CN107032992A - 一种(r)‑4‑(叔丁氧基)‑2‑(环戊基甲基)‑4‑氧代丁酸的合成方法 - Google Patents

一种(r)‑4‑(叔丁氧基)‑2‑(环戊基甲基)‑4‑氧代丁酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学领域，公开了一种式(5)化合物(R)‑4‑(叔丁氧基)‑2‑(环戊基甲基)‑4‑氧代丁酸的合成方法，以3‑环戊基丙酰氯为原料，经过进行手性辅基诱导、烷基化反应和水解反应来制备所述式(5)化合物。本发明通过调整手性辅基诱导、烷基化反应和水解反应中的温度以及使用的催化剂等，高收率地合成所述式(5)化合物。本发明的合成方法，路线短、后处理简单，三步反应的总收率可以高达65％，光学纯度可以达到95％以上。

Description

一种(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸的合成 方法
技术领域
本发明涉及一种重要新型化合物合成方法的工艺改进，具体涉及一种(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸的合成方法，属于有机化学领域。
背景技术
化合物(5)化学名为(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸，其结构式如下：
化合物(5)作为多种抗癌化合物和抗菌化合物(如：肽脱甲酰基酶抑制剂)的重要中间体，在抗菌抗癌抗代谢病的化合物研究中扮演着重要的角色。例如在抗菌化合物的研究中，它是新型肽脱甲酰基酶抑制剂的重要酸片段，在抗癌化合物中也是重要的中间体，也是组织蛋白酶抑制剂中的重要组成部分。已有专利(WO2005/34848A2,2005)对其合成进行过报导，专利(WO2011/151434A1,2011)也公开了该化合物在工艺水平上的合成方法。报道的方法具有一定的合成优势，能够实现百克级的合成，但是也存在了一定的缺点，具体表现为以下几点：(1)需要在超低温下使用正丁基锂反应，增加了反应成本，大规模生产时具有一定的安全隐患；(2)最后一步分离纯化需要使用强碱成盐操作，带来了副产物的生成，降低了产物的光学纯度；(3)在最终化合物的获取时需要使用柱层析纯化，增加了工艺化生产的成本，且不利于工艺化操作。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种式(5)化合物(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸的合成方法，本发明通过调整手性辅基诱导、烷基化反应和水解反应的温度以及使用的催化剂等，高收率地合成所述式(5)化合物，简化了分离操作过程，原料可回收利用，节约了成本，易于批量生产。
本发明提供的(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸的合成方法，包括以下步骤：
以3-环戊基丙酰氯为原料出发，经过手性辅基诱导、烷基化和水解三步反应，制备得到所述(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸，反应过程如路线(I)所示：
路线(I)
具体包括以下步骤：
(1)原料式(1)3-环戊基丙酰氯与式(2)手性辅基(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮，在4-二甲氨基吡啶DMAP和三乙胺TEA的存在下，在有机溶剂中，发生酰化反应进行手性辅基诱导，得到式(3)(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮。
(2)式(3)(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮在碱、溴代乙酸叔丁酯BrCH2COOtBu的存在下，在有机溶剂中，发生烷基化反应，得到式(4)(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯。
(3)式(4)(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯在氢氧化锂和过氧化氢H2O2的存在下，在有机溶剂中，发生水解反应，制备得到所述式(5)(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸。
本发明步骤(1)中，所述3-环戊基丙酰氯、(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮、4-二甲氨基吡啶：三乙胺的摩尔比为：1.00-1.10：1.00：1.00-2.00：1.00-2.00；优选地，为1.00-1.10：1.00：1.50-2.00：1.50-2.00；进一步优选地，为1.05：1.00：1.50：1.50。
本发明步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
本发明步骤(1)中，所述酰化反应的温度为-20～20℃；优选地，为0～5℃；进一步优选地，为0℃。
本发明步骤(1)中，所述酰化反应的时间为3-6小时；优选地为，4小时。
本发明步骤(1)中，所述4-二甲氨基吡啶胺是一种超强亲核酰化催化剂，能够催化酰化反应，提高收率、缩短反应时间。
本发明步骤(1)中，所述三乙胺的作用为将式(2)手性辅基(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮的手性辅基中的氨基氢进行质子化，中和反应后的盐酸成盐，利于反应进行。
本发明步骤(2)中，所述式(3)(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮、二(三甲基硅基)氨基锂、溴代乙酸叔丁酯的摩尔比为：1.0：1.0-2.0：1.0-2.0；优选地，为1.0：1.0-1.5：1.0-1.5；进一步优选地，为1.0：1.3：1.3。
本发明步骤(2)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、无水四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或多种；优选地，为无水四氢呋喃。
本发明步骤(2)中，所述烷基化反应在低温条件下进行，所述低温为-70℃～0℃；优选地，为-20℃～-10℃。
本发明步骤(2)中，所述烷基化反应的时间为12-20小时；优选地，为16小时。
本发明步骤(2)中，所述碱的作用为将(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮中的羰基α位的碳上的氢质子化，利于发生亲核取代反应；所述碱选自二(三甲基硅基)氨基锂LiHMDS、二(三甲基硅基)氨基钠NaHMDS、二(三甲基硅基)氨基钾等中的一种或多种；优选地，为二(三甲基硅基)氨基锂。
本发明步骤(2)中，所述溴代乙酸叔丁酯是亲核取代时的反应底物。
本发明步骤(2)中，优选地，所述烷基化反应在氮气的保护下进行。
本发明步骤(3)中，所述式(4)(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯、氢氧化锂、过氧化氢的摩尔比为：1.0：1.0-4.0：1.5-10.0；优选地，为1.0：1.0-2.0：1.5-6.0；进一步优选地，为1：2：4。
本发明步骤(3)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、无水甲醇、无水乙醇；优选地，为四氢呋喃。
本发明步骤(3)中，所述水解反应的温度为-10℃～10℃；优选地，为0℃～5℃；进一步优选地，为0℃。
本发明步骤(3)中，所述水解反应的时间为2.0-6.0小时；优选地为4.0小时。
本发明步骤(3)中，所述氢氧化锂的作用为水解手性辅基；所述氢氧化锂为一水合氢氧化锂。
本发明步骤(3)中，所述过氧化氢的作用为可以选择性地水解手性辅基，而其他部位的酰胺键和酯键不受影响；所述过氧化氢的水溶液浓度为30％。
本发明的一个具体实施例方式中，所述方法包括：
(1)式(1)3-环戊基丙酰氯：式(2)(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮：4-二甲氨基吡啶：三乙胺的摩尔比为1.05：1.00：1.50：1.50，将(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮、4-二甲氨基吡啶与三乙胺溶于二氯甲烷中，冰水浴至0℃-5℃，向其中滴加3-环戊基丙酰氯，控制温度不超过5℃，反应4h后得到式(3)(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮。上述反应结束后，进行过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，浓缩后用正庚烷重结晶，可得到固体式(3)(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮。
(2)式(3)(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮：二(三甲基硅基)氨基锂：溴代乙酸叔丁酯的摩尔比为1.00：1.30：1.30，在氮气保护条件下，将(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮溶于无水的四氢呋喃中，降温至-20℃--15℃，用蠕动泵滴加二(三甲基硅基)氨基锂，控制温度不超过-15℃，滴加完毕后，反应1.5h，控制反应温度不超过0℃，再次降温至-20℃-15℃，滴加溴乙酸叔丁酯，滴加完毕，继续搅拌反应，缓慢升至室温，搅拌过夜(约16h)，降温至0℃-5℃，用饱和氯化铵淬灭反应，分出上层四氢呋喃层，减压浓缩得到微黄色固体，重新溶解在乙酸乙酯中，加水洗涤，分液，干燥有机相浓缩后得到固体，用正庚烷进行重结晶得到白色固体式(4)(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯。
(3)式(4)(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯：一水合氢氧化锂：30％过氧化氢水溶液＝1.00：2.00：4.00倍摩尔量，将(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯溶解于四氢呋喃中，冰水浴降温至0℃-5℃，滴加过氧化氢水溶液，滴加完毕后，继续滴加氢氧化锂水溶液，滴加完毕后，自然升至室温反应4.0h后，再次降温至0℃-5℃，滴加10％的亚硫酸氢钠，室温搅拌过夜，减压浓缩除去四氢呋喃溶剂，剩余水相在冰水浴下搅拌2-3h，析出大量白色固体(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮，抽滤，滤饼用少量的水进行洗涤后，进行回收，滤液加入二氯甲烷溶液洗涤萃取后，分液，收集水相，再次降温至0℃-10℃，用20％的亚硫酸氢钠溶液调节PH至4-5，加入乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机相得微黄色油状物式(5)(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸。
所述亚硫酸氢钠的作用为中和反应液中多余的碱，调节PH并且不会影响产物的手性。
本发明的反应主要涉及到的反应机理为手性辅基的诱导与手性辅基的脱除，如图1所示：首先，3-环戊基丙酰氯和催化剂4-二甲氨基吡啶DMAP结合后再与质子化的手性辅基(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮发生作用，接着脱去DMAP，形成(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮；形成的(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮在碱二(三甲基硅基)氨基锂LiHMDS的作用下形成烯醇式中间体，与溴代乙酸叔丁酯BrCH2COOtBu发生亲核取代反应，得到化合物(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯；由于有过氧化氢的存在，过氧负离子进攻羰基碳使其与辅基连接形成的酰胺键发生断裂，脱去辅基形成最终目标化合物(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸。
本发明还提出了一种(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸的纯化方法，即：(1)将上述方法制备的反应液淬灭浓缩后，(2)用二氯甲烷萃取洗去手性辅基(手性辅基可以通过结晶回收)，(3)然后将水相用亚硫酸氢钠调节PH至弱酸性(4～5)，用乙酸乙酯萃取分液浓缩有机相，得到纯化的(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸。
其中，步骤(1)淬灭过程具体包括：
0℃条件下慢慢向反应液中滴加10％亚硫酸钠溶液，搅拌大约16h。
其中，步骤(2)洗去手性辅基的过程具体包括：
将上述淬灭后的反应液进行减压浓缩后，加入二氯甲烷萃取分液三次，有机相重结晶后回收原料手性辅基。
其中，步骤(3)获得(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸的过程具体包括：
步骤(2)分液后的水相保留，用20％的亚硫酸氢钠水溶液调节PH至弱酸性(4～5)，加入乙酸乙酯萃取分液三次，保留有机相，减压浓缩后，得到纯化的(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸。
本发明提供的(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸的纯化方法，其优点在于：(1)利用二氯甲烷萃取洗去手性辅基可以做到原料回收；(2)使用PH为4-5的亚硫酸氢钠水溶液来调节PH，简单高效的获得了所需产物。与现有技术相比，使用本发明提供的纯化方法，不需要使用大量的有机溶剂洗去手性辅基，也避免了使用氢氧化钠成盐操作带来的光学纯度的降低；在调节PH方面，使用PH相近的无机盐的水溶液，避免了使用强酸造成的副产物的生成，因而也避免了柱层析提纯。因此，使用本发明的纯化操作技术可以快速、高效，大规模的获得高纯度的(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：(1)本发明步骤(1)在0℃-5℃条件下进行，提高了3-环戊甲基丙酰氯与手性辅基发生酰化反应的温度，避免了超低温条件，节约了反应所需要的成本，利于操作。(2)本发明步骤(1)中利用4-二甲氨基吡啶与三乙胺替代正丁基锂反应，避免了现有技术中大规模生产时正丁基锂所带来的安全隐患。(3)本发明提高了步骤(2)烷基化反应的温度，较大程度提高了反应的产率；(4)本发明步骤(3)中后处理操作可以回收大部分手性辅基，节约了生产成本。(5)本发明步骤(3)的纯化过程不需要用到强碱，避免了手性中心可能发生的消旋问题；(6)本发明步骤(3)的纯化过程不需要使用强酸操作，避免了强酸带来的副产物的生成，因而避免了柱层析操作，简化了提纯的流程，同时提高了反应的收率。(7)本发明具有较高的收率50％-65％，最高达65％，光学纯度可以达到95％以上。
附图说明
图1为本发明方法的反应机理图。
图2为本发明实施例1制备的式(5)化合物的HPLC检测图，从中可以看出该发明所得产物的ee值为96.66％。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
第一步：式(3)化合物(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮的合成
向3000mL三口反应瓶中加入化合物(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(2)(150.0g，0.85moL)，4-二甲氨基吡啶(155.1g，1.27moL)，三乙胺(128.60g，1.27moL)，二氯甲烷(1500mL)，冰水浴降温至0～5℃，滴加化合物3-环戊基丙酰氯(1)(145.80g，0.89moL)，控制温度低于10℃，滴加完毕，反应继续反应4.0小时，TLC跟踪反应完毕(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，过滤除去产生的固体，滤液依次加入饱和的碳酸氢钠水溶液(500mL)，10％柠檬酸水溶液(2*500mL)，饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，加入正庚烷(300mL)打浆搅拌，过滤干燥固体得产品(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮(3)226.17g，产率88.61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29–7.23(m,2H),7.23–7.20(m,1H),7.16–7.12(m,2H),4.60(m,J＝10.6,6.9,3.2Hz,1H),4.18–4.04(m,1H),3.23(dd,J＝13.4,3.2Hz,1H),2.98–2.79(m,1H),2.70(m,J＝13.4,9.6Hz,2H),1.83–1.55(m,7H),1.48–1.40(m,4H),1.12–1.01(m,2H)。
第二步：式(4)化合物(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯的合成
向3000mL三口瓶中加入第一步得到的化合物(3)(150.00g，0.50moL)，加入无水四氢呋喃(1500mL)，降温至-20～-15℃，氮气保护下，用蠕动泵滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1M，650mL)，温度控制-20～-15℃，继续搅拌反应1.5小时，控制温度低于0℃，再次降温至-20～-15℃，滴加溴乙酸叔丁酯(126.8g/THF50mL)，滴加完继续搅拌反应，缓慢升至室温搅拌过夜(大约16小时)，TLC跟踪原料反应完毕(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，冰水浴降温至0～5℃，滴加饱和的氯化铵水溶液(600mL),滴加完毕，分液分出上层四氢呋喃层，减压浓缩得到微黄色的固体，加入乙酸乙酯1500mL溶解，然后加入水500mL洗涤，分液出上层有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到固体，加入正庚烷300mL打浆洗涤，抽滤烘干得到白色固体(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯(4)135.50g，产率65.50％，又将母液浓缩至100mL左右，又析出固体(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯(4)大约20.14g。产率9.74％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.25–7.17(m,5H),4.58(m,J＝6.2,3.6Hz,1H),4.20–4.11(m,1H),4.11–4.05(m,2H),3.28(dd,J＝13.5,3.2Hz,1H),2.77–2.61(m,2H),2.45(dd,J＝16.6,4.5Hz,1H),1.75–1.66(m,3H),1.64–1.39(m,6H),1.36(s,9H),1.07–0.95(m,1H),0.83–0.72(m,1H).
第三步：式(5)化合物(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸的合成
向2000mL三口瓶中加入第二步得到的化合物(4)(50.00g)，加入四氢呋喃(800mL),加入水(200mL)，冰水浴降温至0～5℃，开始滴加30％双氧水(55mL)，大约15分钟加完，继续滴加氢氧化锂的水溶液(10.11g/150mL水)，大约30分钟加完，继续冰水浴升温至室温反应4.0小时，TLC跟踪原料反应完毕(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1，高锰酸钾显色剂显色)，再次降温到0～10℃，滴加10％的亚硫酸钠(250mL)，室温搅拌过夜(大约16小时)，减压浓缩除去溶剂四氢呋喃，剩余水相在冰水浴下搅拌2～3小时，析出大量白色固体(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(2)，抽滤除去白色固体，滤饼加入少量的水洗涤，滤液水相加入二氯甲烷(3*100mL)洗涤三次，分出水相，降温至0～10℃，用20％的亚硫酸氢钠水溶液(250mL)调节pH至4～5，加入乙酸乙酯(500mL)萃取产品，减压浓缩除去溶剂得到微黄色油状物(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸(5)28.80g，产率94.40％，ee％＝96.66％；结果如图2所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.80–2.69(m,1H),2.54(dd,J＝16.4,9.3Hz,1H),2.33(dd,J＝16.4,5.2Hz,1H),1.77–1.49(m,4H),1.49–1.38(m,5H),1.36(s,9H),1.09–0.95(m,2H)。
实施例2
在保证实验环境，实验操作基本相同的条件下，对实施例1第一步反应中使用到的溶剂，反应温度，碱及催化剂进行了一系列的筛选，其操作同实施例1中第一步的操作，所筛选的结果如下表1所示：
表1
实施例3
在保证实验环境，实验操作基本相同的条件下，对实施例1第二步反应中使用到的溶剂，反应温度，碱及催化剂进行了一系列的筛选，其操作同实施例1中第二步的操作，其结果如下表2所示：
表2
实施例4
在保证实验环境，实验操作基本相同的条件下，对实施例1第三步反应中使用到的溶剂，反应温度，碱及催化剂进行了一系列的筛选，其操作同实施例1中第三步的操作，其结果件如下表3所示：
表3
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (15)

1.一种(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：式(1)3-环戊基丙酰氯与式(2)手性辅基(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮，在4-二甲氨基吡啶DMAP和三乙胺TEA的存在下，在有机溶剂中，发生酰化反应进行手性辅基诱导，得到式(3)(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮；
步骤(2)：式(3)(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮在碱、溴代乙酸叔丁酯BrCH2COOtBu的存在下，在有机溶剂中，发生烷基化反应，得到式(4)(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯；
步骤(3)：式(4)(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯在氢氧化锂LiOH和过氧化氢H2O2的存在下，在有机溶剂中，发生水解反应，制备得到所述式(5)(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸；反应过程如路线(I)所示：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式(1)3-环戊基丙酰氯、式(2)手性辅基(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮、4-二甲氨基吡啶：三乙胺的摩尔比为：1.00-1.10：1.00：1.00-2.00：1.00-2.00。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酰化反应的温度为-20～20℃；所述酰化反应的时间为3-6小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述式(3)(S)-4-苄基-3-(3-环戊基丙酰基)-2-恶唑烷酮、二(三甲基硅基)氨基锂、溴代乙酸叔丁酯的摩尔比为：1.0：1.0-2.0：1.0-2.0。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、无水四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述烷基化反应的温度为-70℃～0℃；所述烷基化反应的时间为12-20小时。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱选自二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述式(4)(R)-4-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯、氢氧化锂、过氧化氢的摩尔比为：1.0：1.0-4.0：1.5-10.0。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、无水甲醇、无水乙醇中的一种或多种。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述水解反应的温度为-10℃～10℃；步骤(3)中，所述水解反应的时间为2.0-6.0小时。
12.一种(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸的纯化方法，其特征在于，(1)将权利要求1～11所述方法制备的反应液淬灭浓缩，(2)用二氯甲烷萃取洗去手性辅基，手性辅基通过结晶回收；(3)将水相用亚硫酸氢钠调节PH至4-5，用乙酸乙酯萃取分液浓缩有机相，得到纯化的(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸。
13.如权利要求12所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)具体包括：0℃条件下慢慢向反应液中滴加10％亚硫酸钠溶液，搅拌16h，将淬灭后的反应液进行减压浓缩。
14.如权利要求12所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(2)具体包括：将步骤(1)淬灭后的反应液进行减压浓缩后，加入二氯甲烷萃取分液三次，有机相重结晶后回收原料手性辅基。
15.如权利要求12所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)具体包括：步骤(2)分液后的水相保留，用20％的亚硫酸氢钠水溶液调节PH至4～5，加入乙酸乙酯萃取分液三次，保留有机相，减压浓缩后，得到纯化的(R)-4-(叔丁氧基)-2-(环戊基甲基)-4-氧代丁酸。
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