T3; KR100377695B1; DE60004432T2; DK1052249T3; EP1052249B1; US6452010B1

Abstract

본 발명은 시약으로서 카르복실산의 히드록실암모늄염을 사용하여 카르복실산의 히드록시카르바모일 유도체를 제조하는 개선된 방법을 제공한다.

Description

히드록삼산의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF HYDROXAMIC ACIDS}

본 발명은 카르복실산으로부터 그에 대응되는 히드록삼산 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

어떤 카르복실산의 히드록삼산 유도체는 체결 조직의 퇴화 및 리모델링과 관련되는 프로테아제(효소) 부류에 속하는 매트릭스 메탈로프로테인아제(MMPs)의 억제제로서 인식되어 왔다. MMPs에 의한 세포외 매트릭스의 과도한 퇴화는 많은 질병, 예를 들면 류마티즘성 관절염, 골관절염, 복합 경화증, 골질 재흡수 질병(예컨대, 골다공증), 만성 폐질환, 협착증, 발작과 관련된 뇌출혈, 치주 질환, 혈관 형성 이상, 종양 침범 및 전이, 각막 및 위 궤양, 피부 궤양, 동맥류 질환 등의 병인, 및 당뇨 합병증과 관련되어 있다. 따라서, MMP의 억제는 상기한 유형의 질병의 치료학적 조절에 있어 바람직한 목표로 인식되고 있다.

카르복실산, 특히 MMP 억제제에 히드록실아민기를 도입하는 종래의 합성 방법은 무기산(예컨대 HCl, H₂SO₄또는 H₃PO₄등)으로부터 유도된 히드록실암모늄염, 예컨대 히드록실암모늄 클로라이드, 히드록실암모늄 설페이트 또는 히드록실암모늄 포스페이트와의 반응을 이용한다 (상기 억제제 및 이의 제조방법, 특히 히드록실아민기의 도입에 대해 EP 0 818 442 A2 또는 WO 96/00214 참조). 그런데, 상기 시약은 특히 입체 장애되거나 불안정한 카르복실산과의 부반응의 점에서 단점을 갖는데, 이는 얻고자 하는 화합물의 수율을 감소시킨다.

상기한 문제점을 해결하기 위하여, O-유도된 히드록실아민 시약, 예컨대 벤질히드록실암모늄 클로라이드, O-테트라하이드로피라닐-히드록실아민 또는 O-트리메틸실릴-히드록실아민를 사용하여 반응을 수행한다. 이들 모든 시약은 별도로 제조되어야 하고 유리 히드록실아민기를 생성하기 위해 후속적으로 탈보호시킬 필요가 있는 O-보호된 시약이다.

따라서, 일반적으로는 히드록삼산 유도체, 구체적으로는 효소 억제제로서 적합한 히드록삼산 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법을 제공할 필요성이 여전히 존재한다. 상기와 같은 문제는 본 발명에 의해 해결된다. 따라서, 본 발명은 대응되는 카르복실산으로부터 히드록삼산 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 카르복실기를 적절한 용매중에서 카르복실산의 히드록실암모늄염과 반응시키는 것을 특징으로 한다. 대응되는 카르복실산이란 히드록삼산 유도체로 전환되는 대응되는 카르복실산 전구체를 의미한다.

예기치 않게도, 히드록실아민기는 시약으로서 유기산의 히드록실암모늄염을 사용함으로써 도입될 수도 있음을 알아내었다. 이들 시약은 대응되는 카르복실산으로부터 히드록삼산을 제조하는데 효과적인 시약으로서 유리하게 사용될 수 있는데, 특히 대응되는 카르복실산이 입체 장애되거나 또는 염기성 조건에 매우 민감한 경우에 그러하다. 보통, 히드록실암모늄염 시약에 사용되는 카르복실산은, 특히 대응 카르복실산을 시약에 유용한 산에 비해 얻기가 어려운 경우에 반응시킬 대응 카르복실산과는 상이하다.

본 발명의 설명에 있어 다음의 정의가 사용된다. "할로겐"은 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. "알킬"은 탄소수 1 - 8, 바람직하게는 1 - 6의 직쇄 또는 분지 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필 및 tert-부틸을 나타낸다. "알콕시"는 하나의 수소가 산소 원자로 치환된 알킬-O-기를 의미한다. "아릴"은 단독으로 또는 결합하여 고리원자 6 - 10의 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 의미한다. "시클로알킬"은 단독으로 또는 결합하여 탄소원자수 3 - 7의 포화 모노시클릭 고리, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미한다.

카르복실산의 히드록실암모늄염에서, 음이온은 일반식 R-C(O)OH의 유기 카르복실산으로부터 유도된다. R은 H, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 등과 같은 임의의 유기 잔기일 수 있고, 이 잔기(수소 제외)는 할로겐, 니트로, 카르복시 등에 의해 임의적으로 추가 치환될 수 있다. 따라서, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산 또는 프탈산과 같은 디카르복실산이 사용될 수도 있다. 모노카르복실산이 바람직하다. 바람직한 카르복실산염은 히드록실암모늄 아세테이트, 히드록실암모늄 프로피오네이트, 히드록실암모늄 벤조에이트 등이다. 이러한 염은 유기 용매에서 더욱 높은 용해도를 가지고, 이에 따라 무기산염보다 더욱 양호한 반응성을 가진다. 더욱이, 카르복실레이트는 반응 혼합물중에서 자유 양자와의 반응에 기초하여 비양자화된 시약의 더욱 양호한 반응성을 제공하고 부반응을 덜 일으키는 약한 염기이다. 가장 바람직하게는 히드록실암모늄 아세테이트가 사용된다.

히드록실암모늄 카르복실레이트는 히드록실아민의 50% 수용액을 -10 내지 30℃에서 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올)중의 대응 카르복실산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. -10℃ 이하의 온도로 냉각된 후, 염은 결정화될 수 있고, 이어서 세척하고 건조시킨다. 이와는 달리, DE 3601216 A1은 적절한 용매중에서 히드록실암모늄 설페이트와 알칼리 지방산염을 반응시킴으로써 탄소원자수 1 내지 4의 지방산의 히드록실암모늄염, 특히 아세테이트 및 프로피오네이트를 제조하는 방법을 개시한다. 또한, 유기산염의 제조는 미국 특허 제 2,483,252호 및 유럽 특허 제 0 108 294 A2호에도 기술되어 있는데, 여기에서는 옥살레이트, 아세테이트, 벤조에이트 및 포름메이트 염이 기술되어 있다.

카르복실산중으로 히드록실아민기를 도입하기 위해, 바람직하게는 카르복실기를 활성화시킨다. 이는 0 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 25℃에서 에테르(예컨대, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산) 또는 탄화수소(예컨대, 톨루엔) 또는 할로겐화 탄화수소(예컨대, CH₂Cl₂, CCl₄, 바람직하게는 메틸렌클로라이드) 또는 니트릴(예를 들어, CH₃CN) 또는 에스테르(예를 들어 메틸 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트) 또는 알콜(예를 들어 메탄올 또는 에탄올)과 같은 용매중에서 화학양론적인 양의 활성 에스테르-형성 알콜, 예컨대 N-히드록시-숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸 또는 바람직하게는 N-히드록시-2-피리돈의 존재하에서 그 자체 공지된 활성화제, 예컨대 카르보디이미드(예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드) 또는 이소시아니드(예를 들어 tert-부틸 이소시아니드, 바람직하게는2-모르폴리노-에틸 이소시아니드)에 의해 수행될 수 있다.

반응은 히드록실암모늄염으로부터 생성된 산을 중화시키기 위한 염기의 첨가 없이 수행될 수 있다. 바람직한 실시태양에서는, 염기를 가한다. 유기 염기는 아민, 바람직하게는 3차 아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린일 수 있다.

반응 혼합물의 조작은 보통의 방식으로 물 및/또는 수성 완충액으로 유기층을 추출 및 세척하고 시약을 제거함으로써 수행할 수 있다. 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의한 추가의 정제를 수행하여 최종적인 히드록시카르바모일 유도체를 얻을 수 있다. 이 유도체는 유리 히드록삼산의 형태로 또는 적절한 염기를 사용한 염으로서 결정화될 수 있다. 이와는 달리, 히드록삼산 유도체가 염기성 잔기로 추가 치환되는 경우 산 부가염이 형성될 수 있고, 또는 유도체가 산성 잔기로 치환되는 경우 공지의 방법에 의해 염기 부가염이 형성될 수 있다.

본 발명의 방법에 따른 구체적인 실시태양에서, 다음 화학식 (1)의 1-[3-클로펜틸-2(R)-[(1R)-히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피오닐]피페리딘이 제조된다. 이 방법은 상기한 바와 같은 적절한 용매중에서 카르복실산의 히드록실암모늄염과 다음 화학식 (2)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다. 이는 화학식 (2)의 화합물이 전술한 본 발명의 방법에 따른 여러 가지 실시태양에서 언급된 바람직한 "대응 카르복실산"임을 의미한다.

화합물 (1)은 공지되어 있고, 일예로 EP 684 240 A1에 기술되어 있다. 이 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지고 있고, 퇴행성 관절 질환과 같은 질병 발현의 치료에 적절히 사용될 수 있다. 이 화합물은 EP 0 684 240 A1 또는 EP 0 816 341 A1에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

화합물 (1)은 상기한 반응 조건에 따라 산으로부터 제조할 수 있다. 이와 관련하여, 히드록실암모늄염 시약에 사용된 카르복실산은 반응시킬 카르복실산 전구체와 상이하여야 한다. 상기의 입체 장애된 카르복실산으로부터 얻은 히드록실암모늄염은 히드록시아민의 질소 활성 중심과 산소 모두에 의한 활성화에 대해 비특이적으로 반응할 것이다. 가장 바람직하게는, 히드록실암모늄 아세테이트가 사용되는데, 이는 예기치 않게도 히드록실아미노기를 통해 가교된 화학식 (2)의 화합물의 이량체를 최소량 제공한다. 다른 반응 조건에 관해서는, 반응은 히드록실암모늄 아세테이트를 사용하여 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 CH₂Cl₂, 또는 니트릴, 바람직하게는 CH₃CN에서 바람직하게 수행된다. 활성화된 에스테르는 바람직하게는 알콜 성분으로서 N-히드록시-2-피리돈에 의해 제조된다. 2-모르폴리노-에틸 이소시아니드가 바람직한 활성화제이다. 반응 혼합물의 조작은 물 또는 수성 완충액으로 유기층을 세척함으로써 수행된다. CH₂Cl₂/MeOH를 사용하는 실리카겔상에서의 후속적인 크로마토그래피에 의해 추가의 정제를 수행할 수 있다. 이와는 달리, 습윤 tert-부틸 메틸 에테르와 같은 유기 용매 또는 물중에서 결정화를 수행하여 화합물 (1)을 얻을 수 있다. 바람직하게는, 특히 화합물 (1)의 대규모의 합성을 수행한다면, 예를 들어 결정화를 위해 최종 유기층을 농축시키기 전에, 유기산, 특히 아세트산을 가한다.

화합물 (2)을 통한 화합물 (1)의 제조와 관련하여, 화합물 (2)는 EP 0 684 240 A1 또는 EP 0 816 341 A1에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (2)는,

a) 하기 화학식 (3)의 화합물을 (S)-4-벤질-2-옥사졸리돈과 반응시켜 (S)-3-(3-시클로펜틸-1-옥소프로필)-4-(펜틸)-2-옥사졸리돈 (4)을 제조하는 단계,

b) 얻어진 생성물을 하기 화학식 (5)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (6)의 화합물을 얻는 단계,

(화학식 (5)에서, R¹은 (C₁-C₆)알킬 또는 벤질을 나타내고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타냄)

c) (S)-4-벤질-2-옥사졸리돈을 분할하여 다음의 화학식 (7)의 화합물을 얻는 단계;

d) 화학식 (7)의 화합물을 피페리딘과 반응시켜 다음 화학식 (8)의 화합물을 얻는 단계,

e) 강한 에놀레이트-형성 염기의 존재하에 얻어진 화학식 (8)의 화합물을 화학식 (9)의 할로-히단토인과 반응시켜 화학식 (10)의 화합물을 얻는 단계,

화학식 (9)에서, R²는 염소, 브롬 또는 요오드이고, 화학식 (10)에서 R¹은 (C₁-C₂)알킬 또는 벤질을 나타냄)

f) R¹기를 분할하여 화학식 (2)의 화합물을 얻는 단계에 의해 제조할 수 있다.

화학식 2

그후, 화합물 (2)을 상기한 바와 같이 히드록실암모늄염과 추가 반응시켜 화합물 (1)을 얻는다.

단계 a)에 따른 시클로펜틸-프로피오닐 클로라이드 (3) (문헌[Barret et al. J. Chemical Society 1065 (1935)] 참조)에 의한 (S)-4-벤질-2-옥사졸리돈의 아실화(상업적으로 이용가능하거나 또는 문헌[M. Sudharshan, P.G. Hultin, Synlett, 171 (1997))에 따라 제조할 수 있음)는 -80 내지 22℃, 바람직하게는 -45℃에서 에테르와 같은 용매, 바람직하게는 THF에서 염기, 예를 들어 NaH, LDA, LiN(TMS)₂, 또는 알킬리튬 화합물, 바람직하게는 BuLi에 의해 그 자체 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 단계 b)에서 알킬화된 화합물 (6)의 형성에 있어서, 잔존하는 (S)-3-(3-시클로펜틸-1-옥소프로필)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리돈이 분리된 형태로 또는 편리하게는 용액으로 사용될 수 있다. 알킬화는 -80 내지 22℃, 바람직하게는 -45℃에서 상기한 용매, 바람직하게는 THF중에서 염기, 예를 들어 LiN(TMS)₂또는 바람직하게는 LDA의 존재하에 할로-아세트산 에스테르, 바람직하게는 tert- 부틸 브로모아세테이트에 의해 수행된다. 형성된 생성물 (6)은 알칸, 바람직하게는 헥산의 첨가후 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 반응 매질로부터 고 광학 순도(de 〉 99.9%)로 얻을 수 있다.

할로-아세트산 에스테르는 상업적으로 입수가능하거나 또는 할로아세트산 유도체의 에스테르화 반응에 의해 그 자체 공지된 방법에 따라 얻을 수 있다.

단계 c)에 따라 화학식 (6)의 화합물로부터 산(7) 및 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 얻는 키랄 보조 시약의 분할은 예테르, 예컨대 테트라하이드로퓨란에서 과산화수소 및 LiOH에 의해 그 자체 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 이와는 달리, 물과 알콜(바람직하게는 이소프로판올)의 혼합물중의 수산화나트륨 및 과산화수소가 -10 내지 22℃, 바람직하게는 0℃에서 사용되는 경우 반응은 정량적으로 진행된다. 이리하여 얻어진 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논은 수성상으로부터 거의 정량적으로 결정화된다.

단계 d)에서 피페리딘에 의한 산 (7)의 아미드 형성은, 예컨대 산 클로라이드, 혼합된 무수물, 혼합된 술폰산 무수물 또는 바람직하게는 활성 에스테르를 통하여 그 자체 공지된 커플링 방법에 따라 수행될 수 있다. 그러는 중에, 0 내지 80℃, 바람직하게는 22℃에서 케톤(예를 들어, 메틸 에틸 케톤) 또는 에테르(예를 들어, tert-부틸 메틸 에테르) 또는 탄화수소(예를 들어 톨루엔) 또는 할로겐화 탄화수소(예를 들어 메틸렌 클로라이드) 또는 에스테르(바람직하게는, 이소프로필 아세테이트)와 같은 용매중에서 화학양론적 또는 촉매적 양의 활성 에스테르-형성 알콜, 예컨대 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸 또는 바람직하게는 N-히드록시-2-피리돈의 존재하에 물-제거제, 예컨대 카르보디이미드, 바람직하게는 디시클로헥실-카르보디이미드가 사용된다.

단계 e)에서 할로메틸-히단토인 (9)에 의한 화학식 (8)의 화합물의 알킬화는 -100 내지 22℃, 바람직하게는 -60℃에서 에테르, 바람직하게는 THF와 같은 용매에서 강 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 강한 에놀레이트-형성 칼륨 염기, 예컨대 KN(TMS)₂또는 Cl-C₆-알콕시 칼륨 염기, 예컨대 칼륨 tert-부틸레이트, KH, 또는 KNH₂에 의해, 화학식 (10)의 화합물의 제조에 요구되는 대항-선택성이 달성된다. 디아스테레오머의 혼합물은 적절한 용매, 예컨대 헥산/에틸 아세테이트에 의한 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.

화합물 (8)에 의한 반응에 사용되는 할로히단토인 (9)는 1,5,5-트리메틸-히단토인의 할로메틸화에 의해 얻을 수 있다. 이리하여, 1,5,5-트리메틸히단토인은 20 내지 100℃, 바람직하게는 약 80℃에서 아세트산중에서 할로겐화 수소와 편리하게 반응시킬 수 있다. 트리메틸-히단토인은 그 자체 공지된 방법(문헌 [Heimgartner et al. Helv. Chim. Acta 75, 1251 (1992)] 참조)에 따라 얻을 수 있다.

단계 f)에 따라 화학식 (10)의 화합물(여기서, R¹은 tert-부틸 또는 유사한 입체 장애 알킬기 외의 직쇄 또는 분지 (C₁-C₆) 알킬을 나타냄)에서 에스테르기의 화합물 (2)로의 가수분해는 0 내지 100℃, 바람직하게는 30 내지 50℃에서 알콜(예를 들어 i-프로판올)와 같은 용매중에서 또는 예컨대 에테르(예를 들어, tert-부틸 메틸 에테르, 바람직하게는 THF)와 같은 유기용매와 함께 물중에서 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 바륨, 칼슘, 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 바람직하게는 수산화칼륨의 존재하에 수행된다.

단계 f)에 따라 화학식 (10)의 화합물에서 tert-부틸기 또는 유사한 입체 장애된 알킬기(예컨대, 이소-프로필 또는 sec-부틸)를 분할(이는 염기 분할을 이용하는 것은 쉽지 않음)하여 화학식 (2)을 얻는 것은 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 22℃에서 예컨대 수성 인산 또는 황산, 바람직하게는 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 무기산 및 유기 카르복실산(바람직하게는 아세트산)의 존재하에 수행된다. 또한, 분할은 카르복실산 에스테르, 또는 카르복실산 대신에 카르복실산과 카르복실산 에스테르의 혼합물중에서 수행할 수도 있다. 적합한 카르복실산 에스테르는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트이다. 바람직하게는, 단계 f)에서의 분할은 카르복실산중의 무기산, 바람직하게는 HBr/아세트산에 의해 수행된다. 더구나, 산에 의한 분할은 다른 적절한 유기 용매중에서 수행될 수 있다. 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔이 적절한 유기 용매이다.

단계 e)에서 화합물 (10)(여기서, R¹은 벤질(Bz)에 상당함)의 탈벤질화하여 화합물 (2)를 얻는 공정은 금속 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 유기 용매중에서 수행된다. 적합한 용매는 C₁-C₆알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다. 금속 촉매로서는, 백금 또는 팔라듐이 사용될 수 있는데, 이는 알류미늄 옥사이드, 바륨 설페이트 또는 목탄과 같은 담체 물질상에 쉽게 지지된다. 목탄 또는 바륨 설페이트상의 팔라듐이 바람직한 촉매이다. 온도 및 압력은 중요하지 않으며 넓은 범위에서 변화할 수 있다. 바람직하게는, 수소화가 상온 및 1-10 bar에서 수행된다.

본 발명은 특허청구범위를 제한하지 않는 여러 실시예에 의해 더욱 설명된다.

실시예

실시예 및 그 설명에서 다음의 약어를 사용한다.

ee : 에난티오머적 과잉량

GC : 수득된 생성물의 양을 측정하기 위한 (융합된 실리카상의) 가스 크로마토그래피

hr(s) : 시간

MS(ISP, EI) : 질량 분광법(ISP: 이온 스프레이 포지티브, EI: 전자 이온화)

r.t. : 상온

m.p. : 융점

모든 온도는 섭씨 온도로 표시된다.

실시예 1 히드록실암모늄 아세테이트 염의 제조

100g의 히드록실아민 수용액(50%)을 500 ml 플라스크에 위치시키고, 자기 교반기를 갖는 냉조(0 - 5℃)에서 냉각시켰다. 93g의 냉 산을 30분간에 걸쳐 교반하면서 서서히 가하고 냉각시켰다. 그 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 그 현탁액을 여과시켰다. 결정을 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고 35℃의 로토배프(rotovap)상의 진공에서 건조시켜 히드록실암모늄 아세테이트의 흰색 결정 131 g(91%)을 얻었다(m.p. : 87℃).

실시예 2

30g의 1-[2(R)-[1(R)-카르복시-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-에틸]-3-시클로펜틸프로피오닐]피페리딘 및 8.71g의 N-히드록시-피리돈을 250ml의 둥근 바닥 플라스크중에서 120 ml의 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 그 혼합물을 상온에서 10.73g의 모르폴리노에틸이소시아니드로 처리하였다. 10 - 20분후 그 혼합물은 맑게 되었고 교반을 상온에서 밤새 계속하였다. 그 용액을 180ml의 CH₂Cl₂중의 9.94g의 히드록실암모늄 아세테이트와 7.2g의 트리에틸아민의 교반된 현탁액에 서서히 가하고 그 혼합물을 추가의 4 시간동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물은 약 97%의 생성물과 약 3%의 출발물질을 포함하였다. 그 혼합물을 95ml의 물로 추출하였다. 수성층은 60ml의 CH₂Cl₂로 추출하였고, 합해진 유기층은 95ml(총 190ml)의 5% NaHCO₃용액으로 2회 추출하고 95ml의 2% H₂SO₄용액으로 1회 추출하였다. 유기층을 35 - 40℃에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 300ml의 습윤 tert-부틸 메틸 에테르로 처리하고 증발시켜 200 ml 부피로 만들고 10 시간동안 교반시켰다. 고체를 여과시켜 내고, 20 ml의 tert-부틸 메틸 에테르로 2회 세척하고, 상온에서 감압하에 건조시켜 순수한 1-[3-시클로펜틸-2(R)-[1(R)-히드록시카르바모일)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]프로피로닐] 피페리딘 25.6g(82%)을 얻었다. MS(EI) : 436, m.p. : 120℃.

실시예 3

a) 실시예 2에 기술된 절차에 따라 10g의 1-[2(R)-[1(R)-카르복시-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-에틸]-3-시클로펜틸-프로피오닐]피페리딘을 2.9g의 N-히드록시-피리돈 및 3.66g의 모르폴리노에틸 이소시아니드와 반응시키고 후속적으로 2.47 g의 히드록실암모늄 클로라이드 및 6g의 트리에틸아민 50%와 반응시켜 이량체를 얻었다. 이 이량체를 더욱 반응시켜 생성물 및 출발물질로 만들었다. 최종 반응 혼합물은 55% 생성물, 25% 출발물질 및 18% 이량체를 포함하였다.

b) 1-[2(R)-[1(R)-카르복시-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-에틸]-3-시클로-펜틸프로피오닐]피페리딘을 a)에 기술된 것과 유사한 방식으로 히드록실암모늄 설페이트와 반응시켜 동일한 반응 혼합물 조성물을 얻었다.

c) 1-[2(R)-1(R)-카르복시-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디 닐)-에틸]-3-시클로-펜틸프로피오닐]피페리딘을 히드록실암모늄 포스페이트와 반응시켜 a)에서와 동일한 반응 혼합물을 얻었다.

d) a)에 기술된 절차에 따라 2.5 g의 1-[2(R)-[1(R)-카르복시-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-에틸]-3-시클로-펜틸-프로피오닐]피페리딘을 0.73g의 N-히드록시-피리돈 및 0.92g의 모르폴리노에틸 이소시아니드와 반응시키고 후속적으로 메탄올(2.25ml) 및 물(0.3ml)에 용해된 0.94g의 히드록실아민(물중 50%)와 반응시켜, 80%의 생성물, 16%의 대응 아미노에스테르(히드록실아민의 O-말단에서 반응)을 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.

실시예 4

실시예 2에 사용된 출발 물질을 다음과 같은 방식으로 제조하였다.

a) 420ml의 테트라하이드로퓨란중의 53.1g의 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논의 용액을 -45℃에서 헥산중의 1.6M 부틸리튬 197ml로 처리하고, 후속적으로 105ml의 테트라하이드로퓨란중의 49.18g의 시클로펜틸프로피오닐 클로라이드의 용액을 가하고, 그 용액을 -45℃에서 1 시간동안 교반하였다. 중간체로서 생성된 (S)-3-(3-시클로펜틸-1-옥소프로필)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리디논을 -45℃에서 테트라하이드로퓨란중의 1.1M 리튬 디이소프로필아미드 용액 286ml로 처리하고, 1.5 시간동안 교반하고, 후속적으로 60 ml의 테트라하이드로퓨란중의 64.38g의 tert-부틸 브로모아세테이트을 가했다. -45℃에서 4 시간후 준-포화된 암모늄 클로라이드 용액 600ml을 가하고, THF상을 준-포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시키고, 헥산을 가하여 결정화시켜, 순수한(de 〉 99.9%) tert-부틸-(R)-4-[(S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-3-시클로펜틸메틸-4-옥소-부타노에이트 94.5g(76%)을 얻었다(m.p. : 113 - 119℃). IR(KBr) : 1768s, 1730s 및 1695s (C=O).

b) 78ml의 물중의 35% 과산화수소 36.7g 및 수산화나트륨 8.31g으로 구성된 용액을 0℃에서 550ml의 이소프로판올중의 a)로부터 얻은 옥사졸리디논 78.5 g의 현탁액에 가하고, 그 혼합물을 22℃에서 1 시간동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 수산화나트륨 용액에 의해 염기성으로 만들고, 침전된 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 여과 제거하였다. 여전히 존재하는 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 순수한 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(m.p. : 86.5 - 88℃)을 총 32.68g (99%) 회수하였다. 수성상을 염산에 의해 pH 3으로 조절하고 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 세척, 건조 및 증발시킨 후, 에난티오머적으로 순수한(ee 〉 99%) (R)-2-시클로펜틸-메틸-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 47.79g(99%)을 오일로서 얻었다. IR(film) : 2700m, br.(COOH), 1733s 및 1710s(C=O).

c) 이소프로필 아세테이트 170ml중의 b)로부터 얻은 산 34.48g 및 N-히드록시-2-피리돈 5.98 g의 현탁액을 0℃에서 12.03 g의 피페리딘, 및 후속적으로 이소프로필 아세테이트 92 ml중의 30.53 g의 디시클로헥실-카르보디이미드의 용액으로 처리하고, 22℃에서 16시간동안 교반하였다. 그 현탁액을 물중의 10% 아세트산 82g으로 처리하고, 그 혼합물을 4 시간동안 교반하고 여과시켰다. 유기상을 탄산나트륨 및 물로 세척하고, 여과 및 농출시킨 후, 오일로부터 결정화하여 순수한 tert-부틸(R)-3-시클로펜틸메틸-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부타노에이트(ee 〉 99%) 43.89g(100%)을 얻었다(mp : 38 - 40℃). IR (film) : 1729s 및 1642s (C=O).

d) 테트라하이드로퓨란 50ml중의 c)로부터 얻은 에스테르 10.7g의 용액을 -60℃에서 테트라하이드로퓨란 80ml중의 칼륨 비스-트리메틸실릴아미드 8.76g의 용액에 적가하고, 그 혼합물을 -60℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 40ml중의 3-브로모메틸-1,5,5-트리메틸히단토인 7.76g의 용액을 -60℃에서 가하고, 그 혼합물을 -60℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 준-포화된 염화나트륨 용액 및 묽은 염산으로 세척하고, 건조, 여과 및 농축시켜, 1-[2(R)-[1(R)-(tert-부톡시카르보닐)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-시클로펜틸-프로피오닐]피페리딘 및 1-[2(R)-[1(S)-(tert-부톡시카르보닐)-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-시클로펜틸프로피오닐]-피페리딘의 9:1 혼합물 15.11g을 얻었고, 이를 추가의 정제를 하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 그 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 분리하였다.

e) 아세트산 15ml중의 d)로부터 얻은 9:1 혼합물 15.11g의 용액을 0℃에서 아세트산중의 33% 브롬화수소 15ml로 처리하고, 0℃에서 4 시간동안 교반하였다. 그 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척하여, 유기상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 26ml의 tert-부틸 메틸 에테르 및 26ml의 헥산으로부터 결정화시킨 후, 디아스테레오머적으로 순수한(de 〉 98%) 1-[2(R)-[1(R)-카르복시-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-시클로-펜틸프로피오닐]피페리딘 6.90 g(70%)을 얻었다(mp : 111 - 114℃). IR(KBr) : 1770m 및 1715s (C=O).

본 발명의 방법에 따르면, 히드록삼산 유도체, 특히 효소 억제제로서 적합한 히드록삼산 유도체가 양호한 수율로 제조될 수 있다.

Claims

적절한 용매중에서 카르복실기를 카르복실산의 히드록실암모늄염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 대응 카르복실산으로부터 히드록삼산 유도체를 제조하는 방법.
제1항에 있어서,

히드록실암모늄염이 히드록실암모늄 아세테이트, 히드록실암모늄 프로피오네이트 또는 히드록실암모늄 벤조에이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서,

히드록실암모늄염이 히드록실암모늄 아세테이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,

염기를 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제4항에 있어서,

염기가 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,

용매가 할로겐화 탄화수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,

대응 카르복실산이 1-[2(R)-[(1R)-카르복시-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-시클로-펜틸프로피오닐]피페리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.